HU218915B - Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218915B
HU218915B HU9400466A HU9400466A HU218915B HU 218915 B HU218915 B HU 218915B HU 9400466 A HU9400466 A HU 9400466A HU 9400466 A HU9400466 A HU 9400466A HU 218915 B HU218915 B HU 218915B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrochloride
formula
trifluoromethyl
benzoylguanidine
guanidine
Prior art date
Application number
HU9400466A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400466D0 (en
HUT70535A (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9400466D0 publication Critical patent/HU9400466D0/hu
Publication of HUT70535A publication Critical patent/HUT70535A/hu
Publication of HU218915B publication Critical patent/HU218915B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új benzoil-guanidin-származékok és sóik, ezek előállítására szolgáló eljárás, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és ezek előállítása képezi.
A találmány tárgyát (I) általános képletű benzoilguanidinek - a képletben
R1, R2, R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ha a maradék R1, R2 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése kielégítően lipofil 3-7 szénatomos alkilcsoport; vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike R4-Om- általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, és
R4 Jelentése -CpF2p+i általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2 vagy 3; vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot vagy fenil-etinil-csoportot jelent és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, a benzoilguanidin, 4-klór-benzoil-guanidin és 3,4-diklór-benzoil-guanidin kivételével.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében
R1, R2, R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ha a maradék R1, R2 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése kielégítően lipofil 3-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike R4-Om- általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, és
R4 jelentése -CpF2p+1 általános képletű csoport, ahol p értéke 1; vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot vagy fenil-etinilcsoportot jelent, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Különösen előnyösek a 3-(trifluor-metil)-benzoilguanidin-hidrogén-klorid, 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid, 3-metil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid, 4-fluor-3 -(trifluor-metilj-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid, 4-(4fluor-fenoxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid, 5-fluor-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidrogén-klorid, 3-klór-4-izopropil-benzoil-guanidinhidrogén-klorid, 4-(terc-butil)-3-metoxi-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid, 3-(terc-butil)-4-(hidroxi-benzoil)guanidin-hidrogén-klorid, 3-(terc-butil)-4-izopropilbenzoil-guanidin-hidrogén-klorid, valamint a farmakológiailag elfogadható egyéb sók.
Amennyiben az R'-R3 szubsztituensek aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor mind az S-, mind pedig az R-konfigurációjú vegyületek a találmány tárgyát képezik. A vegyületek előfordulhatnak mint optikai izomerek, mint diasztereomerek, mint racemátok vagy mint ezek elegyei.
A nevezett alkilcsoportok lehetnek egyenes láncúak vagy elágazóak.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás valamely (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyre jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, és L nukleofil ágenssel könnyen szubsztituálható kilépőcsoportot jelent guanidinnel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható só formájában izoláljuk.
Azokat a (II) általános képletű aktivált savszármazékokat, melyek képletében L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előnyösen önmagában ismert módon, a rendelkezésre álló karbonsavkloridokból (L jelentése klóratom), állítjuk elő. A karbonsav-kloridokat szintén önmagában ismert módon, a rendelkezésre álló karbonsavakból (L jelentése hidroxicsoport), például tionil-kloriddal lehet előállítani.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridokon kívül további (II) általános képletű aktivált savszármazékokat lehet előállítani önmagában ismert módon, közvetlenül a rendelkezésre álló benzoesavszármazékokból (L jelentése hidroxicsoport). így például a (II) általános képletű vegyületek metil-észterét úgy állíthatjuk elő, hogy a benzoesavszármazékot gáz-halmazállapotú sósavval kezeljük metanolban, a (II) általános képletű imidazolidokat pedig úgy állítjuk elő, hogy a karbonsavszármazékot karbonil-diimidazollal kezeljük (L jelentése 1-imidazolil-csoport), [Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)]. A (II) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a karbonsavszármazékot klór-hangyasav-etil-észterrel vagy tozil-kloriddal trietil-amin jelenlétében inért oldószerben reagáltatjuk, a benzoesav aktiválását végezhetjük diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-[(ciano(etoxi-karbonil)-metilén-amino]-1,1,3,3-tetrametil-uronium-tetrafluoro-boráttal („TOTU”) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt és D. Andreeu, Escom, Ledien, 1991). A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas módszerek egész sorát közlik a J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), S. 350 irodalmi forrás adatai között.
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok reagáltatása guanidinnel önmagában ismert módon protikus vagy aprotikus poláros, emellett azonban inért
HU 218 915 Β szerves oldószerben történik. Ugyanakkor a benzoesav-metil-észter és a guanidin reagáltatásakor a metanol vagy a tetrahidrofurán vált be oldószerként 20 °C és a forrási hőmérséklet között. A (II) általános képletű vegyületek sómentes guanidinnel végzett reagáltatásakor a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dioxánban dolgoztunk. Oldószerként azonban alkalmazhatunk vizet is a (II) általános képletű vegyületek és guanidin reakciója során valamely bázis, így például nátrium-hidroxid felhasználása mellett.
