KR101262065B1 - 펜타플루오로설파닐 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약물또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약물 - Google Patents

펜타플루오로설파닐 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약물또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 펜타플루오로설파닐 벤조일구아니딘에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112011087636950-pct00024
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R4는 청구항에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 협심증의 치료 이외에 경색증의 치료 및 예방용 심장 보호 성분을 포함하는 항부정맥 약물로서 사용하기에 적합하다. 또한, 이들은 허혈 유발 외상, 특히 허혈 유발 심장 부정맥의 유발(triggering) 중에 나타나는 병리생리학적 현상을 예방적으로 억제한다.
펜타플루오로설파닐 벤조일구아니딘, 협심증, 경색증, 항부정맥 약물, 허열 유발 외상

Description

펜타플루오로설파닐 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약물 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약물{Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same}
화학식 I의 펜타플루오로설파닐 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 치환된 아실구아니딘이며, 세포 나트륨-양성자 역수송체(antiporter)(Na+/H+ 교환체, NHE)를 억제한다.
Figure 112006033040066-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R4는 청구항에서 정의한 바와 같다.
NHE 억제 특성 때문에, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 NHE의 활성화 또는 활성화된 NHE에 의해 야기된 질환, 및 NHE 관련 손상에 의해 2차적으로 야기된 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
공지된 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 Na+/H+ 교환의 억제에서 매우 높은 활성 및 개선된 ADMET 성질을 특징으로 한다. 생체이물(xenobiotic) 구조(특히, "비천연/인공" SF5 치환체의 도입)는 유익하게는 조직 분포에 영향을 미친다. 이는 특히 생체내에서 노출을 증가시킨다. 이는 흡수 특성에 상당한 영향을 미치지 않고, 아실구아니딘의 높은 생체이용률을 유지시킨다.
문헌에 기술된 몇몇 아실구아니딘과 대조적으로, 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 원하지 않고 불리한 염류이뇨제(salidiuretic) 성질을 나타내지 않는다.
본 발명은 화학식 I의 펜타플루오로설파닐벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006033040066-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 또는 -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3이고, 여기서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, m은 0, 1 또는 2이고, n, o, p, q, r 및 s는 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
R2는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN, NR7R8, -Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3 또는 -(SOw)x-(CH2)y-(CF2)z-CF3이고, 여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, w는 0, 1 또는 2이고, t, u, v, x, y 및 z는 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
R3은 Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, NR9R10, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 수소원자는 불소원자에 의해 대체될 수 있고, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, a, b 및 c는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, d는 0, 1 또는 2이고, e는 0 또는 1이고, f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, g는 0 또는 1이거나,
R3은 -(CH2)h-페닐 또는 -O-페닐이고, 여기서, 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2)k-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환되고, j는 0 또는 1이고, k는 0, 1, 2 또는 3이고, h는 0, 1, 2, 3 또는 4이거나,
R3은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Obb-(CH2)cc-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환된 -(CH2)aa-헤테로아릴이고, 여기서, bb는 0 또는 1이고, cc는 0, 1, 2 또는 3이고, aa는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R4는 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, NR11R12, -Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3, -(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 수소원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, dd, ee 및 ff는 서로 독립적으로 0 또는 1이고, gg는 0, 1 또는 2이고, hh는 0 또는 1이고, jj는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, kk는 0 또는 1이거나,
R4는 -(CH2)ll-페닐 또는 -O-페닐이고, 여기서, 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Omm-(CH2)nn-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환되고, mm은 0 또는 1이고, nn은 0, 1, 2 또는 3이고, ll은 0, 1, 2, 3 또는 4이거나,
R4는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Opp-(CH2)rr-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환된 -(CH2)oo-헤테로아릴이고, 여기서, pp는 0 또는 1이고, rr은 0, 1, 2 또는 3이고, oo은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 화합물 중에서, R1이 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3 또는 -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3이고, 여기서, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, m이 0, 1 또는 2이고, n, o, p, q, r 및 s가 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
R2가 수소 또는 F이고,
R3이 Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, NR9R10, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 수소원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, a, b 및 c가 서로 독립적으로 0 또는 1이고, d가 0, 1 또는 2이고, e가 0 또는 1이고, f가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, g가 0 또는 1이거나,
R3이 -(CH2)h-페닐 또는 -O-페닐이고, 여기서, 페닐 라디칼이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2)k-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환되고, j가 0 또는 1이고, k가 0, 1, 2 또는 3이고, h가 0, 1, 2, 3 또는 4이거나,
R3이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Obb-(CH2)cc-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환된 -(CH2)aa-헤테로아릴이고, 여기서, bb가 0 또는 1이고, cc가 0, 1, 2 또는 3이고, aa가 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R4가 수소 또는 F인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
상기 화합물 중에서, R1이 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -O-CH2-CF3 또는 -(SOm)q-(CH2)r-CF3이고, 여기서, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, m이 0, 1 또는 2이고, q 및 r이 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
R2가 수소 또는 F이고,
R3이 Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, NR9R10, -O-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 사이클로알킬이고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 수소원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, d가 0, 1 또는 2이고, e가 0 또는 1이거나,
R3이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2)k-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환된 페닐이고, 여기서, j가 0 또는 1이고, k가 0, 1, 2 또는 3이거나,
R3이 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Obb-(CH2)cc-CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서, bb가 0 또는 1이고, cc가 0, 1, 2 또는 3이고,
R4가 수소 또는 F인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
상기 화합물 중에서, R1이 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 메톡시, 에톡시, F, Cl, NR5R6, -O-CH2-CF3 또는 -(SOm)q-(CH2)r-CF3이고, 여기서, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, m이 0, 1 또는 2이고, q 및 r이 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
R2가 수소 또는 F이고,
R3이 Cl, -CN, -SO2CH3, 메톡시, 에톡시, NR9R10, -O-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알 킬이고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 수소원자가 불소 원자에 의해 대체될 수 있고, R9 및 R10이 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이고, d가 0, 1 또는 2이고, e가 0 또는 1이거나,
R3이 치환되지 않거나 F, Cl, -Oj-(CH2)k-CF3, 메톡시, 에톡시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 페닐이고, 여기서, j 및 k가 서로 독립적으로 0 또는 1이거나,
R3이 치환되지 않거나 F, Cl, -Obb-(CH2)cc-CF3, 메톡시, 에톡시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서, bb 및 cc가 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
R4가 수소 또는 F인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 매우 바람직하다.
한 양태에서, R1이 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -O-CH2-CF3 또는 -(SOm)q-(CH2)r-CF3이고, 여기서, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, m이 0, 1 또는 2이고, q 및 r이 서로 독립적으로 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하고; R1이 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 메톡시, 에톡시, F, Cl, NR5R6, -O-CH2-CF3 또는 -(SOm)q-(CH2)r-CF3이고, 여기서, R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, m이 0, 1 또는 2이고, q 및 r이 서로 독립적으로 0 또는 1인 화합물이 특히 바람직하고; R1이 수소, 메틸, 에틸, CF3-CH2-O-, F, Cl 또는 CF3인 화합물이 매우 바람직하다. 추가의 양태에서, R1이 수소, 메틸 또는 에틸, 특히 메틸 또는 에틸인 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R2가 수소 또는 F인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R2가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, R3이 Cl, -CN, -SO2CH3, 메톡시, 에톡시, NR9R10(여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이다), -O-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3(여기서, d는 0, 1 또는 2이고, e는 0 또는 1이다), 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬(여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 수소원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있다), 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2)k-CF3(여기서, j는 0 또는 1이고, k는 0, 1, 2 또는 3이다), 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환된 페닐, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, -Obb-(CH2)cc-CF3(여기서, bb는 0 또는 1이고, cc는 0, 1, 2 또는 3이다), 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하고; R3이 Cl, -CN, -SO2CH3, 메톡시, 에톡시, NR9R10(여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 -CH2-CF3이다), -O-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3(여기서, d는 0, 1 또는 2이고, e는 0 또는 1이다), 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬(여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있다), 치환되지 않거나 F, Cl, -Oj-(CH2)k-CF3(여기서, j 및 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이다), 메톡시, 에톡시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 치환된 페닐, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, -Obb-(CH2)cc-CF3(여기서, bb 및 cc는 서로 독립적으로 0 또는 1이다), 메톡시, 에톡시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 및 -SO2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 치환된 헤테로아릴인 화합물이 특히 바람직하고, R3이 Cl, -CN 또는 -SO2CH3인 화합물이 매우 바람직하다.
