TWI291460B

TWI291460B - Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament, and medicament containing them

Info

Publication number: TWI291460B
Application number: TW092115780A
Authority: TW
Inventors: Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-06-13
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2007-12-21
Also published as: TW200404768A; CA2489245A1; EP1515947A1; DE50311897D1; KR20050010052A; RU2305093C2; CN1659139A; CN1295213C; RU2005100508A; WO2003106410A1; MXPA04012231A; PE20040559A1; HRP20041175A2; HK1076449A1; EP1515947B1; NO20050078L; BR0312134A; MA27234A1; ZA200409418B; ATE442353T1

Description

A7 B7 1291460 五、發明說明（l 本發明係關於具式I之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0) 其中，定義為： X 氧，硫或NR6 ; R6 氫，具有1 (CH2)k_CF3 ; k 〇，1，2 或 3 m 0，卜2或3 ; η 0，卜2或3 ; Ρ 0，卜2或3 ; q 卜 2或3 ; r 0， 1，2 或 3 ; 其中，m，n，p，q及r之總和至少為2; R1氫，具有1，2，3或4個碳原子之烷基，F，C1，-OR(7)，-NR(8)R(9)或-CsF2s+1 ; R(7)，R(8)及R(9)各自獨立氫，具有1，2或3個碳原子 A7 B7 1291460 五、發明說明（2) 之烷基或(CH2)rCF3 ; s 1，2，3 或 4 ; t 0，1，2，3 或 4 ; R2氫，F，C卜具有卜2，3或4個碳原子之烷基或CF3 ; R3氫，F，C卜具有卜2，3或4個碳原子之烷基，CF3或 SOUR10 ； u 0，1 或 2 ; R10 具有1，2，3或4個碳原子之烷基或NR11R12 ; R11及R12各自獨立氳或具有1，2，3或4個碳原子之烷基； R4氫，具有1，2，3或4個碳原子之烷基，F，C1，-OR(13)，-NR(14)R(15)或-CvF2v+1 ; R(13)，R(14)及R(15)各自獨立氫，具有1，2或3個碳原子之烷基或(ch2)w-cf3 ; v 1，2，3 或 4 ; w 0，1，2，3 或 4 ; R5氫或F ; 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製及其藥理上可接受的鹽類。較佳之式I之化合物為其中定義如下者： X 氧，硫或NR6 ; R6氫，甲基或CH2-CF3 ; m 0，1 或 2 ; η 0，1 或 2 ; Ρ 0，1 或 2 ; -4- 麻：在田占田田食搞進Λ/|拍枝广 ν 八杉、 A7 1291460 B7 ____ 五、發明說明（3) q 1 或 2 ; r 0，1 或 2 ; 其中，m，η，p，q及r之總和至少為2 ; R1 氫，甲基，F，Cl，-〇R(7)，-NR(8)R(9)或-CF3 ; R(7)，R⑻及R(9)各自獨立氫，甲基，CF3或CH2-CF3 ; R2氫，F，Cl，甲基或Cf3 ; R3氫，F，Cl，具有卜2，3或4個碳原子之烷基，CF3， S02CH3 或 S02NH2 ; R4 氫，甲基，F，cn，-0R(13) , -NR(14)R(15)或-CF3 ; R(13)，R(M)及r(15)各自獨立氫，甲基，CF3或CH2_ cf3； R5氫或f ; 及其藥理上可接受的鹽類。特別佳之式I化合物為其中定義如下者： X 氧，硫或NR6 ; R6氫，甲基或CH2-CF3 ; m 〇或 1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n 〇，1 或 2 ; Ρ 〇或 1 ; q 1 或 2; r 〇或 1 ; 其中’ m，η，p，q及r之總和至少為2 ; R1 氫，甲基，F，C卜-OR(7)，-NR(8)R(9)或-CF3 ; R(7)甲基，CF3 或 CH2-CF3 ; -5- A7 1291460 B7 五、發明說明（4) R(8)及R(9)各自獨立氫，曱基或CH2-CF3 ; R2 氫，F 或 Cl ; R3 CF3，S02CH3 或 S02NH2 ; R4氫； R5氫或F ; 及其藥理上可接受的鹽類。式I之化合物，例如取代基R1至R4，含有一個或多個不對稱之合成且其因此各自獨立為S或R構型。該化合物可以其光學異構物，以其非對映立體異構物，以其消旋物或以其混合物存在。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明包括所有式I及π化合物的互變異構型式。烷基可為直鏈或分支。如果它們有取代基或以其他基團之取代基，例如，於氟烷基或烷氧基中發生，此亦適用。烷基之例為甲基，乙基，正丙基，異丙基（=1-甲基乙基），正-丁基，異丁基（ = 2-甲基丙基），第二丁基 (=1·甲基丙基）及第三丁基（=1，1-二曱基乙基）。較佳之烷基為甲基，乙基，正丙基及異丙基。烷基中之一個或多個，例如，1，2，3，4或5個氫原子可被氟原子所代替。此等氟烷基基團為三氟甲基，2,2,2-三氟乙基及五氟乙基。經取代之烷基可於任何位置被取代。較佳之式I化合物為那些其中m，n，o，p，q及r 之總和為由2至6者。此外，本發明係關於製備式I化合物之方法，其包括將式II化合物與胍進行反應 -6-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291460

其中，R(l)至R(5)及m至r具有所述定義，且L為可容易的進行一親核性取代之釋離基。式II之經活化之酸衍生物，其中，L為一烷氧基，且為一甲氧基，本氧基’苯硫基’甲硫基，2-吼咬基石宁基，氮雜環，宜為1-咪唑基，可有利的依照精通之工作者所已知之方法由下述破醯氣（式Π，L=C1)得到，其本身可依序依照精通之工作者所已知之方法由下述羧酸（式 II ; L=OH)，例如，用亞硫醯（二）氣而製備。除了式II之碳醯氯(L=C1)，亦可能依照本身為已知之方法直接由下列苄酸（式H ;L = OH)製備其他的式II 經活化之酸衍生物，例如，式Η之甲酯類與l=〇ch3 用氣態之HC1於甲醇中處理，式Η之咪唑烷用羰基二咪唑[L=l-味唑基，Staab，Angew· Chem· Int· Ed· Engl· 1,351 - 367 (1962)]，混合酐與cl_COOC2H5或甲苯磺醯氣於三乙胺存在之下於，惰性溶劑中處理，用二環己基礙化二亞胺(DCC)或0-[(氰基（乙氧羰基)-伸甲基）胺基l· 1，1，3,3-四甲基鏽四氟湖酸鹽（“T〇TU”）[Proceedings of the

A7 B7 1291460 五、發明說明（6) 21· European Peptide Symposium，Peptides，1990，編輯者Ε·吉銳及D·安卓，依康，靈單，1991]之活化亦為可能。數種製備式II經活化之羧酸衍生物之方法係指明於 J. March，進步的有機化學，第三版（約翰威利父子公司，1985)，第350頁，說明來源文獻。式II經活化之羧酸衍生物與胍之反應係依照精通之工作者所已知之方法於一對質子不具惰性或對質子具惰性的極性但為惰性之有機溶劑中進行。經證明適合於苄酸甲酯（II ; L = OCH3)與胍之反應的為甲醇，異丙醇或 THF於由20°C至這些溶劑之沸點之溫度時。化合物II與無鹽胍之大部分反應於對質子具惰性的溶劑之惰性溶劑，例如，THF，二甲氧基乙烷，二噚烷或DMF中進行為有利的。然而，亦可能在II與胍之反應中使用於一驗，例如，NaOH存在之下的水作為溶劑。如果L為C1，添加一酸清除劑，例如以過量之脈型式，以結合氫氯酸為有利的。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式II之羧酸衍生物可以由式III化合物製備。一些下述之式III苄酸衍生物係為已知且說明於文獻中。不知名之式III化合物可藉由技藝中已知之方法製備。 R2

Ό ，e, Et m 士 fSFiifc 田搏淮/Λ/l 相枝 ΌΐΛν 007 /V 杉、 1291460 Λ7 ___B7 五、發明說明（7) 氟環烷基親核試劑引入4_位置之反應係藉由親核性芳族取代反應而進行。適當的式HI之經保護之苄酸衍生物，例如，甲酯或乙酯，係使用於此情況中。L，為一釋離基其可容易的藉由親核性芳族取代反應而被代替，例如 F ’ Cl ’ Br ’ I 或 q_sq2cf3。然後將所得到的式II苄酸衍生物藉由上述說明中的一項製法進行反應而得到本發明之式J化合物。通常式I之午酿基胍為弱鹼類且可以缚住酸而形成鹽類。適當的酸加成鹽類為所有的藥理上可接受酸的鹽類’例如，鹵化物，特別為氫氣化物，乳酸鹽類，硫酸鹽類’檸檬酸鹽類’酒石酸鹽類，醋酸鹽類，雄酸鹽類，甲基磺酸鹽類，對甲苯磺酸鹽類。式I化合物為經取代之醯基胍類且可抑制細胞的鈉_ 質子相向轉運(Na+/H+-交換劑，NHE)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之式I化合物特出之處在於與已知苄醯基胍比較時具有不尋常之有利的ADME(吸收分佈代謝分泌）特點，以及於抑制Na+/H+交換上具有極佳的活性；這些優異特點係依據該經氟化之環烧基。與已知之醯基胍相反，本文中所說明之化合物顯示出沒有不想要的及不利的鈉尿特點。由於NHE-抑制特點，式I及/或II化合物及/或其製藥上可接受的鹽類適用於預防及治療因活化或經活化之 NHE所引起的疾病，及由NHE-相關傷害所造成的二次疾病。 -9- 疒01Λ v ΟΟΤΓ八移 1291460 A7 B7 五、發明說明（8) 於NHE抑制劑主要係經由其對於細胞pH調節之效果來作用，其通常可有利的與其他調節細胞内PH之化合物，以及適當的為碳酸鹽脫水酶酵素之抑制劑的組成份子，系統傳輪碳酸氫鹽離子之抑制劑，例如，碳酸氫鈉輔傳輸劑或鈉_依賴氣_破酸氫鹽交換劑 (NCBE)，及對於其他NHE次型具有抑制效應之NHE抑制劑合併，因為其可經由它們促進或調節本文中所說明之NHE抑制劑之藥理相關的調節效應。本發明之化合物的用途係關於在獸醫及人類醫藥上對於急性或慢性疾病之預防及治療。因此，本發明之NHE抑制劑適用於治療由缺血及由再灌注所造成之疾病。本文中所說明之化合物，由於其藥理特性，可適用作為抗心律不整之醫藥品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由於其保護心臟病之組成份，該式I及/或Π之NHE 抑制劑及其製藥上可接受的鹽類特別適用於預防梗塞及治療梗塞且可用來治療心絞痛，於此情況中，其亦可預防性碎抑制或大大的降低伴隨著缺血所誘發之傷害之發展之病理生理學之過程，特別是由缺血所誘發之心律不整的啟動。由於其對抗病理性缺氧及缺血狀況的效應，根據本發明所使用之式I及/或II化合物及/或其製藥上可接受的鹽類，因為細胞Na+/H+交換機制之抑制性，可用作為治療所有急性或慢性由缺血所誘發之傷害或由其所誘發之原發性或繼發性疾病之醫藥品。 -10- 由田田古掩進拍妓^1Λν〇〇ι八移、 1291460

本發明亦關於其於外科介入時作為醫藥品之用途。因此，該化合物可於器官移植期間使用，使用該化合物時，其可能係於移動之前及期間保護提供者之器官，保護已移下之器官，例如於用生理浴液處理或儲存期間，及於轉移至接受者有機體上時。同樣的，本發明之化合物於，例如，心臟以及周邊器官及血管，進行血管生成外科介入時為具有價值的醫藥品。 _ 本發明之化合物顯現出對於威脅生命之心律不整為異吊有效的醫藥品。心室纖維顫動終止且心臟之生理宏性節律恢復。 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由於人類組織及器官，尤其是心臟，之NHE i抑制劑不僅有效的保護以對抗由於缺血及再灌注所造成的傷害且對抗醫藥品，如同時那些於癌症治療及自體免疫疾病之治療上之細胞毒性效應，合併給藥以式J及/或U及 /或其氣藥上可接受的鹽類，適用於抑制細胞毒，尤其是毒害心臟的該化合物的副作用。與NHE 1抑制劑共同給藥所造成的細胞毒性，尤其是心臟毒性效應之降低，使得其更可能提高細胞毒性治療劑之劑量及/或延長用此醫藥品之藥物處理。此等細胞毒性治療法之治療功效可藉由與NHE抑制劑合併而顯著的提高。此外，當因為甲狀腺激素過剩，甲狀腺毒症，或由於外在提供之F狀腺激素造成心臟受損時，可使用本發明之式I及/或II之NHE 1抑制劑及/或其製藥上可接受田士瞄田食播进技八移 1291460 A7 B7 五、發明說明（10 的鹽類。因此，式I及/或II化合物及/或其製藥上可接受的鹽_適用於改良用細胞毒性醫藥品之治療法。根據其對抗缺血性-誘發之傷害的保護功效，本發明之化合物亦適用作為治療神經系統缺血之醫藥品，尤其是中樞神經系統，例如，適用於治療中風或大腦水腫。式I及/或II化合物及/或其製藥上可接受的鹽類亦適用於治療及預防由於中樞神經系統之過度興奮所誘發之疾病或障礙，特別為治療癲癇疾病，中樞誘發之陣攣性及強直性痙攣，心理憂營狀況，焦慮障礙及精神病。於這些情形中，町單獨使用本文中所說明之NHE抑制劑或 * 與其他具有抗癲癇活性之物質或抗精神每活性組成份，或破酸鹽脫水抑制劑，例如，與乙醯醋胺，及與其他 NHE抑制劑或鈉-依賴氣_碳酸氫鹽交換劑(NCBE)合併使用。同樣的，根據本發明所使用之式I及/或其製藥上可接受的鹽類亦適用於治療休克型式，例如，過敏性，心源性’低血容量性及細菌性休克。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製同樣的，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類可用來預防及治療血栓疾病，因為它們，作為NHE抑制劑，可以抑制其本身之血小板凝結。此外，它們可以抑制或預防於缺血或再灌注之後所發生之發炎及凝固之調節劑，尤其是von Willebrand因子以及形成血栓的 selectin蛋白質之過量釋放。因此，其可降低並排除顯著的血栓形成因子之致病效應。因此，本發明之NHE抑制 :】由I 丨你换谁 -12- A7 B7 1291460 五、發明說明（η) 劑可以與其他抗凝劑及/或溶解血栓的活性組成份合併，例如，重組體或天然組織纖溶酶原激活物，鏈激# 激酶，乙酿水揚酸，凝血酶拮抗劑，因子Xa括抗劑，具有纖維蛋白分解活性的醫藥物質，血检燒受劑，構酸二酯酶抑制劑，因子Vila拮抗劑，柯吟格 (clopidogrel)，呔柯啶(ticlopidine)等。本發明之 Nhe 抑制劑與NCBE抑制劑及/或與碳酸鹽脫水酶之抑制劑，例如，乙醯醋胺，合併使用時特別有利。根據本發明所使用之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類另外因對於細胞之增生，例如，纖維組織母細胞增生及平滑血管肌肉細胞之增生，的強烈抑制效應而特出。因此，式I及/或II化合物及/或其製藥上可接受的鹽類適合用作為有價值的疾病治療劑，於該疾病中細胞的增生代表一原發性或繼發性原因，且因此可用作為抗動脈粥樣硬化試劑，慢性腎衰竭，癌症試劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其可顯示出細胞遊走係藉由本發明化合物來抑制。因此’式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類適於用作為疾病，其中細胞遊走代表一主要的或第二原因，例如具有確實轉移趨勢之癌症，之有價值的治療劑。再者，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類係因延遲或預防纖維變性疾病而特出。其因此適用作為治療心臟纖維化，及肺纖維化，肝纖維化，腎纖維化以及其他纖維化疾病。其因此可以用來治療器官肥大及增生，例如於心臟及於前列腺。它們因此適合用於預防及治療 -13- A7 B7 1291460 五、發明說明（12) 〜心臟衰竭（急性心臟衰竭= CHF)及用於治療及預防前列腺肥大或前列腺增生。由於在原發性高血壓中NHE顯著的提高，因此式j 化合物及/或其製藥上可接受的鹽類適合用於預防及治療高血壓及心血管疾病。於這些情形中，其可單獨使用或與一適當的組合及配劑成份一起使用以用來治療高血壓及心血管疾病。因此，可合併例如，一種或多種具有似噻畊類作用之利尿劑，環利尿劑，醛固醇及假醛固醇拮抗劑，例如，氫氣噻畊，茚磺笨醯胺，多噻畊，呋喃笨胺酸，哌呔尼（piretanide)，哆唏唪（t〇rasemide)，丁尿經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胺，胺氣吡咪，胺苯喋啶，螺旋内酯留酮或唉普樂酮 (eplerone)〇再者，本發明之NHE抑制劑可以與鈣道阻斷劑’例如’戊脈女’硫氮4酮，安樂達呼（aml〇(Jipine) 或確苯吼唆，以及與ACE抑制劑，例如，銳咪普選《amiPril) ’乙氧本丙脯酸’利諾普（lisinopril)，吱諸普 (fosinopril)或甲氫硫丙脯酸合併使用。其他有利的組成份成員亦可為冷-阻斷劑，例如，美多心安，舒喘寧等，血管緊張素受體拮抗劑及其受體次型，例如，羅沙坦 (losartan)，唉貝沙坦（irbesartan)，凡沙坦（vaisartan)，奥嗎喻采賴（omapatrilat) ’吉姆喻采賴（gemopatrilat)，印今唏啡(endothelin)拮抗劑，腎素抑制劑，腺嘌呤核苷受體激動劑，卸道抑制劑及活化劑，例如，吉本克醯胺 (glibenclamide)，吉咪皮瑞（glimepiride),二氮畊，柯嗎克萊(cromakalim)，敏藥定及其衍生物，線粒體的ATP- -14- 士从往卩士田田古接谁拍狄广01Λ v 9CT7 /^你、 A7 B7 1291460 五、發明說明（U) 敏感性鉀道之活化劑（mitoK(ATP)道），Kv L5之抑制劑等。式I之ΝΗΕ 1抑制劑及/或其製藥上可接受的鹽類顯現出顯著的抗發炎效應且因此可以用作為抗發炎藥。關於此，發炎調節劑之釋放的抑制性值得注意。因此，該化合物可單獨使用或與一抗發炎藥合併使用以預防及或冶療fe性或急性發炎疾病。可有利使用之組成成員為類固醇及非類固醇抗發炎藥。本發明之化合物亦可以用來治療原蟲所造成之疾病，瘧疾及家禽之球蟲病。另外發現，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類顯示出對於血清脂蛋白之有利效應。通常的認知為盜脂肪濃度太高’稱為高脂蛋白血症，代表動腺硬化血管損傷’尤其是冠心病發展之原發性危險因子。因此該所提咼之血清脂蛋白的降低於動脈粥樣硬化病灶之預防及退化上具有特別的重要性。除了總血清膽固醇之降低，特別重要的是降低此總膽固醇之特定之致動脈粥樣化的脂肪部分的比例，特別為低密度之脂蛋白（LDL )及非常經濟部智慧財產局員工消費合作社印製低密度之脂蛋白（VLDL)，因為這些脂肪部分代表致動脈粥樣化的危險因子。於對照時，對抗冠心病之保護性功能係歸因於高密度脂蛋白。因此，高血脂症應可降低，不僅是總膽固醇，以及，特別是VLDL及LDL血清膽固醇部分。現今發現ΝΗΕ 1抑制劑顯示出關於影響血》月月曰肪濃度之有價值之可用於治療之特點。因此，一如所觀察到的，其顯著的降低所昇高之LDL及VLDL血清 -15- A7 1291460 ____Β7 五、發明說明（14 ) 濃度’例如，由於提高攝取富含膽固醇-及脂肪之飲食或於病理性代謝改變之情況時，例如，遺傳有關的高脂血症。因此，它們可以藉由消除起因危險因子而用來預防及降低動脈粥樣化病灶。本文中所包含的不僅僅是原發性尚脂血症亦涵蓋繼發性高脂血症，例如，伴隨著糖尿病而發生者。此外，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類可在因為代謝性異常所誘發之梗塞上形成顯著的降低且’特別的，於所誘發之梗塞之體積及其嚴重性上形成有意義的降低。因此，本發明之化合物可有利的用來生產供治療高膽固醇血症之醫藥品；用來生產供預防動脈粥樣化形成之醫藥品；用來生產供預防及治療動脈粥樣硬化的醫藥品；用來生產供預防及治療因膽固醇濃度昇高所誘發之疾病的醫藥品；用來生產供預防及治療因内皮機能障礙所誘發之疾病的醫藥品；用來生產供預防及治療因動脈粥樣硬化所誘發之高血壓的醫藥品；用來生產供預防及治療因動脈粥樣硬化所誘發之血栓的醫藥品；用來生產經濟部智慧財產局員工消費合作社印製供預防及治療因高膽固醇血症所誘發及内皮機能障礙所誘發之缺血性傷害及缺血後再灌注傷害的醫藥品；用來生產供預防及治療因南膽固醇血症所誘發及内皮機能障礙所誘發之心臟肥大及心肌病及慢性心臟衰竭（CHF)的醫藥品；用來生產供預防及治療因高膽固醇血症所誘發及内皮機能障礙所誘發之冠狀血管痙攣及心肌梗塞的醫藥品；用來與降血壓物質，宜為金管緊張素轉換酶(ACE) -16- 在：在田士田闭古姆滬，广wc'A/l相枝广〇1Λ v OCT7八软、 — A7 B7 1291460 五、發明說明（15) 抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑合併以生產供治療該疾病的醫藥品。式！之麵抑制劑及/或其製藥上可接受的鹽類及-降低血脂濃度之活性組成份，宜為一服仏還原酶抑制劑（例如，羅瓦斯塔丁（l〇vastatin)或波瓦斯塔丁(pravastatin))的組合物，後者約略帶有降血脂效應且因此提鬲了式1之NHE抑制劑及/或其製藥上可接受之鹽類的降血脂特性，證明為一具有加強效應及減少活性組成份使用之有利組合。因此，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類可造成對抗各種起因之内皮傷害的有效保護。此種對抗内皮機能障礙之徵侯群之對於血管的保護係指式j化合物及/ 或其製藥上可接受的鹽類為預防及治療血管痙攣，肩邊血管疾病，特別為間歇性跛行，動脈粥樣化形成及動脈粥樣硬化，左心室肥大及擴張型心肌病及血栓形成疾病之有價值的醫藥品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另外又發現式I之爷醢基胍及/或其製藥上可接受的鹽類可適用來治療非胰島素依賴之糖尿病（NIDDM)，於此情況時’膜島素抗性被壓抑。關於此，將本發明之化合物與一雙胍，例如，二甲雙胍合併，與一抗糖尿病磺醯脲’例如’吉本瑞（glyburide)，吉咪皮瑞，托丁醯胺 (tolbutamide)等合併，與葡糖甙酶抑制劑合併，與ppAR 激動劑’例如，若吉塔酮（rosiglitazone)，帕吉塔酮 (pioglitazone)等合併，與不同給藥方式之胰島素產物合併’與DB4抑制劑合併，與一胰島素敏感劑合併或與咪 -17- 士口吞：&茁士田田食/V^XTC、Λ 4 拍枝 007八移 A7 B7 1291460 五、發明說明（16) 吉提尼（meglitinide)合併時可有利的加強抗糖尿病活性及效應型式。除了急性抗糖尿病效果，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類抵銷了糖尿病的後併發症且因此可用作為醫藥品以預防及治療來自糖尿病之後傷害，例如，糖尿病性腎病，糖尿病性神經病，糖尿病性視網膜病變，糖尿病性心肌病及由糖尿病之結果所造成之其他疾病。關於此，其可與NIDDM處置中所說明之抗糖尿病醫藥品有利的結合。於此處，含有一有利劑量型式之胰島素的合併物特別重要。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明式I之NHE抑制劑，及/或其製藥上可接受的鹽類除了對抗急性缺血事件以及對等同急性壓力之繼發性再灌注事件之保護效應外，亦對關於整個哺乳類有機體之疾病及功能不全有治療利用效應，其係與慢性進行性老化過程之表現有關且其係與急性血流灌注過少狀態無關且於正常，非缺血情況下發生。這些由於長時間老化所誘發之病理性與年齡有關的表現，例如，疾病，疾瘓及死亡，現今其可用NHE抑制劑治療，其包括於生命器官及其功能上由於與年齡有關之改變所造成之嚴重的功能障礙及功能不全，且對於老化器官愈形重要。與年齡有關之功能不全，與年齡有關之器官耗損訊號之疾病的實例為於收縮及放鬆反應上血管不完全的回應性及反應性。此種血管反應性對於收縮及放鬆之刺激 (其為於心血管系統以至於生命及健康之主要過程）與年 -18- 士仅 2E P 瘩泣田士田《I 古接 A Λ m-ytL v 00^7 --— --- A7 1291460 B7 五、發明說明（17) 齡有關的衰退，可藉由NHE抑制劑來變小或除去。血管反應性之重要功能及維持方法為將與年齡有關之可藉由 NHE抑制劑極明顯除去之内皮機能障礙的進行阻斷或減緩。因此，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類顯著的適合用來治療及預防與年齡有關之内皮機能障礙之進行，尤其是間歇性跛行。另一個說明老化過程之變化實例為心臟收縮性之降低以及心臟對於其所需之泵操作之適應性的降低。此種由於老化過程所造成之心臟所降低的效應於大部份情況中係與心臟的功能障礙有關其係藉由於心臟組織中之結締組織之沉積而造成。此種結締組織之沉積的特點係藉由心臟重量之增加，心臟之腫大及心臟功能被抑制而說明。另人驚訝的是實際上可能完全抑制此等心臟器官之老化。因此，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類特別適合於治療及預防心臟衰竭，充血性心臟衰竭 (CHF) 〇既然先前之諸專利案及專利申請案業已請求已發生之多種癌症之治療法，現今極另人驚訝的是不僅僅是已經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝發生之癌症可藉由抑制增生而治癒，與年齡有關之癌症之發展的頻率亦可藉由NHE抑制劑而避免且明顯的延遲。特別值得注意的發現是於所有的器官中於與年齡有關的方式所發生的疾病，且非僅為特定形態之癌症，可被壓抑或極為明顯的延遲發生。因此，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類顯著的適用於治療且特別適用於 -19- A7 1291460 B7 五、發明說明（18) 預防與年齡有關之癌症型式。現今發現不僅僅是在所有包括心臟，血管，肝等被研究之器官上與年齡有關之疾病的發生上延遲（於時間上極明顯的變動且超過統計上正常的程度），且在與年齡有關之癌症上有極明顯的延遲。相反的，亦另人驚訝的是迄今未有任何其他醫藥品組群或任何天然的產物可將生命延長至一程度。除了將活性組成份單獨使用於人類及動物上，此種NHE抑制劑之獨特效果亦可使這些NHE 抑制劑能與其他使用於老年醫學及根據不同作用機制之有效的方法，措施，物質及天然產品合併。使用於老年醫學療法中之此等活性成份種類為：特別為維生素及具有抗氧化活性之物質。由於卡路里負荷或食物攝取與老化過程之間有一關連性，亦可與飲食量度合併，例如，與抑制食慾合併。同樣亦可考慮與降血壓醫藥品合併，例如，與ACE抑制劑，血管緊張素受體拮抗劑，利尿劑，Ca+2拮抗劑等，或與代謝-正常化醫藥品，例如，降膽固醇劑合併。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類明顯的適用於預防與年齡有關之組織改變並延長年齡同時維持高品質之生命。本發明之化合物為細胞納/質子相向轉運(Na/H交換劑），其，於極多種疾病（原發性高血壓，動脈粥樣硬化，糖尿病等）以及亦於可容易的被測量之細胞，例如，於紅血球，血小板或白血病中提昇，之有效抑制劑。因 -20- 士从往口奋：*茁士田田它换准/r^\TC、ΛΖ 40故广ΟΙΠν ’07 /乂你、 A7 B7 1291460 五、發明說明（19) 此’根據本發明所使用之化合物為適當的優異且簡單的科學工具，例如，當其用於特定盤態之高血壓，以及動脈粥樣硬化，糖尿病以及糖尿病之後併發症，增生性疾病等的測定及鑑別時之診斷助劑時。本發明另外所請求的是人類，獸醫或植物保護用途，其包括有效量之一種或多種式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類，以及製藥上可接受的載體及加成物，單獨或與其他藥理上活性成份或醫藥品合併。再者，包含化合物I之醫藥品亦可，例如，口服，非經腸胃，靜脈注射，經直腸，經皮或藉由吸入給藥，最佳的給藥係根據該疾病的特殊表徵而定。再者，灰I 化合物可於獸醫用藥或人類用藥中單獨使用或與製藥賦形劑一起使用。該醫藥品中通常每劑量單位中含有0.01 毫克至1克量之式I活性成份及/或其製藥上可接受的鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印數適用於所要之製藥配劑中之賦形劑為有經驗之工作者根據其專業知識所熟悉者。除了溶劑，凝踢形成劑，栓劑基質，錠劑職形劑及其他活性成份載體，亦可使用’例如，抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，遮蔽香味劑，防腐劑，助溶劑或染料。於口服型式使用時，係將活性化合物與適用於此目的之加成物，例如，載體，安定劑或惰性稀釋劑混合，且藉由習用方法轉化為適當的劑量型式，例如，錠劑，包埋錠劑，兩件式膠囊，水性，醇性或油性溶液。可使

1291460 μ Β7 五、發明說明（2〇 ) 用之惰性載體之實例為金合歡膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉。再者，製劑可為乾燥以及濕潤顆粒兩種。適當的油性載體或溶劑之例為植物性或動物油，例如葵花油或魚肝油。於皮下或經靜脈給藥時，係將活性化合物轉化為一溶液，懸浮液或乳濁液，如果想要可含有習用於此目的之物質，例如，助溶劑，乳化劑或其他賦形劑。適當溶劑之例為：水，生理食鹽水或醇類，例如，乙醇，丙醇，甘油，以及糖溶液，例如，葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各種所提及溶劑之混合物。適於給藥之氣溶膠或喷劑型式之適當髮藥製劑為，例如，含有式I之活性成份於一製藥上可接受之溶劑，例如，特別為乙醇或水，或此溶劑之混合物中之溶液，懸浮液或乳濁液。如果需要，該配劑亦包括其他製藥賦形劑，例如，表面活化劑，乳化劑及安定劑，以及一推進氣體。此種製劑中通常含有由約0.1至10，特別為由約0.3至3%重量之活性成份。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製欲給藥之式I活性成份之劑量及給藥頻率係根據所使用之化合物的勢能及作用期間而定；亦係根據欲治療之疾病的本質及嚴重性而定，以及根據欲治療之哺乳類的性別，年齡，體重及個別回應而定。平均言，體重為約75公斤之患者之式I化合物的每曰劑量至少為約0.001毫克/公斤，宜為0.01毫克/公 -22- 士各瘩：在珀lb田田古换进/r'XTC、Λ/f拍换/"ΟΙΛν 007八移、 A7 1291460 B7 五、發明說明（21) 斤，至多至10毫克/公斤，宜為1毫克/公斤體重。於疾病急性發作時，例如，於罹患心肌梗塞之即刻，可能必須提高劑量。尤其是於經靜脈使用時，例如，於加護病房之梗塞患者時，必須為每曰多於700毫克。該每曰劑量可分為數個，例如，多至4個個別劑量。縮寫表 ADME DIP DMF EA EI eq. ES Et HEP KOtBu Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吸收-分佈·代謝-分泌二異丙基醚 Ν，Ν-二甲基甲醯胺醋酸乙酯（Eto Ac) 電子衝擊當量電喷灑電離乙基正庚烷 2-甲基丙-2-酸鉀甲基甲醇熔點 1-甲基口比洛唆-2-嗣室溫四氫吱喃

MeOH mp NMP RT THF 實例1 : N-[4-(3,3-二氟環丁氧基)-5-甲烷磺醯基-2-甲基苄醯基]胍 -23- 士各C2EP f£P:在ffltbQR田古换潘/Λ4招枝广007人\移、 A7 B7 1291460 明說明發 >五

HIN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) (3,3-二氟環丁氧基甲基)苯將 20·0 克 3_ 爷氧基環丁阔（Bull. Chem. Soc. Jpn. (1984)，57(6)，1637)溶解於 150 亳升 CH2C12 中，並於室溫時將一含有25·0克[雙(2-甲氧基乙基)胺墓]硫三氟化物於30毫升Cl^Cb之溶液逐滴加入。於室溫攪拌5小時後，將12.0克二乙基胺基硫三氟化物加入。於室溫再攪拌20小時後，將反應混合物每次用100毫升水清洗3 次。將其於Na2S〇4上乾燥，並將溶劑於真空中移除。於石夕膠上用EA/HEP 3: 1予以色層分離並隨即進行 kugelrohr蒸餾而得到27·6克無色油。 b) 3,3-二氟環丁酮將22.4克(3,3-二氟環丁氧基甲基）苯溶解於1〇〇毫升二乙醚中，並將1.4克l〇〇/0Pd/C加入。於室溫之20巴 Η:時進行氫化5小時。將催化劑用1〇毫升二乙醚清洗，並將溶液蒸餾。得到14.0克與二乙醚及甲苯一起為一混合物之產物（彿點為80°C ) ^此混合物未經進一步純 -24- A7 B7 1291460 五、發明說明（23) 化即再進行反應。 c) 4-(3,3-二氟環丁氧基)-5-甲烷磺醯基_2_甲基苄酸甲酯將370毫克4-氟-5-曱烷磺醯基-2-甲基苄酸曱酯， 297毫克3,3-二氟環丁酮及ι·47克Cs2C03溶解於10毫升無水NMP中，並於60°C攪拌4小時。然後將反應混合物用125毫升50%濃NaHC03水溶液稀釋並每次用 100毫升EA萃取3次。於Na2S〇4上乾燥，並將溶劑於真空中移除。於矽膠上用DIP予以色層分離產生38〇毫克無色油。

Rf(DIP) = 〇.21 MS (DCI) ： 335 d) Ν-[4·(3,3-二氟環丁氧基）-5-甲烷磺醯基4甲基年醯基_内醋抗細菌劑基]胍將566毫克氣化胍溶解於5毫升無水dmf中並將含有604毫克KOtBu於5毫升無水THF之溶液加入。將依此方式製備之含有胍於DMF之溶液添加到一含有36〇毫克4-(3,3-二氟環丁氧基)_5_甲烷磺醯基_2_甲基苄酸甲酯於5毫升DMF之溶液中並於室溫攪拌24小時。將反經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁應混合物用125毫升50%濃NaHC〇3水溶液稀釋並每次用80毫升EA萃取3次。將其於邮〇4上乾燥，並將溶劑於真空令移除。於矽膠上用EA/MeOH 5 : 1 +丨”念成 1卞以色層分離得到I75毫克無色結晶，熔點為273°C (分解）。

Rf (EA/MeOH 5 : 1)= 〇·50 MS (ES+) ： 362 NHE-1抑制性係如下測定：係藉由測定表現人類NHE-1之轉染細胞系之pH〖之恢復

1291460 A7 B7 五、發明說明（24) 而測定NHE-1抑制劑之FLIPR分析該分析係於一 FLIPR(螢光影像板讀取機）用黑-牆96-孔洞微量滴定板用澄清鹼來進行。該表現各種NHE次型之經轉染細胞系（母系細胞系LAP-1顯示沒有内生性 NHE活性’如同變異及隨即之選擇的結果）於先前之曰子以〜25000細胞/孔洞接種。訂 [轉染細胞之生長培養基(lscove+10 %牛胚胎血清）另外含有G418作為選擇性抗體以確保在轉染順序之呈現。] 實際的分析係由每一孔洞中移除生長介質及添加 1〇〇微升負載緩衝液開始（5 μΜ BCECF-AM[2，，7，-雙（羧基乙基)-5·(及-6)-叛基榮光素，乙醯氧基f g旨]於20 mM NH4CU，115 mM 膽鹼氯化物，1 mM MgCl2，1 mM CaCU ’ 5 mM KC1，20 mM HEPES， 5 mM 葡萄糖；pH 7·4 [用KOH調整])。然後將細胞於37 °C培育20分鐘。此培育導致細胞負載螢光染料（其螢光密度係根據pHi)，及負載NH4C1(其使得細胞呈微鹼）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [非螢光染料先質BCECF-AM，作為酯，可通透細胞膜。不是細胞膜可通透之實際的染料BCECF係於細胞内藉由酯酶釋出。]

於此培育中20分鐘後，將含有NH4C1及游離 BCECF-AM之負載緩衝液藉由於一細胞洗器（Tecan Columbus)中每次用400微升之清洗緩衝液（133.8 mM膽鹼氯化物，4.7 mM KC1，1.25 mM MgCl2，1.25 mM CaCl2，0·97 mM K2HP〇4，0·23 mM KH2P04，5 mM -26-

:二杰I /OXTC\ A A A7 B7 l29l46〇五、發明說明 25 HEPES，5 mM葡萄糖；pH 7·4 [用KOH調整])清洗三次。存留於孔洞中之殘留體積為90微升（可能為50- 125 微升）。此清洗步驟移除了游離BCECF_AM且，由於移除外部NH4+離子之結果，造成細胞内之酸化(〜pHi 6·3 -6·4) 〇由於細胞内ΝΗ4+與ΝΗ3及Η+之平衡被細胞外ΝΗ4+ 之移除及被隨即ΝΗ3之即時通過細胞膜而擾亂，該清洗過程造成Η +留存於細胞内部，其為細胞内酸化之原因。如果其持續夠久，此可能造成細胞死亡。訂此刻重要的是清洗緩衝液中不含鈉（<lmM)，因為細胞外鈉離子可以經由克隆的NHE異構型式之每性而導致pHi的即時恢復。同樣的，重要的是所有使用的緩衝液（負載緩衝液，清洗緩衝液，恢復缓衝液）不含有任何hco3_離子，因為碳酸氫鹽之出現將導致干擾之碳酸氫鹽—依賴 pH〗調節系統之活化出現在母系LAP_1細胞系。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製然後將具有經酸化之細胞的微量滴定盤（於酸化至多 20分鐘後)轉移至FLIPR。於該FLIPr，細胞内螢光染料係藉由氬雷射產生的488 nm波長之光激活，且所測量之參數值（雷射強度，照射時間及加至FLIPr之cCD照相機之孔徑）係選定使得每-孔洞中平均榮光訊號在3〇 _ 及35 000相對螢光單位之間。於FLIPR _實際的測量係由在軟體控制下之ccd昭、相機每兩秒鐘照-張相片開始。於1G秒鐘之後，細胞内 -27- 1291460 A7 B7 、發明說明 26 pH之恢復係藉由加至FLIPR中之96—孔洞吸移管藉由添加9〇微升恢復緩衝液（133.8 mM NaCh 4·7 ηιΜ KC1，125 mM MgCl2，1.25 mM CaCl2，〇·97 ηιΜ K2HP〇4 ’ 0.23 mM KH2P04，10 mM HEPES，5 mM 葡萄糖；PH7.4[用NaOH調整])而啟始。正控制組孔洞（100 % NHE活性）為那些純恢復緩衝液所添加至其中者，而負控制組（0 % NHE活性）則係接欠清洗緩衝液。將具有兩倍濃度測試物質之恢復緩衝液添加到所有的其他孔洞中。於FLIPR之測量於6〇次測里之後終止（兩分鐘）。將粗數據輸到ActivityBase程式中。此程式首先計算各個測試物質濃度之NHE活性且係先舀這些計算出物質之κ：5〇值。由於整個實驗中pHi恢復之進行非屬線形，而係由於在較高pHi值時減miNHE活性而落在終點，重要的是選擇測量評估之部分，其中正控制組之螢光的提昇為線形。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例 -- 1 — NHE1 抑制性 IC5G[nM] X 5^9 ^^-- ----— 實例2 -J 沁[4-(3,3_二基]-胍氟-環丁基胺基)-5-甲烷磺醯基_2-甲基_苄酿 -28- 1291460 a7 B7 五、發明說明（27 )

F F

a) 3,3-二氟-環丁基胺，氳氣化物將16.7克3,3-二氟-環丁烷羧酸（有機化學期刊， 1987，52，1872)用180毫升CHC13溶解並將36毫升 H2SO4 (98 %)加入。將混合物加熱至為50°C p 於此溫度，將16克NaN3於45分鐘期間小部份的加入。癭續攪拌2小時，將混合物冷卻至周遭溫度並倒至250洗冰上。將混合物每次用100毫升之二乙醚萃取三次以;分離出〇·7克未轉化之3,3-二氟-環丁烷羧酸。將含水層之pH 用NaOH水溶液調整至pH= 12 - 13並每次用100毫升之CH2C12萃取三次。將有機層用100毫升水清洗，將 130毫升2N HC1-水溶液加入且最後將揮發物於真空中移除。產量：15.3克無色固體，溶點為315°(〕（分解）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印Μ b) N-(3,3-二氟環丁基)_甲烧續釀胺將0.60克3,3-二氟-環丁基胺，氳氯化物用40毫升 CH2C12懸浮並將2.9毫升三乙胺於周遭溫度加入而成為一澄清溶液。之後，於周遭溫度將L0毫升甲烷磺醯氣逐滴加入並將混合物留在此溫度達16小時。將揮發物於真空中移除，將殘質用200毫升EE及100毫升飽和 -29- 士口吞：杰田士田田食接进从八ΟΙΛν 007 /V接、 1291460 A7 B7 五、發明說明（28) N^COs水溶液再溶解並將各層分離。將有機層每次用 20毫升飽和NaHS〇4水溶液清洗兩次且每次用3〇毫升之飽和NasCO3水溶液清洗兩次。將有機層於MgS〇4上乾燥並將溶劑於真空中移除。產量：7〇〇毫克無色樹脂。

Rf(EE) = 0.28 MS (DCI) ： 186 c) 4_(3,3-二氟環丁基胺基>5-甲烷磺醯基-2-甲基-苄酸甲酯將〇·70克]^(3,3-二氟-環丁基)_甲烧磺醯胺，〇·93克 4-氟-5-甲烷磺醯基-2-甲基-苄酸甲酯，及15毫升忖，，_第二丁基-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基-胍用1〇毫升未水合)溶解並於150C攪拌6小時。將反應混合物冷卻至周遭溫度並加入200毫升ΕΕ。將此溶液每次用2()毫升之飽和 NaHS〇4水溶液清洗三次。然後，將有機層每次用3〇毫升之飽和NaAO3水溶液清洗三次。將有機層於MgS〇4上乾燥並將鋪於真空巾移除。抑膠上肖dh>進行色層分離，得到220毫克之無色泡沫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rf(DIP) - 0.31 MS (ES+) ·· 334 c) 4 (3,3-一氟環丁基胺基)_5_甲烷磺醯基_2_甲基_苄酸將\10毫克4_(3,3_二氟、環丁基胺基)各甲统確醯基_ 2甲基下酸甲醋用10毫升二号燒溶解並將〇·47毫升 Na〇H水溶液加人。將混合物於周遭溫度攪拌i8小時。之後，將溶劑於真空中移除。然後將殘質用1〇毫升水提取。用⑽水溶液將pH調整至pH = 2並每次用2〇 •3〇、 ::在田士 1 1291460

五、發明說明（μ 毫升之EE萃取三次。將有機層於MgS〇4上乾燥並將溶劑於真空中移除。產量：196毫克之不定型固體。

Rf(EE) = °*40 MS(ES-) : 318 d) N-[4-(3,3-二氟-環丁基胺基）_5_甲烷磺醯基_2甲美· 苄醯基]-脈將4〇毫克4_(3,3-二氟-環丁基胺基>5_甲燒績酿基1 甲基-苄酸用1毫升DMF(未水合)溶解並將26亳克cm 裝訂於周遭溫度加入。於周遭溫度繼續攪拌6小時而得到中間體味唾唆(imidazolide)。同時，將72毫克胍_氫氯化物及70毫克KOtBu用1毫升DMF(未水合）溶解並於周遭溫度攪拌30分鐘。然後將此胍溶液（游離驗)加至上述咪嗤啶溶液中並於周遭溫度留置18小時。之後，將5〇毫升水加入並用稀HC1水溶液將pH調整至pH = 8。將混合物用10毫升EE萃取三次。將有機層於MgS〇4上乾燥並將溶劑於真空中移除。產量：37毫克之不定型固體。

Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.12 MS (ES+) : 360 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims

--U.. A8)涵本專利申請案第92115780號 :r/ ROC Patent Appln. No.92115780 g—J修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(三) —---Amended Claims in Chinese - EncKfTTT) (民國96年5月4日送呈） (Submitted on May 4, 2007) 1· 種式i之經氟化之壞烧基衍生之千酿基脈其中，各定義為： X 氧，硫或NR6 ; R6氫，具有1 (CH2)k-CF3 ； k Ο，卜2或3 ;

0) 2’3或4個碳原子之烷基或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 0，卜2或3 ; η 0，卜2或3 ; Ρ 0，卜2或3 ; q 卜2或3 ; r 0，：1，2 或 3 ; 其中，m，η，p，c R1 氫，具有1，2 3或4個碳原子之烷基，f，ci，-OR(7) ’ -NR(8)R(9)或-CsF2s+1 ; R(7)，R(8)及R(9)各自獨立氫，具有1，2或3個碳原子之烷基或（CH2)rCF3 ; s 卜2，3或4 ; t 0，卜 2，3 或 4 ; -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92138B·接 1 tl n o 6 4 ΊΧ :9 2 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 R2氫，F，C1，具有1，2，3或4個碳原子之烷基或 cf3 ; R3氫，F，Cl，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基， CF3 或 SOUR10 ; u 0，1 或 2 ; R10 具有1，2，3或4個碳原子之烷基或 NR11R12 ； R11及R12各自獨立氫或具有1，2, 3或 4個碳原子之烷基； R4氫，具有1，2，3或4個碳原子之烷基，F，C1，-0R(13)，-NR(14)R(15)或-CvF2v+1 ; R(13)，R(14)及R(15)各自獨立氫，具有1，2或 3個碳原子之烷基或（CH2)W-CF3 ; y 1，2，3 或 4 ; w 0，1，2，3 或 4 ; R5氫或F ; 及其藥理上可接受的鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中各定義為： X 氧，硫或NR6 ; R6氫，甲基或CH2-CF3 ; m Ο，1 或 2 ; η Ο，1 或 2 ; ρ Ο，1 或 2 ; q 1 或 2 ; -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1291460 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 r 0，1 或 2 ; 其中，m，η，p，q及r之總和至少為2 ; R1 氫，甲基，F，CH，-0R(7)，-NR(8)R(9)或-CF3 ; R⑺，R(8)及R(9)各自獨立氫，甲基，CF3或CH2-CF3 ； R2氫，F，Cl，甲基或CF3 ; R3氫，F，α，具有1，2，3或4個碳原子之烷基， cf3，so2ch3 或 so2nh2 ; R4 氫，甲基，F，C卜-0R(13)，-NR(14)R(15)或- CF3 ; R(13)，R(14)及R(15)各自獨立氫，甲基，CF3或 ch2-cf3 ; R5氫或F ; 及其藥理上可接受的鹽類。 3·如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中各定義為， X 氧，硫或NR6 ; R6氫，曱基或CH2-CF3 ; m 0 或 1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η Ο，1 或 2 ; ρ Ο 或 1 ; q 1 或 2 ; r 0 或 1 ; 其中，m，n，p，q及r之總和至少為2 ; R1 氫，甲基，F，C卜 _OR(7)，-NR(8)R(9)或-CF3 ; -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 8 81 A B c D

1291460 R⑺甲基，CF3 或 CH2-CF3 ; R⑻及R(9)各自獨立氫，甲基戒CHrCF3 ; R2 氫，F 或 Cl ; R3 CF3 ’ S02CH3 或 s〇2NH2 ; R4氫； R5氫或F ; 及其藥理上可接受的鹽類。 4·如申請專利範圍第1至3項中〆項或多項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類，其係用作為醫藥品。 5· —種如申請專利範圍第丨至3項中一項或多項之式j 化合物及/或其製藥上可接受的鹽類的用途，其係用來生產醫樂品以供治療或預防急性或慢性由缺血事件或再/翟注事件所造成的器官及組織傷害，用來治療或預防心律不整，威脅生命之心臟心室纖維顫動，心肌梗基’心絞痛’用來治療或預防心臟之缺血狀況，周邊及令樞神經系統之缺血狀況或中風或周邊器官及組織之缺血狀況，用來治療或預防休克狀況，其中細胞增生代表一原發性或繼發性起因之疾病，癌症，轉移，前列腺肥大或前列腺增生，動脈粥樣硬化或脂肪代謝不全’高血壓，特別為原發性高血壓，中樞神經系統疾病’尤其是經由CNS過度興奮所產生的疾病，例如’癲癇或中樞誘發之驚厥，中樞神經系統之疾病，尤其疋焦慮狀況，抑營或精神病，用來治療或預防非胰島素-依賴之糖尿病（NIDDM)或糖尿病之後傷害， -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

I ο 46 Ίχ 9 2 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍血栓，由於内皮機能障礙所產生的疾病，間歇性跛行，用來治療或預防内部器官之纖維化疾病，肝纖維化疾病，腎纖維化疾病，血管纖維化疾病及心臟纖維化疾病，用來治療或預防心臟衰竭或慢性心臟衰竭，急性或慢性發炎疾病，由原生動物所造成的疾病，瘧疾及家禽之球蟲病及用於外科手術及器官移植，於外科過程中用來保存及存放移植物，用來預防與年齡有關之組織改變，用來生產直接對抗老化或延長生命之醫藥品，用來治療及及降低於甲狀腺毒症之心臟毒性效應或生產診療助劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6. —種如申請專利範圍第1至3項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽類與其他醫藥品或活性成份合併的用途，其係用來生產醫藥品以供治療或預防急性或慢性由缺血事件或再灌注事件所造成的器官及組織傷害，用來治療或預防心律不整，威脅生命之心臟心室纖維顫動，心肌梗塞，心絞痛，用來治療或預防心臟之缺血狀況，周邊及中樞神經系統之缺血狀況或中風或周邊器官及組織之缺血狀況，用來治療或預防休克狀況，其中細胞增生代表一原發性或繼發性起因之疾病，癌症，轉移，前列腺肥大或前列腺增生，動脈粥樣硬化或脂肪代謝不全，高血壓，特別為原發性高血壓，中樞神經系統疾病，尤其是經由 CNS過度興奮所產生的疾病，例如，癲癇或中樞誘發之驚厥，中樞神經系統之疾病，尤其是焦慮狀況， -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 291460 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍抑鬱或精神病，用來治療或預防非胰島素-依賴之糖尿病（NIDDM)或糖尿病之後傷害，血栓，由於内皮機能障礙所產生的疾病，間歇性跛行，用來治療或預防内部器官之纖維化疾病，肝纖維化疾病，腎纖維化疾病，血管纖維化疾病及心臟纖維化疾病，用來治療或預防心臟衰竭或慢性心臟衰竭，急性或慢性發炎疾病，由原生動物所造成的疾病，癔疾及家禽之球蟲病及用於外科手術及器官移植，於外科過程中用來保存及存放移植物，用來預防與年齡有關之組織改變，用來生產直接對抗老化或延長生命之醫藥品，用來治療及及降低於甲狀腺毒症之心臟毒性效應或生產診療助劑。如申請專利範圍第6項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類與心臟毒性及細胞毒性醫藥品或活性成份合併以供生產具有降低心臟毒性及細胞毒性特點之醫藥品的用途。如申請專利範圍第5及/或6項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類單獨或與其他醫藥品或活性成份合併以供生產用來治療或預防由缺血事件或再灌注事件所造成之器官及肢體急性或慢性功能不全，疾病或間接繼發性疾病之醫藥品的用途。如申請專利範圍第5及/或6項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類單獨或與其他醫藥品或活性成份合併以供生產用來治療威脅生命之心室顫動之醫藥品的 37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 11 2 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍用途。 10. 如申請專利範圍第5及/或6項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類單獨或與其他醫藥品或活性成份合併以供生產用來治療或預防轉移之醫藥品的用途。 11. 如申請專利範圍第5及/或6項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類單獨或與其他醫藥品或活性成份合併以供生產用來治療或預防纖維化心臟病，心臟衰竭或鬱血性心衰竭之醫藥品的用途。 12. —種用於預防及/或治療人類、動物因活化或經活化之NHE所引起之疾病及由NHE-相關傷害所造成的二次疾病之醫藥品，其包括有效量之至少一種如申請專利範圍第1至3項中一或多項之式I化合物及/或製藥上可接受的鹽類，以及製藥上可彳妾受的載體及添加物。 13. —種用於預防及/或治療人類、動物因活化或經活化之NHE所引起之疾病及由NHE-相關傷害所造成的二次疾病之醫藥品，其包括有效量之至少一種如申請專利範圍第1至3項中一或多項之式I化合物及/或製藥上可接受的鹽類，以及製藥上可接受的載體及添加物且合併有其他藥理活性成份或醫藥品。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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