Abban az esetben, ha L jelentése klóratom, előnyösen savmegkötő hozzáadásával dolgozunk, például a guanidin feleslegét alkalmazzuk a hidrogén-halogenid megkötésére.
A felhasznált (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert, és a szakirodalomban leírják. Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban ismertetett módszerekkel lehet előállítani.
A (II) általános képletű karbonsavakat vagy azok észtereit (például L jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport), mely képletben R2 jelentése halogénatom vagy R3 jelentése nitrocsoport, további (II) általános képletű karbonsavak kiindulási vegyületéül szolgálhatnak. Az R2 helyzetű halogénatom nagyon kényelmesen, ismert módon, számos nukleofil reagenssel, így fenollal vagy R4-OH általános képletű alkoholokkal, illetve ezek alkáli sóival a megfelelő benzoesavszármazék keletkezése közben kicserélhető. Ugyanígy a nitrocsoportokat a megfelelő amino-benzoesavvá redukálhatjuk, majd Sandmeier- vagy Ullmann-reakcióval a kívánt, elsősorban halogénatommal helyettesített benzoesavszármazékká alakíthatjuk. A klórt, brómot vagy jódot sok esetben közvetlen halogénezéssel is kapcsolhatjuk az adott benzoesavra ismert módon Friedel-Craftskatalizátor segítségével.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidinek általában gyenge bázisok, és savakkal sóképződés közben reagálnak. Savaddíciós sóként valamennyi, gyógyászatilag elfogadható savval képzett só szóba jöhet, például halogenidek, elsősorban hidrogén-klorid, laktát, szulfát, cifrát, tartarát, acetát, foszfát, metilszulfonát és ptoluolszulfonát.
Az (I) általános képletű vegyületek helyettesített acil-guanidinek. Az acil-guanidinek jellegzetes képviselője az amilorid nevű pirazinszármazék, amelyet csökkentett káliumürülést okozó diuretikumként alkalmaznak a gyógyászatban. Számos további amilorid típusú vegyületet írnak le a szakirodalomban, így például a (III) általános képlettel leírható dimetil-amiloridot (R’ és R” jelentése metilcsoport) vagy az etil-izopropil-amiloridot (R’ jelentése etilcsoport, R” jelentése izopropilcsoport). Az amilorid esetében a (III) általános képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom.
Ezen túlmenően olyan kísérletek váltak ismertté, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation 79, 1257-1263 (1989)]. Antiaritmikumként történő széles körű alkalmazása ellen szól azonban, hogy ez a hatás gyenge, amelyet vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás kísér és ezek a mellékhatások szívritmuszavarok kezelésekor nemkívánatosak.
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak az izolált állatszíven végzett kísérletek során kapott eredmények [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. így például patkányszíven azt tapasztalták, hogy a mesterségesen kiváltott kamraremegést amiloriddal teljesen vissza lehetett szorítani. Az amiloridnál még hatásosabb volt ezen a modellen a fent említett etil-izopropil-amilorid-származék.
A 416 499 számú európai közzétételi iratban (HOE 89/F 288) olyan benzoil-guanidineket írnak le, amelyek az R1 -helyettesítőnek megfelelő helyzetben hidrogénatomot hordoznak. Az itt ismertetett benzoil-guanidinszármazékok azonban nem tartalmazzák azokat a specifikus szubsztituenscsoportokat, amelyek legalább egyike a találmány szerinti vegyületekben kötelezően jelen van.
A 3 502 629 számú német közzétételi iratból metahelyzetben fenoxicsoporttal helyettesített benzoilguanidinek váltak ismertté, amelyek a fenoxicsoporton legalább két szubsztituenst hordoznak. Ezeket a vegyületeket a növényvédelemben alkalmazzák.