추가의 양태에서, R4가 수소 및 F인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R4가 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, p, t, a 및 dd가 서로 독립적으로 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
치환체 R1 내지 R4가 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 및 R 배위 둘 다일 수 있다. 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토토머성 형태를 포함한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이들이 치환체를 수반하거나, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼에서 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우, 또한 적용된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(=1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(=2-메틸프로필), 2급-부틸(=1-메틸프로필), 3급-부틸(=1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸 및 헥실이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다. 알킬 라디칼에서 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 사이클로알킬 라디칼에서 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 수소원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
페닐 라디칼은 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다. 페닐 라디칼이 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체를 갖는다. 이는 그룹, 예를 들면, 페닐알킬 또는 페닐옥시에서 치환된 페닐 라디칼에도 마찬가지로 적용된다. 일치환된 페닐 라디칼에서 치환체는 2-, 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐은 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-위치에서 치환될 수 있다. 삼치환된 페닐 라디칼에서 치환체는 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,3,6- 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 방향족 환 화합물이고, 여기서 하나 이상의 환 원자는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자 또는 각종 헤테로 원자의 조합이다. 헤테로아릴 라디칼은 모든 위치, 예를 들면, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다. 이는, 예를 들면, 라디칼 헤테로아릴알킬에서 헤테로아릴 라디칼에도 마찬가지로 적용된다. 헤테로아릴의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 신놀리닐이다.
헤테로아릴 라디칼은 특히 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 -5-일, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐이다. 또한, 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 포함된다.
특히 바람직한 헤테로 방향족 라디칼은 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-피라지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐 및 3- 또는 4-피리다지닐이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006033040066-pct00003
위의 화학식 II에서,
R1 내지 R4는 위에서 정의한 바와 같고,
L은 친핵성 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
L이 알콕시, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오, 2-피리딜티오 그룹, 질소 헤테로사이클, 바람직하게는 1-이미다졸릴인 화학식 II의 활성화된 산 유도체는 유익하게는, 그 자체가 기본 카복실산(화학식 II에서 L은 OH이다)으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있는 기본 카보닐 클로라이드(화학식 II에서 L은 Cl이다)로부터, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 수득된다. 화학식 II의 카보닐 클로라이드(L은 Cl이다)이외에, 공지된 방법으로 기본 벤조산(화학식 II에서 L은 OH이다)으로부터 화학식 II의 기타 활성화된 산 유도체도 직접 제조할 수 있으며, 예를 들면, 메탄올 중에서 기체성 HCl로 처리하여 화학식 II의 메틸 에스테르(여기서, L은 OCH3이다)를, 카보닐디이미다졸로 처리하여 화학식 II의 이미다졸리드를, 트리에틸아민의 존재하에 불활성 용매 중에서 Cl-COOC2H5 또는 토실 클로라이드로 처리하여 화학식 II의 혼합 무수물을 제조할 수 있으며, 또한 벤조산을 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 O-[(시아노(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트("TOTU")로 활성화시킬 수 있다. 화학식 II의 활성화된 카복실산 유도체를 제조하기에 적합한 다수의 방법은 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition (John Wiley & Sons, 1985, page　350) 및 이에 인용된 문헌]에 기술되어 있다.
화학식 II의 활성화된 카복실산 유도체와 구아니딘의 반응은 바람직하게는 공지된 방법으로 양성자성 또는 비양성자성 극성이나 불활성인 유기 용매 중에서 수행한다. 메틸 벤조에이트(화학식 II에서 L은 OCH3이다)와 구아니딘의 반응에 적합한 것으로 입증된 용매는 20℃ 내지 이들 용매의 비점에서 메탄올, 이소프로판올 또는 THF이다. 화학식 II의 화합물과 염 비함유 구아니딘의 대부분의 반응은, 예를 들면, 비양성자성 불활성 용매, 예를 들면, THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산에서 수행한다. 그러나, 화학식 II의 화합물과 구아니딘의 반응에서 용매로서 염기, 예를 들면, NaOH의 존재하에 물을 사용할 수도 있다.
L이 Cl인 경우, 예를 들면, 과량의 구아니딘의 형태로 산 스캐빈저를 가하여 할로겐화수소산을 결합시키는 것이 유익하다.
화학식 II의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
a)　화학식 III의 4-니트로페닐설퍼 펜타플루오라이드 유도체를 화학식 IV의 아민으로 환원시키고,
b)　아미노 그룹에 대하여 오르토 위치에서 화학식 IV의 화합물을 할로겐화제로 할로겐화시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고,
c)　화학식 V의 화합물에서 할로겐 치환체를, 적합한 친핵체 또는 유기 원소 화합물, 예를 들면, 알킬붕소 화합물을 사용하고, 경우에 따라, 촉매를 사용하여 치환체 R1로 대체시키고,
d)　화학식 VI의 화합물에서 아미노 작용기를 할로겐 치환체로 대체시키고,
e)　화학식 VII의 화합물에서 할로겐 치환체를 니트릴 작용기로 대체시키고,
f)　화학식 VIII의 화합물의 니트릴 작용기를 카복실산이 되도록 가수분해시키고,
g)　펜타플루오로설파닐 그룹에 대하여 오르토 위치에서 화학식 IX의 화합물을 니트로화시켜 화학식 X의 화합물을 수득하고,
h)　화학식 X의 니트로 화합물을 아닐린으로 환원시키고,
i)　화학식 XI의 화합물에서 아미노 작용기를, 적합한 친핵체를 사용하여 R3으로 대체시키고,
k)　화학식 XII의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006033040066-pct00004
위의 반응식 1에서,
R1 내지 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
L은 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이다.
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화학식 II의 화합물의 제조방법은 처음에 단계 a)에서 방향족 니트로 화합물의 방향족 아민으로의 환원에 대하여 일반적으로 공지된 방법으로 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 것이다. 이러한 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828, 및 이에 인용된 문헌]에 기술되어 있다.
이어서[단계 b)], 화학식 IV의 화합물을 유기 용매 A에 용해시키고, 할로겐화제, 예를 들면, 브롬화제와 반응시킨다. 이러한 경우에서 반응 온도는 일반적으로 -30 내지 +150℃, 바람직하게는 0 내지 40℃이다. 반응 시간은 일반적으로 혼합물의 조성 및 선택된 온도 범위에 따라 10분 내지 20시간이다. 생성된 반응 혼합물을 실리카 겔 층을 통한 후속 여과, 유기 용매 A로의 세척 및 진공하에 용매의 제거 후, 통상의 정제 방법, 예를 들면, 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의한 생성물 정제에 의해 후처리할 수 있다. 예를 들면, 화학식 IV의 화합물 0.1 내지 10mol을 유기 용매 A 1000ml에 용해시킨다. 예를 들면, 할로겐화제 0.8 내지 1.2 당량을 할로겐화할 화학식 IV의 화합물 1mol에 대하여 사용한다.
용어 "할로겐화제"는, 예를 들면, 문헌[참조: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 619-628, 및 이에 인용된 문헌, 또는 M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707, 및 이에 인용된 문헌]에 기술된 원소 할로겐, 할로겐-아민 착화합물, 사이클릭 및 비사이클릭(acyclic) N-할로겐화 카복스아미드 및 카복스이미드 및 우레아, 예를 들면, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, H2SO4 중의 HBr 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 의미한다. 용어 "브롬화제"는, 예를 들면, 문헌[참조: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 622-624, 및 이에 인용된 문헌, 또는 M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707, 및 이에 인용된 문헌]에 기술된 원소 브롬, 브롬-아민 착화합물, 사이클릭 및 비사이클릭 N-브롬화 카복스아미드 및 카복스이미드, 및 우레아, 예를 들면, N-브로모석신이미드, H2SO4 중의 HBr 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 의미하고, 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온은 분자당 2개의 브롬 원자를 전달할 수 있다. 용어 "유기 용매 A"는 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 아세토니트릴을 의미한다. 반응에서 생성된 임의의 HX는 유기 또는 무기 염기에 의해 트래핑될 수 있다.
단계 c)에서, 화학식 V의 화합물은 이어서 유기 용매 B에 용해시키고, 친핵체 R1- 또는 치환체 R1을 포함하는 원소 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 이러한 경우에서 염기 A를 가하고, 촉매 금속 염 A을 가할 수 있다. 이러한 경우에서 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 +150℃, 바람직하게는 30 내지 100℃이다. 반응 시간은 일반적으로 혼합물의 조성 및 선택된 온도 범위에 따라 0.5　내지 20시간이다. 생성된 반응 혼합물을 실리카 겔 층을 통한 후속 여과, 유기 용매 B를 사용한 세척 및 진공하에 용매의 제거 후, 통상의 정제 방법, 예를 들면, 재결정화, 예를 들면, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피, 증류 또는 스팀 증류에 의한 생성물 정제에 의한 통상적인 정제 방법으로 후처리할 수 있다. 화학식 V의 화합물 0.1 내지 10mol을, 예를 들면, 유기 용매 B 1000ml에 용해시킨다. 예를 들면, 친핵체 R1- 또는 치환체 R1을 포함하는 원소 화합물 0.8 내지 3 당량을 화학식 V의 출발 화합물 1mol에 대하여 사용한다.
