JP2007513076A - ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬又は診断薬としてのその使用及びそれらを含有する医薬 - Google Patents

ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬又は診断薬としてのその使用及びそれらを含有する医薬 Download PDF

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Abstract

本発明は式(I)のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンに関し、ここで、R1〜R4は請求項に記載した通り定義される。該物質は狭心症の治療のほかに心筋梗塞の予防及び治療のための心臓保護成分を含む抗不整脈薬として使用するのに適している。それらはまた、虚血的に誘発された外傷の間、特に虚血的に誘発された心臓不整脈のトリガリングの間に起こる病態生理学的事象を予防的に抑制する。
【化1】

Description

下記式I:
Figure 2007513076
[式中、R1〜R4は特許請求の範囲に記載した意味を有する]のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン及び製薬上許容しうるその塩は置換されたアシルグアニジンであり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体(Na+/H+交換輸送体、NHE)を抑制する。NHE抑制特性のため式Iの化合物及び製薬上許容しうるその塩はNHE活性化により誘発される疾患及びNHE関連損傷により二次的に誘発される疾患の予防及び治療のために適している。
既知化合物と比較して本発明の化合物はNa+/H+交換の抑制における非常に高い活性及び改良されたADMET特性により差別化される。生体異物構造(特に、むしろ「非天然/人工」であるSF5置換基の導入)は組織分布に有利に影響する。これにより特にインビボの曝露が増大する。これには吸収特性への大きな影響が伴わず、アシルグアニジンの高い生物学的利用能が保持される。
文献記載の一部のアシルグアニジンとは対照的に、本明細書に記載した式Iの化合物及び製薬上許容しうるその塩は望ましくない不都合な塩類利尿薬(saliduretic)の特性を示さない。
本発明は下記式I:
Figure 2007513076
[式中、
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2n−(CF2o−CF3又は−(SOmq−(CH2r−(CF2s−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR7R8、−Ot−(CH2u−(CF2v−CF3又は−(SOwx−(CH2y−(CF2z−CF3であり;
R7及びR8は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
wはゼロ、1又は2であり;
t、u、v、x、y及びzは互いに独立してゼロ又は1であり;
R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−Oa−(CH2b−(CF2c−CF3、−(SOde−(CH2f−(CF2g−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
fはゼロ、1、2、3又は4であり;
gはゼロ又は1であり;
或いは、
R3は−(CH2h−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
hはゼロ、1、2、3又は4であり;
或いは、
R3は−(CH2aa−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
R4は水素、F、Cl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR11R12、−Odd−(CH2ee−(CF2ff−CF3;−(SOgghh−(CH2jj−(CF2kk−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R11及びR12は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dd、ee及びffは互いに独立してゼロ又は1であり;
ggはゼロ、1又は2であり;
hhはゼロ又は1であり;
jjはゼロ、1、2、3又は4であり;
kkはゼロ又は1であり;
或いは、
R4は−(CH2ll−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Omm−(CH2nn−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
mmはゼロ又は1であり;
nnはゼロ、1、2又は3であり;
llはゼロ、1、2、3又は4であり;
或いは、
R4は−(CH2oo−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Opp−(CH2rr−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
ppはゼロ又は1であり;
rrはゼロ、1、2又は3であり;
ooはゼロ、1、2、3又は4である]
のペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン及び製薬上許容しうるその塩に関する。
好ましいものは、式Iの化合物において、式中、意味が以下の通り、即ち:
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2n−(CF2o−CF3又は−(SOmq−(CH2r−(CF2s−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−Oa−(CH2b−(CF2c−CF3、−(SOde−(CH2f−(CF2g−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
fはゼロ、1、2、3又は4であり;
gはゼロ又は1であり;
或いは、
R3は−(CH2h−フェニル又は−O−フェニルであり;
ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
hはゼロ、1、2、3又は4であり;
或いは、
R3は−(CH2aa−ヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
R4は水素又はFであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
特に好ましいものは、式Iの化合物において、式中、意味が以下の通り、即ち:
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOmq−(CH2r−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−O−CH2−CF3、−(SOde−CF3、炭素原子
1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
或いは、
R3はフェニルであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
jはゼロ又は1であり;
kはゼロ、1、2又は3であり;
或いは、
R3はヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
bbはゼロ又は1であり;
ccはゼロ、1、2又は3であり;
R4は水素又はFであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
極めて好ましいものは、式Iの化合物において、式中、意味が以下の通り、即ち:
R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOmq−(CH2r−CF3であり;
R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mはゼロ、1又は2であり;
q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
R2は水素又はFであり;
R3はCl、−CN、−SO2CH3、メトキシ、エトキシ、NR9R10、−O−CH2−CF3、−(SOde−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6若しくは7個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
R9及びR10は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3であり;
dはゼロ、1又は2であり;
eはゼロ又は1であり;
或いは、
R3はフェニルであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Oj−(CH2k−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
j及びkは互いに独立してゼロ又は1であり;
或いは、
R3はヘテロアリールであり;
これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Obb−(CH2cc−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
bb及びccは互いに独立してゼロ又は1であり;
R4は水素又はFであるもの、及び製薬上許容しうるその塩である。
1つの実施形態においては、好ましいものは、この点に関し、式Iの化合物において、式中、R1が水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6[式中R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3である] 又は−O−CH2−CF3又は−(SOmq−(CH2r−CF3であり、ここでmはゼロ、1又は2であり、そしてq及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;特に好ましいものは、式Iの化合物において、式中、R1が水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR5R6[式中R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3である] 、−O−CH2−CF3又は−(SOmq−(CH2r−CF3であり、ここでmはゼロ、1又は2であり、そしてq及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;極めて好ましいものは、式中、R1が水素、メチル、エチル、CF3−CH2−O−、F、Cl又はCF3であるものである。別の実施形態においては、R1が水素、メチル又はエチル、特にメチル又はエチルである化合物が好ましい。
更に別の実施形態においては、好ましいものは、式Iの化合物においてR2が水素又はFであり;特に好ましいものは、R2が水素である化合物である。
更に別の実施形態においては、好ましいものは、式Iの化合物において、R3がCl、−CN、−SO2CH3、メトキシ、エトキシ、NR9R10[式中R9及びR10は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3である]又は−O−CH2−CF3、−(SOde−CF3[式中dはゼロ、1又は2であり、そしてeはゼロ又は1である]、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6若しくは7個を有するシクロアルキル[ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられていてよい]、フェニル[ここでこれは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2k−CF3(式中jはゼロ又は1であり、そしてkはゼロ、1、2又は3である)、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されている]、又はヘテロアリール[ここでこれは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2cc−CF3(式中bbはゼロ又は1であり;そしてccはゼロ、1、2又は3である)、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されている]であるものであり;特に好ましいものは、R3がCl、−CN、−SO2CH3、メトキシ、エトキシ、NR9R10[式中R9及びR10は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3である]又は−O−CH2−CF3、−(SOde−CF3[式中dはゼロ、1又は2であり、そしてeはゼロ又は1である]、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6若しくは7個を有するシクロアルキル[ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられていてよい]、フェニル[ここでこれは未置換であるか、又は、F、Cl、−Oj−(CH2k−CF3(式中j及びkは互いに独立してゼロ又は1である)、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1〜2つにより置換されている]、又はヘテロアリール[ここでこれは未置換であるか、又は、F、Cl、−Obb−(CH2cc−CF3(式中bb及びccは互いに独立してゼロ又は1である)、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1〜2つにより置換されている]であるものであり;極めて好ましいものはR3がCl、−CN又は−SO2CH3である化合物である。