Kumamoto közleményében [Pharm. Bull (1966), 7-13. oldal] néhány rák ellen alkalmazható szubsztituált benzoil-guanidint ismertet.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidinek oltalmát igénylik, amelyek szerkezetileg hasonlóak az (I) általános képletű vegyületekhez, és amelyek a kereskedelemben kapható diuretikumokból, így a bumetanidból származtathatók. Ennek megfelelően ezen vegyületek erős szaldiuretikus hatásáról számolnak be.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szaldiuretikus hatást, azonban nagyon jó, például oxigénhiányos állapotokban fellépő, antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik következtében kitűnően alkalmasak antiaritmiás gyógyszerkészítményként kardioprotektív komponensekkel együtt az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére. A vegyületek megelőzik az isémia által indukált károsodások keletkezésekor a patofiziológiai folyamatokat is, elsősorban az isémia által indukált szívaritmia kiváltását gátolják vagy erősen lecsökkentik azt. A kóros hipoxiás és isémiás szituációkkal szembeni védőhatásuk következtében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket fel lehet használni a celluláris nátrium/hidrogén kicserélő mechanizmus gátlása folytán valamennyi akut vagy krónikus isémia által kiváltott károsodás vagy ezáltal primer vagy szekunder módon indukált betegségek kezelésére. Ez vonatkozik gyógyszerként történő alkalmazásukra operációs beavatkozások, például szervátültetések esetén, amikor is a vegyületeket alkalmazni lehet mind a donorban a szerv védelmére a szerv kivétele előtt vagy alatt, mind a kivett szerv védelmére, például a fiziológiás folyadékkal történő kezelés esetén, vagy az abban való tárolás során, mind pedig a szervet kapó szervezetbe történő át3
HU 218 915 Β ültetéskor. A vegyületek ugyancsak értékes, megelőző hatású gyógyszerek, például a szíven vagy a perifériás véredényeken végzett angioplasztikai műtétek levezetésekor. Isémia indukálta károsodások elleni védőhatásuknak megfelelően a vegyületek gyógyszerként alkalmasak az idegrendszer, isémiás, főként a központi idegrendszer isémiájának kezelésére. A vegyületek alkalmasak például szélütés vagy agyödéma kezelésére is. Ezenkívül a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a sokk különböző formáinak, így például az allergiás, kardiogéniás, hipovolémiás és bakteriális eredetű sokk kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnnek továbbá a sejtproliferációra, például a fibroblaszt-sejtproliferációra és a simaizomsejtek proliferációjára gyakorolt erős gátlóhatásukkal. Ezért az (I) általános képletű vegyületek olyan betegségek esetén jönnek szóba mint értékes gyógyszerek, amelyek esetében a sejtproliferáció elsődleges vagy másodlagos okként merül fel, és ezért antiateroszklerotikumként, a cukorbetegség később fellépő komplikációi, rákbetegségek, fibrózis, például tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, szervhipertrófia és -hiperplázia, elsősorban prosztatahiperplázia, illetve prosztatahipertrófia elleni szerként használhatók fel.
A találmány szerinti vegyületek a celluláris nátriumproton csere hatásos inhibitorai. Ez a csere számos betegség (esszenciális hipertónia, ateroszklerózis, diabétesz) esetén olyan sejtekben is megnövekedik, amelyek mérések számára könnyen hozzáférhetők, így például az erythrocytákban, trombocitákban vagy leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek ezért kitűnő és egyszerű tudományos eszközök, amelyek például diagnosztikumként alkalmazhatók a hipertónia bizonyos formáinak a meghatározására és megkülönböztetésére, de alkalmasak az ateroszklerózis, a cukorbetegség és a proliferatív betegségek megállapítására is. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a magas vérnyomás, például az esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására a preventív gyógyításban.
A vegyületek kitűnnek továbbá a gyomor parietális sejtjei sósavtermelésének gátlásával, és így felhasználhatók a gasztrointesztinális betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerként. A tápcsatorna ilyen gasztrointesztinális megbetegedései és betegségei, például a gyomor- és bélfekély és a reflux oesophagitis.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerek általában orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján alkalmazhatók, de az előnyös alkalmazás a mindenkori betegség kórképétől függ. Az (I) általános képletű vegyületek általában egyedül vagy galenusi segédanyagokkal együtt alkalmazhatók, mind az állat- mind pedig a humángyógyászatban.
A kívánt gyógyszerformának megfelelő segédanyagokat a szakember szaktudása alapján meghatározhatja. Oldószerek, gélképzők, kúpalapanyagok, tabletta-segédanyagok és más hatóanyag-hordozók mellett felhasználhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habgátlók, ízjavítók, konzerválószerek, oldásközvetítők vagy színezőanyagok.
Orális készítményforma céljára az aktív vegyületeket az arra alkalmas adalékanyagokkal, így hordozókkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel összekeverjük, és szokásos módszerekkel a megfelelő készítményformává, így tablettává, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Inért hordozóanyagokként felhasználhatunk például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, elsősorban kukoricakeményítőt. A készítmény általában lehet mind száraz, mind pedig nedves granulátum. Olajos hordozóanyagokként vagy oldószerekként például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj jönnek szóba.
Szubkután vagy intravénás alkalmazásra az aktív vegyületeket kívánt esetben az erre a célra szokásosan alkalmazott anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy oldatban, szuszpenzióban vagy emulzióban lévő további segédanyagokkal keverjük össze. Oldásközvetítőként például szóba jöhetnek: víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propánok glicerin, emellett cukoroldatok is, így glükózvagy mannitoldat vagy a különböző, nevezett oldószerek keveréke is.
Gyógyászati készítményként aeroszol vagy spray formájú beadás céljára alkalmasak például az (I) általános képletű hatóanyagok valamely gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, így elsősorban etanollal vagy vízzel, vagy ilyen oldószerek elegyével készített oldatai, szuszpenziói vagy emulziói.
A készítmény tartalmazhat szükség szerint egyéb gyógyászati segédanyagokat, így tenzideket, emulgeátorokat és stabilizátorokat is. Egy ilyen készítmény a hatóanyagot szokás szerint mintegy 0,1-10, elsősorban mintegy 0,3 - 3 tömeg% koncentrációban tartalmazza.