용어 "친핵체 R1-"는 화합물 R1-H을 강염기, 예를 들면, 알킬리튬 또는 아릴리튬 화합물, 유기 마그네슘 화합물, 알코올레이트 또는 리튬 디이소프로필아미드로 탈양성자화시키는 화합물을 의미한다.
"치환체 R1을 포함하는 유기 원소 화합물"은, 예를 들면, 유기 리튬 화합물 R1-Li, 유기 마그네슘 화합물 R1-Mg-Hal(여기서, Hal은 Cl, Br 또는 I이다), 유기 붕소 화합물, 예를 들면, R1-B(OH)2, R1-보론산 에스테르, 예를 들면,
Figure 112006033040066-pct00005
, R1-보론산 무수물, 예를 들면,
Figure 112006033040066-pct00006
또는 유기 아연 화합물 R1-Zn-Z(여기서, Z는 Cl, Br 또는 I이다)를 의미한다.
용어 "염기 A"는 가교 커플링 반응에서 보조 염기로서 사용되고, 예를 들면, 문헌[참조: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 or M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 or S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263-303 및 이에 인용된 문헌]에 언급된 염기, 예를 들면, Na2CO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, K3PO4, N(에틸)3를 의미한다.
용어 "유기 용매 B"는 양성자성 또는 비양성자성 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, THF, 알코올, 물 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 한 양태에서, 물과의 혼합물이 바람직하다.
용어 "촉매 금속 염 A"는 특히 Pd(OAc)2 , PdCl2(dppf) 또는 Pd2(dba)3와 같은 부가 리간드를 포함하는 스즈키(Suzuki) 및 네기시(Negishi) 반응에 사용되고, 예를 들면, 문헌[참조: A.　Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 or M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 or S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 or G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099 or G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13662 및 이에 인용된 문헌]에 기술된 Pd 및 Ni 촉매를 의미한다.
단계 d)에서, 화학식 VI의 화합물을 이어서, 다른 방향족 아민의 아민 작용기를 할로겐 작용기로 대체시키기 위해 기술된 바와 같이, 예를 들면, 샌드메이어(Sandmeyer) 또는 갓테르만(Gattermann) 반응에 의해 디아조화-할로겐화제, 예를 들면, 디아조화-브롬화제로 디아조화-할로겐화 공정에 의해 화학식 VII의 화합물로 전환시킨다[참조: M.B. Smith and J.　March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 935-936 or R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 678-679 및 이에 인용된 문헌]. 문헌[참조: M. Doyle et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2426 or S.　Oae et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1065]의 방법이 바람직하다.
단계 e)에서, 화학식 VII의 화합물을 용매 C중에서 시안화제와, 예를 들면, 촉매 금속 염 B를 첨가하면서 반응시킨다. 반응 온도는 일반적으로 20 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃이다. 반응 시간은 일반적으로 혼합물의 조성 및 선택된 온도 범위에 따라 1　내지 20시간이다. 생성된 반응 혼합물을 실리카 겔 또는 규조토 층을 통해 흡인 여과하고, 여액을 수성 추출에 의해 후처리할 수 있다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 화학식 VIII의 화합물을 통상의 정제 방법, 예를 들면, 재결정화, 실리카 겔 상 크로마토그래피, 증류 또는 스팀 증류에 의해 정제한다.
화학식 VII의 화합물 0.1 내지 10mol을, 예를 들면, 유기 용매 C 1000ml에 용해시킨다. 예를 들면, 시안화제 1 내지 10 당량을 반응할 화학식 VII의 화합물 1mol에 대하여 사용한다.
용어 "시안화제"는, 예를 들면, 알칼리 금속 시아나이드 또는 Zn(CN)2 단독 또는 금속 아연, 바람직하게는 아연 가루 형태와의 혼합물을 의미한다.
용어 "유기 용매 C"는 바람직하게는 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, DMF, 디메틸아세트아미드, NMP 및 DMSO를 의미한다.
용어 "촉매 금속 염 B"는 특히 스즈키 반응에 사용되고, 예를 들면, 문헌[참조: A.　Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 or M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 or S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 및 이에 인용된 문헌]에 기술된 Pd 및 Ni 촉매, 예를 들면, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3를 의미한다.
생성된 화학식 VIII의 화합물을 이어서 단계 f)에서, 예를 들면, 염기의 존재하에 화학식 IX의 카복실산으로 가수분해시킨다. 이를 문헌[참조: R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 1986-1987 or M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 1179-1180 및 이에 인용된 문헌]에 기술된 바와 같이 방향족 니트릴을 가수분해시키는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
단계 g)에서, 화학식 IX의 화합물을, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4th edition, Organo-Stickstoff-Verbindungen IV, part 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1992, pages 262-341]에 기술된 바와 같이 니트로화제로 니트로화시킨다.
단계 h)에서, 화학식 X의 니트로 화합물을 방향족 니트로 화합물을 방향족 아민으로 환원시키는 일반적으로 공지된 방법으로 화학식 XI의 화합물로 전환시킨다. 이러한 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828 및 이에 인용된 문헌]에 기술되어 있다.
단계 i)에서, 화학식 XI의 아닐린을 아민 그룹을 R3으로 대체시키는 디아조화 대체 경로에 의해 화학식 XII의 화합물로 전환시킨다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4th edition, Organo-Stickstoff-Verbindungen I, part 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990, pages 1087-1136 및 이에 인용된 문헌]에 기술되어 있다.
예를 들면, 화학식 XI의 아닐린을, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4th edition, Organo-Schwefel-Verbindungen, part 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, pages 1069-1070]에 기술된 바와 같이 디아조화 대체 경로로 화학식 XII의 설포클로라이드(R3 =　SO2Cl)로 전환시킬 수 있다.
단계 k)에서, 화학식 XII의 화합물을 당업자에게 공지된 방법으로 상기 기술된 바와 같이 화학식 II의 화합물로 유도체화시킨다.
이러한 단계에서, 예를 들면, 화학식 XII의 설포클로라이드(R3　=　SO2Cl)를 초기에 (예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4th edition, Organo-Schwefel-Verbindungen, part 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, pages 620-621 and Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Schwefel-, Selen-, Tellur-Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955, pages 304-309]에 기술된 바와 같이) 상응하는 설핀산으로 전환시킨 다음, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4th edition, Organo-Schwefel-Verbindungen, part 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, pages 1145-1149]에 기술된 바와 같이 알킬화시켜 메틸 설폰을 수득한다. 동시에 카복실산의 메틸 에스테르로의 에스테르화가 수행된다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 단계 b) 및 단계 c)를 수행하지 않고 합성을 수행하여 제조한다.
R3이 NR9R10인 화학식 I의 화합물을 단계 i)를 수행하지 않고 합성을 수행하여 제조한다.
출발 화합물에서 작용 그룹은 또한 보호 형태 또는 전구체의 형태로 존재하고, 이후 상기된 방법에 의해 제조된 화학식 II의 화합물에서 목적하는 그룹으로 전환시킬 수 있다. 상응하는 보호 그룹 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 적당한 작용 그룹을 당업자에게 공지된 방법으로 유도체화할 수 있다. 예를 들면, R3이 NH2인 화합물을 적당한 알킬 할라이드 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 할라이드, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 요오다이드와 반응시켜 R3이 NR9R10인 화합물로 전환시킬 수 있으며, 여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 -CH2-CF3이고, 동시에 둘 다 수소인 것은 아니다.
화학식 I의 펜타플루오로설파닐벤조일구아니딘은 일반적으로 약염기이고, 산과 결합하여 염을 형성할 수 있다. 적합한 산 부가 염은 모든 약제학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이 트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트이다.
화학식 I의 화합물은 치환된 아실구아니딘이며, 세포 나트륨-양성자 역수송체(Na+/H+ 교환체, NHE), 특히 아형 NHE-1을 억제한다.
NHE 억제 성질 때문에, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 NHE의 활성화 또는 활성화된 NHE에 의해 야기된 질환, 및 NHE 관련 손상에 의해 2차적으로 야기된 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
화학식　I의 화합물은 또한, 예를 들면, 낮은 투여량의 사용으로 단지 부분적으로 NHE를 억제함으로써, 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
NHE 억제제는 주로 이들의 세포 pH 조절 효과를 통해 작용하므로, 이들은 일반적으로 세포내 pH를 조절하는 다른 화합물과 유익하게 배합될 수 있으며, 적합한 배합 파트너는 카본닉 언하이드라제 효소 그룹의 억제제, 중탄산염 이온 수송 시스템(예를 들면, 중탄산나트륨 코트랜스포터(NBC) 또는 나트륨 의존성 클로라이드-중탄산염 교환체(NCBE))의 억제제 및 다른 NHE 아형에 대한 억제 효과를 갖는 NHE 억제제이며, 이는 이들을 통해 본 명세서에 기술된 NHE 억제제의 약리학적으로 관련된 pH 조절 효과를 증진시키거나 조절할 수 있기 때문이다.