別の実施形態においては、R4が水素及びFである式Iの化合物が好ましく、そしてR4が水素である化合物が特に好ましい。
別の実施形態においては、p、t、a及びddが互いに独立して1である式Iの化合物が好ましい。
置換基R1〜R4が不斉中心1つ又はそれ以上を含む場合、これ等は互いに独立してS又はR配置のいずれかを有してよい。化合物は光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体として、又は全ての比におけるこれ等の混合物として存在できる。
本発明は式Iの化合物の全ての互変異性体を包含する。
アルキル基は直鎖又は分枝鎖であってよい。これはそれらが置換基を担持するか、又は他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシ基の場合にも適用する。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(=1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(=2−メチルプロピル)、s−ブチル(=1−メチルプロピル)、t−ブチル(=1,1−ジメチルエチル)、n−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルである。アルキル基中水素原子1つ又はそれ以上、例えば1、2、3、4又は5つがフッ素原子で置き換えられていてよい。このようなフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。置換アルキル基は何れの位置において置換されていてもよい。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。シクロアルキル基中水素原子1つ又はそれ以上、例えば1、2、3又は4つがフッ素原子で置き換えられていてよい。置換シクロアルキル基は何れの位置において置換されていてもよい。
フェニル基は未置換であるか、又は、1回又はそれ以上、例えば1回、2回又は3回、同じか又は異なる基で置換されていてよい。フェニル基が置換されている場合、同じか又は異なる1つ又は2つの置換基を有するものが好ましい。このことは同様に例えばフェニルアルキル又はフェニルオキシのような基における置換されたフェニル基にも適用する。モノ置換されたフェニル基における置換基は、2位、3位又は4位において存在してよい。ジ置換されたフェニル基は2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位又は3,5位において置換されていてよい。トリ置換されたフェニル基における置換基は2,3,4位、2,3,5位、2,4,5位、2,4,6位、2,3,6位又は3,4,5位に有ってよい。
ヘテロアリール基は環原子1つ又はそれ以上が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子、例えば1、2又は3窒素原子、1又は2酸素原子、1又は2硫黄原子又は種々のヘテロ原子の組み合わせである芳香族環化合物である。ヘテロアリール基は全ての位置において、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位又は8位において結合していてよい。ヘテロアリールは未置換であるか、又は1回又はそれ以上、例えば1回、2回又は3回、同じか又は異なる基で置換されていてよい。このことは同様に例えばヘテロアリールアルキルの場合のようなヘテロアリール基にも適用する。ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリニルである。
ヘテロアリール基は特に、2−又は3−チエニル、2−又は3−フリル、1−、2−又は3−ピロリル、1−、2−、4−又は5−イミダゾリル、1−、3−、4−又は5−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−又は−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−又は−5−イル、1−又は5−テトラゾリル、2−、4−又は5−オキサゾリル、3−、4−又は5−イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−又は−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−又は5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル又は−5−イル、2−、4−又は5−チアゾリル、3−、4−又は5−イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾール−2−又は−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−又は−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−又は−5−イル、2−、3−又は4−ピリジル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル、3−又は4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−又は7−インドリル、1−、2−、4−又は5−ベンゾイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−又は7−インダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−又は8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−又は8−イソキノリル、2−、4−、5−、6−、7−又は8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−又は8−シンノリニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−又は8−キノキサリニル、1−、4−、5−、6−、7−又は8−フタラジニルである。同様に包含されるものはこれ等の化合物の相当するN−オキシド、即ち例えば1−オキシ−2−、3−又は4−ピリジルである。
特に好ましい複素芳香族基は2−又は3−チエニル、2−又は3−フリル、1−、2−又は3−ピロリル、1−、2−、4−又は5−イミダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−又は8−キノリル、1−、3−、4−又は5−ピラゾリル、2−、3−又は4−ピリジル、2−又は3−ピラジニル、2−、4−、5−又は6−ピリミジニル及び3−又は4−ピリダジニルである。
本発明は更に、式Iの化合物の製造方法に関するものであり、これは、下記式II:
Figure 2007513076
[式中、R1〜R4は記載した意味を有し、そして、Lは求核置換を受け得る脱離基である]の化合物をグアニジンと反応させることを含む。
Lがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、基礎をなすカルボニルクロリド(式II:L=Cl)から当業者の知る態様で有利に得られ、カルボニルクロリド自体もやはり基礎をなすカルボン酸(式II:L=OH)と例えばチオニルクロリドから知られた態様により製造できる。式IIのカルボニルクロリド(L=Cl)のほかに、基礎をなす安息香酸(式II;L=OH)類から知られた態様で式IIの他の活性化酸誘導体を直接製造することも可能であり、例えばL=OCH3である式IIのメチルエステルはメタノール中気体HClで処理することにより、式IIのイミダゾリドはカルボニルジイミイダゾールで処理することにより、式IIの混成酸無水物は不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Cl−COOC25又はトシルクロリドを用いて製造することが可能であり、並びにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又はO−[(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)を用いた安息香酸類の活性化も可能である。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するのに適した多くの方法がソース文献を示すJ.March,Advanced Organic Chemistry,third edition(John Wiley & Sons,1985,p.350)に記載されている。
グアニジンとの式IIの活性化カルボン酸誘導体の反応は好ましくは、プロトン性又は非プロトン性の極性であるが不活性な有機溶媒中知られた態様において行う。グアニジンとのメチルベンゾエート(式II;L=OCH3)の反応に適することがわかっているものは、20℃〜各溶媒沸点までの温度におけるメタノール、イソプロパノール又はTHFである。塩非含有グアニジンとの式IIの化合物の大部分の反応は、THF、ジメトキシエタン、ジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で行う。しかしながら、グアニジンとの式IIの化合物の反応において、溶媒として、塩基、例えばNaOHの存在下の水を使用することも可能である。
LがClである場合は、酸スカベンジャーを、例えば過剰なグアニジンの形態で添加するのが有利であり、これによりハロゲン化水素酸を捉える。
式IIの化合物は下記の通り、即ち:
Figure 2007513076
a)式IIIの4−ニトロフェニル硫黄5フッ化物誘導体を還元して式IVのアミンとすること、
b)式IVの化合物をアミノ基のオルト位でハロゲン化剤でハロゲン化して式Vの化合物とすること、
c)式Vの化合物におけるハロゲン置換基を適切な求核試薬又は有機元素化合物、例えばアルキルホウ素化合物で、必要に応じて触媒の共存下に、置換基R2で置き換えること、及び、
d)式VIの化合物におけるアミノ官能基をハロゲン置換基で置き換えること、
e)式VIIの化合物におけるハロゲン置換基をニトリル官能基で置き換えること、
f)式VIIIの化合物のニトリル官能基を加水分解してカルボン酸とすること、
g)ペンタフルオロスルファニル基のオルト位において式IXの化合物をニトロ化することにより式Xの化合物とすること、
h)式Xのニトロ化合物を還元してアニリンとすること、
i)適した求核試薬を用いて式XIの化合物におけるアミノ官能基をR3で置き換えること、
及び、
k)式XIIの化合物を式IIの化合物に変換すること、ここで式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI及びXIIの化合物において、
R1〜R4は式Iと同様に定義され、
Lは式IIと同様に定義され、そして、
X及びYは互いに独立してF、Cl、Br又はIである、
を包含する。
式IIの化合物を製造するための操作法はまず段階aにおいて芳香族ニトロ化合物の芳香族アミンへの還元のための原則として知られた方法により式IIIの化合物を式IVの化合物に変換することである。このような方法は例えばR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,New York,Weinheim,1999,821−828及びそこに引用されている文献に記載されている。
その後(段階b)、式IVの化合物を有機溶媒Aに溶解し、ハロゲン化剤、例えば臭素化剤と反応させる。この場合の反応温度は一般的に−30℃〜+150℃、好ましくは0℃〜40℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて一般的に10分〜20時間である。得られた反応混合物は、その後のシリカゲル層を通した濾過、有機溶媒Aによる洗浄、そして、溶媒の真空下除去後の再結晶、蒸留又はクロマトグラフィーのような従来の精製法による生成物の精製により後処理することができる。例えば式IIの化合物0.1〜10モルを有機溶媒A1000mlに溶解する。例えば、ハロゲン化剤0.8〜1.2当量をハロゲン化しようとする式IIの化合物1モルに対して使用する。「ハロゲン化剤」という用語は例えば元素ハロゲン、ハロゲン−アミン複合体、環状及び非環状のN−ハロゲン化カルボキサミド及び−イミド及び尿素類を意味し、例えばR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,New York,Weinhein,1999,619−628及びそこに引用されている文献、又はM.B.Smith and J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Wiley,New York,2001,704−707及びそこに引用されている文献に記載されており、例えば、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、H2SO4中のHBr、又は1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンが挙げられる。「臭素化剤」という用語は例えば臭素単体、臭素−アミン複合体、環状及び非環状のN−臭素化カルボキサミド及び−イミド及び尿素であり、例えばR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,New York,Weinhein,1999,622−624及びそこに引用されている文献、又はM.B.Smith and J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Wiley,New York,2001,704−707及びそこに引用されている文献に記載されており、例えばN−ブロモスクシンイミド、H2SO4中のHBr又は1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンが挙げられ、後者は分子当たり2臭素原子を転移させることができる。「有機溶媒A」という用語は好ましくは非プロトン性の溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロメチレン又はアセトニトリルを意味する。反応において生成する如何なるHXも有機又は無機の塩基により捕捉できる。
段階cにおいては、その後、式Vの化合物を有機溶媒Bに溶解し、求核試薬R1-又は置換基R1を含む元素化合物と反応させることにより式Vの化合物を得る。この場合塩基Aを添加すること、及び、触媒金属塩Aを添加することが可能である。反応温度はこの場合一般的に−20℃〜+150℃であり、好ましくは30℃〜100℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて、一般的に0.5時間〜20時間である。得られた反応混合物はその後のシリカゲル層を通した濾過、有機溶媒Bによる洗浄、そして、溶媒の真空下除去後の再結晶、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィー、蒸留又は水蒸気蒸留のような従来の精製法による生成物の精製により後処理することができる。例えば式Vの化合物0.1〜10モルを有機溶媒B1000mlに溶解する。例えば、求核試薬R1-又は置換基R1を含む元素化合物0.8〜3当量を式Vの原料化合物1モル当たり使用する。「求核試薬R1-」という用語は強塩基、例えばアルキル−又はアリールリチウム化合物、有機マグネシウム化合物、アルコラート又はリチウムジイソプロピルアミドなどで化合物R1−Hを脱プロトン化して得られる化合物を意味する。「置換基R1を有する有機元素化合物」とは、例えば有機リチウム化合物R1−Li、有機マグネシウム化合物R1−Mg−Hal(式中Hal=Cl、Br、I)、有機ホウ素化合物、例えばR1−B(OH)、R1−ボロン酸エステル、例えば、
Figure 2007513076
R1−ボロン酸無水物、例えば、
Figure 2007513076
又は有機亜鉛化合物R1−Zn−Z(式中Z=Cl、Br、I)を意味する。「塩基A」という用語はクロスカップリング反応において補助的な塩基として使用されるものを意味し、例えばA.Suzuki et al.,Chem.Rev.1995,95,2457−2483又はM.Lamaire et al.,Chem.Rev.2002,102,1359−1469又はS.P.Stanforth,Tetrahedron 1998,54,263−303及びいずれの場合にもそこに引用されている文献に記載されており、例えばNa2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、K3PO4、N(エチル)3が挙げられる。「有機溶媒B」という用語はプロトン性又は非プロトン性の溶媒、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、THF、アルコール、水又はそれらの混合物を意味する。1つの実施形態においては、水との混合物が好ましい。「触媒金属塩」という用語はSuzuki及びNegishi反応に使用され、そして例えばA.Suzuki et al.,Chem.Rev.1995,95,2457−2483又はM.Lamaire et al.,Chem.Rev.2002,102,1359−1469又はS.P.Stanforth,Tetrahedron 1998,54,263又はG.C.Fu et al.,J.Am.Chem.Soc.2001,123,10099又はG.C.Fu et al.,J.Am.Chem.Soc.2002,124,13662及びいずれの場合にもそこに引用されている文献に記載されているようなとりわけPd及びNi触媒を意味し、例えば付加されたリガンド、例えばPd(OAc)2、PdCl2(dppf)又はPd2(dba)3が挙げられる。
段階dにおいては、その後、式VIの化合物を、例えばM.B.Smith and J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Wiley,New York,2001,935−936又はR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,New York,Weinheim,1999,678−679及びそこに引用されている文献に記載されている通り、例えばSandmeyer又はGattermann反応により、ハロゲン官能基によりアミン官能基を置き換えるための他の芳香族アミンに関して記載されているようなジアゾ化ハロゲン化剤、例えばジアゾ化臭素化剤を用いたジアゾ化ハロゲン化法により式VIIの化合物に変換する。M.Doyle et al.,J.Org.Chem.1977,42,2426又はS.Oae et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53,1065の方法が好ましい。
段階eにおいては、式VIIの化合物を、例えば触媒金属塩Bを添加して、シアニド化剤
と溶媒C中で反応させる。反応温度は一般的に20℃〜200℃、好ましくは80℃〜150℃である。反応時間は混合物の組成及び選択された温度範囲に応じて一般的に1時間〜20時間である。得られた反応混合物をシリカゲル又は珪藻土の層を通して吸引濾過し、そして濾液を水性抽出により後処理することができる。真空下に溶媒を蒸発させた後、式VIIIの化合物を再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィー、蒸留又は水蒸気蒸留のような従来の精製法により精製する。例えば式VIIの化合物0.1〜10モルを有機溶媒C1000mlに溶解する。例えばシアニド化剤1〜10当量を反応させようとする式VIIの化合物1モルに対して使用する。「シアニド化剤」という用語は例えばアルカリ金属シアン化物若しくはZn(CN)2単独、又は金属亜鉛(好ましくは亜鉛粉の形態のもの)と混合したものを意味する。「有機溶媒C」という用語は好ましくは非プロトン性の極性溶媒、例えばDMF、ジメチルアセトアミド、NMP、DMSOを意味する。「触媒金属塩B」という用語は特にSuzuki反応で使用され、そして、例えばA.Suzuki et al.,Chem.Rev.1995,95,2457−2483又はM.Lamaire et al.,Chem.Rev.2002,102,1359−1469又はS.P.Stanforth,Tetrahedron 1998,54,263及びそこに引用されている文献に記載されているようなPd及びNi触媒を意味し、例えばPdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3が挙げられる。
得られた式VIIIの化合物はその後、例えば塩基の存在下段階fにおいて加水分解して式IXのカルボン酸とする。これは例えばR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,New York,Weinheim,1999,1986−1987又はM.B.Smith and J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Wiley,New York,2001,1179−1180及びそこに引用されている文献に記載されているような芳香族ニトリルを加水分解するための当業者の知る方法により行うことができる。
段階gにおいては、例えばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie 4th edition,Organo−Stickstoff−Verbindungen IV,part 1,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1992,p.262−341に記載されているようなニトロ化剤を用いてニトロ化する。
段階hにおいては、芳香族ニトロ化合物を還元して芳香族アミンとするための原則として知られた方法により式Xのニトロ化合物を式XIの化合物に変換する。そのような方法は例えばR.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:a Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,New York,Weinheim,1999,821−828及びそこに引用されている文献に記載されている。
段階iにおいては、式XIのアニリンをR3によるアミン基の置き換えにより式XIIの化
合物にジアゾ化置換経路で変換する。このような方法は当業者の知る通りであり、例えばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie 4th edition,Organo−Stickstoff−Verbindungen I,part 2,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990,p.1087−1136及びそこに引用されている文献に記載されている。
例えば式XIのアニリンは例えばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie 4th edition,Organo−Schwefel−Verbindungen,part 2,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985,p.1069−1070に記載されている通りジアゾ化置換経路により式XII(R3=SO2Cl)のスルホクロリドに変換できる。
段階kにおいては、式XIIの化合物を当業者の知る、そして上記した方法により、式IIの化合物に誘導体化する。この段階においては、例えば式XIIのスルホクロリド(R3=SO2Cl)をまず相当するスルフィン酸に変換(例えばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie 4th edition,Organo−Schwefel−Verbindungen,part 1,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985,p.620−621及びHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie,Schwefel−,Selen−,Tellur−Verbindungen,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955,p.304−309)し、そしてその後、例えばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie 4th edition,Organo−Schwefel−Verbindungen,part 2,Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985,p.1145−1149に記載の通りアルキル化してメチルスルホンを得ることが可能である。カルボン酸からメチルエステルへの同時エステル化が起こる。
R1が水素である式Iの化合物は段階b及びcを行うことなく合成を実施することにより製造される。R3がNR9R10である式Iの化合物は段階iを行うことなく合成を実施することにより製造される。原料化合物中の官能基はまた保護された形態又は前駆体の形態として存在してよく、そしてその後、上記した方法により製造される式IIの化合物における所望の基に変換してよい。相当する保護基の手法は当業者の知る通りである。同様に適切な官能基を当業者の知る方法により誘導体化することができる。例えばR3はNH2である化合物は適切なハロゲン化アルキル又はハロゲン化2,2,2−トリフルオロエチ