A beadásra kerülő (I) általános képletű hatóanyag dózisa és a beadás gyakorisága az alkalmazott vegyületek hatáserősségétől és hatástartamától függ; ezenkívül a kezelendő betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelendő emlős nemétől, korától, súlyától és egyéni megítélésétől.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa átlagosan mintegy 75 kg tömegű páciens esetében átlagosan legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg testtömeg. Akut megbetegedések esetén mintegy közvetlenül a szívinfarktus kialakulása után azonban nagyobb és mindenekelőtt gyakoribb adagolás is szükségessé válhat, például naponta négy alkalomig terjedhet az egyszeri dózis beadása. Elsősorban intravénás alkalmazás esetén, például intenzív osztályon kezelt infarktusos beteg részére szükségessé válhat napi 200 mg hatóanyag adása.
Kísérleti rész
Az (I) általános képletű benzoil-guanidinek előállítására szolgáló általános előirat benzoesavból [(III) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport]
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot feloldunk, illetve szuszpendálunk 60 ml vízmentes tetrahidroíuránban, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonildiimidazollal összekeverjük. 2 órás, szobahőmérsékle4
HU 218 915 Β ten végzett keverés után 2,95 g (0,05 mól) guanidint adunk a reakcióoldatba. Egy éjszakán át végzett keverés után csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a tetrahidrofuránt vízzel összekeveijük, pH-ját 6-7 értékre beállítjuk 2 n sósavval, és a megfelelő (I) általános képletű benzoil-guanidint kiszűrjük. Az így kapott benzoilguanidint vizes vagy metanolos sósavval vagy más, gyógyászatilag elfogadható savval kezelhetjük, hogy a megfelelő sóvá alakítsuk.
1. példa
3,5-Diklór-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3,5-diklór-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 286 °C.
2. példa
3-klór-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3-klór-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 175 °C.
3. példa
3.4- Dimetil-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3,4-dimetil-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 276 °C.
4. példa
3- (Trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogénklorid
Az általános előirat szerint 3-(trifluor-metil)benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 170 °C.
5. példa (referenciapélda)
3.5- Diklór-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidrogénklorid
Az általános előirat szerint 3,5-diklór-4-hidroxibenzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 254-256 °C.
6. példa
3.5- Di(terc-butil)-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3,5-di(terc-butil)-4hidroxi-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 163-165 °C.
7. példa
3.5- Difluor-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3,5-difluor-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 224 °C.
8. példa.
4- (Trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogénklorid
Az általános előirat szerint 4-(trifluor-metil)-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 215 °C.
9. példa
3- Klór-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3-klór-5-(trifluor-metil)benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 162 °C.
10. példa
3.5- Bisz(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogénklorid
Az általános előirat szerint 3,5-bisz(trifluor-metil)benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 214 °C.
11. példa
5-(Trifluor-metil)-3-jód-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 5-(trifluor-metil)-3-jódbenzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 263 °C.
12. példa
3.5- Dimetil-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3,5-dimetil-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 216-219 °C.
13. példa
4- (terc-Butil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 4-(terc-butil)-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 237-240 °C.
14. példa
4-Klór-3-metil-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 4-klór-3-metil-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 249-251 °C.
75. példa
3.5- Diklór-4-(4-klór-benzil-oxi)-benzoil-guanidinhidrogén-klorid
Az általános előirat szerint 3,5-diklór-4-(4-klórbenzil-oxi)-benzoesavból állítjuk elő; színtelen kristályok. Olvadáspont 230-231 °C.
3.5- Diklór-4-(4-klór-benzil-oxi)-benzoesavat állítunk elő 3,5-diklór-4-hidroxi-benzoesav és 4-klór-benzil-klorid reagáltatásával dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében 40 °C hőmérsékleten, majd a 3,5-diklór-4-(4-klór-benzil-oxi)-benzoesav-4-klórbenzil-észtert vizes-metanolos oldatban nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk, majd 2 n sósavval megsavanyítjuk. Olvadáspont 215-220 °C.
16. példa
4-(terc-Butil)-benzoil-guanidint állítunk elő a 19. példa szerint előállított megfelelő hidrogén-klorid trietil-aminnal, dimetil-formamidban végzett kezelésével. Színtelen, kristályos anyag, olvadáspontja 255-258 °C.
HU 218 915 Β
17. példa
3.5- Dibróm-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő 3,5-dibróm-benzoil-guanidinból (28. példa) metanolos sósavval végzett kezelés útján. Színtelen kristályok. Olvadáspont 275 °C.
18. példa
3- Azido-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3azido-5-(trifluor-metil)-benzoesavból (olvadáspont 123-125 °C), amelyet Sandmeier-reakció szerint végzett diazotálás után 3-amino-5-(trifluor-metil)-benzoesavból és nátrium-azidból állítunk elő. Színtelen kristályos vegyület. Olvadáspont 197 °C.
19. példa
4- Bróm-3-metil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 4-bróm-3-metilbenzoesavból. Színtelen kristályok. Olvadáspont 250 °C.