본 발명의 화합물의 용도는 수의학적 및 사람 의학에서 급성 및 만성 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 NHE 억제제는 허혈 및 재관류에 의해 야기된 질환의 치료에 적합하다.
본 명세서에 기술된 화합물은 이들의 약리학적 성질로 항부정맥 약물로서 적합하다. 이들의 심장보호 성분으로 인해, NHE 억제제는 경색증 예방 및 경색증 치료 및 협심증의 치료에 특히 적합하고, 이 경우에 이들은 또한, 특히 허혈 유발 심장 부정맥의 유발(triggering)시에 허혈 유발 손상의 전개와 관련된 병리생리학적 과정을 예방적으로 억제하거나 크게 감소시킨다. 병리학적 저산소 및 허혈 상태에 대한 이들의 보호 효과로 인해, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 세포 Na+/H+ 교환 메카니즘을 억제하기 때문에 모든 급성 또는 만성 허혈 유발 손상 또는 이에 의해 1차로 또는 2차로 유발되는 질환의 치료용 약물로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 외과 시술용 약물로서의 이의 용도에 관한 것이다. 따라서, 화합물은 기관 이식 동안 사용될 수 있으며, 제거 전 및 제거 중에 제공자 내의 기관을 보호하고, 예를 들면, 생리학적 욕 액체에서 처리 또는 이의 저장, 및 수용 유기체로의 이동 중에 제거된 기관을 보호하는데 사용할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 심장뿐만 아니라 말초 기관 및 혈관상의 혈관성형성 외과 시술을 수행하는 동안 보호 효과를 갖는 유익한 약물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 우회로 수술, 예를 들면, 관상 혈관 상의 우회로 수술을 수행하는 경우 및 관상 동맥 우회로 그라프트(CABG)에서 사용될 수 있다.
허혈 유발 손상과 관련된 이들의 활성에 따라, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 유사하게 심장 정지 후 소생에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 생명 위협 부정맥용 약물로 흥미롭다. 심실 세동은 종결되고 심장의 생리학적 동리듬이 회복된다.
사람 조직 및 기관, 특히 심장의 NHE1 억제제가 허혈 및 재관류에 의해 야기되는 손상 뿐만 아니라 특히 암 치료 및 자가면역 질환의 치료에서 사용되는 약물의 세포독성 효과에 대하여 효과적으로 보호하므로, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과의 병용 투여는 상기 화합물의 부작용인 세포독성, 특히 심장독성을 억제하는데 적합하다. NHE1 억제제와의 공동약물로 인한 세포독성 효과, 특히 심장독성의 감소로 인해 추가로 세포독성 치료제의 투여량을 증가시키고/시키거나 이러한 약물로의 치료를 연장시킬 수 있다. 이러한 세포독성 치료의 치료학적 이점은 NHE 억제제와의 배합으로 상당히 증가될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 NHE1 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심장을 손상시키는 갑상선 호르몬의 과생성, 갑상선중독증이 있는 경우, 또는 갑상선 호르몬의 외부 공급에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심장독성 약물을 사용하는 치료법의 개선에 적합하다.
허혈 유발 손상에 대한 이들의 보호 효과에 따라서, 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 뇌졸중 또는 뇌부종의 치료에 적합한 신경계, 특히 중추신경계의 허혈 치료용 약물로서 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 중추 신경계의 과흥분성에 의해 유발된 질환 및 장애의 치료 및 예방, 특히 간질 질환, 중추 유발 간태성 및 긴장성 경련, 심리학적 우울 상태, 불안증 및 정신이상의 치료에 적합하다. 이들 경우에서, 본 명세서에 기술된 NHE 억제제를 단독으로 또는 항간질 활성 또는 항정신병 활성 성분을 갖는 다른 물질 또는 카보닉 언하이드라제 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드 및 다른 NHE 억제제 또는 나트륨 의존성 염화물-중탄산염 교환체(NCBE) 억제제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 추가로 쇼크, 예를 들면, 알러지성, 심장성, 저혈량성 및 세균성 쇼크 유형의 치료에 마찬가지로 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이들이 NHE 억제제로서, 그 자체가 혈소판 응집을 억제할 수 있으므로 혈전증의 예방 및 치료에 마찬가지로 사용될 수 있다. 이들은 추가로, 허혈 및 재관류 후에 나타나는 염증 및 응고의 조정자, 특히 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자 및 혈전성 셀렉틴 단백질의 과도한 방출을 억제하거나 예방할 수 있다. 따라서, 유의한 혈전성 인자의 병원체 효과를 감소 및 제거할 수 있다. 그러므로 본 발명의 NHE 억제제는 다른 항응고제 및/또는 혈전용해 활성 성분, 예를 들면, 재조합 또는 천연 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, 인자 Xa 길항제, 섬유소 분해 활성을 갖는 의학적 물질, 트롬복산 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 인자 VIIa 길항제, 클로피도그렐, 티클로피딘 등과 배합될 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제와 NCBE 억제제 및/또는 카보닉 언하이드라제의 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드의 병용 사용이 특히 유익하다.
NHE1 억제제는 추가로 세포 증식, 예를 들면, 섬유아세포 증식 및 평활근 혈관세포의 증식에 강한 억제 효과를 특징으로 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환에 대한 유익한 치료제로서 적합하므로, 아테롬성 동맥경화증 치료제, 만성 심부전증, 암에 대한 제제로서 사용될 수 있다.
세포 이동이 NHE 억제제에 의해 억제됨을 보일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 세포 이동이 1차 또는 2차 원인인 질환, 예를 들면, 현저한 전이 경향을 갖는 암의 유익한 치료제로서 적합하다.
NHE1 억제제는 추가로 섬유성(fibrotic) 질환의 지연 또는 예방을 특징으로 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심장 섬유증, 및 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 기타 섬유성 질환의 치료용 제제로서 적합하다. 이들은 기관 비대증 및 과다형성, 예를 들면, 심장 및 전립선의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 이들은 심부전증(울혈성 심부전증; CHF)의 치료 및 예방 및 전립선 과다형성 또는 전립선 비대의 치료 및 예방에 적합하다.
본태성 고혈압에서 NHE 상승이 상당하므로, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 고혈압의 예방 및 치료, 심장혈관 질환의 치료에 적합하다. 이들 경우에서, 이들은 단독으로 사용되거나 고혈압의 치료 및 심장혈관 질환의 치료용으로 적합한 배합물 및 제형 파트너와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 티아자이드형 작용이 있는 하나 이상의 이뇨제, 루프 이뇨제, 알도스테론 및 슈도알도스테론 길항제, 예를 들면, 하이드로클로로티아자이드, 인다파미드, 폴리티아자이드, 푸로세마이드, 피레타나이드, 토라세마이드, 부메타나이드, 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 또는 에플레론을 배합할 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제는 추가로 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬, 아믈로디핀 또는 니페디핀 및 ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 카프토프릴과의 배합물로 사용될 수 있다. 추가의 유익한 배합 파트너는 또한 베타 차단제, 예를 들면, 메토프롤롤, 알부테롤 등, 안지오텐신 수용체 및 이의 수용체 아형의 길항제, 예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 효능제, 칼륨 채널의 억제제 및 활성화제, 예를 들면, 글리벤클라마이드, 글리메피라이드, 디아족사이드, 크로마칼림, 미녹시딜 및 이의 유도체, 미토콘드리알 ATP 민감성 칼륨 채널(mitoK(ATP) 채널)의 활성화제, Kv1.5의 억제제 등이다.
NHE1 억제제가 상당한 소염 효과를 가지므로 소염제로서 사용될 수 있음이 알려져 있다. 이와 관련하여, 염증 조정제의 방출 억제는 주목할만하다. 따라서, 화합물은 단독으로 사용되거나 만성 및 급성 염증 질환의 치료 또는 예방용 소염제와 함께 사용될 수 있다. 유익하게 사용되는 배합 파트너는 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제이다. 본 발명의 화합물은 추가로 원생동물, 예를 들면, 말라리아에 의해 야기되는 질환 및 가금류에서의 콕시디아증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
추가로, NHE1 억제제는 혈청 지단백질에 유익한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 고지방단백혈증이라 불리우는 매우 높은 혈액 지방 수준은 아테롬성 동맥경화 혈관 병변, 특히 관상 심장 질환의 전개에 본태성 위험 인자를 나타냄이 일반적으로 인정된다. 따라서, 상승된 혈청 지단백질의 감소는 아테롬성 동맥경화 병변의 예방 및 퇴행에 특별한 중요성을 갖는다. 전체 혈청 콜레스테롤의 감소 이외에, 이러한 전체 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백질(LDL) 및 초저밀도 지단백질(VLDL)의 특정 아테롬성 지질 분획의 비율을 감소시키는데 특히 중요한데, 이는 이들 지질 분획이 아테롬성 위험 인자이기 때문이다. 반대로, 관상 심장 질환에 대한 보호 작용은 고밀도 지단백질에 속한다. 따라서, 저지질성 약물은 전체 콜레스테롤 뿐만 아니라 특히 VLDL 및 LDL 혈청 콜레스테롤 분획을 감소시켜야만 한다. NHE1 억제제가 혈청 지질 수준 영향과 관련하여 치료학적으로 이용 가능한 유익한 특성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 이들은, 예를 들면, 콜레스테롤 및 지질 풍부 식이요법의 증가된 식이 흡수에 기인하거나, 병리학적 대사 변경, 예를 들면, 유전적으로 관련된 고지혈증의 경우에서 관찰될 LDL 및 VLDL의 상승된 혈청 농도를 상당히 감소시킨다. 따라서, 이들은 원인 위험 인자를 제거함으로써 아테롬성 동맥경화 병변의 예방 및 퇴행에 사용될 수 있다. 1차 고지혈증뿐만 아니라, 예를 들면, 당뇨병과 관련하여 나타나는 특정 2차 고지혈증이 본 명세서에서 포함된다. 또한, NHE1 억제제는 대사 비정상에 의해 유발되는 경색증을 현저히 감소시키고, 특히 유발된 경색 크기 및 이의 중증도를 상당히 감소시킨다.
