JP2007513076A - ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬又は診断薬としてのその使用及びそれらを含有する医薬 - Google Patents
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- QNBZHUMTLPWQDX-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)S(F)(F)(F)(F)F)c1Br Chemical compound Cc(cc(cc1)S(F)(F)(F)(F)F)c1Br QNBZHUMTLPWQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
【化1】
Description
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR7R8、−Ot−(CH2)u−(CF2)v−CF3又は−(SOw)x−(CH2)y−(CF2)z−CF3であり;
R7及びR8は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
wはゼロ、1又は2であり;
t、u、v、x、y及びzは互いに独立してゼロ又は1であり;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
fはゼロ、1、2、3又は4であり;
gはゼロ又は1であり;
R3は−(CH2)h−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
hはゼロ、1、2、3又は4であり;
R3は−(CH2)aa−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
R11及びR12は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dd、ee及びffは互いに独立してゼロ又は1であり;
ggはゼロ、1又は2であり;
hhはゼロ又は1であり;
jjはゼロ、1、2、3又は4であり;
kkはゼロ又は1であり;
R4は−(CH2)ll−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Omm−(CH2)nn−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
mmはゼロ又は1であり;
nnはゼロ、1、2又は3であり;
llはゼロ、1、2、3又は4であり;
R4は−(CH2)oo−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Opp−(CH2)rr−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
ppはゼロ又は1であり;
rrはゼロ、1、2又は3であり;
ooはゼロ、1、2、3又は4である]
のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン及び製薬上許容しうるその塩に関する。
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
fはゼロ、1、2、3又は4であり;
gはゼロ又は1であり;
R3は−(CH2)h−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
hはゼロ、1、2、3又は4であり;
R3は−(CH2)aa−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
R4は水素又はFであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
R3はフェニルであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
R3はヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
R4は水素又はFであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R9及びR10は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
R3はフェニルであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Oj−(CH2)k−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
j及びkは互いに独立してゼロ又は1であり;
或いは、
R3はヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Obb−(CH2)cc−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
bb及びccは互いに独立してゼロ又は1であり;
R4は水素又はFであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
別の実施形態においては、p、t、a及びddが互いに独立して1である式Iの化合物が好ましい。
b)式IVの化合物をアミノ基のオルト位でハロゲン化剤でハロゲン化して式Vの化合物とすること、
c)式Vの化合物におけるハロゲン置換基を適切な求核試薬又は有機元素化合物、例えばアルキルホウ素化合物で、必要に応じて触媒の共存下に、置換基R2で置き換えること、及び、
d)式VIの化合物におけるアミノ官能基をハロゲン置換基で置き換えること、
e)式VIIの化合物におけるハロゲン置換基をニトリル官能基で置き換えること、
f)式VIIIの化合物のニトリル官能基を加水分解してカルボン酸とすること、
g)ペンタフルオロスルファニル基のオルト位において式IXの化合物をニトロ化することにより式Xの化合物とすること、
h)式Xのニトロ化合物を還元してアニリンとすること、
i)適した求核試薬を用いて式XIの化合物におけるアミノ官能基をR3で置き換えること、
及び、
k)式XIIの化合物を式IIの化合物に変換すること、ここで式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI及びXIIの化合物において、
R1〜R4は式Iと同様に定義され、
Lは式IIと同様に定義され、そして、
X及びYは互いに独立してF、Cl、Br又はIである、
を包含する。
と溶媒C中で反応させる。反応温度は一般的に20℃〜200℃、好ましくは80℃〜150℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて一般的に1時間〜20時間である。得られた反応混合物をシリカゲル又は珪藻土の層を通して吸引濾過し、そして濾液を水性抽出により後処理することができる。真空下に溶媒を蒸発させた後、式VIIIの化合物を再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィー、蒸留又は水蒸気蒸留のような従来の精製法により精製する。例えば式VIIの化合物0.1〜10モルを有機溶媒C1000mlに溶解する。例えばシアニド化剤1〜10当量を反応させようとする式VIIの化合物1モルに対して使用する。「シアニド化剤」という用語は例えばアルカリ金属シアン化物若しくはZn(CN)2単独、又は金属亜鉛(好ましくは亜鉛粉の形態のもの)と混合したものを意味する。「有機溶媒C」という用語は好ましくは非プロトン性の極性溶媒、例えばDMF、ジメチルアセトアミド、NMP、DMSOを意味する。「触媒金属塩B」という用語は特にSuzuki反応で使用され、そして、例えばA.Suzuki et al.,Chem.Rev.1995,95,2457−2483又はM.Lamaire et al.,Chem.Rev.2002,102,1359−1469又はS.P.Stanforth,Tetrahedron 1998,54,263及びそこに引用されている文献に記載されているようなPd及びNi触媒を意味し、例えばPdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3が挙げられる。