ル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル又はヨウ化2,2,2−トリフルオロエチルと反応させることによりR3がNR9R10である化合物に変換することができ、ここでR9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり、そして両者が同時に水素ではない。
式Iのペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジンは一般的に弱塩基であり酸に結合して塩を形成できる。好適な酸付加塩は全ての製薬上許容しうる酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩である。
式Iの化合物は置換されたアシルグアニジンであり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体(Na+/H+交換輸送体、NHE)、特にサブタイプNHE−1を抑制する。
NHE抑制特性のため、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩はNHEの活性化又は活性化NHEにより誘発される疾患及びNHE関連損傷により二次的に生じる疾患の予防及び治療のために適している。式Iの化合物はまたNHEを部分的にのみ抑制することにより、例えば低用量の使用により、疾患を治療及び予防するために使用してよい。
NHE阻害剤は細胞pH調節に対するその作用を介して主に機能するため、それらは一般的に細胞内pHを調節する他の化合物と有利に組み合わせることができ、その場合好適な組み合わせの相手は炭酸脱水酵素群の阻害剤、重炭酸イオンを輸送する系の阻害剤、例えば重炭酸ナトリウム共輸送体(NBC)又はナトリウム依存性クロリド−ビカルボナート交換輸送体(NCBE)及び他のNHEサブタイプに対して抑制作用を示すNHE阻害剤であり、その理由は、これ等を介することにより、本明細書に記載したNHE阻害剤の薬理学的に関連するpH調整作用を増強又はモジュレートすることが可能であるためである。
本発明の化合物の使用は獣医学及びヒト医学における急性及び慢性の疾患の予防及び治療に関する。
即ち、本発明のNHE阻害剤は虚血及び再灌流により誘発された疾患の治療に適している。
本明細書に記載した化合物はその薬理学的特性により抗不整脈薬として適している。その心臓保護成分のため、NHE阻害剤は心筋梗塞の予防及び心筋梗塞の治療のため、並びに狭心症の治療のために非常に適しており、その場合、それらは、虚血誘発損傷の発症に関連する、特に虚血誘発性の心不整脈のトリガリングにおける、病態生理学的過程を予防的に抑制するか又は大きく低減する。病的な低酸素及び虚血性の状況に対して保護するその作用のため、本発明により使用される式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は、細胞Na+/H+交換機序の抑制により、全ての急性若しくは慢性の虚血誘導損傷又はそれにより一次的若しくは二次的に誘発された疾患の治療のための医薬として使用できる。
本発明はまた、外科的介入のための医薬としてのその使用にも関する。即ち、前記化合物は臓器移植の間に使用することができ、その化合物は摘出の前及び最中においてドナー内の臓器を保護するため、例えば生理学的バス液による処理又はその中における保存の間及びレシピエント生物への移動の間に摘出臓器を保護するための両方で使用することが可能である。
本発明の化合物は同様に例えば心臓並びに末梢器官及び血管に対する血管形成的外科的介入を実施する場合に保護作用を有する価値ある医薬となる。
本発明の化合物はまたバイパス手術、例えば冠血管に対するバイパス手術及び冠動脈バイパス移植(CABG)において実施する場合、使用してよい。
虚血誘発損傷に関するその活性に応じて、本発明の化合物Iは心停止後の蘇生において同様に使用してよい。本発明の化合物は致死的な不整脈のための医薬として利点を有する。心室細動は停止し、心臓の生理学的洞調律が再開する。
ヒトの組織及び器官、特に心臓のNHE1阻害剤は虚血及び再灌流により生じた損傷に対してのみならず、特に癌の治療及び自己免疫疾患の治療に使用されているもののような医薬の細胞毒性作用に対しても効果的な保護を示すため、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の組み合わせ投与は前記化合物の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑制するために適している。NHE1阻害剤との併用投与によって生ずる細胞毒性作用、特に心臓毒性の軽減は更に、その細胞毒性を有する治療薬の用量の増大及び/又はそのような医薬を用いた投薬の延長をも可能にする。このような細胞毒性療法の治療上の利益はNHE阻害剤との組み合わせにより大きく増大させることができる。
更にまた、式Iの本発明のNHE1阻害剤及び/又は製薬上許容しうるその塩は甲状腺ホルモンの心臓に損傷を与える生産過剰、甲状腺中毒症がある場合、又は、甲状腺ホルモンを外部供給する際に使用できる。即ち式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は心臓毒性を有する医薬を用いた治療を改良するために適している。
虚血誘発の損傷に対するそれらの保護作用により、本発明の化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬としても適しており、例えば発作の又は脳浮腫の治療に適している。
式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩はまた中枢神経系の過剰興奮により誘発される疾患及び障害の治療及び予防のため、特に癲癇性の障害、中枢誘発の間代性及び強直性の痙攣、心理的うつ状態、不安障害及び精神病の治療のために適している。これらの場合においては本明細書に記載したNHE阻害剤は単独で或いは抗癲癇活性若しくは抗精神病活性成分を有する他の物質、又は炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドと組み合わせて、及び他のNHE又はナトリウム依存性のクロリド−ビカルボナート交換輸送体(NCBE)の阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。
式Iの本発明により使用される化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩はまた同様に、例えばアレルギー性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック及び細菌性ショックのようなショックの型の治療のために適している。
式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は同様に、それら自体がNHE阻害剤として血小板凝固を抑制することができるため、血栓性の障害の予防及び治療のために使用できる。それらは更に虚血及び再灌流の後に生じる炎症及び凝固のメディエーター、特にフォン・ビルブラント因子及び血栓形成性セレクチン蛋白の過剰放出を抑制又は防止することができる。即ち、重大な血栓形成性因子の病原性の作用を軽減又は排除できる。従って本発明のNHE阻害剤は他の抗凝固剤及び/又は血栓溶解活性成分、例えば組み換え又は天然の組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗剤、第Xa因子拮抗剤、線溶活性を有する医薬物質、トロンボキサン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第VIIa因子拮抗剤、クロピドグレル、チクロピジン等と組み合わせることができる。本発明のNHE阻害剤とNCBE阻害剤及び/又は炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドとの組み合わせ使用が特に有益である。
NHE1阻害剤は更に細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖及び血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用を特徴としている。従って本発明の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は増殖が一次的又は二次的な原因である疾患のための価値ある治療薬として適しており、そして従って、抗アテローム性動脈硬化症剤、慢性の腎不全、癌に対する薬剤として使用できる。
細胞の遊走はNHE阻害剤により抑制されることがわかっている。従って式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は細胞の遊走が一次的又は二次的な原因である疾患、例えば顕著な転移傾向を有する癌のための価値ある治療薬として適している。
NHE1阻害剤は更に線維性障害の遅延又は予防を特徴としている。即ち式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は心線維症並びに肺線維症、肝線維症、腎線維症及び他の線維性疾患の治療のための薬剤として適している。即ちそれらは器官の肥大及び過形成の治療のため、例えば心臓及び前立腺に対して使用できる。従ってこれ等は心疾患(うっ血性心不全=CHF)の予防及び治療のため、並びに、前立腺過形成又は前立腺肥大の治療及び予防のために適している。
本態性高血圧においてはNHEの顕著な上昇があるため、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は高血圧の予防及び治療のため、並びに、心臓血管障害の治療のために適している。これ等の場合、それらは高血圧治療のため、及び心臓血管障害の治療のため単独で、又は適する組み合わせで及び処方パートナーと共に使用できる。即ち、例えば、チアジド様作用を有する利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロン及びシュードアルドステロン拮抗剤、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロン1つ又はそれ以上を組み合わせることができる。本発明のNHE阻害剤は更に、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカーと、及び例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル又はカプトプリルのようなACE阻害剤と、組み合わせて使用できる。別の有益な組合せのパートナーはまた、ベータブロッカー、例えばメトプロロール、アルブテロール等、アンジオテンシン受容体及びその受容体サブタイプの拮抗剤、例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラット、ゲモパトリラット、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、アデノシン受容体アゴニスト、カリウムチャンネルの抑制剤及び活性化剤、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル及びこれ等の誘導体、ミトコンドリアATP感受性カリウムチャンネル(mitoK(ATP)(channel)の活性化剤、Kv1.5の抑制剤である。
NHE1阻害剤は顕著な抗炎症作用を有し、従って抗炎症剤として使用できることが判明した。炎症のメディエーターの放出の抑制はこの点に関して注目に値する。即ち化合物は単独又は慢性及び急性の炎症性障害の予防又は治療のための抗炎症剤と組み合わせて使用できる。有利に使用される組合せの相手はステロイド及び非ステロイドの抗炎症剤である。本発明の化合物は更に原虫により起こる障害、例えばマラリア及び家禽のコクシジウム症の予防又は治療のために使用できる。