따라서, 화학식　I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 고콜레스테롤혈증 치료용 약물 제조, 아테롬 경화발생 예방용 약물 제조, 아테롬성 동맥경화증 예방 및 치료용 약물 제조, 상승된 콜레스테롤 수준에 의해 유발된 질환의 치료 및 예방용 약물 제조, 내피 기능장애로 인한 질환 예방 및 치료용 약물 제조, 아테롬성 동맥경화증 유발 고혈압 예방 및 치료용 약물 제조, 아테롬성 동맥경화증 유발 혈전증 예방 및 치료용 약물 제조, 고콜레스테롤혈증 유발 및 내피 기능장애 유발 허혈 손상 및 허혈후 재관류 손상 예방 및 치료용 약물 제조, 고콜레스테롤혈증 유발 및 내피 기능장애 유발 심장 비대증 및 심근증 및 울혈성 심부전증(CHF) 예방 및 치료용 약물 제조, 고콜레스테롤혈증 유발 및 내피 기능장애 유발 심장 혈관경련 및 심근 경색 예방 및 치료용 약물 제조, 저혈압 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와의 배합물로 상기 질환 치료용 약물의 제조에 유익하게 사용된다. 화학식 I의 NHE 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 혈액 지방 수준을 저하시키는 활성 성분, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예: 로바스타틴 또는 프라바스타틴)의 병용(여기서, 후자는 저지질 효과를 초래하므로 화학식 I의 NHE 억제제 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 저지질 성질을 증가시킨다)은 활성 성분의 효과 상승 및 사용량 감소가 있는 유익한 병용물인 것으로 입증되었다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 각종 원인으로 인한 내피 손상에 대하여 효과적인 보호를 유도한다. 내피 기능장애의 증상에 대한 이러한 혈관의 보호는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 관상 혈관경련, 말초 혈관 질환, 특히 간헐성 파행, 아테롬 경화발생, 아테롬성 동맥경화증, 좌심실 비대증 및 팽창된 심근증 및 혈전 질환의 예방 및 치료에 유익한 약물임을 의미한다.
추가로, NHE1 억제제는 인슐린 내성이 억제된 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료에 적합하다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물을 바이구아나이드, 예를 들면, 메트포르민, 항당뇨 설포닐우레아, 예를 들면, 글리부라이드, 글리메피라이드, 톨부타마이드 등, 글루코시다제 억제제, PPAR 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존 등, 상이한 투여 형태의 인슐린 생성물, DB4 억제제, 인슐린 감작화제 또는 메글리티나이드와 배합하여 본 발명의 화합물의 항당뇨 활성 및 효과의 특성을 증진시키는 것이 유익할 수 있다.
급성 항당뇨 효과 이외에, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 당뇨병의 후기 합병증의 전개에 대항하므로, 당뇨병으로부터의 후기 손상, 예를 들면, 당뇨 신장병, 당뇨 망막증, 당뇨 심근증 및 당뇨병의 결과로서 나타나는 기타 질환의 예방 및 치료용 약물로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 유익하게는 NIDDM 치료하에 기술된 항당뇨 약물과 병용될 수 있다. 이와 관련하여, 유익한 투여형의 인슐린과의 병용이 특히 중요하다.
급성 허혈 현상 및 이어서 동일한 급성 강압 재관류 현상에 대한 보호 효과 이외에, NHE1 억제제는 만성적으로 진행되는 노화 과정의 징후와 관련되고 급성 저관류 상태 및 정상, 비허혈 상태하에 독립적으로 나타나는 전체 포유동물 유기체의 질환 및 장애에 대하여 치료학적으로 직접 이용 가능한 효과를 나타낸다. 이젠 NHE 억제제로 치료할 수 있는 오랜 노화 기간에 걸쳐 유발된 이들 병리학적 노화 관련 징후, 예를 들면, 병, 병약 및 사망은 생명 기관 및 이의 작용에서 노화 관련 변화 에 의해 본질적으로 야기되는 질환 및 장애이며 노화 유기체에서 점점 중요시 된다.
노화 관련 기능 손상 또는 기관 마모의 노화 관련 징후와 관련된 질환은, 예를 들면, 수축 및 이완 반응에 대한 부적당한 혈관의 반응 및 반응성이다. 심혈관계 및 생명과 건강의 본질적 과정인 수축 및 이완 자극에 대한 혈관의 반응성에서의 이러한 노화 관련 감퇴는 NHE 억제제에 의해 상당히 제거 또는 감소될 수 있다. 하나의 중요한 기능 및 혈관의 반응성의 유지 척도는 NHE 억제제에 의해 매우 상당히 억제될 수 있는 내피 기능장애에서 노화 관련 진행의 차단 또는 지연이다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 내피 기능장애, 특히 간헐성 파행에서 노화 관련 진행의 치료 및 억제에 특히 적합하다.
노화 과정을 특징으로 하는 또 다른 가변성 예는 심장의 수축능 감퇴 및 심장의 요구되는 펌핑 방출량으로의 심장의 적응 감퇴이다. 노화 과정의 결과로서 심장의 이러한 감소된 효능은 대부분의 경우에 특히 심근 조직에서 연결 조직의 침착에 의해 야기되는 심장의 기능장애와 관련된다. 이러한 연결 조직의 침착은 심장 중량 증가, 심장의 확대 및 한정된 심장 기능을 특징으로 한다. 심장 기관의 노화를 거의 완전히 억제할 수 있다는 것이 놀라웠다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 심부전증, 울혈성 심부전증(CHF)의 치료 및 예방에 특히 적합하다.
증식 억제를 통해 이미 나타난 암을 치료할 뿐만 아니라 NHE 억제제를 통해 암의 노화 관련 발병률을 감소시키고 매우 상당히 지연시킬 수 있다. 특히 놀라운 발견은, 노화의 결과로서 나타나며, 특정 유형의 암뿐인 것이 아닌 모든 기관의 질병이 억제되거나 매우 상당히 지연되어 나타난다는 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 노화 관련 형태의 암의 치료 및 특히 예방에 적합하다.
NHE 억제제를 사용할 경우, 시간상 매우 현저하게 이동된 지연이 심장, 혈관, 간 등을 포함하는 조사된 모든 기관의 노화 관련 질환의 발생에서 밝혀졌고, 중년층의 암에서 매우 상당히 지연되었다. 이에 반하여, 놀랍게도 지금까지 다른 그룹의 약물 또는 임의의 천연 생성물에 의해 달성할 수 없는 정도까지 생명이 연장되었다. 사람 및 동물에서 활성 성분을 단독으로 사용하는 것 이외에, 이러한 NHE 억제제의 독특한 효과는 이들 NHE 억제제를 상이한 작용 메카니즘을 기본으로 하고 노인학에 사용되는 다른 활성 원리, 방법, 물질 및 천연 생성물과 배합할 수 있게 한다. 노인학적 치료에 사용되는 이러한 부류의 활성 성분은 특히 비타민 및 산화방지 활성을 갖는 물질이다. 칼로리 부하 또는 음식 섭취와 노화 과정 사이의 상관관계로 인해, 식이 수단과의 배합은, 예를 들면, 식욕 억제제를 사용하여 수행할 수 있다. 저혈압 약물, 예를 들면, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca+2 길항제 등 또는 대사 정상화 약물, 예를 들면, 콜레스케롤 저하제와의 병용을 고려할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 노화 관련된 조직 변화를 예방하고 고품질의 삶을 유지하면서 생명을 연장시키는데 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 다수의 질환(본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 등)에서 측정을 용이하게 받아들일 수 있는 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서도 또한 증가되는 세포질 나트륨-양성자 역수송체(Na/H 교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 우수하면서도 간단한 과학적 도구로서, 예를 들면, 상이한 형태의 고혈압 뿐만 아니라, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 및 당뇨병의 후기 합병증, 증식성 질환 등을 측정 및 구별하기 위한 진단제로서의 이들의 용도에서 적합하다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단독으로 또는 기타 활성 약제학적 성분 또는 약물과 배합물로 포함하는, 사람용, 수의학용 또는 식물 보호용 약물이 또한 청구되어 있다.
이와 관련하여, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약물은, 예를 들면, 경구, 비경구, 정맥내, 직장, 경피 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 바람직한 투여는 질환의 특정 특징에 의존한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 수의학 및 의학 둘 다에서 단독으로 사용되거나 약제학적 부형제와 함께 사용될 수 있다. 약물은 일반적으로 화학식 I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여 단위당 0.01mg 내지 1g의 양으로 포함한다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기재, 정제 부형제 및 기타 활성 담체 이외에, 예를 들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 보존제, 가용화제 또는 색소를 사용할 수 있다.
경구 투여형에서, 활성 화합물을 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면, 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 적합한 투여형, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액제로 통상의 방법으로 전환시킨다. 사용할 수 있는 불활성 담체의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 또한, 건조 과립 및 습윤 과립으로서 제조할 수 있다. 적합한 오일성 담체 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기 오일 또는 어간유이다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위해, 사용되는 활성 화합물을 필요한 경우, 이러한 목적에 통상적인 물질, 예를 들면, 가용화제, 유화제 또는 기타 부형제를 사용하여 용액제, 현탁액제 또는 유화액제로 전환시킨다. 적합한 용매의 예는 물, 생리식염수 또는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤 뿐만 아니라 당 용액, 예를 들면, 글루코즈 또는 만니톨 용액, 또는 언급된 각종 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 스프레이의 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 특히 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매의 혼합물 중의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용액제, 현탁액제 또는 유화액제이다. 제형은 필요한 경우, 또한 기타 약제학적 부형제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 및 추진제 기체를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 활성 성분을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
투여되는 화학식 I의 활성 성분의 투여량 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 효능 및 작용 기간에 의존하며, 치료할 질환의 성질 및 중증도 및 치료할 포유동물의 성별, 나이, 체중 및 개개 반응도에 추가로 의존한다.
평균적으로, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1일 용량은 약 75kg 환자에 대하여 0.001mg/kg 이상, 바람직하게는 0.01mg/kg 이상에서 최대 10mg/kg, 바람직하게는 1mg/kg이다. 급성 질환, 예를 들면, 심근 경색 직후의 경우, 보다 높고 특히 보다 빈번한 투여량, 예를 들면, 1일 4회 이하의 단일 투여량이 필요할 수 있다. 예를 들면, 집중적인 치료 단위의 경색 환자에 대하여 특히 정맥내 투여로 1일 700mg 이하를 필요로 할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 주입에 의해 투여될 수 있다.
약어의 목록:
ADMET 흡수-분포-대사-배설-독성
CDI 디이미다졸-1일메탄온
dba 디벤질리덴아세톤
DIP 디이소프로필 에테르
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
eq. 당량
HOAc 아세트산
KOtBu 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트
MeOH 메탄올
mp 융점
MTB 3급-부틸 메틸 에테르
NMP N-메틸-2-피롤리돈
OAc 아세테이트
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민
실시예 1: N-(5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조일)구아니딘
Figure 112006033040066-pct00007
a)　4-아미노페닐설퍼 펜타플루오라이드
Figure 112006033040066-pct00008
진한(32%) HCl 수용액 중의 염화주석(II)(1465g, 7.73mol)의 용액을 교반하면서 80℃로 가열하고, 빙냉하면서 4-니트로페닐설퍼 펜타플루오라이드(584g, 2.344mol)를 1시간 동안에 걸쳐 8개의 분획으로 도입시켰다. 내부 온도를 이러한 동안 100℃ 이하로 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 85℃의 내부 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 추가로 1시간 동안에 걸쳐 45℃로 냉각시켰다. 얼음(12kg), NaOH(2kg) 및 디클로로메탄(1.5ℓ)의 혼합물을 제조하고, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 각각 디클로로메탄 1ℓ로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 4-아미노페닐설퍼 펜타플루오라이드 510g을 담황색 결정상 분말로서 수득하였다. 융점　63 내지 65℃.
b)　4-아미노-3-브로모페닐설퍼 펜타플루오라이드
Figure 112006033040066-pct00009
4-아미노페닐설퍼 펜타플루오라이드(510g, 2.327mol)을 디클로로메탄(7ℓ)에 용해시키고, 용액을 5℃로 냉각시키고, 교반하면서 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(326g, 1.14mol)을 내부 온도가 3 내지 8℃(약 1시간)로 유지되도록 빙냉시키면서 여러 분획으로 도입시켰다. 혼합물을 교반하고, 외부 냉각 없이 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실리카 겔 층을 통해 여과하고(용적 약 1ℓ), 디클로로메탄(5.5ℓ)으로 세척하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 적갈색 결정상 물질 약 700g을 수득하고, n-헵탄(600ml)에 60℃에서 용해시키고, 냉장고에서 4℃에서 결정화시켰다. 흡인 여과하여 4-아미노-3-브로모페닐설퍼 펜타플루오라이드 590g(85%)을 갈색 결정으로서 수득하였다. 융점　59 내지 59.5℃.
c)　4-아미노-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드
Figure 112006033040066-pct00010
Cs2CO3(794g, 2.7mol), 디메톡시에탄(2ℓ), 물(300ml) 및 트리메틸보록신(THF 중의 50% 용액, 225g, 0.9mol)의 혼합물을 70℃로 가열하고, PdCl2(dppf)　x CH2Cl2(37g, 45mmol)을 가하고, 디메톡시에탄(400ml) 중의 4-아미노-3-브로모페닐설퍼 펜타플루오라이드(270g, 0.9mol)의 용액을 2시간 동안에 걸쳐 적가하면서, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 이어서, 추가로 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, MTB 에테르(500ml)로 희석하고, 실리카 겔 컬럼(14　x 7　cm, 70-200㎛)으로 여과하고, MTB 에테르(2500ml)로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켰다. 흑색 반결정상 물질 490g을 수득하고, 스팀 증류시켰다. 축합물 총 5.5ℓ를 수거하고, 이로부터 생성물의 결정을 분리하였다. 축합물을 MTB 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 4-아미노-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드(181g, 76%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점　65 내지 66℃.
d)　4-브로모-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드
Figure 112006033040066-pct00011
아세토니트릴(260ml) 중의 3급-부틸 니트라이트(90% 순도, 37ml, 280mmol) 및 CuBr2(35.8g, 160mmol)의 혼합물을 5℃로 냉각하고, 교반하고 빙냉하면서 MTB 에테르(140ml) 중의 4-아미노-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드(30.9g, 132.5mmol)의 용액을 5 내지 8℃에서 1시간 동안에 걸쳐 적가하였다. 약 2분 후 질소 방출이 시작된다. 혼합물을 교반하면서 1시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온하고, 얼음(250g), 26% NH3 수용액(50ml) 및 MTB 에테르(250ml)의 혼합물을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 MTB 에테르(각각 150ml)으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 물 400ml로 1회 진탕시켰다. Na2SO4로 건조시키고, 유기 상을 증발시켜 4,5-디브로모-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드 8mol%로 오염된 4-브로모-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드 39g을 적갈색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 추가로 사용하였다. 수율 89%(90%의 순도 기준).
e)　4-시아노-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드
Figure 112006033040066-pct00012
디메틸아세트아미드(900ml) 및 물(40ml) 중의 4-브로모-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드(136.4g, 순도 80%, 0.367mol), Zn(CN)2(72.8g, 0.62mol) 및 Zn 가루(7.2g, 0.11mol)의 혼합물을 교반하고 질소 블랭킷하면서 125℃로 가열하고, PdCl2(dppf)　x CH2Cl2(32.7g, 40mmol)을 가하였다. 125℃에서 1시간 동안 교반한 후, PdCl2(dppf)　x CH2Cl2(16.3g, 20mmol) 및 Zn 가루(3.6g, 55mmol)을 다시 가하고, 125℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, n-헵탄(400ml)으로 희석하고, 5N NH4Cl 수용액(250ml) 및 물(450ml)을 첨가하면서 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 규조토 층을 통해 흡인 여과하고, 상을 분리하고, 수성 상을 n-헵탄(200ml)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물(450ml)로 진탕하고, MgSO4로 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 흑색 잔류물을 n-헵탄 200ml에 용해시키고, 여과하고, 다시 진공하에 증발시켰다. 암갈색 액체 78g을 수득하고, 실리카 겔 컬럼(7　x 55cm, 60-200㎛, n-헵탄/디클로로메탄 4:1 내지 3:2)상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 제1 분획은 황색 액체로서 4-브로모-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드(전구체) 6.5g이고 다음은 담황색 오일로서 4-시아노-3-메틸-페닐설퍼 펜타플루오라이드 71.1g(80%)이었다.
f)　2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure 112006033040066-pct00013
에틸렌 글리콜(160ml) 중의 4-시아노-3-메틸페닐설퍼 펜타플루오라이드(41.2g, 169.4mmol), NaOH(20.4g, 510mmol) 및 물(60ml)의 혼합물을 130℃로 가열하고, 이러한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, MTB 에테르(150ml) 및 물(250ml)로 희석하고, 혼합물을 흡인 여과하였다. 여액의 상을 분리하고, 수성 상을 진한 HCl 수용액으로 산성화하고, 침전된 고체를 흡인 여과하였다. 2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조산 41.1g(93%)을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점　138 내지 139℃.
g)　2-메틸-5-니트로-4-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure 112006033040066-pct00014
2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조산 6.0g을 90% HNO3 수용액 60ml에 용해시키고, 실온에서 96% H2SO4 6ml을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 28시간 동안 정치시키고, 얼음 300g에 붓고, 물 300ml를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과하였다. 공기 건조시켜 담황색 고체 6.5g을 수득하였다. 융점 218 내지 220℃.