20. példa
3-Klór-4-fluor-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-klór-4-fluorbenzoesavból. Színtelen kristályok. Olvadáspont 188-189°C.
21. példa
3.5- Di(terc-butil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3,5-di(tercbutil)-benzoesavból. Színtelen kristályok. Olvadáspont 180 °C.
22. példa
3- Bróm-5-(klór-benzoil)-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-bróm-5-klórbenzoesavból. Színtelen kristályok. Olvadáspont 268 °C.
23. példa
4- Bróm-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok. Olvadáspont 211 °C.
Szintézisút:
a) 4-Bróm-3-(trifluor-metil)-benzonitril előállítása Sandmeier-körülmények között 4-bróm-3-(trifluormetil)-anilinből: az amin diazotálása nátrium-nitrittel féltömény kénsavban 0 °C hőmérsékleten, majd reagáltatás réz(I)-cianiddal (réz-szulfátból, nátrium-szulfitból és nátrium-cianidból) kezdetben 0 °C hőmérsékleten, majd lassú felmelegítés szobahőmérsékletre. Vizes feldolgozás után oszlopkromatografálás történik 2:8 arányú etil-acetát/heptán elegyével; színtelen kristályok, olvadáspont 77-80 °C.
b) Az a) lépésből származó 4-bróm-3-(trifluormetil)-benzoesav savkatalizálta hidratálása jégecet/koncentrált sósav segítségével visszafolyatás közben 4 órán át, vizes feldolgozás, színtelen kristályok, olvadáspont 177-180 °C.
c) A b) lépésből származó 4-bróm-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot az általános előirat szerint állítjuk elő.
24. példa
4-Izopropil-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 213-214 °C.
Szintézisút:
a) 4-Bróm-3 -(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 4-bróm-3-(trifluor-metil)-benzoesavból [23b)] melegítéssel, metanolban, acetil-klorid jelenlétében, vizes feldolgozás, színtelen kristályok, olvadáspont 56-57 °C.
b) 4-Izopropil-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metilésztert állítunk elő 4-bróm-3-(trifluor-metil)-benzoesavmetil-észterből (a) 1,5 ekvivalens izopropil-cink-kloriddal (izopropil-magnézium-kloridból transzmetilezéssel cink(II)-klorid-éteráttal tetrahidrofuránban) keresztkapcsolással keverés segítségével, szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű palládium(II)-[l,l’-bisz(difenilfoszfmo)-ferrocén]-klorid és réz(I)-jodid jelenlétében; vizes feldolgozás; extrakció etil-acetáttal; majd oszlopkromatografálás kovasavgélen etil-acetát/ciklohexán 2:8 arányú elegy ével; színtelen olaj.
c) 4-Izopropil-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidrogén-klorid előállítása hevítéssel forráspontig, tetrahidrofuránban guanidin jelenlétében, majd hidrogénklorid-képzés.
25. példa
4-Ciklopentil-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 229-231 °C.
Szintézisút:
a) 4-Ciklopentil-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metilésztert állítunk elő 4-bróm-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észterből [24a)] a 24b) példával analóg módon ciklopentil-cink-klorid segítségével végzett keresztkapcsolással, színtelen olaj.
b) a 24c) példával analóg módon 4-ciklopentil-3(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő.
26. példa
3-Metil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 181-182 °C.
Szintézisút:
a) 3-Jód-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 3-jód-5-(trifluor-metil)-benzoesavból a 24a) példával analóg módon, színtelen olaj.
b) 3-Metil-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 3-jód-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észterből a 24b) példával analóg módon metil-cinkkloriddal végzett keresztkapcsolás útján, színtelen olaj.
c) 3-Metil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő a 24c) példával analóg módon.
27. példa
3-Izopropil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 110-112 °C.
HU 218 915 Β
Szintézisút :
a) 3-Izopropil-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metilésztert állítunk elő 3-jód-5-(trifluor-metil)-benzoesavmetil-észterből [26a)] a 24b) példával analóg módon, izopropil-cink-kloriddal végzett keresztkapcsolás útján, színtelen olaj.
b) 3-Izopropil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidrogén-kloridot állítunk elő a 24c) példával analóg módon.
28. példa
3-Ciklopentil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 110 °C bomlás közben.
Szintézisút:
a) 3-Ciklopentil-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metilésztert állítunk elő 3-jód-5-(trifluor-metil)-benzoesavmetil-észterből [26a)] a 24b) példával analóg módon, ciklopentil-cink-kloriddal végzett keresztkapcsolással, színtelen olaj.
b) 3-Ciklopentil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő a 24c) példával analóg módon.
29. példa
3- Fenil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 217-221 °C.
Szintézisút:
a) 3-Fenil-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 3-jód-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észterből [26a)] 1,1 ekvivalens benzolboronsavval végzett kapcsolás útján, vizes metanol/toluol elegyben (visszafolyatás, 4 óra) katalitikus mennyiségű palládium-acetát, trifenil-foszfin és nátrium-karbonát jelenlétében, az oldószer lepárlása; etil-acetátban feloldás; hígított sósavval semlegesítés; vizes feldolgozás után oszlopkromatografálás kovasavgélen etil-acetát/ciklohexán 3:7 arányú elegyével; színtelen olaj.
b) 3-Fenil-5-(trifIuor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő a 24c) példával analóg módon.
30. példa
4- Fluor-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 159-160 °C.
4-Fluor-3-(trifluor-metil)-benzoesavból az általános előirat szerint állítjuk elő.
31. példa
4-Fenoxi-3-(trifluor-metil)-benzoesav-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 162-165 °C.
4-Fluor-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinból (30. példa bázisa) állítjuk elő fenollal végzett reagáltatás útján kálium-karbonát jelenlétében, dimetil-formamidban 120 °C hőmérsékleten, vizes feldolgozás, oszlopkromatografálás, metilén-klorid/metanol 9:1 arányú elegyével; majd hidrogén-klorid-képzés.
32. példa
4-(4-Fluor-fenoxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 165-167 °C. A 30. példa szerinti bázisból állítjuk elő a 31. példával analóg módon 4-fluor-fenol segítségével.
33. példa
4- (4-Klór-fenoxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 195-197 °C. A 30. példa szerinti bázisból állítjuk elő a 31. példával analóg módon 4-fluor-fenol segítségével.
34. példa
5- Fluor-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 150-151 °C.
5-Fluor-3-(trifluor-metil)-benzoesavból állítjuk elő az általános előirat szerint.
35. példa
4-(Fenil-etinil)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidrogén-klorid
Színtelen kristályok, olvadáspont 150 °C bomlás közben.
Szintézisút:
a) 4-(Fenil-etinil)-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 4-bróm-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észterből [24a)] Stephans-Castro-kapcsolás útján 2,5 ekvivalens fenil-acetilénnel; keverés szobahőmérsékleten 24 órán át katalitikus mennyiségű (5 mol%) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid, 15 mol% réz(I)-jodid és 3 ekvivalens butil-amin jelenlétében; feldolgozás vizes ammónium-kloriddal; extrakció etilacetáttal; majd oszlopkromatografálás kovasavgélen etil-acetát/ciklohexán 3:7 arányú elegyével; világosbarnás olaj.
b) 4-(Fenil-etinil)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid előállítása a 24c) példával analóg módon.
36. példa
3-Bróm-4-(metil-benzoil)-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-bróm-4-metil-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 250 °C.
37. példa
3-Klór-4-izopropil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-klór-4izopropil-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 185 °C.
38. példa
3,4,5-Triklór-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3,4,5-triklórbenzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 194 °C.
HU 218 915 Β
39. példa
3- Bróm-5-metil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-bróm-5metil-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 235-236 °C.
40. példa
4- Klór-3,5-dimetil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 4-klór-3,5dimetil-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 244-247 °C.
41. példa
-(T rifluor-metil)-oxi-benzoil-guanidin-hidrogénkloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-(trifluor-metil)-oxi-benzoesavból. Kristályok, olvadáspont 146-148°C.
42. példa
4-(Trifluor-metil)-oxi-benzoil-guanidin-hidrogénkloridot állítunk elő az általános előirat szerint 4-(trifluor-metil)-oxi-benzoesavból. Kristályok, olvadáspont 259 °C.
43. példa
4-Ciklohexil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 4-ciklohexil-benzoesavból. Kristályok, olvadáspont 273 °C.
44. példa
3-Klór-4-ciklopentil-oxi-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3klór-4-ciklopentil-oxi-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 273 °C.
148-151 °C olvadáspontú 3-klór-4-ciklopentil-oxibenzoesavat állítunk elő a 3-klór-4-ciklopentil-oxibenzoesav-metil-észter (amorf olajszerű anyag) hidrolízisével vizes nátrium-hidroxid és dioxán elegyében, majd a lúgos hidrolízisoldatot megsavanyítjuk féltömény sósavval.
A 3-klór-4-ciklopentil-oxi-benzoesav-metil-észtert 3-klór-4-hidroxi-benzoesav-metil-észter és jód-ciklopentán acetonban végzett főzésével kapjuk fölöslegben vett szilárd, őrölt kálium-karbonát jelenlétében. Az aceton lepárlása után az olajos maradékot vízben feloldjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, és az oldószert nátrium-szulfát felett végzett szárítás után lepároljuk.
45. példa
3-Izopropil-4-metoxi-benzoil-guanidin-hidrogénkloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-izopropil-4-metoxi-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 214 °C.
46. példa
3-Klór-4-ciklooktil-oxi-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3klór-4-ciklooktil-oxi-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 243 °C.
A 110-112 °C olvadáspontú 3-klór-4-ciklooktiloxi-benzoesavat állítunk elő 3-klór-4-ciklooktil-oxibenzoesav-metil-észter (amorf olajszerű anyag) hidrolízisével vizes nátrium-hidroxid és metanol elegyében, majd a lúgos hidrolízisoldatot megsavanyítjuk féltömény sósavval.
A 3-klór-4-ciklooktil-oxi-benzoesav-metil-észtert 3-klór-4-hidroxi-benzoesav-metil-észter és ciklooktilbromid dimetil-formamidban 20 órán át, feleslegben vett, szilárd őrölt kálium-karbonát jelenlétében végzett melegítésével kapjuk. Az oldószer lepárlása után az olajos maradékot vízzel összekeverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert nátrium-szulfát felett végzett szárítás után lepároljuk.
47. példa
4-(terc-Butil)-3-metoxi-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 4(terc-butil)-3-metoxi-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 227-231 °C.
A felhasznált 4-(terc-butil)-3-metoxi-benzoesavat 4-(terc-butil)-3-metoxi-toluol vizes alkálikus kálium-permanganát-oldatban végzett oxidációjával kapjuk.
48. példa
3-Bróm-4-fluor-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-bróm-4fluor-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 215 °C.
49. példa
3-(terc-Butil)-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3(terc-butil)-4-hidroxi-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 216 °C.
50. példa (referenciapélda)
3-Ciano-4-metoxi-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-ciano-4metoxi-benzoesavból. Színtelen kristályok; olvadáspont 236 °C.
51. példa
3-(terc-Butil)-4-metoxi-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3(terc-butil)-4-metoxi-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 260-262 °C.
52. példa
3-Klór-4-(l-hexil)-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3-klór-4(l-hexil)-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 286 °C (bomlik).
53. példa
3-(terc-Butil)-4-izobutil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3(terc-butil)-4-izobutil-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 218-228 °C (bomlik).
HU 218 915 Β
54. példa
4-Izopropil-3-(pentafluor-etil)-benzoil-guanidinhidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 4-izopropil-3-(pentafluor-etil)-benzoesavból. Színtelen, amorf szilárd anyag.
55. példa
3- (terc-Butil)-4-izopropil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 3(terc-butil)-4-izopropil-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 145-165 °C.
56. példa
4- Izopropil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint izopropil-benzoesavból. Színtelen kristályok, olvadáspont 193-198 °C.
7. példa
3-(Trifluor-metil)-benzoil-guanidint állítunk elő az általános előirat szerint 3-trifluor-benzoesavból. Színtelen, amorf olajos massza.
58. példa
3- (Trifluor-metil)-benzoil-guanidin-metánszulfonátot állítunk elő az általános előirat szerint 3-(trifluormetilj-benzoil-guanidinból metánszulfonsavval végzett kezeléssel etil-acetátban. Színtelen kristályok, olvadáspont 167-170°C.
59. példa
4- Fluor-3-izobutil-benzoil-guanidin-hidrogén-kloridot állítunk elő az általános előirat szerint 4-fluor-4-izobutil-benzoil-guanidinból. Olvadáspont 136-140 °C.

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1-7 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ha a maradék R1, R2 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése kielégítően lipofíl 3-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike R4-Om- általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, és
R4 jelentése -CpF2p+1 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2 vagy 3;
vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot vagy fenil-etinil-csoportot jelent és gyógyászatilag elfogadható sóik, a benzoil-guanidin, 4-klór-benzoil-guanidin és 3,4-diklór-benzoil-guanidin kivételével.
1. (I) általános képletű benzoil-guanidinek - a képletben
R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike hidroxi- vagy
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ha a maradék R1, R2 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése kielégítően lipofíl 3-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike R4-Om- általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, és
R4 jelentése -CpF2p+1 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot vagy fenil-etinil-csoportot jelent és gyógyászatilag elfogadható sóik, a benzoil-guanidin, 4-klór-benzoil-guanidin és 3,4-diklór-benzoil-guanidin kivételével.
3-(terc-butil)-4-izopropil-benzoil-guanidin-hidrogénklorid.
3-(terc-butil)-4-(hidroxi-benzoil)-guanidin-hidrogénklorid,
3- klór-4-izopropil-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid,
3- metil-5-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogénklorid,
3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogénklorid,
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak: 3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogén-klorid,
4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ha a maradék R1, R2 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése kielégítően lipofíl 3-7 szénatomos alkilcsoport; vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike R4-Om- általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, és
R4 jelentése -CpF2p+1 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2 vagy 3;
vagy az
HU 218 915 Β
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot vagy fenil-etinil-csoportot jelent és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására a benzoil-guanidin, 4-klór-benzoil-guanidin és 3,4-diklórbenzoil-guanidin kivételével, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, és L nukleofil ágenssel könnyen helyettesíthető kilépőcsoportot jelent guanidinnel reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható só formájában izoláljuk.
4- (terc-butil)-3-metoxi-benzoil-guanidin-hidrogénklorid,
4- (4-fluor-fenoxi)-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidinhidrogén-klorid,
4- fluor-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogénklorid,
5. Gyógyszer, amely az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza.
5- fluor-3-(trifluor-metil)-benzoil-guanidin-hidrogénklorid,
6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ha a maradék R1, R2 és R3 szubsztituensek legalább egyikének jelentése kielégítően lipofil 3-7 szénatomos alkilcsoport; vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike R4-Om- általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, és
R4 jelentése -CpF2p+1 általános képletű csoport, ahol p értéke 1,2 vagy 3; vagy az
R1, R2 és R3 szubsztituensek egyike adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportot vagy fenil-etinil-csoportot jelent vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a benzoilguanidin, 4-klór-benzoil-guanidin és 3,4-diklór-benzoil-guanidin kivételével a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
HU9400466A 1993-02-20 1994-02-18 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU218915B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4305250 1993-02-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400466D0 HU9400466D0 (en) 1994-05-30
HUT70535A HUT70535A (en) 1995-10-30
HU218915B true HU218915B (hu) 2000-12-28

Family

ID=6480943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400466A HU218915B (hu) 1993-02-20 1994-02-18 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5866610A (hu)
EP (1) EP0612723B1 (hu)
JP (2) JP3554352B2 (hu)
AT (1) ATE157351T1 (hu)
AU (1) AU668265B2 (hu)
CA (1) CA2115967A1 (hu)
DE (1) DE59403818D1 (hu)
DK (1) DK0612723T3 (hu)
ES (1) ES2107698T3 (hu)
FI (1) FI114467B (hu)
GR (1) GR3024855T3 (hu)
HU (1) HU218915B (hu)
IL (1) IL108697A (hu)
NO (1) NO300322B1 (hu)
NZ (1) NZ250919A (hu)
TW (1) TW420659B (hu)
ZA (1) ZA941119B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6743594B1 (en) 1995-06-06 2004-06-01 Human Genome Sciences, Inc. Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5)
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622222A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2001036351A2 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
US6638977B1 (en) 1999-11-19 2003-10-28 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists
US7175988B2 (en) 2001-02-09 2007-02-13 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10
US6677479B2 (en) 2001-11-13 2004-01-13 Clariant Finance Lbvi Limited Substituted fluoroaromatics, process for preparing them and their use
US7393934B2 (en) 2001-12-21 2008-07-01 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US7375138B2 (en) 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US6878748B2 (en) 2002-06-13 2005-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them
FR2850282B1 (fr) 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
CA2559809A1 (en) 2004-03-12 2005-11-10 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
AU2009334511C1 (en) 2008-12-31 2016-08-18 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
WO2013016571A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Harbor Medtech, Inc. Crosslinked human or animal tissue products and their methods of manufacture and use
BR112015003527A2 (pt) 2012-08-21 2017-07-04 Ardelyx Inc compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal
EP3150585A1 (en) 2012-12-17 2017-04-05 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity
AU2013363215B2 (en) 2012-12-17 2018-03-01 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
SI2983667T1 (sl) 2013-04-12 2019-09-30 Ardelyx, Inc. Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
MX2019008170A (es) 2017-01-09 2020-02-07 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal.
MX2019008171A (es) 2017-01-09 2020-02-05 Ardelyx Inc Inhibidores del antiporte mediado por nhe.
EP3661945B1 (en) 2017-08-04 2024-04-03 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia
AU2020218255A1 (en) 2019-02-07 2021-09-09 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
PH12016A (en) * 1972-09-22 1978-10-06 Rorer Inc William H Amidinoureas
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3502629A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Phenoxybenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
ATE157351T1 (de) 1997-09-15
US5866610A (en) 1999-02-02
JP2004189755A (ja) 2004-07-08
NO300322B1 (no) 1997-05-12
EP0612723B1 (de) 1997-08-27
ZA941119B (en) 1994-08-30
NO940563D0 (no) 1994-02-18
AU668265B2 (en) 1996-04-26
GR3024855T3 (en) 1998-01-30
TW420659B (en) 2001-02-01
DE59403818D1 (de) 1997-10-02
NZ250919A (en) 1996-01-26
ES2107698T3 (es) 1997-12-01
CA2115967A1 (en) 1994-08-21
FI114467B (fi) 2004-10-29
JP3554352B2 (ja) 2004-08-18
NO940563L (hu) 1994-08-22
HU9400466D0 (en) 1994-05-30
AU5522994A (en) 1994-08-25
FI940756A (fi) 1994-08-21
JPH06256291A (ja) 1994-09-13
IL108697A0 (en) 1994-05-30
IL108697A (en) 2000-07-16
EP0612723A1 (de) 1994-08-31
HUT70535A (en) 1995-10-30
JP3806431B2 (ja) 2006-08-09
DK0612723T3 (da) 1998-03-30
FI940756A0 (fi) 1994-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218915B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
US5591754A (en) Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
AU658262B2 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicaments containing them
US5091394A (en) Benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicaments and medicaments containing them
FI113367B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US5516805A (en) 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
KR101262065B1 (ko) 펜타플루오로설파닐 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약물또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약물
RU2176638C2 (ru) Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek