JP2005529182A - フッ素化シクロアルキル誘導体化ベンゾイルグアニジン及び薬物としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Xは酸素、硫黄又はNR6であり;
R6は水素、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、又は(CH2)k−CF3であり;
kは0、1、2又は3であり;
mは0、1、2又は3であり;
nは0、1、2又は3であり;
pは0、1、2又は3であり;
qは1、2又は3であり;
rは0、1、2又は3であり;
この場合、m、n、p、q及びrの合計は少なくとも2であり;
R1は水素、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−OR(7)、−NR(8)R(9)又は−CsF2s+1であり;
R(7)、R(8)及びR(9)は互いに独立して水素、1、2又は3個の炭素原子を有するアルキル又は(CH2)t−CF3であり;
sは1、2、3又は4であり;
tは0、1、2、3又は4であり;
R2は水素、F、Cl、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル又はCF3であり;
R3は水素、F、Cl、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、CF3又はSOuR10であり;
uは0、1又は2であり;
R10は1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、又はNR11R12であり;
R11及びR12は互いに独立して水素又は1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R4は水素、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−OR(13)、−NR(14)R(15)又は−CvF2v+1であり;
R(13)、R(14)及びR(15)は互いに独立して水素、1、2又は3個の炭素原子を有するアルキル又は(CH2)w−CF3であり;
vは1、2、3又は4であり;
wは0、1、2、3又は4であり;
R5は水素又はFである。
Xは酸素、硫黄又はNR6であり;
R6は水素、メチル又はCH2−CF3であり;
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
pは0、1又は2であり;
qは1又は2であり;
rは0、1又は2であり;
この場合、m、n、p、q及びrの合計は少なくとも2であり;
R1は水素、メチル、F、Cl、−OR(7)、−NR(8)R(9)又は−CF3であり;
R(7)、R(8)及びR(9)は互いに独立して水素、メチル、CF3又はCH2−CF3であり;
R2は水素、F、Cl、メチル又はCF3であり;
R3は水素、F、Cl、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、SO2CH3又はSO2NH2であり;
R4は水素、メチル、F、Cl、−OR(13)、−NR(14)R(15)又は−CF3であり;
R(13)、R(14)及びR(15)は互いに独立して水素、メチル、CF3又はCH2−CF3であり;
R5は水素又はFである
式Iの化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩である。
Xは酸素、硫黄又はNR6であり;
R6は水素、メチル又はCH2−CF3であり;
mは0又は1であり;
nは0、1又は2であり;
pは0又は1であり;
qは1又は2であり;
rは0又は1であり;
この場合m、n、p、q及びrの合計は少なくとも2であり;
R1は水素、メチル、F、Cl、−OR(7)、−NR(8)R(9)又は−CF3であり;
R(7)はメチル、CF3又はCH2−CF3であり;
R(8)及びR(9)は互いに独立して水素、メチル又はCH2−CF3であり;
R2は水素、F又はClであり;
R3はCF3、SO2CH3又はSO2NH2であり;
R4は水素であり;
R5は水素又はFである
式Iの化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩である。
すなわち、本発明のNHE阻害剤は虚血及び再潅流により引き起こされる病気の治療に適当である。
それらの心臓保護成分により、式I及び/又はIIのNHE阻害剤及び/又はそれらの医薬的に許容される塩は、梗塞予防及び梗塞治療並びに狭心症の治療に顕著に適しており、この場合それらは又虚血誘発損害の発生、特に虚血誘発心臓不整脈の誘発に関連する病理生理学的過程を予防的に抑制し又は大幅に軽減もする。それらの病理的低酸素症及び虚血状態に対する保護効果の故に、本発明の式I及び/又はIIの化合物及び/又はそれらの医薬的に許容される塩は、細胞Na+/H+交換機構の阻害の理由から、すべての急性又は慢性の虚血誘発損害又はそれにより一次的又は二次的に誘発される病気の治療のための医薬として使用することができる。
び緩解にとって例外的な重要性を有する。総血清コレステロールの減少の外に、この総コレステロールの特定のアテローム発生性脂質画分、特に低密度リポタンパク質(LDL)及び超低密度リポタンパク質(VLDL)の比率を減らすことが特に重要であり、何故ならこれらの脂質画分がアテローム発生性危険因子を表すからである。対照的に、冠状動脈心臓病に対する保護機能は高密度リポタンパク質に帰せられる。従って、脂質低下薬は総コレステロールのみならず、特にVLDL及びLDL血清コレステロール画分を減らすことが可能でなければならない。今回NHE阻害剤は血清脂質濃度に影響を与える事と関連して有利な治療上利用可能な性質を示すことが見出された。すなわち、それらは、例えば、コレステロール及び脂質に富む飲食物の摂取の増加により又は病理学的な代謝変化、例えば、遺伝学的に関連する高脂質血症の場合に観察されるようなLDL及びVLDLの上昇した血清中濃度を著しく下げる。従ってそれらは原因となる危険因子を除くことによりアテローム性動脈硬化性障害の予防及び緩解のために使用することができる。本明細書では一次的高脂質血症のみならず、例えば、糖尿病に関連して起こるある種の二次的高脂質血症をも含む。その上、式Iの化合物及び/又はそれらの医薬的に許容される塩は、代謝異常により誘発される梗塞形成の顕著な減少及び、特に、誘発された梗塞の大きさ及びその重症度の著しい減少に導く。
れにより式IのNHE阻害剤及び/又はそれらの医薬的に許容される塩の低脂質血性を増強し、活性成分の高められた効果及び使用減少を実現する好ましい組み合わせであることが判明している。
得なかった程度に至るまで、生命を延長することもある。このNHE阻害剤の特異な効果は又、活性成分の人及び動物への単独での使用の外に、これらのNHE阻害剤を、老人学で使用される、及び異なる作用機構に基づく、他の活性因子、指標、物質及び自然産物と組み合わせることを可能にする。そのような老人学的療法において使用される活性成分の種類は、特にビタミン及び抗酸化剤活性を有する物質である。カロリー負荷又は食物摂取及び老化過程の間には相関があるので、食事処置との、例えば食欲制限剤との組み合わせが可能である。
ADME 吸収−分配−代謝−排泄
DIP ジイソプロピルエーテル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル(EtOAc)
EI 電子衝撃
eq 当量
ES エレクトロスプレーイオン化法
Et エチル
HEP n−ヘプタン
KOtBu 2−メチルプロパン−2−オレイン酸カリウム
Me メチル
MeOH メタノール
mp 融点
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
20gの3−ベンジルオキシシクロブタノン(Bull. Chem. Soc. Jpn.(1984), 57(6), 1637)を150mlのCH2Cl2に溶解し、そして30mlのCH2Cl2中の25.0gの[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファ トリフルオリドの溶液を室温で一滴づつ添加した。室温で5時間撹拌後、12.0gのジエチルアミノサルファ トリフルオリドを添加した。室温で更に20時間撹拌後、反応混合物をそれぞれ100mlの水で3回洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除いた。EA/HEP 3:1を使用するシリカゲルのクロマトグラフィー及びその後の球管蒸留により27.6gの無色油状物を得た。
22.4gの(3,3−ジフルオロシクロブトキシメチル)ベンゼンを100mlのジエチルエーテルに溶解し、そして1.4gの10% Pd/Cを添加する。水素化を室温で20バールの水素ガス下で5時間実行した。触媒を10mlのジエチルエーテルで洗浄し、そして溶液を蒸留した。14.0gの製造物(沸点80℃)がジエチルエーテル及びトルエンとの混合物として得られた。この混合物を更に精製することなく反応させた。
370mgの4−フルオロ−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル、297mgの3,3−ジフルオロシクロブタノール及び1.47gのCs2CO3を10mの無水NMPに溶解しそして60℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を125mlの50%濃度NaHCO3水溶液で希釈しそしてそれぞれ100mlのEAで3回抽出した。それをNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除いた。DIPを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより380mgの無色油状物を得た。
Rf(DIP)=0.21 MS(DCl):335
566mgの塩化グアニジニウムを5mlの無水DMFに溶解しそして5mlの無水DMF中の604mgのKOtBuの溶液に添加した。このようにして調製したDMF中のグアニジンの溶液を5mlのDMF中の360mgの4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチルの溶液に添加しそして室温で24時間撹拌した。反応混合物を125mlの50%濃度NaHCO3水溶液で希釈しそしてそれぞれ80mlのEAで3回抽出した。それをNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除いた。EA/MeOH 5:1を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより175mgの無色結晶を得、mp 273℃(分解を伴う)であった。
Rf(EA/MeOH 5:1)=0.50 MS(ES+):362
ヒトNHE−1を発現する移入セルラインにおけるpHiの回復の測定によるNHE−1阻害剤を測定するためのFLIPR定量
この定量は透明な底面の黒色壁96ウェルマイクロタイタープレートを使用してFLIPR(蛍光形成画像解析プレートリーダー)により実行する。種々のNHE亜型を発現する移入セルライン(親セルラインLAP−1は内因性NHE活性を示さず変異及び引き続く選別の結果得られる)を先立つ日に〜25000細胞/ウェルの濃度で接種する。
[移入細胞用成長培地(Iscove +10%ウシ胎児血清)は更に移入配列の存在を確実に
するため選別用抗生物質としてG418を含む。]
[非蛍光色素前駆物質のBCECF−AMはエステルとして膜透過性である。膜透過性でない実際の色素BCECFはエステラーゼにより細胞の内側で遊離される。]
この時点では洗浄緩衝液がナトリウムを含まないこと(<1mM)が重要であり何故なら細胞外ナトリウムイオンはクローン化されたNHEアイソフォームの活性によりpHiの瞬間的な回復を起こし得るからである。
同様に使用するすべての緩衝液(負荷緩衝液、洗浄緩衝液、回復緩衝液)は少しのHCO3 -イオンも含まないことが重要であり、何故なら重炭酸塩の存在は親LAP−1セルラインに存在する重炭酸イオン−依存性pHi制御系を妨害する系の活性化を起こし得るからである。
Claims (13)
- 式I
上記式中、
Xは酸素、硫黄又はNR6であり;
R6は水素、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、又は(CH2)k−CF3であり;
kは0、1、2又は3であり;
mは0、1、2又は3であり;
nは0、1、2又は3であり;
pは0、1、2又は3であり;
qは1、2又は3であり;
rは0、1、2又は3であり;
この場合、m、n、p、q及びrの合計は少なくとも2であり;
R1は水素、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−OR(7)、−NR(8)R(9)又は−CsF2s+1であり;
R(7)、R(8)及びR(9)は互いに独立して水素、1、2又は3個の炭素原子を有するアルキル又は(CH2)t−CF3であり;
sは1、2、3又は4であり;
tは0、1、2、3又は4であり;
R2は水素、F、Cl、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、又はCF3であり;
R3は水素、F、Cl、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、CF3又はSOuR10であり;
uは0、1又は2であり;
R10は1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、又はNR11R12であり;
R11及びR12は互いに独立して水素又は1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R4は水素、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、−OR(13)、−NR(14)R(15)又は−CvF2v+1であり;
R(13)、R(14)及びR(15)は互いに独立して水素、1、2又は3個の炭素原子を有するアルキル又は(CH2)w−CF3であり;
vは1、2、3又は4であり;
wは0、1、2、3又は4であり;
R5は水素又はFである。 - 請求項1に記載の式I[式中、
Xは酸素、硫黄又はNR6であり;
R6は水素、メチル又はCH2−CF3であり;
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり;
pは0、1又は2であり;
qは1又は2であり;
rは0、1又は2であり;
この場合、m、n、p、q及びrの合計は少なくとも2であり;
R1は水素、メチル、F、Cl、−OR(7)、−NR(8)R(9)又は−CF3であり;
R(7)、R(8)及びR(9)は互いに独立して水素、メチル、CF3又はCH2−CF3であり;
R2は水素、F、Cl、メチル又はCF3であり;
R3は水素、F、Cl、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、SO2CH3又はSO2NH2であり;
R4は水素、メチル、F、Cl、−OR(13)、−NR(14)R(15)又は−CF3であり;
R(13)、R(14)及びR(15)は互いに独立して水素、メチル、CF3又はCH2−CF3であり;
R5は水素又はFである]の化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩。 - 請求項1又は2に記載の式I[式中、
Xは酸素、硫黄又はNR6であり;
R6は水素、メチル又はCH2−CF3であり;
mは0又は1であり;
nは0、1又は2であり;
pは0又は1であり;
qは1又は2であり;
rは0又は1であり;
この場合、m、n、p、q及びrの合計は少なくとも2であり;
R1は水素、メチル、F、Cl、−OR(7)、−NR(8)R(9)又は−CF3であり;
R(7)はメチル、CF3又はCH2−CF3であり;
R(8)及びR(9)は互いに独立して水素、メチル又はCH2−CF3であり;
R2は水素、F又はClであり;
R3はCF3、SO2CH3又はSO2NH2であり;
R4は水素であり;
R5は水素又はFである]の化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩。。 - 薬物としての使用のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩。
- 虚血事象又は再潅流事象により引き起こされる臓器及び組織の急性又は慢性の損害、障害又は間接的続発症の治療又は予防のための、不整脈の、生命を脅かす心臓の心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の又は発作の又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態の、又は細胞増殖が一次的若しくは二次的原因を表す病気の、癌の、転移の、前立腺肥大の若しくは前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化症の又は脂質代謝の欠陥の、高血圧、特に本態性高血圧症の、中枢神経系の障害の、特に癲癇若しくは中枢誘発発作のようなCNS(中枢神経系)過興奮性により発生する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、鬱病若しくは精神病の治療又は予防のための、非インシュリン依存性真性糖尿病(NIDDM)若しくは糖尿病の後期障害の、血栓症の、内皮機能障害により発生する障害の、間欠性跛行症の治療又は予防のための、内部器官の線維障害、肝臓の線維障害、腎臓の線維障害、血管の線維障害及び心臓の線維障害の治療又は予防のための、心不全の若しくは鬱血性心不全、急性若しくは慢性炎症障害の、原生動物により引き起こされる障害の、マラリアの及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための並びに外科手術及び臓器移植における使用のための、外科的処置のための移植臓器の保存及び回復のための、加齢性組織変化を防ぐための薬物を製造するため、老化防止又は生命を延長するための、甲状腺中毒症における甲状腺毒作用の治療及び軽減のための薬物を製造するため又は診断補助薬を製造するため請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 虚血事象又は再潅流事象により引き起こされる臓器及び組織の急性又は慢性の損害、障害又は間接的続発症の治療又は予防のための、不整脈の、生命を脅かす心臓の心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の又は発作の又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態の、又は細胞増殖が一次的若しくは二次的原因を表す病気の、癌の、転移の、前立腺肥大の若しくは前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化症の又は脂質代謝の欠陥の、高血圧、特に本態性高血圧症の、中枢神経系の障害の、特に癲癇若しくは中枢誘発発作のようなCNS(中枢神経系)過興奮性により発生する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、鬱病若しくは精神病の治療又は予防のための、非インシュリン依存性真性糖尿病(NIDDM)若しくは糖尿病の後期障害の、血栓症の、内皮機能障害により発生する障害の、間欠性跛行症の治療又は予防のための、内部器官の線維障害、肝臓の線維障害、腎臓の線維障害、血管の線維障害及び心臓の線維障害の治療又は予防のための、心不全の若しくは鬱血性心不全、急性若しくは慢性炎症障害の、原生動物により引き起こされる障害の、マラリアの及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための並びに外科手術及び臓器移植における使用のための、外科的処置のための移植臓器の保存及び回復のための、加齢性組織変化を防ぐための薬物を製造するため、老化防止又は生命を延長するための、甲状腺中毒症における甲状腺毒作用の治療及び軽減のための薬物を製造するため又は診断補助薬を製造するため他の薬物又は活性成分と組み合わせた請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 軽減された心臓毒及び細胞毒性質を有する薬物を製造するため心臓毒及び細胞毒薬物又は活性成分と組み合わせた請求項6に記載の式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 虚血事象により又は再潅流事象により引き起こされる臓器及び肢の急性及び慢性の欠陥、障害又は間接的二次的障害の治療又は予防のための薬物を製造するため、単独で又は請求項5又は6に記載の他の薬物又は活性成分と組み合わせた式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 生命を脅かす心臓の心室細動の治療のための薬物を製造するため、単独で又は請求項5又は6に記載の他の薬物又は活性成分と組み合わせた式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 転移の治療又は予防のための薬物を製造するため、単独で又は請求項5又は6に記載の他の薬物又は活性成分と組み合わせた式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 線維心臓病の、心不全の又は鬱血性心不全の治療又は予防のための薬物を製造するため、単独で又は請求項5又は6に記載の他の薬物又は活性成分と組み合わせた式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の使用。
- 医薬的に許容される担体及び添加剤と共に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の有効量から成る、ヒト、動物及び/又は植物防護に使用するための薬剤。
- 他の薬理学的に活性の成分又は薬物と組み合わせた、医薬的に許容される担体及び添加剤と共に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式Iの化合物又はそれらの医薬的に許容される塩の有効量から成る、ヒト、動物及び/又は植物防護に使用するための薬剤。
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