Rf (DIP/2% HOAc) = 0.27.
MS (ES-): 306.
h)　5-아미노-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure 112006033040066-pct00015
2-메틸-5-니트로-4-펜타플루오로설파닐벤조산 6.5g을 MeOH 100ml 및 HOAc 20 ml에 용해시키고, 10% Pd/C 500mg을 가하였다. 주위 압력하에 실온에서 20시간 동안 수소하에 수소화시켰다. 반응이 불충분하므로, 수소 6bar의 압력하에 실온에서 48시간 동안 계속 수소화시켰다. 이후 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 담회색 고체 5.7g을 수득하였다. 융점 187 내지 189℃.
Rf (DIP/2% HOAc) = 0.23.
MS (ES-): 276.
i)　5-클로로설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure 112006033040066-pct00016
5-아미노-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조산 1.0g을 HOAc 30ml에 용해시키고, 얼음 30g 및 HCl 포화 수용액 30ml를 가하였다. 이어서, 0℃에서, 물 1ml 중의 NaNO2 274mg의 용액을 1분 동안에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각한 HOAc 중의 SO2 포화 용액 30ml 중의 CuCl 6.1mg 및 CuCl2 x 2H2O 61.5mg의 현탁액에 여러 분획으로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 디에틸 에테르 200ml로 3회 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 생성물 1.3g을 수득하고, 추가로 즉시 반응시켰다.
k)　2-메틸-5-설피노-4-펜타플루오로설파닐벤조산
Figure 112006033040066-pct00017
5-클로로설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조산 1.2g을 70℃로 가열한, 물 50ml 중의 Na2SO3 4.2g의 용액에 여러 분획으로 가하고, 이러한 동안 용액의 pH를 2N NaOH 수용액을 사용하여 9 내지 11로 유지시켰다. 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, HCl 수용액을 사용하여 pH　1 내지 2로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치시키고, 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 백색 고체 1.0g을 수득하였다. 융점 288 내지 290℃(분해).
Rf (EA/MeOH 1:1) = 0.52.
l)　메틸 5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조에이트
Figure 112006033040066-pct00018
2-메틸-5-설피노-4-펜타플루오로설파닐벤조산 1.0g을 물 10ml에 현탁시키고, 2N NaOH 수용액 3.1ml을 가하였다(페놀프탈레인: 염기성). 물을 진공하에 제거하고, 톨루엔 20ml로 2회 공증발시켰다. 이나트륨 염을 무수 DMF 40ml에 용해시키고, 메틸 요오다이드 0.69ml를 가한 후, 초기에 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고, 제1 분획의 생성물(500mg)을 흡인 여과하였다. 여액을 HCl 수용액으로 pH　2로 조절하고, EA 30ml로 각각 3회 추출하였다. MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 상에서 DIP를 사용하여 크로마토그래피하여 백색 결정 460mg을 추가로 수득하였다. 융점 127℃.
Rf (DIP) = 0.36.
m)　N-(5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조일)구아니딘
구아니딘 클로라이드 0.70g 및 KOtBu 0.68g을 무수 DMF 20ml 중에서 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 현탁액을 메틸 5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조에이트 0.43g에 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200ml에 붓고, HCl 수용액으로 pH　8로 조절하고, EA 100ml로 각각 3회 추출하였다. MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 5ml에 현탁시키고, 생성물을 여과하였다. 무색 결정 190mg을 수득하였다. 융점 254 내지 256℃.
Rf (EA) = 0.22.
MS (ES+): 382.
실시예　2: N-(5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조일)구아니딘 메탄설폰산 염
Figure 112006033040066-pct00019
실시예 1의 표제 화합물 9.3g을 물 100ml에 현탁시키고, 물 10ml 중의 메탄설폰산 2.3g의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물을 감압하에 제거하여 메탄설폰산 염 11.7g을 수득하고, 물 110ml으로부터 재결정화하여 N-(5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조일)구아니딘 메탄설폰산 염 10.0g을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 230℃.
실시예　3: N-(5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조일)구아니딘 하이드로클로라이드
Figure 112006033040066-pct00020
실시예　2의 표제 화합물 300mg을 Na2CO3 포화 수용액 50ml에 현탁시키고, EA 40ml로 각각 2회 추출하였다. 이어서 EA 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH 10ml에 용해시키고, 10% HCl 수용액 2ml와 혼합하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색 결정 230mg을 수득하였다. 융점 276 내지 278℃.
NHE 억제의 측정
NHE-1 억제에 대한 억제 농도 IC50을 다음과 같이 측정하였다:
NHE-1 억제에 대한 IC50을 FLIPR 분석으로 사람 NHE-1을 발현하는 형질감염된 세포주에서 pHi 회복을 측정하여 결정하였다.
선명한 베이스를 갖는 흑색 벽 96웰 마이크로티터 플레이트를 사용하여 FLIPR(형광식 이미징 플레이트 판독기)에서 분석을 수행하였다. 각종 NHE 아형을 발현하는 형질감염된 세포주(모 세포주 LAP-1는 돌연변이화 및 후속의 선별의 결과로서 내인성 NHE 활성을 나타내지 않는다)를 약 25,000개의 세포/웰의 밀도로 그 전날 시딩하였다. 형질감염된 세포에 대한 성장 배지(Iscove + 10% 송아지 태아 혈청)은 추가로 선별 항생제로서 G418을 함유하여 형질감염된 서열의 존재를 확신한다.
실제 분석은 성장 배지를 제거하고, 웰당 부하 완충액(20mM NH4Cl, 115mM 콜린 클로라이드, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 5mM KCl, 20mM HEPES, 5mM 글루코즈 중의 5μM BCECF-AM[2',7'-비스(카복시에틸)-5-(및 -6-)카복시플루오레세인, 아세톡시메틸 에스테르], pH 7.4[KOH로 조절]) 100㎕를 첨가하여 시작한다. 세포를 37℃에서 20분 동안 항온처리하였다. 항온처리는 형광 세기가 pHi에 의존하는 형광 염료 및, 세포를 약알칼리성으로 만드는 NH4Cl로 세포의 부하를 유도한다. 비형광 염료 전구체 BCECF-AM은 에스테르로서 막 투과성이다. 실제 염료 BCECF는 막 투과성이 아니나, 에스테라제에 의해 세포 내부에서 유리된다.
20분 동안 항온처리한 후, NH4Cl 및 유리 BCECF-AM을 함유하는 부하 완충액을 세포 세척기(Tecan Columbus)에서 각각 세척 완충액(133.8mM 콜린 클로라이드, 4.7mM KCl, 1.25mM MgCl2, 1.25mM CaCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM HEPES, 5mM 글루코즈, pH 7.4[KOH로 조절]) 400㎕로 3회 세척하여 제거하였다. 웰에 잔류하는 잔류 용적은 90㎕(50 내지 125㎕ 가능)이었다. 이러한 세척 단계는 유리 BCECF-AM를 제거하고 외부 NH4 + 이온의 제거 결과로서 세포내 산성화(약 pHi 6.3 내지 6.4)가 초래된다.
세포내 NH4 +와 NH3 및 H+의 평형이 세포외 NH4 +의 제거 및 세포 막을 통한 NH3 의 즉시 통과에 의해 와해되므로, 세척 과정은 세포 내에 H+를 잔류시키고, 이는 세포내 산성화의 원인이었다. 이는 결론적으로 충분히 오랫동안 지속되는 경우 세포 사망을 초래할 수 있다.
현재 세포외 나트륨 이온이 클로닝된 NHE 이소형의 활성을 통해 pHi의 즉각 회복을 초래하므로, 세척 완충액이 나트륨을 함유하지 않다(< 1mM)는 것이 중요하였다. 중탄산염의 존재로 모 LAP-1 세포주에 존재하는 중탄산염 의존 pHi 규제 시스템의 간섭 활성이 초래되므로, 사용된 모든 완충액(부하 완충액, 세척 완충액, 회복 완충액)이 어떠한 HCO3 - 이온도 함유하지 않는다는 것이 마찬가지로 중요하였다.
