HU215438B - Kardioprotektív hatású 3,5-helyettesített amino-benzoil-guanidin-származékok és eljárás a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Kardioprotektív hatású 3,5-helyettesített amino-benzoil-guanidin-származékok és eljárás a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215438B
HU215438B HU9303596A HU9303596A HU215438B HU 215438 B HU215438 B HU 215438B HU 9303596 A HU9303596 A HU 9303596A HU 9303596 A HU9303596 A HU 9303596A HU 215438 B HU215438 B HU 215438B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
amino
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9303596A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65747A (en
HU9303596D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinrich Englert
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9303596D0 publication Critical patent/HU9303596D0/hu
Publication of HUT65747A publication Critical patent/HUT65747A/hu
Publication of HU215438B publication Critical patent/HU215438B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok - a képletben R(l, R(2), R(3) és R(4) jelentése (a) általános képletű csoport, hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, metoxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
R(l), R(2), R(3) és R(4) közül mindig az egyik jelentése (a) általános képletű csoport, valamint
R(l) és R(4) nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot, az (a) általános képletű csoportban
R(5) jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R(6) jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1, 2, 3 vagy 4, kivéve az o-amino-benzoil-guanidint és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítása.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében az R(l), R(2), R(3) és R(4) szubsztituensek közül az egyik jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben R(5) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R(5) jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2, és
R(6) jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-, klórvagy brómatommal helyettesített, és az R(l) és R(4) szubsztituensek nem jelenthetnek egyszerre hidrogénatomot.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R(4) jelentése hidrogénatom az R(l), R(2) és R(3) szubsztituensek közül az egyik jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben
R(5)jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2, és
R(6) jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen fluor- vagy klóratommal helyettesített - és az R(l) és R(4) szubsztituensek egyszerre nem jelenthetnek hidrogénatomot.
Különösen előnyös a 2-amino-3,5-diklór-benzoilguanidin-hidroklorid, az 5-(trifluor-metil)-3-N,N-dimetil-amino-benzoil-guanidin-hidroklorid, a 4-amino-3,5dibróm-benzoil-guanidin-hidroklorid, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Ha az R(l)-R(4) szubsztituensek egyike aszimmetriacentrumot tartalmaz, a találmányunk magában foglalja mind az S, mind az R konfigurációjú vegyületeket. A vegyületek előfordulhatnak optikai izomerekként, diasztereomerekként, racemátokként vagy ezek elegyeként.
Az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
A találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R(l)-R(4) jelentése a megadott és L jelentése könnyen nukleofil helyettesíthető lehasadó csoport, előnyösen alkoxi-, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-, 1imidazolilcsoport - guanidinnel reagáltatunk.
Az olyan aktivált (II) általános képletű savszármazékokat, amelyeknek képletében L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, fenoxicsoport, feniltio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport vagy nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előállíthatjuk előnyösen ismert módon a megfelelő karbonsav-kloridból [(II) általános képletű vegyület, ahol L jelentése klóratom], amelyet szintén ismert módon a megfelelő karbonsavból [(II) általános képletű vegyület, L jelentése hidroxilcsoport] állíthatunk elő, például tionil-kloriddal.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridok (L jelentése klóratom) mellett más (II) általános képletű aktivált savszármazékok is előállíthatok ismert módon a megfelelő benzoesavszármazékokból [(II) általános képletű vegyület, L jelentése hidroxilcsoport], ilyenek a (II) általános képletű metil-észterek, ahol L jelentése metoxicsoport, és ezek gáz-halmazállapotú metanolos hidrogén-kloriddal képezhetők, a (II) általános képletű imidazolidok, ezek karbonil-diimidazollal [L jelentése
1-imidazolilcsoport, Staab, Angew. Chem. Int. ed. engl. 1, 351-367 (1962)] állíthatók elő, továbbá a (II) általános képletű vegyes anhidridek, amelyek ClCOOC2H5 képletű vegyülettel vagy tozil-kloriddal képezhetők trietil-amin jelenlétében, inért oldószerben, a benzoesavakat aktiválhatjuk továbbá diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-{[ciano-(etoxi-karbonil)metilén]-amino} -1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides, 1990, E. Giralt és Andreu Kiadó, Escom, Leiden, 1991]. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására vonatkozóan adatok találhatók J. March, Advanced Organic Chemistry, harmadik kiadás (John Wiley & Sons, 1985), 350. oldal irodalmi helyen is.