合物にジアゾ化置換経路で変換する。このような方法は当業者の知る通りであり、例えばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie 4th edition,Organo−Stickstoff−Verbindungen I,part 2,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990,p.1087−1136及びそこに引用されている文献に記載されている。
例えば式XIのアニリンは例えばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie 4th edition,Organo−Schwefel−Verbindungen,part 2,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985,p.1069−1070に記載されている通りジアゾ化置換経路により式XII(R3=SO2Cl)のスルホクロリドに変換できる。
ル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル又はヨウ化2,2,2−トリフルオロエチルと反応させることによりR3がNR9R10である化合物に変換することができ、ここでR9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり、そして両者が同時に水素ではない。
式Iの化合物は置換されたアシルグアニジンであり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体(Na+/H+交換輸送体、NHE)、特にサブタイプNHE−1を抑制する。
即ち、本発明のNHE阻害剤は虚血及び再灌流により誘発された疾患の治療に適している。
本発明の化合物はまたバイパス手術、例えば冠血管に対するバイパス手術及び冠動脈バイパス移植(CABG)において実施する場合、使用してよい。
当たり4単回投与までを要する場合がある。例えば集中治療室内の梗塞患者の場合は特にi.v.投与で一日当たり700mgまでが必要である場合があり、そして本発明の化合物は注入により投与することができる。
ADMET:吸収−分布−代謝−排出−毒性学
CDI:ジイミダゾール−1−イルメタノン
dba:ジベンジリデンアセトン
DIP:ジイソプロピルエーテル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル
eq.:当量
HOAc:酢酸
KOtBu:カリウム2−メチルプロパン−2−オレエート
MeOH:メタノール
mp:融点
MTB:t−ブチルメチルエーテル
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
OAc:アセテート
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
RT:室温
THF:テトラヒドロフラン
TMEDA:N,N,N’,N’−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン
Rf(DIP/2%HOAc)=0.23 MS(ES-):276
Rf(EA/MeOH1:1)=0.52
Rf(DIP)=0.36
塩化グアニジン0.70g及びKOtBu0.68gを無水DMF20ml中30分間RTで攪拌した。次にこの懸濁液をメチル5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾエート0.43gに添加し、16時間RTで攪拌した。次に反応混合物を水200mlに注ぎ込み、HCl水溶液でpH8とし、各回100mlのEAで3回抽出した。MgSO4を用いて乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残留物をCH2Cl25mlに懸濁し、生成物を濾過した。無色結晶190mgを得た。融点254〜256℃。
Rf(EA)=0.22 MS(ES+):382
N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンメタンスルホン酸塩
N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジン塩酸塩
NHE−1阻害に関する阻害濃度IC50を以下の通り測定した。
NHE−1阻害に関する阻害濃度IC50はFLIPR試験においてヒトNHE−1を発現するトランスフェクトされた細胞系におけるpHiの回収の測定により調べた。
試験はFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)で、透明基部を有するブラックウォールの96穴マイクロプレートを用いて実施した。種々のNHEサブタイプを発現するトランスフェクトされた細胞系(親細胞系LAP−1は突然変異誘発及びその後の選択の結果として内因性NHE活性を示さない)を〜25000細胞/ウェルの細胞密度で前日に播種した。トランスフェクト細胞の生育培地(Iscove+10%ウシ胎仔血清)は更に選択用抗生物質としてG418を含有しており、これによりトランスフェクト配列の存在を確保した。
曝露データ及び分布容積を以下の通り特徴的薬物動態データとして測定した。
本発明の実施例1のNHE−1阻害剤及び比較参照物質としての既知のNHE−1阻害剤である下記式:
Claims (16)
- 下記式I:
上記式中、
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR7R8、−Ot−(CH2)u−(CF2)v−CF3又は−(SOw)x−(CH2)y−(CF2)z−CF3であり;
R7及びR8は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
wはゼロ、1又は2であり;
t、u、v、x、y及びzは互いに独立してゼロ又は1であり;
R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−(SOd)e−(CH2)f−(CF2)g−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
fはゼロ、1、2、3又は4であり;
gはゼロ又は1であり;
或いは、
R3は−(CH2)h−フェニル又は−O−フェニルであり、
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
hはゼロ、1、2、3又は4であり;
或いは、
R3は−(CH2)aa−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
R4は水素、F、Cl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR11R12、−Odd−(CH2)ee−(CF2)ff−CF3、−(SOgg)hh−(CH2)jj−(CF2)kk−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R11及びR12は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dd、ee及びffは互いに独立してゼロ又は1であり;
ggはゼロ、1又は2であり;
hhはゼロ又は1であり;
jjはゼロ、1、2、3又は4であり;
kkはゼロ又は1であり;
或いは、
R4は−(CH2)ll−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Omm−(CH2)nn−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
mmはゼロ又は1であり;
nnはゼロ、1、2又は3であり;
llはゼロ、1、2、3又は4であり;
或いは、
R4は−(CH2)oo−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Opp−(CH2)rr−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
ppはゼロ又は1であり;
rrはゼロ、1、2又は3であり;
ooはゼロ、1、2、3又は4である。 - 式I中、
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−(SOd)e−(CH2)f−(CF2)g−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
fはゼロ、1、2、3又は4であり;
gはゼロ又は1であり;
或いは、
R3は−(CH2)h−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
hはゼロ、1、2、3又は4であり;
或いは、
R3は−(CH2)aa−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
R4は水素又はFである;
請求項1記載の式Iの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。 - 式I中、
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−O−CH2−CF3、−(SOd)e−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
或いは、
R3はフェニルであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
或いは、
R3はヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
R4は水素又はFである;
請求項1又は2記載の式Iの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。 - 式I中、
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R3はCl、−CN、−SO2CH3、メトキシ、エトキシ、NR9R10、−O−CH2−CF3、−(SOd)e−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6若しくは7個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
或いは、
R3はフェニルであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Oj−(CH2)k−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
j及びkは互いに独立してゼロ又は1であり;
或いは、
R3はヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Obb−(CH2)cc−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
bb及びccは互いに独立してゼロ又は1であり;
R4は水素又はFである;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。 - N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル−ベンゾイル)グアニジン及び製薬上許容しうるその塩から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 医薬として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩。
- 虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のため、不整脈、致死的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は発作又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患、癌、転移、前立腺肥大及び前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝の撹乱、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、CNSの過剰興奮から生じる障害、癲癇又は中枢誘発痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)又は糖尿病からの後期損傷、血栓症、内皮細胞機能不全から生じる障害、間歇性跛行の治療又は予防のため、内部器官の線維性障害、肝臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、血管の線維性障害及び心臓の線維性障害の治療又は予防のため、心不全又はうっ血性心不全、急性若しくは慢性の炎症性障害、原虫により生じた障害、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための医薬の製造のため、並びに外科的処置及び臓器移植のための使用のため、外科的処置のための移植片の保存及び保管のため、バイパス手術における使用のため、心停止後の蘇生における使用のため、加齢関連の組織変化を阻止するため、加齢に対抗するか又は寿命を延長するために指向された医薬の製造のため、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のため、又は診断薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
- 虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のため、不整脈、致死的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は発作又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患、癌、転移、前立腺肥大及び前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝の撹乱、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、CNSの過剰興奮から生じる障害、癲癇又は中枢誘発痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)又は糖尿病からの後期損傷、血栓症、内皮細胞機能不全から生じる障害、間歇性跛行の治療又は予防のため、内部器官の線維性障害、肝臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、血管の線維性障害及び心臓の線維性障害の治療又は予防のため、心不全又はうっ血性心不全、急性若しくは慢性の炎症性障害、原虫により生じた障害、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための医薬の製造のため、並びに外科的処置及び臓器移植のための使用のため、外科的処置のための移植片の保存及び保管のため、バイパス手術における使用のため、心停止後の蘇生における使用のため、加齢関連の組織変化を阻止するため、加齢に対抗するか又は寿命を延長するために指向された医薬の製造のため、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のため、又は診断薬の製造のための、他の医薬又は活性成分と組み合わせた、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
- 軽減された心臓毒性及び細胞毒性の特性を有する医薬を製造するための、心臓毒性及び細胞毒性の医薬又は活性成分と組み合わせた、請求項9記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
- 虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
- 致死的な心室細動の治療用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
- 転移の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
- 心臓の線維性障害、心不全又はうっ血性心不全の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
- 製薬上許容しうる担体及び添加物と共に請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト用、獣医用及び/又は植物保護の用途のための医薬。
- 他の薬理学的に活性な成分又は医薬と組み合わせた製薬上許容しうる担体及び添加物と共に請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト用、獣医用及び/又は植物保護の用途のための医薬。
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