산성화 세포를 갖는 마이크로티터 플레이트를 이후에(산성화 후 20분 이내) FLIPR로 옮긴다. FLIPR에서, 세포내 형광 염료를 아르곤 레이저에 의해 발생된 파장 488nm의 빛으로 자극시키고, 웰 당 평균 형광 신호가 30,000 내지 35,000 상대 형광 단위이도록 측정 파라미터(레이저 전력, 조명 시간 및 FLIPR에 장착된 CCD 카메라의 구멍)를 선택하였다.
FLIPR에서 실제 측정은, 우선 소프트웨어 조절하에 매 2초당 CCD 카메라로 사진을 찍는다. 10초 후, 회복 완충액 (133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM MgCl2, 1.25mM CaCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 10mM HEPES, 5mM 글루코즈, pH 7.4[NaOH로 조절]) 90㎕를 FLIPR에 장착된 96웰 피펫터로 첨가하여 세포 내 pH 회복을 개시하였다.
양성 대조군 웰(100% NHE 활성)은 순수한 회복 완충액을 가한 웰이며, 음성 대조군(0% NHE 활성)은 세척 완충액을 가하였다. 시험 물질의 2배 농도를 갖는 회복 완충액을 이외의 모든 웰에 가하였다. FLIPR에서 측정은 60회의 측정(2분) 후 종료되었다.
미가공 데이타를 액티비티베이스(ActivityBase) 프로그램에 전가한다. 이러한 프로그램은 먼저 각각의 시험 물질 농도에 대하여 NHE 활성을 계산하고, 이들로부터 물질의 IC50 값을 계산한다. 보다 높은 pHi 값에서 NHE 활성 감소로 인해 pHi 회복의 진행은 실험동안 선형이 아니며, 결국엔 종결되므로, 양성 대조군의 형광 증가가 선형인 부분을 측정 평가에 선택하는 것이 중요하였다.
실시예 NHE1 억제 IC50[nM]
1 49
생체내 약물동력학 - "엔 인 원 메쏘드(n in one method)"로 프로파일링
노출 데이타 및 분포 용적을 다음과 같이 특징적인 약물동력학적 데이타로서 측정하였다:
본 발명의 실시예 1의 NHE-1 억제제 및 참조 물질로서 공지된 화학식
Figure 112011087636950-pct00021
의 NHE-1 억제제 카리포라이드를 약산성 수성 배지(물, pH 4, 1M 염산으로 조절)에 용해시켰다. 이러한 방법으로 제조한 수성 제형의 농도는 용액 1g당 각각의 물질 약 1.5mg이었다. 이러한 제형 10ml을 단일 환약으로서 금식 수컷 비글 개의 목정맥으로 카테터에 의해 투여하였다(개의 체중 kg당 투여되는 각각의 물질 약 1mg의 투여량). 혈액 샘플을 제2 카테터를 사용하여 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간 후 취하고, 헤파린화 혈장을 적절한 혈장 튜브에서 1000G로 원심분리하여 제조하였다.
혈장 샘플을 후처리하고, HPLC 분리 후 MS/MS로 정량하였다. 이러한 방법의 높은 특이성은 다수의 물질의 동시 측정을 허락한다. 노출을 농도-시간 플롯(참조: 도 1)으로부터 윈논린(WinNonlin) 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산하고, 공지된 NHE-1 참조 물질의 노출과 비교할 수 있다. 각종 물질을 동일한 동물에서 동일한 시간에 측정하므로, 그 결과로서 화합물을 정확히 비교하며, 분포 용적의 랭킹이 가능하다.
화합물 분포 용적[ℓ/체중 kg]
실시예 1 1.67
참조 물질 카리포라이드 2.94
도 1에서 농도-시간 플롯으로부터 본 발명의 화합물이 혈액에서 보다 긴 시간 동안에 걸쳐 보유되므로, 노출이 참조 물질 카리포라이드보다 약 2 내지 3배 더 높다는 것이 명백하다. 카리포라이드는 또한 24시간 후 혈장에서 더이상 검출되지 않는다.
도면에서 표제 및 부호는 다음과 같다:
도 1은 각각의 경우에 실시예 1의 화합물 및 카리포라이드 약 1mg/kg 투여후 개의 혈액 혈장에서 농도-시간 플롯을 나타낸 것이다.
y 축은 측정된 화합물의 혈장에서의 농도(㎍/ml)이고,
x 축은 시간(h)이다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112011087636950-pct00022
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, F, Cl 또는 탄소수 1, 2 또는 3의 알킬이고;
    R2는 수소 또는 F이고;
    R3은 -SO2CH3이고;
    R4는 수소 또는 F이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, N-(5-메탄설포닐-2-메틸-4-펜타플루오로설파닐벤조일)구아니딘으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 화학식 II의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112011087636950-pct00023
    위의 화학식 II에서,
    R1 내지 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 친핵성 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
  7. 약물로서 사용하기 위한, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는,
    허혈 또는 재관류 현상에 의해 야기된 기관 및 조직의 급성 또는 만성 손상, 질환 또는 간접 후유증; 부정맥, 생명 위협 심실 세동, 심근 경색, 협심증; 심장의 허혈 상태, 말초 및 중추 신경계(CNS)의 허혈 상태, 뇌졸중, 또는 말초 기관 및 조직의 허혈 상태; 쇼크 상태, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환, 암, 암전이, 전립선 비대증 및 전립선 과다형성, CNS의 과흥분성에 의해 유발되는 질환, 간질 또는 중추 유발 경련, 중추 신경계 질환; 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 또는 당뇨병으로부터의 후기 손상, 혈전증, 내피 기능장애로 인한 질환, 간헐적 파행; 내부 기관의 섬유성 질환, 간의 섬유성 질환, 신장의 섬유성 질환, 혈관의 섬유성 질환 및 심장의 섬유성 질환; 심부전증 또는 울혈성 심부전증, 원생동물에 의해 야기되는 질환 및 말라리아를 치료 또는 예방하거나, 외과 수술 및 기관 이식에 사용하거나, 외과 시술용 이식물을 보존 및 저장하거나, 우회로 수술에 사용하거나, 심장 정지 후 소생에 사용하거나, 노화 관련 조직 변화를 예방하거나, 노화를 방지하거나, 생명을 연장하기 위한 약물.
  9. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 기타 약물 또는 활성 성분과 함께 포함하는,
    허혈 또는 재관류 현상에 의해 야기된 기관 및 조직의 급성 또는 만성 손상, 질환 또는 간접 후유증; 부정맥, 생명 위협 심실 세동, 심근 경색, 협심증; 심장의 허혈 상태, 말초 및 중추 신경계(CNS)의 허혈 상태, 뇌졸중, 또는 말초 기관 및 조직의 허혈 상태; 쇼크 상태, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환, 암, 암전이, 전립선 비대증 및 전립선 과다형성, CNS의 과흥분성에 의해 유발되는 질환, 간질 또는 중추 유발 경련, 중추 신경계 질환; 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM) 또는 당뇨병으로부터의 후기 손상, 혈전증, 내비 기능장애로 인한 질환, 간헐적 파행; 내부 기관의 섬유성 질환, 간의 섬유성 질환, 신장의 섬유성 질환, 혈관의 섬유성 질환 및 심장의 섬유성 질환; 심부전증 또는 울혈성 심부전증, 원생동물에 의해 야기되는 질환 및 말라리아를 치료 또는 예방하거나, 외과 수술 및 기관 이식에 사용하거나, 외과 시술용 이식물을 보존 및 저장하거나, 우회로 수술에 사용하거나, 심장 정지 후 소생에 사용하거나, 노화 관련 조직 변화를 예방하거나, 노화를 방지하거나, 생명을 연장하기 위한 약물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 심장독성 및 세포독성 약물 또는 활성 성분과 함께 포함하는, 심장독성 및 세포독성 성질이 감소된 약물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단독으로 또는 기타 약물 또는 활성 성분과 함께 포함하는, 허혈 또는 재관류 현상에 의해 야기된 기관 및 조직의 급성 또는 만성 손상, 질환 또는 간접 후유증의 치료용 또는 예방용 약물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단독으로 또는 기타 약물 또는 활성 성분과 함께 포함하는, 생명 위협 심실 세동 치료용 약물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단독으로 또는 기타 약물 또는 활성 성분과 함께 포함하는, 암전이 치료용 또는 예방용 약물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 단독으로 또는 기타 약물 또는 활성 성분과 함께 포함하는, 심장의 섬유성 질환, 심부전증 또는 울혈성 심부전증의 치료용 또는 예방용 약물.
  15. 삭제
  16. 삭제
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