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékoknak guanidinnel történő átalakítását ismert módon folytatjuk le protikus vagy aprotikus poláros inért szerves oldószerben. A benzoesav-metil-észtemek [(II) általános képletű vegyület, L jelentése metoxicsoport] guanidinnel történő átalakítását metanol vagy THF jelenlétében végezzük 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületeknek sómentes guanidinnel történő átalakításánál a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban
HU 215 438 Β dolgozunk. Alkalmazhatunk vizet is bázissal, így például nátrium-hidroxiddal együtt oldószerként a (II) általános képletü vegyületnek guanidinnel történő átalakításánál.
Ha L jelentése klóratom, előnyösen savmegkötő szer, így például feleslegben alkalmazott mennyiségű guanidin jelenlétében dolgozunk a keletkező hidrogénhalogenid megkötése céljából.
A (II) általános képletü benzoesavszármazékok egy része ismert, és irodalomból ismert eljárással előállítható. A nem ismert (II) általános képletü vegyületek irodalomból ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Az olyan (II) általános képletü karbonsavak vagy ezek észterei (például L jelentése hidroxil- vagy metoxicsoport), amelyeknek képletében R(2) jelentése halogénatom és R(3) jelentése nitrocsoport, alkalmazhatók kiindulási vegyületként további (II) általános képletü karbonsavak előállítására, ahol az R(2) szubsztituens helyén lévő halogénatom könnyen, ismert módon számos nukleofil reagenssel, így R(10)-SH általános képletü merkaptánnal, R(10)-OH általános képletü fenollal vagy (III) általános képletü primer vagy szekunder aminnal további, L helyén hidroxilcsoportot, illetve metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletü benzoesavszármazékká alakítható, vagy pedig a nitrocsoport reduktív úton aminocsoporttá történő átalakítás után különböző reakciókban (alkilezés, acilezés, diazotálás, majd ezt követő Sandmeier-, Ullmann-, Meerwein-átalakítás) további, L helyén hidroxil-, illetve metoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté alakítható.
Az (I) általános képletü benzoil-guanidin-származékok gyenge bázisok, és savakkal sókat képeznek. A savaddíciós sók gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók lehetnek. Ilyen sók a halogenidek, különösen a hidrokloridok, a laktátok, a szulfátok, a citrátok, a tartarátok, az acetátok, a foszfátok, a metil-szulfonátok és a p-toluolszulfonátok.
Az (I) általános képletü vegyületek helyettesített acil-guanidinek.
Az acil-guanidinek egyik jelentős képviselője a pirazinszármazék, az amilorid, amely a gyógyászatban kálium-visszatartó diuretikumként alkalmazható. Számos egyéb amilorid típusú vegyületet ismertetnek az irodalomban, ilyen például a dimetil-amilorid és az etil-izopropil-amilorid. Az említett vegyületek képlete megfelel a (IV) általános képletnek, ahol amilorid esetén R’ és R” jelentése hidrogénatom, dimetil-amilorid esetén R’ és R” jelentése metilcsoport, és etil-izopropil-amilorid esetén R’ jelentése etilcsoport, R” jelentése izopropilcsoport.
A fentiek alapján vizsgálatokat végeztek az amilorid antiaritmiás tulajdonságára [Circulation 79, 1257-63 (1989)]. A vegyületnek antiaritmiás szerként történő alkalmazása azonban korlátozott, mivel ez a hatása csak alig észrevehető, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás is fellép, és ezek a mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése esetén nemkívánatosak.
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságát izolált állatszíveken is vizsgálták [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. így például patkányszíveken azt tapasztalták, hogy a mesterségesen kiváltott kamralebegés amiloriddal teljesen visszaszorítható. Ennél a vizsgálatnál az amiloridnál hatásosabb volt az etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban benzoil-guanidin-származékokat írnak le, amelyek az R(l) és R(4) szubsztituensek helyén hidrogénatomot tartalmaznak.
További benzoil-guanidin-származékokat ismertetnek a Kumamoto Pharm. Bull. (1966), 7-13. oldal irodalmi helyen.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidin-származékokat ismertetnek, amelyek szerkezetileg hasonlóak az (I) általános képletü vegyületekhez, és a kereskedelmi forgalomban lévő hurokdiuretikumokból, így a bumetanidból vezethetők le. A vegyületek erős szalidiuretikus hatásúak.
A leírtak alapján meglepő, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatják a nem kívánt és hátrányos szalidiuretikus hatást, és nagyon jó antiaritmiás tulajdonságúak, így például az oxigénhiányos tüneteknél. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik révén alkalmazhatók antiaritmiás gyógyszerekként, kardioprotektív komponensként az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére és ischaemiás eredetű károsodásoknál különösen ischaemiás eredetű szívaritmia kiváltásánál, a patológiai folyamatokat preventív módon gátolják és erősen csökkentik. Mivel a vegyületek védőhatást mutatnak a patológiás, hipoxiás és ischaemiás tünetekkel szemben, a sejtbeni Na+/H+kicserélődés gátlása révén gyógyszerként alkalmazhatók minden akut vagy krónikus, ischaemiás eredetű károsodás és ezáltal primer vagy szekunder indukált megbetegedések kezelésére. A vegyületek alkalmazhatók műtéteknél is, például szervátültetéseknél, ahol a vegyületek a donorszervnek az eltávolítása előtt és alatt, valamint az eltávolított szervnek a védelmére alkalmazhatók beültetés esetén, vagy pedig az ilyen szerveknek fiziológiai furdőfolyadékokban való tárolása során, továbbá a beültetés alatt. A vegyületek értékes védőhatásúak angioplasztikus műtéteknél is, például a szíven vagy a perifériális érrendszeren végzett műtéteknél. Az ischaemiásan kiváltott károsodásokkal szembeni védőhatásuk révén a vegyületek alkalmazhatók az idegrendszer, különösen a központi idegrendszer ischaemiás károsodásának a kezelésére, így például agyvérzés vagy agyödéma gyógyítására. Az (I) általános képletü vegyületek ugyancsak alkalmasak a különböző sokkok kezelésére, így például az allergiás, kardiogén, hipovolémiás és bakteriális sokk kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek erős gátlóhatást fejtenek ki a sejtburjánzásokkal szemben, például a fibroblasztok és a simaizmok sejtjeinek a burjánzásával szemben. Az (I) általános képletü vegyületek így értékes gyógyszerek olyan megbetegedések esetén, amelyeknél a sejtburjánzás primer vagy szekunder kiváltó tényező, és így alkalmazhatók érelmeszesedés ellen, diabetikus utótünetek kezelésére, rákos megbetegedéseknél, fibrotikus megbetegedéseknél, így tüdőfibrózisnál, májfibrózisnál, vesefibrózisnál és
HU 215 438 Β egyes szervek túlfejlődésénél, így például prosztatatúltengés esetén. Az (I) általános képletű vegyületek a leírtak mellett gasztroprotektív tulajdonságúak is, mivel gátolják a gyomorsav-elválasztást.
A találmány szerinti vegyületek jó gátlóhatással rendelkeznek a sejtekben végbemenő nátriumproton kicserélődés (Na+/H+ kicserélődés) vonatkozásában, amely számos megbetegedés (ismeretlen eredetű magas vérnyomás, érelmeszesedés, diabétesz stb.) esetén olyan sejtekben is megnő, amelyek a mérések szempontjából könnyen hozzáférhetők, ilyenek például az eritrociták, a trombociták és a leukociták. A találmány szerinti vegyületek tehát kiváló és egyszerű tudományos eszközként szolgálnak például a magas vérnyomás, az érelmeszesedés, a diabétesz, a túlfejlődéses megbetegedések meghatározásánál, és megkülönböztetésénél diagnosztikumként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak például a magas vérnyomás, így az ismeretlen eredetű magas vérnyomás megakadályozásának preventív terápiájában.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhalálással alkalmazhatjuk, az előnyös alkalmazási mód mindig az adott megbetegedéstől függ. Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal az állat- és a humán gyógyászatban is.
A megfelelő segédanyagok a szakember számára ismertek. Oldószerek, gélképző szerek, kúpalapanyagok, tablettázási segédanyagok és egyéb hatóanyag-hordozók mellett például alkalmazhatunk antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító anyagokat, konzerválószereket, oldást közvetítő szereket és színezékeket.
Orális adagolás esetén a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keverjük össze, és szokásos módon megfelelő adagolási formává, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes vagy alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Az inért hordozóanyag lehet például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen búzakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat alkalmazhatunk.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldást közvetítő szerekkel, emulgeálószerekkel és további segédanyagokkal alakítjuk oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Oldószerként például vizet, fiziológiai konyhasóoldatot vagy alkoholokat, például etanolt, propanolt, glicerint, továbbá cukoroldatokat, így glükóz- vagy mannitoldatot, vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk.
Aeroszolok vagy spray-k formájában történő adagolás esetén a készítmények lehetnek például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, és ezeket gyógyászatilag elfogadható oldószerekben, így etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében állítjuk elő.
A készítmények szükség szerint tartalmazhatnak más gyógyászati segédanyagot, így tenzideket, emulgeálószereket és stabilizálószereket, valamint hajtógázt. Egy ilyen készítmény a hatóanyagot általában mintegy 0,1 és 10 tömeg%, különösen mintegy 0,3 és 3 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza.
Az (I) általános képletű hatóanyag adagolási mennyisége, az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott vegyület hatásosságától és hatástartamától, ezenkívül a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg nemétől, korától, testtömegétől és gyógyszerrel szembeni viselkedésétől.
Az (I) általános képletű vegyületek napi adagolási mennyisége mintegy 75 kg testtömegű betegnél legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg és 10 mg/kg közötti, előnyösen 1 mg/kg testtömeg. Szívinfarktus után közvetlenül fellépő akut megbetegedés esetén nagyobb mennyiség és gyakoribb adagolás lehet szükséges, például naponta 4 egységnyi adag. Intravénás adagolásnál például intenzív osztályon fekvő infarktusos beteg esetén a napi mennyiség 200 mg-ig terjedhet.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általános előállítási módja (II) általános képletű benzoesavszármazékokból (L jelentése hidroxilcsoport).
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot 60 ml vízmentes tetrahidrofüránban (THF) oldunk, illetve szuszpendálunk, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 2,95 g (0,05 mól) guanidint. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd a THF-t csökkentett nyomáson (rotációs bepárlóberendezés) ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízzel elegyítjük, pHértékét 2 n sósavoldattal 6-7-re állítjuk be, és a kapott (I) általános képletű benzoil-guanidint kiszűrjük. Az így kapott benzoil-guanidin-származékot vizes vagy metanolos sósavoldattal vagy más gyógyászatilag elfogadható savval a megfelelő sóvá alakíthatjuk.
1. példa (1) képletű vegyület
2- Amino-3,5-diklör-benzoil-guanidin-hidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
2- amino-3,5-diklór-benzoesavból, a kapott termék színtelen kristályos anyag, olvadáspontja: 190 °C (bomlás).
2. példa (2) képletű vegyület
3- Amino-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3- amino-5-(trifluor-metil)-benzoesavból. A termék színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 225 °C.
3. példa (3) képletű vegyület
5-(Trifluor-metil)-3-(dimetil-amino)-benzoilguan idin-h idroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint kapjuk 5(trifluor-metil)-3-(dimetil-amino)-benzoesavból. A ka4
HU 215 438 Β pott termék színtelen, kristályos anyag, olvadáspontja 277 °C.
5-(Trifluor-metil)-3-(dimetil-amino)-benzoesavat (olvadáspontja: 194-197 °C) 3-amino-5-(trifluor-metil)-benzoesavból állítjuk elő háromszoros ekvivalensnyi mennyiségű metil-jodiddal dimetil-formamidban finomra őrölt vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 60 °C hőmérsékleten több órán át történő reagáltatással, majd az így kapott 5-(trifluor-metil)-3-N,N-(dimetil-amino)-benzoesav-metil-észtemek (olvadáspontja: 55-60 °C) vizes-metanolos nátrium-hidroxid-oldattal történő hidrolízisével, majd a pH-értéknek ezt követően 2 n sósavoldattal 1-2 értékre történő beállításával.
4. példa (4) képletű vegyület
4-Amino-3,5-dibróm-benzoil-guanidin-hidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
4-amino-3,5-dibróm-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 266-269 °C.
5. példa
4-Amino-3,5-dimetil-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-amino-3,5-dimetil-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: > 330 °C.
6. példa
2- Amino-3-bróm-5-metil-benzoilguan idin-h idroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
2- amino-3-bróm-5-metil-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: >300 °C.
7. példa
3,5-Dibróm-4-(l-butil-amino)-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3,5-dibróm-4-(l-butil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 214-215 °C.
8. példa
3- Amino-5-klór-benzoil-guanidin-dihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3- amino-5-klór-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 270 °C.
9. példa
3-(Dimetil-amino)-5-klór-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3-(dimetil-amino)-5-klór-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 217 °C.
10. példa
3,5-Dimetil-4-(dimetil-amino)-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3,5-dimetil-4-(dimetil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 203 °C.
11. példa
2-Amino-4,5-dimetoxi-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
2-amino-4,5-dimetoxi-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 177 °C.
12. példa
2- Amino-4,5-dibróm-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
2- amino-4,5-dibróm-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: >310 °C.
13. példa
5-Klór-3-(4-klór-benzil-amino)-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
5-klór-3-(4-klór-benzil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 168 °C.
14. példa
4-Amino-3-klör-5-metil-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
4-amino-3-klór-5-metil-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 232-234 °C.
75. példa
4- Amino-3,5-diklór-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
4-amino-3,5-diklór-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 273 °C.
16. példa
3- Klór-5-(etil-amino)-benzoil-guanidindihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3- klór-5-(etil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 235 °C.
17. példa
5- Klór-2-(dimetil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
HU 215 438 Β
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 5-klór-2-(dimetil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 135 °C.
18. példa
3-Bróm-4-metil-5-(dimetil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3-bróm-4-metil-5-(dimetil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 185 °C.
19. példa
3-(Metil-amino)-5-(trifluor-metil)-benzoilguanidin-dihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 3-(metil-amino)-5-(trifluor-metil)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 163 °C.
20. példa
3-Klór-5-metil-4-(dimetil-amino)-benzoilguan idin-dih idroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 3-klór-5-metil-4-(dimetil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 171 °C.
21. példa
3.5- Diklór-4-(dimetil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3.5- diklór-4-(dimetil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 183 °C.
22. példa
2- Amino-3-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
2- amino-3-metil-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: >270 °C.
23. példa
3- Klór-4-metoxi-5-(dimetil-amino)-benzoilguanidin-dihidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3- klór-4-metoxi-5-(dimetil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 148 °C.
24. példa
3.5- Dibróm-4-(4-fluor-benzil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő
3.5- dibróm-4-(4-fluor-benzil-amino)-benzoesavból. A kapott termék kristályos anyag.
Olvadáspont: 206 °C.
25. példa
5-Klör-4-ciklohexil-3-(dimetil-amino)-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5,8 g guanidinhez hozzáadjuk 3,5 g 5-klór-4-ciklohexil-3-(dimetil-amino)-benzoesav-metil-észtemek 60 ml vízmentes forró THF-ben készített oldatát 2 óra alatt argonlégkörben. Színtelen, kristályos vegyületet kapunk.
Bomláspont: 143 °C.
5-Klór-4-ciklohexil-3-(dimetil-amino)-benzoesavmetil-észter
A cím szerinti vegyületet 5-klór-4-ciklohexil-3-amino-benzoesavnak 2 grammekvivalensnyi metil-jodiddal és feleslegben alkalmazott mennyiségű vízmentes kálium-karbonáttal forró acetonban történő kezelésével állítjuk elő. A kapott vegyület olajos amorf termék.
5-Klór-4-ciklohexil-3-amino-benzoesav
A cím szerinti vegyületet 5-klór-4-ciklohexil-3nitro-benzoesavnak metanolban Raney-nikkel alkalmazásával történő katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő szobahőmérsékleten 1 atmoszféra hidrogéngáznyomás mellett. A kapott vegyület színtelen, kristályos anyag.
Olvadáspont: 154 °C.
5-Klór-4-ciklohexil-3-nitro-benzoesav
A cím szerinti vegyületet 5-klór-4-ciklohexil-benzoesavnak 20%-os óleum és füstölgő salétromsav (sűrűség =1,52) elegyében 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen át történő nitrálásával, majd a kapott reakcióelegynek jégre történő öntésével állítjuk elő. Halványsárga, kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 133-136 °C.
5-Klór-4-ciklohexil-benzoesav
A cím szerinti vegyületet 3-amino-4-ciklohexilbenzoesavnak 100 ml 20%-os sósavval és nátriumnitrittel 0-5 °C hőmérsékleten diazotálással a megfelelő diazóniumsóvá történő átalakításával, majd ennek izolálás nélkül részletekben vizes réz(l)-klorid-oldatban a Sandmeier-reakció szerint a nitrogéngáz-fejlődés megszűnéséig történő átalakításával állítjuk elő. Színtelen, kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 154-157 °C.