更にまたNHE1阻害剤は血清リポ蛋白に対して有益な作用を示すことが見出された。高リポ蛋白血症と称される高すぎる血液中の脂肪の濃度が動脈硬化性の血管病変、特に冠動脈心疾患発病の本質的危険因子を意味することは一般に認知されている。従って、上昇した血清中リポ蛋白の低下はアテローム性動脈硬化性障害の予防及び退行のための格別な重要性を有する。血清中の総コレステロールを低減することのほかに、この総コレステロールの特定のアテローム形成性の脂質画分、特に低密度リポ蛋白(LDL)及び超低密度リポ蛋白(VLDL)の比率を低下させることは、これ等の脂質画分がアテローム形成危険因子であるため、特に重要である。一方、冠動脈心疾患に対抗する保護作用は高密度リポ蛋白が持っているとされる。従って、脂質低下剤は、総コレステロールのみならず、特にVLDL及びLDLの血清中コレステロール画分をも低減可能であるべきである。今回NHE1阻害剤は血清脂質濃度に影響することに関連して価値ある治療上有用な特性を示すことが見出された。即ち、それらは例えばコレステロール及び脂質がリッチな食物の食餌摂取量の増大に起因して、又は、病理学的代謝変化、例えば遺伝関連の高脂血症の場合に観察される通り、LDL及びVLDLの上昇した血清中濃度を顕著に低下させる。従ってそれらは起因危険因子を排除することによるアテローム性動脈硬化性の病変の予防及び退行のために使用できる。本明細書では一次性高脂血症のみならず例えば糖尿病に伴って生じるある種の二次性高脂血症をも包含する。更に、NHE1阻害剤は代謝異常により誘発される梗塞形成の著しい低減、及び特に、誘発された心筋梗塞の大きさ及びその重症度の顕著な低減をもたらす。従って式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は、高コレステロール血症の治療のための医薬の製造のため;アテローム発生の予防のための医薬の製造のため;アテローム性動脈硬化症の予防及び治療のための医薬の製造のため、上昇したコレステロール濃度により誘発される疾患の予防及び治療のための医薬の製造のため、内皮細胞機能不全により誘発される疾患の予防及び治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症誘発高血圧の予防及び治療のための医薬の製造のため、アテローム性動脈硬化症誘発血栓症の予防及び治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症誘発及び内皮細胞機能不全誘発の虚血性損傷及び虚血後再灌流損傷の予防及び治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症誘発及び内皮細胞機能不全誘発の心臓肥大症及び心筋症及びうっ血性心不全(CHF)の予防及び治療のための医薬の製造のため、高コレステロール血症誘発及び内皮細胞機能不全誘発の冠動脈攣縮及び心筋梗塞の予防及び治療のための医薬の製造のため、血圧降下物質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及びアンジオテンシ受容体拮抗剤と組み合わせて前記の障害を治療するための医薬の製造のために有利に使用される。式IのNHE阻害剤及び/又は製薬上許容しうるその塩と血中脂質濃度を低下させる活性成分、好ましくはHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えばロバスタチン又はプラバスタチン)との組合せは、後者が脂質低下作用をもたらし、従って式IのNHE阻害剤及び/又は製薬上許容しうるその塩の脂質低下作用を増大させるため、活性成分の増強された作用及び低減した使用量の好ましい組合せであることがわかっている。即ち、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は種々の起源の内皮細胞損傷に対して効果的な保護をもたらす。内皮細胞機能不全の症候群に対する血管のこのような保護は式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩が冠動脈攣縮、末梢血管疾患、特に間歇性跛行、アテローム発生及びアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び拡張性心筋症及び血栓性障害の予防及び治療のための価値ある医薬であることを意味している。
また、NHE1阻害剤が抑制されているインスリン抵抗性を有する非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)を治療するのに適していることが見出された。この点に関連し、本発明の化合物の抗糖尿病活性及びその作用の質を増強するために、それらをメトホルミンのようなビグアニドと、グリブリド、グリメピリド、トルブタミド等の抗糖尿病性スルホニル尿素と、グルコシダーゼ阻害剤と、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のPPARアゴニストと、異なる投与形態のインスリン製品と、DB4阻害剤と、インスリン感受性増強剤と、又は、メグリチニドと組み合わせることが有益である場合がある。
急性の抗糖尿病作用のほかに、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は糖尿病の後期合併症の発症を妨げる作用を示し、従って糖尿病からの後期損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び糖尿病の結果として生じる他の障害の予防及び治療のための医薬として使用できる。この関連においてそれらはNIDDM治療に関して前記した抗糖尿病薬と有利に組み合わせることができる。インスリンの有益な剤形との組合せがこの関連において特に重要となる。
NHE1阻害剤は、急性の虚血事象とその後の同じく急性のストレス性再灌流の事象に対抗する保護作用以外に、慢性的に進行する加齢の過程の顕在化に関連し、そして、急性の低灌流状態とは独立して、正常な、非虚血状態で起こる全ての哺乳動物の疾患及び障害に対抗する直接治療上利用可能な作用も示す。現在ではNHE阻害剤で治療を受けるものとなっている病気、病弱性及び死亡のような長期の加齢期間に亘るこれ等の病理学的な加齢関連の顕在化は、生命維持に不可欠な器官及びそれらの機能における加齢関連の変化に本質的に起因し、そして加齢生物においてますます重要となっている疾患及び障害である。加齢関連の機能的欠陥又は器官消耗の加齢関連の顕在化につながる障害は、例えば収縮及び弛緩の反応に対する血管の不適切な応答及び反応性である。収縮性及び弛緩性の刺激に対する血管の反応性のこのような加齢関連の減退は心臓血管系、更には生存と健康の本質的過程であり、NHE阻害剤により顕著に排除又は軽減できる。血管の反応性の維持の1つの重要な機能及び手段は、内皮細胞の機能不全における加齢関連の進行の遮断又は遅延であり、これはNHE阻害剤により高度に顕著に排除できる。即ち式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は内皮細胞機能不全の加齢関連の進行、特に間歇性跛行の治療及び防止に非常に適している。
加齢の過程を特徴付ける別の変動性の例は、心臓の収縮性の減退及び心臓の必要な拍出に対する心臓の適応性の減退である。加齢の過程の結果としての心臓のこの衰えた効率性は、大部分の場合において、特に心筋組織内の結合組織の付着により生じる心臓の機能不全と関連している。結合組織のこの付着は心臓重量の増大、心臓の肥大、及び制限された心機能を特徴としている。心臓の臓器のこのような加齢を殆ど完全に抑制することができたことは驚きであった。即ち式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は心不全、うっ血性心不全(CHF)の治療及び予防のために非常に適している。
増殖の抑制を通じて既に発生した癌を治癒させることが可能であるのみならず、NHE阻害剤を通じて癌の加齢関連発生率を低減し顕著に遅延することができる。特に注目すべき所見は、全ての器官であって特定の型の癌のみではない加齢の結果として起こる障害が抑制されるか、又は、極めて顕著に遅延して起こる点である。即ち式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は加齢関連型の癌の治療、特に予防のために適している。
NHE阻害剤を用いれば、心臓、血管、肝臓等の調査した全器官の加齢関連障害の発生において顕著に時間がシフトした遅延及び高齢者の癌の顕著な遅延が観察された。一方、他の如何なる薬剤の群又は如何なる天然産品でも今日まで達成できなかった程度までの寿命の延長も驚きである。NHE阻害剤のこの独特の作用は、ヒト及び動物に対する活性成分単独の使用のほかに、これ等のNHE阻害剤を、老年医学において使用され、そして異なる作用機序に基づく他の活性本体、手段、物質及び天然産品と組み合わせることも可能とする。老年医学療法において使用される活性成分のこのようなクラスは特にビタミン及び抗酸化活性を有する物質である。カロリー負荷又は食物摂取と加齢過程との間には相関があるため、食餌手段との組合せは例えば食欲抑制剤と共に実施することができる。同様に、血圧降下薬、例えばACE阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、利尿剤、Ca+2拮抗剤等、又は、代謝正常化薬、例えばコレステロール低下剤との組合せも考慮に値する。即ち式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩は加齢関連の組織変化の防止のため、及び高いクオリティオブライフを維持しながら寿命を延長するために非常に適している。
本発明の化合物は多くの障害(本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等)において例えば赤血球、血小板又は白血球のような測定を容易に受けることが可能な細胞中においても増大する細胞ナトリウム−プロトン対向輸送体(Na/H交換輸送体)の効果的な抑制剤である。従って本発明により使用される化合物は、例えば高血圧のみならずアテローム性動脈硬化症、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性障害等の種々の型を判断して識別するための診断薬としてのそれらの使用における明確で単純な科学的道具として適している。
更にまた、単独で又は他の活性な医薬成分若しくは医薬と組み合わせて、製薬上許容しうる担体及び添加剤と共に式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含むヒト用、獣医用又は植物保護の用途のための医薬も特許請求する。この点に関し、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩を含む医薬は例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸内に、経皮的に又は吸入により投与することができ、好ましい投与は障害の特定の特徴による。更に式Iの化合物は獣医用の医薬及びヒト用の医薬の両方において単独で又は製薬用賦形剤と共に使用してよい。医薬は一般的に式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩を投与単位当たり0.01mg〜1gの量で含有する。
所望の医薬品製剤のために適する賦形剤は、熟練した技術者がその専門知識に基づきよく知るものである。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及び他の活性成分担体のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー剤、保存料、可溶化剤又は着色料を使用することが可能である。
経口投与の形態のためには、活性化合物はこの目的に適する添加剤、例えば担体、安定化剤又は不活性希釈剤と混合し、従来の方法で適切な剤型、例えば錠剤、コーティングされた錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤に変換する。使用できる不活性の担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチである。更にまた製剤は乾燥顆粒及び湿式顆粒の両方で行ってよい。好適な油性の担体又は溶媒の例は植物性又は動物性の油、例えばヒマワリ油又は魚肝油である。
皮下、筋肉内又は静脈内投与のためには、使用する活性化合物は所望によりこの目的のための慣用的な物質、例えば可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤と共に、溶液、懸濁液又は乳液に変換する。適する溶媒の例は水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコース若しくはマンニトールの溶液、或いは上記種々の溶媒の混合物である。
エアロゾル又はスプレーの形態で投与するための医薬品製剤として適するものは、例えば、製薬上許容しうる溶媒、例えば特にエタノール若しくは水、又はこのような溶媒の混合物中の式Iの活性成分及び/又は製薬上許容しうるその塩の液剤、懸濁剤又は乳剤である。所望により製剤は更に界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、並びに高圧ガスのような他の医薬品用賦形剤を含有してよい。このような製剤は通常は活性成分を約0.1〜10、特に約0.3〜3質量%の濃度で含有する。
投与すべき式Iの活性成分の用量及び投与の頻度は、使用する化合物の活性の強度及び持続時間により異なり;更にまた治療すべき障害の性質及び重症度、並びに、治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重及び個体の応答性により異なる。
体重約75kgの患者に対する式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の一日当たり用量は平均して少なくとも0.001mg/kg、好ましくは0.01mg/kg〜最大10mg/kg、好ましくは1mg/kg体重である。障害の急性のエピソードの場合、例えば心筋梗塞直後の場合は、より高用量、特により高頻度の投薬、例えば一日
当たり4単回投与までを要する場合がある。例えば集中治療室内の梗塞患者の場合は特にi.v.投与で一日当たり700mgまでが必要である場合があり、そして本発明の化合物は注入により投与することができる。
略記法:
ADMET:吸収−分布−代謝−排出−毒性学
CDI:ジイミダゾール−1−イルメタノン
dba:ジベンジリデンアセトン
DIP:ジイソプロピルエーテル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル
eq.:当量
HOAc:酢酸
KOtBu:カリウム2−メチルプロパン−2−オレエート
MeOH:メタノール
mp:融点
MTB:t−ブチルメチルエーテル
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
OAc:アセテート
dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
RT:室温
THF:テトラヒドロフラン
TMEDA:N,N,N’,N’−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン
〔実験の部〕
実施例1
N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル−ベンゾイル)グアニジン
Figure 2007513076
a)4−アミノフェニル硫黄5フッ化物
Figure 2007513076
濃(32パーセント)HCl水溶液中の塩化スズ(II)(1465g、7.73モル)の溶液を80℃に攪拌しながら加熱し、次に氷冷しながら、4−ニトロフェニル硫黄5フッ化物(584g、2.344モル)を1時間かけて8回に分けて導入した。内部温度はこの間100℃未満に維持した。その後、混合物を1.5時間85℃の内部温度で攪拌し、次に更に1時間かけて45℃に冷却した。氷(12kg)、NaOH(2kg)及びジクロロメタン(1.5L)の混合物を調製し、激しく攪拌しながら反応混合物に添加した。相を分離させ、各回ジクロロメタン1Lを用いて3回水相を抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。淡黄色結晶性粉末として4−アミノフェニル硫黄5フッ化物510gを得た。融点63〜65℃。
b)4−アミノ−3−ブロモフェニル硫黄5フッ化物
Figure 2007513076
4−アミノフェニル硫黄5フッ化物(510g、2.327モル)をジクロロメタン(7L)に溶解し、溶液を5℃に冷却し、そして、攪拌しながら1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(326g、1.14モル)を内部温度が3〜8℃に維持されるように数回に分けて氷冷しながら導入した(約1時間)。次に混合物を攪拌放置し、1時間外部からの冷却無しで室温に温めた。混合物をシリカゲル床(容量約1L)を通して濾過し、ジクロロメタン(5.5L)で洗浄し、そして濾液を真空下に蒸発させた。赤褐色の結晶性の塊約700gが得られ、そして60℃でn−ヘプタン(600mL)に溶解し、そして次に4℃の冷蔵庫中で結晶化させた。吸引濾過により褐色味を帯びた結晶として4−アミノ−3−ブロモフェニル硫黄5フッ化物590g(85%)を得た。融点59〜59.5℃。
c)4−アミノ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物
Figure 2007513076
Cs2CO3(794g、2.7モル)、ジメトキシエタン(2L)、水300ml)及びトリメチルボロキシン(THF中50パーセント溶液、225g、0.9モル)の混合物を70℃に加熱し、PdCl2(dppf)xCH2Cl2(37g、45ミリモル)を添加し、そしてジメトキシエタン(400ml)中の4−アミノ−3−ブロモフェニル硫黄5フッ化物(270g、0.9モル)の溶液を2時間かけて滴加し、その間、反応混合物を還流下に加熱した。その後、更に3時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し、MTBエーテル(500ml)で希釈し、シリカゲルカラム(14x7cm、70〜200μm)を通して濾過し、MTBエーテル(2500ml)で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させた。黒色半結晶性の塊490gが得られ、水蒸気蒸留に付した。濃縮物合計5.5Lを採取し、これより、生成物の結晶を析出させた。濃縮物をMTBエーテルで3回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。4−アミノ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物(181g、76%)を無色の結晶として得た。融点65〜66℃。
d)4−ブロモ−3−エチルフェニル硫黄5フッ化物
Figure 2007513076
アセトニトリル(260ml)中の亜硝酸t−ブチル(90パーセント純度、37ml、280ミリモル)及びCuBr2(35.8g、160ミリモル)の混合物を5℃に冷却し、そして攪拌及び氷冷しながら、MTBエーテル(140ml)中の4−アミノ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物(30.9g、132.5ミリモル)の溶液を1時間かけて5〜8℃で滴加した。窒素の発生が約2分後に開始した。次に混合物を1時間かけて攪拌しながら室温に戻し、氷(250g)、26%NH3水溶液(50ml)及びMTBエーテル(250ml)の混合物を添加し、混合物を10分間攪拌した。相を分離させ、水相をMTBエーテル(各回150ml)で3回抽出し、合わせた有機相を水400mlとともに1回振とうした。Na2SO4で乾燥及び有機相の蒸発により赤茶色の油状物として得られた4−ブロモ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物39gは8%の4,5−ジブロモ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物が混在していたが、更に精製することなくその後の使用に付した。純度90%に基づけば収率89%であった。
e)4−シアノ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物
Figure 2007513076
ジメチルアセトアミド(900ml)及び水(40ml)中の4−ブロモ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物(136.4g、純度80%、0.367モル)、Zn(CN)2(72.8g、0.62モル)及びZn粉(7.2g、0.11モル)の混合物を攪拌しながら窒素ブランケット下に125℃に加熱し、PdCl2(dppf)xCH2Cl2(32.7g、40ミリモル)を添加した。1時間125℃で攪拌した後、PdCl2(dppf)xCH2Cl2(16.3g、20ミリモル)及びZn粉(3.6g、55ミリモル)を再度添加し、攪拌を2時間125℃で継続した。次に混合物を室温に冷却し、n−ヘプタン(400ml)で希釈し、15分間NH4Clの5N水溶液(250ml)及び水(450ml)を添加しながら激しく攪拌した。混合物を珪藻土層を通して吸引濾過し、相を分離させ、水相をn−ヘプタン(200ml)で2回抽出した。合わせた有機相を水(450ml)と共に振とうし、MgSO4上に乾燥し、真空下に蒸発させた。得られた黒色の残留物をn−ヘプタン200mlに溶解し、濾過し、再度真空下に蒸発させた。暗褐色の液体78gが得られ、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(7x55cm、60〜200μm、n−ヘプタン/ジクロロメタン4:1〜3:2)で精製した。得られた第1画分は黄色味を帯びた液体4−ブロモ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物(前駆体)6.5gであり、つぎに淡黄色油状物として4−シアノ−3−メチル−フェニル硫黄5フッ化物71.1g(80%)を得た。
f)2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
Figure 2007513076
エチレングリコール(160ml)中の4−シアノ−3−メチルフェニル硫黄5フッ化物(41.2g、169.4ミリモル)、NaOH(20.4g、510ミリモル)及び水(60ml)の混合物を130℃に加熱し、4時間この温度で攪拌した。次に室温に冷却し、MTBエーテル(150ml)及び水(250ml)で希釈し、混合物を吸引濾過した。濾液の相を分離させ、水相を濃塩酸水溶液で酸性化し、析出した固体を吸引濾過した。無色結晶として2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸41.1g(93%)を得た。融点138〜139℃。
g)2−メチル−5−ニトロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
Figure 2007513076
2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸6.0gを90%HNO3水溶液60mlに溶解し、そしてRTにおいて96%H2SO4を6ml滴加した。混合物を28時間RTで放置し、次に氷300gに注ぎ込み、水300mlを添加し、1時間攪拌した後、生成物を濾過した。風乾して淡黄色固体6.5gを得た。融点218〜220℃。Rf(DIP/2%HOAc)=0.27 MS(ES-):306
h)5−アミノ−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
Figure 2007513076
2−メチル−5−ニトロ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸6.5gをMeOH100ml及びHOAc20mlに溶解し、そして10%Pd/C500mgを添加した。20時間大気圧及びRTにおいて水素下に水素添加した。反応が不完全であったため、48時間6bar水素圧下RTで水素下を継続した。次に触媒を濾去し、そして、溶媒を真空下に除去した。淡灰色の固体5.7gを得た。融点187〜189℃。
f(DIP/2%HOAc)=0.23 MS(ES-):276
i)5−クロロスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
Figure 2007513076
5−アミノ−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸1.0gをHOAc30mlに溶解し、そして氷30g及びHCl飽和水溶液30mlを添加した。次に0℃において水1ml中のNaNO2274mgの溶液を1分間かけて滴加した。混合物を15分間0℃で攪拌した。次に得られた懸濁液をHOAc中SO2の飽和溶液30ml中のCuCl6.1mg及びCuCl2x2H2O 61.5mgの0℃に冷却した懸濁液に少しずつ添加した。混合物を1時間0℃で、次に1時間RTで攪拌した。その後反応混合物を各回200mlのジエチルエーテルで3回抽出した。MgSO4を用いて乾燥し、揮発成分を真空下に除去した。生成物1.3gが得られ、直ぐにその後の反応に付した。
k)2−メチル−5−スルフィノ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸
Figure 2007513076
5−クロロスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸1.2gを水50ml中のNa2SO3 4.2gの70℃に加熱した溶液に少しずつ添加し、その間、NaOHの2N水溶液を用いて溶液のpHを9〜11に維持した。混合物を20分間70℃で攪拌し、RTに冷却し、HCl水溶液でpH1〜2とした。混合物を16時間RTで放置し、次に生成物を濾過し、真空下に乾燥した。白色固体1.0gを得た。融点288〜290℃(分解)。
f(EA/MeOH1:1)=0.52
l)メチル5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾエート
Figure 2007513076
2−メチル−5−スルフィノ−4−ペンタフルオロスルファニル安息香酸1.0gを水10mlに懸濁し、そしてNaOHの2N水溶液3.1mlを添加した(フェノールフタレイン:塩基性)。水を真空下に除去し、次に各回20mlのトルエンを用いて2回共蒸発させた。次に2ナトリウム塩を無水DMF40mlに溶解し、そしてヨウ化メチル0.69mlを添加した後、まず60℃で4時間、次にRTで15時間攪拌した。反応混合物を水100mlに注ぎ込み、生成物の最初の区分(500mg)を吸引濾過した。濾液をHCl水溶液でpH2とし、そして各回30mlのEAで3回抽出した。MgSO4を用いて乾燥し、溶媒を真空下に除去した。DIPを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより更に白色結晶460mgを得た。融点127℃。
f(DIP)=0.36
m)N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジン
塩化グアニジン0.70g及びKOtBu0.68gを無水DMF20ml中30分間RTで攪拌した。次にこの懸濁液をメチル5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾエート0.43gに添加し、16時間RTで攪拌した。次に反応混合物を水200mlに注ぎ込み、HCl水溶液でpH8とし、各回100mlのEAで3回抽出した。MgSO4を用いて乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残留物をCH2Cl25mlに懸濁し、生成物を濾過した。無色結晶190mgを得た。融点254〜256℃。
f(EA)=0.22 MS(ES+):382
実施例2
N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンメタンスルホン酸塩
Figure 2007513076
実施例1の標題化合物9.3gを水100mlに懸濁し、水10ml中のメタンスルホン酸2.3gの溶液を添加した。その後混合物を30分間RTで攪拌し、次に水を減圧下に除去し、得られたメタンスルホン酸塩11.7gをその後水110mlから再結晶させ、白色結晶としてN−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジンメタンスルホン酸塩10.0gを得た。融点230℃
実施例3
N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニルベンゾイル)グアニジン塩酸塩
Figure 2007513076
実施例2の標題化合物300gをNa2CO3の飽和水溶液50mlに懸濁し、各回40mlのEAで2回抽出した。EA相をその後MgSO4上に乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をMeOH 10mlに溶解し、HClの10%水溶液2mlと混合した。揮発物質を減圧下除去し、白色結晶230mgを得た。融点276〜278℃。
NHE阻害の測定
NHE−1阻害に関する阻害濃度IC50を以下の通り測定した。
NHE−1阻害に関する阻害濃度IC50はFLIPR試験においてヒトNHE−1を発現するトランスフェクトされた細胞系におけるpHiの回収の測定により調べた。
試験はFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)で、透明基部を有するブラックウォールの96穴マイクロプレートを用いて実施した。種々のNHEサブタイプを発現するトランスフェクトされた細胞系(親細胞系LAP−1は突然変異誘発及びその後の選択の結果として内因性NHE活性を示さない)を〜25000細胞/ウェルの細胞密度で前日に播種した。トランスフェクト細胞の生育培地(Iscove+10%ウシ胎仔血清)は更に選択用抗生物質としてG418を含有しており、これによりトランスフェクト配列の存在を確保した。
実際の試験は生育培地の除去及びウェル当たり100μlのローディング緩衝液(20mM NH4Cl、115mM塩化コリン、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM KCl、20mM HEPES,5mMグルコース;pH7.4[KOHで調整]中、5μMBCECF−AM[2’,7’−ビス(カルボキシエチル)−5−(及び−6−)カルボキシフルオレセイン、アセトキシメチルエステル])の添加により開始した。次に細胞を20分間37℃でインキュベートした。このインキュベートによりその蛍光強度がpHiに依存している蛍光染料及び細胞を僅かにアルカリ性とするNH4Clの細胞へのローディングが起こる。非蛍光染料前駆体BCECF−AMはエステルとして膜透過性である。実際の染料BCECFは膜透過性ではないが、エステラーゼにより細胞内部では遊離する。
20分間のこのインキュベーションの後、NHCl及び遊離のBCECF−AMを含有するローディング緩衝液を、各々400μlの洗浄緩衝液(133.8mM塩化コリン、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM HEPES、5mMグルコース;pH7.4[KOHで調整])を用いて細胞ウォッシャー(Tecan Columbus)で3回洗浄することにより除去した。ウェル内に残った残留容量は90μl(50〜125μlが可能)であった。この洗浄工程で遊離のBCECF−AMが除去され、そして外部NH4 +イオンの除去の結果、細胞内酸性化(〜pHi6.3〜6.4)が起こる。細胞外NH4 +の除去により、そして、その後のNH3の細胞膜の瞬間的通過により、細胞内NH4 +とNH3及びH+の平衡がかく乱されるため、洗浄過程により細胞内にはH+が残存し、これが細胞内酸性化の原因であった。このことは、十分長期間持続すれば最終的には細胞死をもたらす。この時点では、細胞外ナトリウムイオンはクローニングされたNHEアイソフォームの活性を介してpHiの瞬間的回復をもたらすため、洗浄緩衝液はナトリウム非含有(<1mM)であることが重要であった。同様に、使用する全緩衝液(ローディング緩衝液、洗浄緩衝液、回復緩衝液)は、ビカーボネートの存在が親LAP−1細胞系に存在する干渉性ビカーボネート依存性pHi調節系の活性化をもたらすことになるため、HCO3 -イオンを含有しないことが重要であった。
次に(酸性化後20分以内に)酸性化された細胞を有するマイクロプレートをFLIPRに移した。FLIPRにおいては、細胞内蛍光染料をアルゴンレーザー光により発せられた488nmの波長の光により励起し、測定されるパラメーター(レーザー出力、照射時間及びFLIPRに組み込まれたCCDカメラの絞り)をウェルあたり平均蛍光シグナルが30000〜35000の相対蛍光単位となるように選択した。
FLIPRの実際の測定はソフトウエア制御下に二秒ごとにCCDカメラにより写真撮影することにより開始した。10秒後、細胞内pHの回復は、FLIPR内に組み込まれた96穴ピペッターを用いながら回復緩衝液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、10mM HEPES、5mMグルコース;pH7.4[NaOHで調整])90μlを添加することにより開始した。陽性対照ウェル(100%NHE活性)は純粋な回復緩衝液を添加したものとし、陰性対照(0%NHE活性)には洗浄緩衝液を添加した。被験物質の二倍濃度の回復緩衝液を全ての他のウェルに添加した。FLIPR測定は60測定(2分)後に終了した。
生データをActivityBaseプログラムに送った。このプログラムはまず各被験物質濃度につきNHE活性を計算し、そしてそれらより、物質のIC50値を算出する。pHi回復の進行は実験を通じて直線的ではなかったが最終的には高pHi値においてNHE活性が低下することにより降下するため、測定の評価のためには陽性対照の蛍光の増大が直線的である部分を選択することが重要であった。
Figure 2007513076
インビボ薬物動態−「n−in−one法」によるプロファイリング
曝露データ及び分布容積を以下の通り特徴的薬物動態データとして測定した。
本発明の実施例1のNHE−1阻害剤及び比較参照物質としての既知のNHE−1阻害剤である下記式:
Figure 2007513076
のカリポリドを水性の僅かに酸性の媒体に溶解した(水、pH4.1M塩酸で調整)。このように作成した水性製剤の濃度は溶液1gに付き各物質約1.5mgであった。この製剤10mlを絶食雄性ビーグル犬の頸静脈内に挿管することにより単回ポーラス投与した(イヌの体重kg当たり各物質約1mgを投与)。5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間後に第2のカテーテルを用いて採血し、適切な血漿用試験管中1000Gで遠心分離することによりヘパリン処理した血漿を作成した。
血漿試料は後処理し、HPLC分離の後、MS/MSで定量した。この方法の特異性が高いため、複数の物質の同時測定が可能であった。曝露はWinNonlinコンピュータープログラムを用いて濃度−時間プロット(図1参照)から計算し、既知のNHE−1比較参照物質の曝露と比較した。種々の物質を同時に同じ動物において測定したため、結果は化合物の正確な比較となり、分布容積のランキングが可能であった。
Figure 2007513076
図1の濃度−時間プロットから明確な通り、本発明の化合物はより長時間にわたって血中に保持され、従って、曝露は比較参照物質のカリポリドより約2〜3倍高値である。カリポリドは24時間後にはもはや血漿中に検出不可能であった。
実施例1の化合物及びカリポリド約1mg/kgを各々の場合投与した後のイヌの血漿中の濃度−時間のプロット。y軸:血漿中のμg/ml単位の測定化合物の濃度。x軸:時間(h)

Claims (16)

  1. 下記式I:
    Figure 2007513076
    の化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
    上記式中、
    R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2n−(CF2o−CF3又は−(SOmq−(CH2r−(CF2s−CF3であり;
    R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    mはゼロ、1又は2であり;
    n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
    R2は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR7R8、−Ot−(CH2u−(CF2v−CF3又は−(SOwx−(CH2y−(CF2z−CF3であり;
    R7及びR8は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    wはゼロ、1又は2であり;
    t、u、v、x、y及びzは互いに独立してゼロ又は1であり;
    R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−Oa−(CH2b−(CF2c−CF3、−(SOde−(CH2f−(CF2g−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
    R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
    dはゼロ、1又は2であり;
    eはゼロ又は1であり;
    fはゼロ、1、2、3又は4であり;
    gはゼロ又は1であり;
    或いは、
    R3は−(CH2h−フェニル又は−O−フェニルであり、
    ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    jはゼロ又は1であり;
    kはゼロ、1、2又は3であり;
    hはゼロ、1、2、3又は4であり;
    或いは、
    R3は−(CH2aa−ヘテロアリールであり;
    これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    bbはゼロ又は1であり;
    ccはゼロ、1、2又は3であり;
    aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
    R4は水素、F、Cl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR11R12、−Odd−(CH2ee−(CF2ff−CF3、−(SOgghh−(CH2jj−(CF2kk−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
    R11及びR12は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    dd、ee及びffは互いに独立してゼロ又は1であり;
    ggはゼロ、1又は2であり;
    hhはゼロ又は1であり;
    jjはゼロ、1、2、3又は4であり;
    kkはゼロ又は1であり;
    或いは、
    R4は−(CH2ll−フェニル又は−O−フェニルであり;
    ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Omm−(CH2nn−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    mmはゼロ又は1であり;
    nnはゼロ、1、2又は3であり;
    llはゼロ、1、2、3又は4であり;
    或いは、
    R4は−(CH2oo−ヘテロアリールであり;
    これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Opp−(CH2rr−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    ppはゼロ又は1であり;
    rrはゼロ、1、2又は3であり;
    ooはゼロ、1、2、3又は4である。
  2. 式I中、
    R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Op−(CH2n−(CF2o−CF3又は−(SOmq−(CH2r−(CF2s−CF3であり;
    R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    mはゼロ、1又は2であり;
    n、o、p、q、r及びsは互いに独立してゼロ又は1であり;
    R2は水素又はFであり;
    R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−Oa−(CH2b−(CF2c−CF3、−(SOde−(CH2f−(CF2g−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
    R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    a、b及びcは互いに独立してゼロ又は1であり;
    dはゼロ、1又は2であり;
    eはゼロ又は1であり;
    fはゼロ、1、2、3又は4であり;
    gはゼロ又は1であり;
    或いは、
    R3は−(CH2h−フェニル又は−O−フェニルであり;
    ここでフェニル基は未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    jはゼロ又は1であり;
    kはゼロ、1、2又は3であり;
    hはゼロ、1、2、3又は4であり;
    或いは、
    R3は−(CH2aa−ヘテロアリールであり;
    これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    bbはゼロ又は1であり;
    ccはゼロ、1、2又は3であり;
    aaはゼロ、1、2、3又は4であり;
    R4は水素又はFである;
    請求項1記載の式Iの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
  3. 式I中、
    R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOmq−(CH2r−CF3であり;
    R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    mはゼロ、1又は2であり;
    q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
    R2は水素又はFであり;
    R3はCl、Br、I、−CN、−SO2CH3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、NR9R10、−O−CH2−CF3、−(SOde−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6、7若しくは8個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
    R9及びR10は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    dはゼロ、1又は2であり;
    eはゼロ又は1であり;
    或いは、
    R3はフェニルであり;
    これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Oj−(CH2k−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    jはゼロ又は1であり;
    kはゼロ、1、2又は3であり;
    或いは、
    R3はヘテロアリールであり;
    これは未置換であるか、又は、F、Cl、Br、I、−Obb−(CH2cc−CF3、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルコキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1、2又は3つにより置換されており;
    bbはゼロ又は1であり;
    ccはゼロ、1、2又は3であり;
    R4は水素又はFである;
    請求項1又は2記載の式Iの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
  4. 式I中、
    R1は水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOmq−(CH2r−CF3であり;
    R5及びR6は互いに独立して水素、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
    mはゼロ、1又は2であり;
    q及びrは互いに独立してゼロ又は1であり;
    R2は水素又はFであり;
    R3はCl、−CN、−SO2CH3、メトキシ、エトキシ、NR9R10、−O−CH2−CF3、−(SOde−CF3、炭素原子1、2、3、4、5若しくは6個を有するアルキル又は炭素原子3、4、5、6若しくは7個を有するシクロアルキルであり、ここで水素原子1、2、3又は4個はフッ素原子により置き換えられてよく;
    R9及びR10は互いに独立して水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3であり;
    dはゼロ、1又は2であり;
    eはゼロ又は1であり;
    或いは、
    R3はフェニルであり;
    これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Oj−(CH2k−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
    j及びkは互いに独立してゼロ又は1であり;
    或いは、
    R3はヘテロアリールであり;
    これは未置換であるか、又は、F、Cl、−Obb−(CH2cc−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子1、2、3若しくは4個を有するアルキル及び−SO2CH3よりなる群から選択される基1又は2つにより置換されており;
    bb及びccは互いに独立してゼロ又は1であり;
    R4は水素又はFである;
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び製薬上許容しうるその塩。
  5. N−(5−メタンスルホニル−2−メチル−4−ペンタフルオロスルファニル−ベンゾイル)グアニジン及び製薬上許容しうるその塩から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
  6. 下記式II:
    Figure 2007513076
    (式中、R1〜R4は請求項1〜4に記載の意味を有し、そして、Lは求核置換を受け得る脱離基である)の化合物をグアニジンと反応させることを含む,請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の製造方法。
  7. 医薬として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩。
  8. 虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のため、不整脈、致死的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は発作又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患、癌、転移、前立腺肥大及び前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝の撹乱、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、CNSの過剰興奮から生じる障害、癲癇又は中枢誘発痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)又は糖尿病からの後期損傷、血栓症、内皮細胞機能不全から生じる障害、間歇性跛行の治療又は予防のため、内部器官の線維性障害、肝臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、血管の線維性障害及び心臓の線維性障害の治療又は予防のため、心不全又はうっ血性心不全、急性若しくは慢性の炎症性障害、原虫により生じた障害、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための医薬の製造のため、並びに外科的処置及び臓器移植のための使用のため、外科的処置のための移植片の保存及び保管のため、バイパス手術における使用のため、心停止後の蘇生における使用のため、加齢関連の組織変化を阻止するため、加齢に対抗するか又は寿命を延長するために指向された医薬の製造のため、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のため、又は診断薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
  9. 虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のため、不整脈、致死的心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のため、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は発作又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のため、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的な原因である疾患、癌、転移、前立腺肥大及び前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝の撹乱、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系の障害、CNSの過剰興奮から生じる障害、癲癇又は中枢誘発痙攣、中枢神経系の障害、特に不安状態、鬱病又は精神病の治療又は予防のため、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)又は糖尿病からの後期損傷、血栓症、内皮細胞機能不全から生じる障害、間歇性跛行の治療又は予防のため、内部器官の線維性障害、肝臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、血管の線維性障害及び心臓の線維性障害の治療又は予防のため、心不全又はうっ血性心不全、急性若しくは慢性の炎症性障害、原虫により生じた障害、マラリア及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための医薬の製造のため、並びに外科的処置及び臓器移植のための使用のため、外科的処置のための移植片の保存及び保管のため、バイパス手術における使用のため、心停止後の蘇生における使用のため、加齢関連の組織変化を阻止するため、加齢に対抗するか又は寿命を延長するために指向された医薬の製造のため、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のため、又は診断薬の製造のための、他の医薬又は活性成分と組み合わせた、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
  10. 軽減された心臓毒性及び細胞毒性の特性を有する医薬を製造するための、心臓毒性及び細胞毒性の医薬又は活性成分と組み合わせた、請求項9記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
  11. 虚血又は再灌流事象により生じる器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
  12. 致死的な心室細動の治療用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
  13. 転移の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
  14. 心臓の線維性障害、心不全又はうっ血性心不全の治療又は予防用医薬を製造するための、単独、又は、請求項8又は9に記載の他の医薬又は活性成分と組み合わせた、式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の使用。
  15. 製薬上許容しうる担体及び添加物と共に請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト用、獣医用及び/又は植物保護の用途のための医薬。
  16. 他の薬理学的に活性な成分又は医薬と組み合わせた製薬上許容しうる担体及び添加物と共に請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物及び/又は製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト用、獣医用及び/又は植物保護の用途のための医薬。
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