26. példa
4-Amino-3,5-diklór-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-amino-3,5-diklór-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 285 °C.
27. példa
2-Klór-4-amino-benzoil-guanidin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2-klór-4-amino-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 300 °C.
28. példa
2-Klór-5-amino-benzoil-guanidin-dikidroklorid
HU 215 438 Β
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2-klór-5-amino-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 219 °C (bomlás).
29. példa
2- Amino-5-jód-benzoil-guanidin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2-klór-5-amino-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 172 °C.
30. példa
3- Amino-4-metil-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 3-amino-4-metil-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 276 °C.
31. példa
4- Klór-3-(dimetil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-klór-3-(dimetil-amino)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 266 °C.
32. példa
4-Metil-3-(dimetil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-metil-3-(dimetil-amino)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 238 °C.
33. példa
2-(Metil-amino)-benzoil-guanidin
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2-(metil-amino)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 271 °C.
34. példa
4-Amino-2-hidroxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-amino-2-hidroxi-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: >300 °C.
35. példa
2.5- Dibróm-4-(metil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2,5-dibróm-4-(metil-amino)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 267 °C.
36. példa
2.5- Dibróm-4-(etil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2,5-dibróm-4-(etil-amino)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 234 °C.
37. példa
2.5- Dibróm-4-[(2-metoxi-etil)-amino]-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2,5-dibróm-4-[(2-metoxi-etil)-amino]-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 232 °C.
38. példa
2.5- Dibróm-4-(dimetil-amino)-benzoil-guanidindihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2,5-dibróm-4-(dimetil-amino)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 149 °C.
39. példa
4-Amino-2,5-dijód-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-amino-2,5-dijód-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 293 °C.
40. példa
4-Amino-3,5-dibróm-2-klór-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-amino-3,5-dibróm-2-klór-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 263 °C.
41. példa
4-Amino-3,5-dibróm-2-hidroxi-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-amino-3,5-dibróm-2-hidroxi-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 237 °C.
42. példa
2.5- Dibróm-4-(propil-amino)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 2,5-dibróm-4-(propil-amino)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 214 °C.
43. példa
4-Amino-5-bróm-3-(trifluor-metil)-benzoilguanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az általános előírás szerint állítjuk elő 4-amino-5-bróm-3-(trifluor-metil)-benzoesavból. Kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 156 °C.
HU 215 438 Β
AzNa+/H+ kicserélődés gátlása nyúleritrocitákban
Fehér új-zélandi nyulaknak (Ivanovas) szokásos 2% koleszterintartalmú táplálékot adtunk 6 héten át az Na+/H+ kicserélődés aktiválása céljából, és az Na+/H+ kicserélődés révén lángfotometriásan meghatároztuk az Na+-beáramlást az eritrocitákba. Vérmintákat vettünk a fulartériákból, és koagulálásképtelenné tettük a vért 25 IU kálium-heparin adagolásával. A minták egy részét a hematokritnak centrifugálással történő kétszeres meghatározásához használtuk. Az eritrociták kiindulási Na+-tartalmának méréséhez 10 μΐ-nyi aliquot mennyiségeket használtunk.
Az amiloridérzékeny nátriumbeáramlás meghatározásához 100 μΐ-nyi vérmintákat 5 ml hiperozmoláris só/szukróz közegben (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 szukróz, 0,1 ouabain, 20 trisz-hidroxi-metilamino-metán) inkubáltunk pH 7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten. Ezután az eritrocitákat háromszor jéghideg MgCl2/ouabain oldattal (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabain) mostuk és 2,0 ml desztillált vízben hemolizáltuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határoztuk meg.
A nettó Na+-beáramlást az eritrociták kiindulási nátriumtartalmának és inkubálás utáni nátriumtartalmának a különbségéből számítottuk. Az amiloriddal gátolható beáramlást az eritrocitáknak 3x10“4 mol/1 amiloriddal vagy e nélkül történő inkubálása utáni nátriumtartalmának a különbségéből számítottuk. Az eljárást lefolytattuk az US-PS 5 091 394 és a találmány szerinti vegyületekkel. Az amilorid képlete megfelel a (IV) általános képletnek, ahol amilorid esetén R’ és R” jelentése hidrogénatom.
US-PS 5 091 394
A példa száma Vegyület IC50 (xlO-6 mol/1)
1. 4-Klór-3-szulfamoil-benzoil- guanidin-hidroklorid 8
3. 4-Klór-3-metilszulfonil- benzoil-guanidin-hidroklorid 3
6. 3-(Metil-szulfonil)-4-(l-piperidil)- benzoil-guanidin-hidroklorid 1,2-1,5
7. 4-Klór-3-(dimetil-szulfamoil)- benzoil-guanidin-hidroklorid 10
15. 4-(Fenil-tio)-3-szulfamoil-benzoil- guanidinhidroklorid 0,7
17. 4-Fenoxi-3-szulfamoil-benzoil- guanidin 5
18. 3-(Metil-szulfonil)-4-morfolino- benzoil-guanidin 3
19. 3-(Metil-szulfonil)-4-pirrolidino- benzoil-guanidin 1-1,5
23. 4-(Benzil-emino)-3-metil-szulfonil- benzoil-guanidín-acetát 1
35. 4-( 1 -Piperidino)-3 -szulfamoilbenzoil-guanidin-hidroklorid 2
A példa száma Találmány szerinti vegyület IC50 (xlO 6 mol/1)
1. 2-Amino-3,5-diklór-benzoil- guanidin-hidroklorid 2
3. 5-(Trifluor-metil)-3-(dimetil- amino)-benzoil-guanidin- hidroklorid 0,05
4. 4-Amino-3,5-dibróm-benzoilguanidin-hidroklorid 0,4-0,5
6. 3-Bróm-5-metil-benzoil- guanidin-hidroklorid 0,4
7. 3,5-Dibróm-4-( 1 -butil-amino)benzoil-guanidin-dihidroklorid 0,8
9. 3-(Dimetil-amino)-5-klór-benzoil- guanidin-dihidroklorid 0,5
10. 3,5-Dimetil-4-[(dimetil-amino)]-5- klór-benzoil-guanidin-dihidroklorid 0,2
12. 2-Amino-4,5-dibróm-benzoil- guanidin-dihidroklorid 0,1
14. 4-Amino-3-klór-5-metil-benzoil- guanidin-dihidroklorid 0,3
15. 4-Amino-3,5-diklór-benzoilguanidin-dihidroklorid 0,5
18. 3-Klór-5-metil-4-(dimetil-amino)- benzoil-guanidin-dihidroklorid 0,15
19. 3-(Metil-amino)-5-(trifluor-metil)- benzoil-guanidin-dihidroklorid 0,3
20. 3-Klór-5-metil-4-(dimetil-amino)- benzoil-guanidin-dihidroklorid 0,15
21. 3,5-Díklór-4-(dimetil-amino)- benzoil-guanidin-hidroklorid 0,5
23. 3-Klór-4-metoxi-5-(dimetil-amino)- benzoil-guanidin-dihidroklorid 0,3-0,5
24. 3,5-Dibróm-4- [4-(fluor-benzil- amino)]-benzoil-guanidin- hidroklorid 0,5-0,8
Az IC50-értékek alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen erősebb hatásúak, mint az US-PS 5 091 394 szerinti vegyületek.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok - a képletben
    R(l), R(2), R(3) és R(4) jelentése (a) általános képletű csoport, hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, metoxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
    R(l), R(2), R(3) és R(4) közül mindig az egyik jelentése (a) általános képletű csoport, valamint
    R(l) és R(4) nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot,
    I
    HU 215 438 Β az (a) általános képletű csoportban
    R(5) jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R(6) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1, 2, 3 vagy 4, kivéve az o-amino-benzoil-guanidint - és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében az R(l), R(2), R(3) és R(4) szubsztituensek közül az egyik jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben
    R(5) jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2, és
    R(6) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-, klórvagy brómatommal helyettesített, és az R(l) és R(4) szubsztituensek nem jelenthetnek egyszerre hidrogénatomot, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
    R(4) jelentése hidrogénatom, az R(l), R(2) és R(3) szubsztituensek közül az egyik jelentése (a) általános képletű csoport - a képletben R(5) jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2, és
    R(6) jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen fluor- vagy klóratommal helyettesített és az R(l) és R(4) szubsztituensek nem jelenthetnek egyszerre hidrogénatomot, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, mégpedig 2-amino-3,5-diklór-benzoil-guanidin-hidroklorid, 5-(trifluor-metil)-3-(dimetil-amino)benzoil-guanidin-hidroklorid, 4-amino-3,5-dibróm-benzoil-guanidin-hidroklorid, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
  5. 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R(l), R(2), R(3) és R(4) jelentése (a) általános képletű csoport, hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, metoxi-(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy
    R(l), R(2), R(3) és R(4) közül mindig az egyik jelentése (a) általános képletű csoport, valamint
    R(l) és R(4) nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot, az (a) általános képletű csoportban
    R(5) jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R(6) jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport és n értéke 0,1, 2, 3 vagy 4, kivéve az o-amino-benzoil-guanidint, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R(l)-R(4) jelentése a megadott és L jelentése könnyen nukleofilhelyettesíthető lehasadó csoport, előnyösen alkoxi-, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridiltio-, 1-imidazolilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport - guanidinnel reagáltatunk.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag alkalmazható sóját - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
HU9303596A 1992-12-16 1993-12-15 Kardioprotektív hatású 3,5-helyettesített amino-benzoil-guanidin-származékok és eljárás a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215438B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4242554 1992-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303596D0 HU9303596D0 (en) 1994-04-28
HUT65747A HUT65747A (en) 1994-07-28
HU215438B true HU215438B (hu) 2000-12-28

Family

ID=6475499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303596A HU215438B (hu) 1992-12-16 1993-12-15 Kardioprotektív hatású 3,5-helyettesített amino-benzoil-guanidin-származékok és eljárás a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5516805A (hu)
EP (1) EP0603650B1 (hu)
JP (1) JP3875731B2 (hu)
AT (1) ATE151071T1 (hu)
AU (1) AU664930B2 (hu)
CA (1) CA2111512C (hu)
DE (1) DE59306029D1 (hu)
DK (1) DK0603650T3 (hu)
ES (1) ES2100435T3 (hu)
FI (1) FI113860B (hu)
GR (1) GR3023634T3 (hu)
HU (1) HU215438B (hu)
IL (1) IL108027A (hu)
NO (1) NO300416B1 (hu)
NZ (1) NZ250450A (hu)
TW (1) TW384281B (hu)
ZA (1) ZA939360B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59403818D1 (de) * 1993-02-20 1997-10-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
JP2006509014A (ja) * 2002-12-04 2006-03-16 ジーン ロジック インコーポレイテッド メラノコルチンレセプターの調節因子

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
GB9016579D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
US5516805A (en) 1996-05-14
NO300416B1 (no) 1997-05-26
FI935617A0 (fi) 1993-12-14
EP0603650B1 (de) 1997-04-02
DK0603650T3 (da) 1997-10-20
GR3023634T3 (en) 1997-08-29
ES2100435T3 (es) 1997-06-16
IL108027A (en) 1998-12-06
AU5240593A (en) 1994-06-30
NO934634L (no) 1994-06-17
EP0603650A1 (de) 1994-06-29
IL108027A0 (en) 1994-04-12
FI113860B (fi) 2004-06-30
ATE151071T1 (de) 1997-04-15
JP3875731B2 (ja) 2007-01-31
DE59306029D1 (de) 1997-05-07
NZ250450A (en) 1995-08-28
HUT65747A (en) 1994-07-28
CA2111512A1 (en) 1994-06-17
NO934634D0 (no) 1993-12-15
ZA939360B (en) 1994-08-08
AU664930B2 (en) 1995-12-07
CA2111512C (en) 2005-11-15
FI935617A (fi) 1994-06-17
JPH06256290A (ja) 1994-09-13
HU9303596D0 (en) 1994-04-28
TW384281B (en) 2000-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU658262B2 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicaments containing them
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
AU658309B2 (en) 3,4,5-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
HU215438B (hu) Kardioprotektív hatású 3,5-helyettesített amino-benzoil-guanidin-származékok és eljárás a vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU218915B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CA2111386C (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
PL179395B1 (pl) kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL
CA2157859C (en) Amino acid-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent and a medicament containing them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
CZ163097A3 (cs) Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
JPH0812643A (ja) ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
HUT73789A (en) Substituted benzoyl-guanidine derivatives, process for producing them their use for preparing medicines and diagnostica and pharmaceutical composition containing them
JPH09227496A (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees