ES2333216T3 - Benzoilguanidinas fluoradas cicloalquil-derivadas y su uso como medicamento. - Google Patents

Benzoilguanidinas fluoradas cicloalquil-derivadas y su uso como medicamento. Download PDF

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ES2333216T3 ES03759904T ES03759904T ES2333216T3 ES 2333216 T3 ES2333216 T3 ES 2333216T3 ES 03759904 T ES03759904 T ES 03759904T ES 03759904 T ES03759904 T ES 03759904T ES 2333216 T3 ES2333216 T3 ES 2333216T3
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Abstract

Benzoilguanidinas cicloalquil-derivadas fluoradas de la fórmula I ** ver fórmula** en la que los significados son: X oxígeno, azufre o NR6; R6 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o (CH2)kCF3; k 0, 1, 2 ó 3; m cero, 1, 2 ó 3; n cero, 1, 2 ó 3; p cero, 1, 2 ó 3; q 1, 2 ó 3; r cero, 1, 2 ó 3; en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2; R1 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(7), NR(8)R(9) o -CsF2s+1; R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH2)tCF3; s 1, 2, 3 ó 4; t 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o CF 3; R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF3 o SOUR10; u cero, 1 ó 2; R10 alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o NR11R12; R11 y R12, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R4 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o -CvF2v+1; null ES 2 333 216 T3 R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH2)w-CF3; v 1, 2, 3 ó 4; w 0, 1, 2, 3 ó 4; R5 hidrógeno o F; así como sus sales aceptables farmacéuticamente.

Description

Benzoilguanidinas fluoradas cicloalquil-derivadas y su uso como medicamento.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
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1 
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en la que los significados son:
X
oxígeno, azufre o NR6;
\quad
R6 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o (CH_{2})_{k}CF_{3};
\quad
k 0, 1, 2 ó 3;
m cero, 1, 2 ó 3;
n cero, 1, 2 ó 3;
p cero, 1, 2 ó 3;
q 1, 2 ó 3;
r cero, 1, 2 ó 3;
en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;
R1
hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(7), NR(8)R(9) o -C_{s}F_{2s+1};
\quad
R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH_{2})_{t}CF_{3};
\quad
s 1, 2, 3 ó 4;
\quad
t 0, 1, 2, 3 ó 4;
R2 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o CF_{3};
R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF_{3} o SO_{U}R10;
u cero, 1 ó 2;
R10 alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o NR11R12;
R11 y R12, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R4
hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o -C_{v}F_{2v+1};
\newpage
R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o
(CH_{2})_{w}-CF_{3};
\quad
v 1, 2, 3 ó 4;
\quad
w 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
R5 hidrógeno o F;
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
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Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, en la que los significados son:
X oxígeno, azufre o NR6;
R6 hidrógeno, metilo o CH_{2}-CF_{3};
m cero, 1 ó 2;
n cero, 1 ó 2;
p cero, 1 ó 2;
q 1 ó 2;
r cero, 1 ó 2;
en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;
R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF_{3};
R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF_{3} o CH_{r}CF_{3};
R2 hidrógeno, F, Cl, metilo o CF_{3};
R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2};
R4 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o-CF_{3};
R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF_{3} o CH_{2}-CF_{3};
R5 hidrógeno o F;
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
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Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I en la que los significados son:
X oxígeno, azufre o NR6;
R6 hidrógeno, metilo o CH_{2}-CF_{3};
m cero ó 1;
n cero, 1 ó 2;
p cero ó 1;
q 1 ó 2;
r cero ó 1;
en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;
R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF_{3};
R(7) metilo, CF_{3} o CH_{2}-CF_{3};
R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo o CH_{2}-CF_{3};
R2 hidrógeno, F o Cl;
R3 CF_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2};
R4 hidrógeno;
R5 hidrógeno o F;
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
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Muy particularmente preferidos son los siguientes compuestos de la fórmula I, elegidos del grupo:
N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,
N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,
N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,
N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-etanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
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Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los sustituyentes R1 a R4, contienen una o más centros de asimetría y, así, pueden ser independientemente uno de otro de la configuración S o R. Los compuestos pueden existir como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de ellos.
La presente invención comprende todas las formas tautómeras de los compuestos de las fórmulas I y II.
Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica si portan sustituyentes o están presentes como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroalquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo) y terc-butilo (= 1,1-dimetiletilo). Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en los radicales alquilo se pueden sustituir por átomos de flúor. Ejemplos de tales radicales fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones cualesquiera.
Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que la suma de m, n, o, p, q y r es de 2 a 6.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I, que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que R(1) a R(5) y m a r poseen el significado indicado, y L representa un grupo saliente que puede sufrir fácilmente sustitución nucleofílica, con guanidina.
Los derivados ácidos activados de la fórmula II, en la que L significa un grupo alcoxi, preferentemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2-piridiltio, un heterociclo nitrogenado, preferentemente 1-imidazolilo, se obtienen convenientemente de un modo conocido por el operario experto a partir de los cloruros de ácido carboxílico fundamentales (fórmula II, L = Cl), que a su vez pueden ellos mismos ser preparados de un modo conocido por el operario experto a partir de los ácidos carboxílicos fundamentales (fórmula II; L = OH), por ejemplo con cloruro de tionilo.
Además de los cloruros de ácido carboxílico de la fórmula II (L = Cl), también es posible preparar otros derivados ácidos activados de la fórmula II de un modo conocido en sí mismo directamente a partir de los ácidos benzoicos fundamentales (fórmula II; L = OH), tales como los esteres metílicos de la fórmula II con L = OCH_{3} por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II por tratamiento con carbonildiimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], los anhídridos mixtos con Cl-COOC_{2}H_{5} o cloruro de tosílo en presencia de trietilamina en un disolvente inerte, al igual que son posibles activaciones de ácidos benzoicos con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con tetrafluoroborato de O-[(ciano-(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, compiladores E. Giralt y D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Una serie de métodos adecuados para preparar derivados de ácidos carboxílicos activados de la fórmula II se indican en J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición, (John Wiley & Sons, 1985), página 350, con indicación de la fuente bibliográfica.
La reacción de un derivado de ácido carboxílico activado de la fórmula II con guanidina tiene lugar de un modo conocido por el operario experto en un disolvente orgánico prótico o aprótico polar, pero inerte. En este caso se han acreditado en la reacción de los ésteres metílicos del ácido benzoico (II; L = OCH_{3}) con guanidina metanol, isopropanol o THF, a temperaturas desde 20ºC hasta el punto de ebullición de estos disolventes. En la mayoría de las reacciones de compuestos II con guanidina libre de sal se trabajó ventajosamente en disolventes inertes apróticos como THF, dimetoxietano, dioxano o DMF. Sin embargo, también es posible usar agua en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaOH como disolvente en la reacción de II con guanidina.
Si L significa Cl, es ventajoso trabajar bajo la adición de un captador de ácidos, por ejemplo en forma de guanidina en exceso, para unirse al hidrácido halogenado.
Los derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula II se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula III. Una parte de los derivados del ácido benzoico fundamentales de la fórmula III se conocen y están descritos en la bibliografía. Los compuestos desconocidos de la fórmula III se pueden preparar por métodos conocidos de la bibliografía.
3
La introducción de los nucleófilos fluorocicloalquilo en la posición 4 tiene lugar por sustitución aromática nucleofílica. Derivados adecuadamente protegidos del ácido benzoico de la fórmula III tales como, por ejemplo, los esteres metílicos o etílicos, se emplean en este caso. L' designa un grupo saliente que puede ser sustituido fácilmente por sustitución aromática nucleofílica, tal como F, Cl, Br, I u O-SO_{2}CF_{3}.
Los derivados del ácido benzoico de la fórmula II obtenidos se hacen reaccionar después por una de las variantes del procedimiento descritas anteriormente para dar compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención.
Las benzoilguanidinas de la fórmula I son generalmente bases débiles y son capaces de unirse a ácidos para formar sales. Como sales de adición ácida entran en consideración sales de todos los ácidos aceptables farmacológicamente, por ejemplo haluros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos.
Los compuestos de la fórmula I son acilguanidinas sustituidas e inhiben el antiportador celular sodio-protón (intercambiador Na*/H*, NHE).
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con las invención se distinguen por tener propiedades ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción) anormalmente favorables comparados con benzoilguanidinas conocidas, junto con una actividad excelente en la inhibición del intercambio Na^{+}/H^{+}; estas propiedades ventajosas son dependientes del grupo cicloalquilo fluorado.
En contraste con acilguanidinas conocidas, los compuestos descritos aquí no muestran propiedades saluréticas indeseadas e inconvenientes.
A causa de las propiedades inhibidoras del NHE, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son adecuados para la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por una activación del o por un NHE activado, y de enfermedades causadas secundariamente por el deterioro relacionado con el NHE. Ya se conocen benzoilguanidinas en calidad de inhibidores de NHE [J. Med. Chem. 1997, 40, 2017-2034].
Puesto que los inhibidores del NHE actúan predominantemente vía su efecto sobre la regulación del pH celular, generalmente se pueden combinar beneficiosamente con otros compuestos que regulan el pH intracelular, entrando en consideración como participantes en la combinación inhibidores del grupo de enzimas de la carboanhidrasas, inhibidores de sistemas que transportan iones bicarbonato, tales como del cotransportador de bicarbonato sódico (NBC) o del intercambiador cloruro-bicarbonato dependiente del sodio (NCBE), así como de inhibidores del NHE con efecto inhibidor sobre otros subtipos de NHE, porque es posible a través de ellos intensificar o modular los efectos reguladores del pH relevantes farmacológicamente de los inhibidores del NHE descritos aquí.
El uso de los compuestos de acuerdo con la invención se refiere a la prevención y tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana.
Así, los inhibidores del NHE de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades causadas por isquemia y por reperfusión.
Los compuestos descritos aquí son adecuados, a causa de sus propiedades farmacológicas, como medicamentos antiarrítmicos.
Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son extraordinariamente adecuados para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho, en donde también inhiben preventivamente o reducen mucho los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo de daño inducido por isquemia, en particular en el desencadenamiento de arritmias cardíacas inducidas por isquemia. A causa de sus efectos protectores frente a situaciones patológicas hipóxicas e isquémicas, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, usados de acuerdo con la invención, pueden usarse, debido a la inhibición del mecanismo de intercambio Na^{+}/H^{+} celular, como medicamentos para el tratamiento de daños agudos o crónicos inducidos por isquemia o enfermedades inducidas originaria o secundariamente con ello.
Esto también se refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Así, los compuestos se pueden usar durante el trasplante de órganos, siendo posible usar los compuestos tanto para proteger los órganos del donante antes y durante la extracción como para proteger órganos extraídos, por ejemplo durante el tratamiento con, o su almacenamiento en, líquidos de baño fisiológico, y durante la transferencia al organismo del receptor.
Los compuestos de acuerdo con la invención son igualmente medicamentos valiosos con un efecto protector cuando se realizan intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo sobre el corazón así como sobre órganos y vasos periféricos.
Se demostró que los compuestos de acuerdo con la invención son medicamentos excepcionalmente efectivos para arritmias que amenazan la vida. La fibrilación ventricular se termina y el ritmo sinusal fisiológico del corazón se restablece.
Puesto que los inhibidores del NHE1 de tejidos y órganos humanos, especialmente el corazón, protegen eficazmente no solo frente a daños causados por isquemia y reperfusión, sino también frente al efecto citotóxíco de medicamentos como los usados en particular en terapia del cáncer y en la terapia de enfermedades autoinmunes, la administración combinada con compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente es adecuada para inhibir los efectos secundarios citotóxicos, especialmente cardiotóxicos, de los compuestos citados. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente la cardiotoxicidad, resultante de la co-medicación con inhibidores del NHE1, hace posible también aumentar la dosis de los agentes terapéuticos citotóxicos y/o prolongar la medicación con tales medicamentos. Los beneficios terapéuticos de tal terapia citotóxica se pueden aumentar considerablemente por combinación con inhibidores del NHE.
Además, los inhibidores del NHE1 de acuerdo con la invención de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente se pueden usar cuando hay sobreproducción de hormonas tiroideas que daña el corazón, tirotoxicosis, o en el suministro externo de hormonas tiroideas. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son así adecuados para mejorar la terapia con medicamentos cardiotóxicos.
De manera correspondiente a su efecto protector frente al daño inducido por isquemias, los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de la apoplejía o de edema cerebral.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son también adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por sobreexcitabilidad del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos inducidos centralmente, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En estos casos es posible usar los inhibidores del NHE descritos aquí, solos o en combinación con otras sustancias con actividad antiepiléptica o ingredientes antipsicóticos activos, o inhibidores de la carboanhidratasa, por ejemplo con acetazolamida, así como con otros inhibidores del NHE o del intercambiador cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE).
Los compuestos usados de acuerdo con la invención de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son, además, igualmente adecuados para el tratamiento de formas del choque tales como, por ejemplo, choques alérgicos, cardiogénicos, hipovolémicos y bacterianos.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente pueden igualmente usarse para la prevención y tratamiento de enfermedades trombóticas porque ellos mismos, como inhibidores del NHE, son capaces de inhibir la agregación plaquetaria. Son además capaces de inhibir o prevenir la liberación excesiva, que ocurre tras la isquemia y reperfusión, de mediadores de la inflamación y coagulación, especialmente del factor von Willebrand y de proteínas selectinas trombogénicas. Es posible así reducir y eliminar el efecto patógeno de factores trombogénicos significativos. Los inhibidores del NHE de la presente invención pueden, por tanto, combinarse con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos tales como, por ejemplo, el activador del plasminógeno tisular recombinante o natural, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, sustancias medicinales con actividad fibrinolítica, antagonistas de receptores del tromboxano, inhibidores de las fosfodiesterasas, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticolopidina, etc. Es particularmente beneficioso el uso combinado de los presentes inhibidores del NHE con inhibidores del NCBE y/o con inhibidores de la carbonato-deshidratasa, tal como, por ejemplo, con la acetazolamida.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, usados de acuerdo con la invención, se distinguen además por un efecto inhibidor fuerte sobre la proliferación de células, por ejemplo la proliferación de fibroblastos y la proliferación de células del músculo liso vascular. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son, por tanto, adecuados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaría, y por tanto pueden usarse como antiateroscleróticos, agentes para el fallo renal crónico, enfermedades cancerígenas.
Fue posible demostrar que la migración celular está inhibida por los compuestos de acuerdo con la invención. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son, por tanto, adecuados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la migración celular representa una causa primaria o secundaria, tales como, por ejemplo, enfermedades cancerígenas con una tendencia pronunciada a la metástasis.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente se distinguen, además, por un retardo o prevención de trastornos fibróticos. Así, son adecuados como agentes excelentes para el tratamiento de fibrosis cardíaca, y de fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otras enfermedades fibróticas.
Así, se pueden usar para el tratamiento de hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo del corazón y de la próstata. Por tanto, son adecuados para la prevención y tratamiento del fallo cardíaco (fallo cardíaco congestivo = CHF) al igual que para el tratamiento y prevención de hiperplasia prostética o hipertrofia prostética.
Puesto que hay un aumento significativo en el NHE de hipertensos esenciales, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son adecuados para la prevención y tratamiento de la presión sanguínea alta y de trastornos cardiovasculares.
En estos casos se pueden usar solos, o con un participante en la combinación y formulación adecuado, para el tratamiento de la presión sanguínea alta y de enfermedades cardiovasculares. Así, por ejemplo, se pueden combinar uno o más diuréticos con una acción como la de las tiazidas, diuréticos de asa, antagonistas de aldosterona y pseudoaldosterona, tales como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o eplerona. Los inhibidores del NHE de la presente invención se pueden usar, además, en combinación con antagonistas del calcio tales como verapamil, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de la ACE tales como, por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril. Otros participantes en la combinación beneficiosos son también \beta-bloqueantes tales como metoprolol, albuterol, etc., antagonistas del receptor de la angiotensina y de sus subtipos de receptores, tales como losartan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, agonistas del receptor de adenosina, inhibidores y activadores de canales de potasio tales como glibenclamida, glimepirida, diazoxido, cromakalim, minoxidilo y sus deri-
vados, activadores del canal de potasio sensible al ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inhibidores de Kv1.5, etc.
Se ha demostrado que los inhibidores del NHE1 de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente tienen un efecto antiflogístico significativo y, así, pueden usarse como fármacos antiinflamatorios. En relación con ello, es de señalar la inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación. Así, los compuestos pueden usarse solos o en combinación con un fármaco antiflogístico para la prevención y tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Participantes en la combinación usados convenientemente son fármacos antiinflamatorios esteroides y no-esteroides. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar también para el tratamiento de enfermedades causadas por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral.
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Se ha encontrado, además, que los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente muestran un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas del suero. Generalmente se reconoce que los niveles de grasa sanguínea que son demasiado altos, llamados hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial para el desarrollo de lesiones vasculares arterioscleróticas, especialmente la enfermedad cardiaca coronaria. La reducción de lipoproteínas de suero elevadas tiene, por tanto, importancia excepcional para la profilaxis y regresión de lesiones arterioscleróticas. Además de la reducción del colesterol total en suero, es particularmente importante reducir la proporción de fracciones lipídicas específicas, aterogénicas, de este colesterol total, en particular de las lipoproteínas de densidad baja (LDL) y de las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL), porque estas fracciones lipídicas representan un factor de riesgo aterogénico. En contraste con ello, una función protectora frente a la enfermedad cardiaca coronaria se atribuye a las lipoproteínas de densidad alta. Por consiguiente, los hipolipidémicos deben ser capaces de reducir, no solamente el colesterol total, sino en particular las fracciones VLDL y LDL de colesterol en suero. Se ha encontrado ahora que los inhibidores del NHE1 muestran propiedades valiosas utilizables terapéuticamente respecto a influir sobre los niveles de lípidos en suero. Así, reducen significativamente las elevadas concentraciones de LDL y VLDL en suero, como se puede observar, por ejemplo, debido al aumento de ingesta dietética de una dieta rica en colesterol y lípidos o en casos de alteraciones metabólicas patológicas, por ejemplo hiperlipidemias condicionadas genéticamente. Se pueden usar, por tanto, para la profilaxis y regresión de lesiones arterioscleróticas eliminando un factor de riesgo causal. Se incluyen aquí, no solamente las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que ocurren, por ejemplo, en asociación con la diabetes. Además, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente conducen a una clara reducción de los infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, en particular, a una reducción significativa de la magnitud del infarto inducido y de su gravedad.
Los compuestos de acuerdo con la invención se usan, por tanto, ventajosamente para producir un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia; para producir un medicamento para la prevención de la aterogénesis; para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de la arteriosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas por niveles de colesterol elevados, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas por disfunción endotelial, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de hipertensión inducida por arteriosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de trombosis inducidas por arteriosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de daño isquémico, inducido por hipercolesterolemia e inducido por disfunción endotelial, y daño de reperfusión post-isquémica, para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de hipertrofias cardíacas y cardiomiopatías inducidas por disfunción endotelial e inducidas por hipercolesterolemia y del fallo cardíaco congestivo (CHF), para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de vasoespasmos e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por disfunción endotelial, para producir un medicamento para el tratamiento de los mencionados trastornos en combinaciones con sustancias hipotensoras, preferentemente con inhibidores de la enzima que transforma la angiotensina (ACE) y antagonistas del receptor de angiotensina. Una combinación de un inhibidor del NHE de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente con un ingrediente activo que baja los niveles de grasa en sangre, preferentemente con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo lovastatina o pravastatina), produciendo esta última un efecto hipolipidémico y aumentando así las propiedades hipolipidémicas del inhibidor del NHE de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, demuestra ser una combinación favorable con efecto intensificado y uso reducido de ingredientes activos.
Así, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente conducen a una protección eficaz frente al daño endotelial de diversos orígenes. Con esta protección de los vasos frente al síndrome de disfunción endotelial significa los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son medicamentos valiosos para la prevención y tratamiento de vasoespasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular la claudicación intermitente, aterogénesis y arteriesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatía dilatada y trastornos trombóticos.
Se ha encontrado, además, que benzoilguanidinas de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son adecuadas en el tratamiento de diabetes no insulinodependiente (NIDDM), en cuyo caso la resistencia a la insulina se reprime. En relación con ello puede ser beneficioso intensificar la actividad antidiabética y tipo de efecto, para que los compuestos de la invención se combinen con una biguanida tal como metformina, con una sulfonilurea antidiabética tal como gliburida, glimepirida, tolbutamida, etc., con un inhibidor de glucosidasa, con un agonista de PPAR tal como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un preparado de insulina en una forma de administración diferente, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de insulina o con meglitinida.
Además de los efectos antidiabéticos agudos, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente contrarrestan el desarrollo de las complicaciones posteriores de la diabetes y, por tanto, se pueden usar como medicamentos para la prevención y tratamiento del daño posterior de la diabetes tal como la nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética y otros trastornos que surgen como resultado de la diabetes. En relación con ello se pueden combinar convenientemente con los medicamentos antidiabéticos así descritos bajo tratamiento con NIDDM. La combinación con una forma de administración favorable de insulina podría ser particularmente importante en este aspecto.
Los inhibidores del NHE de la fórmula I de acuerdo con la invención y/o sus sales aceptables farmacéuticamente muestran, además de los efectos protectores frente a sucesos isquémicos agudos y los subsiguientes sucesos de reperfusión que por igual son agudamente presionantes, también efectos directos, utilizables terapéuticamente, sobre enfermedades y deterioros del organismo mamífero íntegro que están relacionados con manifestaciones del proceso de envejecimiento en avance crónico y que son independientes de estados de hipoperfusión aguda y ocurren bajo condiciones normales no isquémicas. Estas manifestaciones patológicas en relación con la edad inducidas durante el largo tiempo de envejecimiento, tales como dolencia, enfermedad y muerte, que se pueden tratar ahora con inhibidores del NHE, comprenden enfermedades y trastornos que están causados crucialmente por cambios relacionados con la edad en órganos vitales y su función, y se hacen progresivamente importantes en el organismo que envejece.
Enfermedades relacionadas con un deterioro funcional relacionado con la edad, con signos de desgaste de órganos condicionados por la edad, son, por ejemplo, la sensibilidad y reactividad inadecuadas de los vasos sanguíneos en relación con las reacciones de contracción y relajación. Este declive, relacionado con la edad, en la reactividad vascular para constreñir y relajar estímulos que son un proceso esencial en el sistema cardiovascular y por tanto de vida y muerte, se puede disminuir significativamente o suprimir por inhibidores del NHE. Una función importante y una medida para el mantenimiento de la reactividad vascular es el bloqueo o retardo del avance, relacionado con la edad, de la disfunción endotelial que se puede suprimir muy significativamente por inhibidores del NHE. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son, pues, adecuados notablemente para el tratamiento y prevención del avance, relacionado con la edad, de la disfunción endotelial, especialmente de la claudicación intermitente.
Un ejemplo de otra variable que caracteriza el proceso de envejecimiento es la disminución de la contractilidad del corazón y la disminución de la adaptación del corazón a una realización de bombeo requerida del corazón. Este rendimiento reducido del corazón resultante del proceso de envejecimiento está, en la mayoría de los casos, asociado con una disfunción del corazón que está causada, entre otras cosas, por el depósito de tejido conjuntivo en el tejido cardíaco. Este depósito de tejido conjuntivo está caracterizado por un aumento del peso del corazón, por un engrosamiento del corazón y por una función restringida del corazón. Fue sorprendente que era posible inhibir, prácticamente por completo, tal envejecimiento del órgano corazón. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son por tanto adecuados notablemente para el tratamiento y prevención del fallo cardíaco, del fallo cardíaco congestivo (CHF).
Mientras que en las patentes y solicitudes de patente precedentes se han reivindicado el tratamiento de diversos tipos de cánceres que ya han se han manifestado, fue extremadamente sorprendente que, no solamente el cáncer que ya se había manifestado, puede ser curado por inhibición de la proliferación, sino que la frecuencia, relacionada con la edad, del desarrollo de cáncer se puede prevenir y retardar muy significativamente por inhibidores del NHE. Un hallazgo particularmente digno de señalar es que los trastornos que ocurren de una manera relacionada con la edad en todos los órganos, y no solo ciertos tipos de cáncer, se suprimen u ocurren con un retardo muy significativo. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son adecuados notablemente para el tratamiento y, en particular, para la prevención de tipos de cáncer relacionados con la edad.
Se ha encontrado ahora que hay, no solamente un retardo, desplazado muy significativamente en el tiempo y superando la extensión estadística normal, en la aparición de trastornos relacionados con la edad de todos los órganos investigados incluyendo el corazón, vasos, hígado, etc., y un retardo muy significativo en el cáncer relacionado con la edad. Por el contrario, sorprendentemente hay también una prolongación de vida en una medida que no ha sido lograda hasta la fecha por cualquier otro grupo de medicamentos o por productos naturales cualesquiera. Este efecto único de los inhibidores del NHE también hace posible, además del uso de los ingredientes activos solos en seres humanos y animales, que estos inhibidores del NHE se combinen con otros principios activos, medidas, sustancias y productos naturales usados en gerontología y basados en un mecanismo de acción diferente. Tales clases de ingredientes activos usados en terapia gerontológica son: en particular, vitaminas y sustancias con actividad antioxidante. Como hay una correlación entre carga calórica o ingestión alimenticia y el proceso de envejecimiento, es posible la combinación con medidas dietéticas, por ejemplo con supresores del apetito. Igualmente se puede pensar en una combinación con medicamentos hipotensores tal como con inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, diuréticos, antagonistas de Ca^{2+}, etc., o con medicamentos que normalizan el metabolismo tales como agentes que disminuyen el colesterol.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente son, pues, notablemente adecuados para la prevención de cambios tisulares relacionados con la edad y para prolongar la vida mientras que se mantiene una alta calidad de vida.
Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores eficaces del antiportador celular sodio/protón (intercambiador Na/H) que, en numerosas enfermedades (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.), se eleva también en células que se prestan fácilmente a mediciones, tales como, por ejemplo, en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los compuestos usados de acuerdo con la invención son, por tanto, adecuados como herramientas científicas excelentes y simples, por ejemplo en su uso como agentes de diagnóstico para la determinación y diferenciación de tipos particulares de hipertensión, pero también de aterosclerosis, de diabetes y de complicaciones posteriores de diabetes, de trastornos proliferativos, etc.
Se reivindica, además, una medicina para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, junto con soportes y aditivos aceptables farmacéuticamente, solos o en combinación con otros ingredientes o medicamentos activos farmacológicamente.
Los medicamentos que contienen un compuesto I pueden, además, administrarse por ejemplo por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal, percutánea o por inhalación, con administración preferida que depende de la aparición particular de la enfermedad. Además, los compuestos I pueden usarse solos o conjuntamente con excipientes farmacéuticos, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana. Los medicamentos contienen, en general, ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente en una cantidad de 0,01 mg a 1 mg por unidad de dosis.
Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares al operario práctico sobre la base de su conocimiento experto. Además de disolventes, formadores de geles, bases de supositorios, excipientes de comprimidos y otros soportes de ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, aromas enmascarantes, agentes conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este fin, tales como soportes, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de dosificación adecuadas tales como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de dos piezas, disoluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Ejemplos de soportes inertes que se pueden usar son goma arábiga, magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además, la preparación puede tener lugar como gránulos tanto secos como húmedos. Ejemplos de soportes aceitosos o disolventes adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao.
Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se convierten en una disolución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias habituales para este fin, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes. Ejemplos de disolventes adecuados son: agua, disolución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, así como disoluciones de azúcares tales como glucosa o disoluciones de manitol, o también una mezcla de los diversos disolventes mencionados.
Adecuadas como formulaciones farmacéuticas para la administración en forma de aerosoles o sprays son, por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I en un disolvente aceptable farmacéuticamente tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes.
La formulación puede comprender también, si se requiere, otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, así como un gas propulsor. Tal preparación contiene normalmente el ingrediente activo en una concentración de alrededor de 0,1 a 10, en particular de alrededor de 0,3 a 3% en peso.
La dosificación del ingrediente activo de la fórmula I a administrar y la frecuencia de administración dependen de la potencia y duración de acción de los compuestos usados; también de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero a tratar.
En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I para un paciente con un peso de alrededor de 75 kg es al menos 0,001 mg/kg, preferentemente 0,01 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg, de peso corporal. Para episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto de miocardio, puede ser necesario también que las dosis sean más altas. Especialmente en uso i. v., por ejemplo para un paciente de infarto en una unidad de cuidados intensivos pueden ser necesarios hasta 700 mg por día. La dosis diaria puede dividirse en varias, por ejemplo hasta 4, dosis individuales.
Lista de abreviaturas
ADME
absorción-distribución-metabolismo-excreción
CDI
di-imidazol-1-il-metanona
DIP
diisopropiléter
DMF
N,N-dimetilformamida
EA
acetato de etilo (EtOAc)
El
impacto de electrones
eq.
equivalente
ES
ionización por electroproyección
Et
etilo
HEP
n-heptano
KOtBu
2-metilpropan-2-olato de potasio
Me
metilo
MeOH
metanol
mp
punto de fusión
NMP
1-metilpirrolidin-2-ona
MTB
2-metoxi-2-metil-propano
RT
temperatura ambiente
THF
tetrahidrofurano
Ejemplo 1 N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metiIbenzoil]-guanidina
4
a) (3,3-difluoro-ciclobutoximetií)-benceno
Se disolvieron 20,0 g de 3-benciloxiciclobutanona (Bull. Chem. Soc. Jpn. (1984), 57(6), 1637) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se añadió gota a gota a RT una disolución de 25,0 g de trifluoruro de [bis(2-metoxietiI)amino]-azufre en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar a RT durante 5 h, se añadieron 12,0 g de trifluoruro de dietilamino-azufre. Tras agitar a RT durante 20 h más, la mezcla de reacción se lavó 3 veces con 100 ml de agua cada vez. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó en vacío.
La cromatografía sobre gel de sílice con EA/HEP 3:1 y subsiguiente destilación en un tubo de bolas produjeron 27,6 g de un aceite incoloro.
b) 3,3-difluoro-ciclobutanol
Se disolvieron 22,4 g de (3,3-difluoro-ciclobutoximetil)-benceno en 100 ml de éter dietílico, y se añadieron 1,4 g de Pd/C al 10%. La hidrogenación se realizó a RT bajo 20 bar de H_{2} durante 5 h. El catalizador se lavó con 10 ml de éter dietílico, y la disolución se destiló. Se obtuvieron 14,0 g del producto (punto de ebullición 80ºC) como una mezcla con éter dietílico y tolueno. Esta mezcla se hizo reaccionar sin más purificación.
c) Éster metílico del ácido 4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico
Se disolvieron 370 mg de éster metílico del ácido 4-fluoro-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico, 297 mg de 3,3-difluoro-ciclobutanol y 1,47 g de Cs_{2}CO_{3} en 10 ml de NMP anhidro y se agitaron a 60ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó después con 125 ml de una disolución acuosa de NaHCO_{3} concentrada al 50% y se extrajo 3 veces con 100 ml de EA cada vez. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con DIP dio por resultado 380 mg de un aceite incoloro.
Rf (DIP) = 0,21 \hskip0,5cm MS (DCl): 335.
d) N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]guanidina
Se disolvieron 566 mg de cloruro de guanidinio en 5 ml de DMF anhidra y se añadieron a una disolución de 604 mg de KOtBu en 5 ml de DMF anhidra. Esta disolución de guanidina en DMF, preparada de esta manera, se añadió a una disolución de 360 mg de éster metílico del ácido 4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico en 5 ml de DMF y se agitó a RT durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con 125 ml de una disolución acuosa de NaHCO_{3} concentrada al 50% y se extrajo 3 veces con 80 ml de EA cada vez. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con EA/MeOH 5:1 produjo 175 mg de cristales incoloros, mp 273ºC (con descomposición).
Rf (EA/MeOH 5:1) = 0,50 \hskip0,5cm MS (ES^{+}): 362
Ejemplo 2 N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina
5
a) 3,3-difluoro-ciclobutilamina, hidrocloruro
16,7 g de ácido 3,3-difluoro-ciclobutanocarboxíIico (J. Org. Chem. 1987, 52, 1872) se disolvieron en 180 ml de CHCl_{3} y se añadieron 36 ml de H_{2}SO_{4} (al 98%). La mezcla se calentó hasta 50ºC y, a esta temperatura, se añadieron en porciones, durante 45 minutos, 16 g de NaN_{3}. Se continuó agitando durante 2 h a 50ºC y luego la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y, por último, se vertió sobre 250 g de hielo. Se extrajo 3 veces con sendos 100 ml de dietiléter y, así, se retroaislaron 0,7 g de ácido 3,3-difluoro-ciclobutanocarboxílico que no había reaccionado. La fase acuosa se ajustó a pH = 12-13 con solución acuosa de NaOH y se extrajo 3 veces con sendos 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó todavía con 100 ml de agua y, a continuación, los componentes volátiles se eliminaron en vacío. Se obtuvieron 15,3 g de un sólido incoloro, mp 315ºC (con descomposición).
b) N-(3,3-difluoro-ciclobutil)-metanosulfonamída
0,60 g de 3,3-difluoro-ciclobutilamina, hidrocloruro se suspendieron en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y, a RT, se añadieron 2,9 ml de trietilamina. En este caso se obtuvo una solución transparente. A continuación, se añadió lentamente, gota a gota, 1,0 ml de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla de reacción se dejó reposar durante 16 h a esta temperatura. Después se eliminaron en vacío los componentes volátiles y el residuo se recogió con 200 ml de EA, así como 100 ml de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se distribuyó. A continuación, la fase orgánica se lavó todavía 2 veces con sendos 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHSO_{4} y 2 veces con sendos 30 ml de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. Se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. Se obtuvieron 700 mg de una resina incolora.
Rf (EA) = 0,28 \hskip0,5cm MS(DCl):186
c) Éster metílico del ácido 4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico
0,70 g de N-(3,3-difluoro-ciclobutil)-metanosulfonamida, 0,93 g de éster metílico del ácido 4-fluoro-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico y 1,5 ml de N''-terc-butil-N,N,N'N'-tetrametil-guanidina se disolvieron en 10 ml de NMP (anhidra) y se agitaron durante 6 h a150ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT, se diluyó con 200 ml de EA y se lavó, primeramente, 3 veces con sendos 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHSO_{4} y luego 3 veces con sendos 30 ml de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. Se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con DIP proporcionó 220 mg de una espuma incolora.
Rf (DIP) = 0,31 \hskip0,5cm MS(ES*):334
d) Ácido 4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico
210 mg de éster metílico del ácido 4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico se disolvieron en 10 ml de dioxano y se mezclaron con una solución acuosa de NaOH 2N. Se agitó durante 18 h a RT y, a continuación, los disolventes se eliminaron en vacío. El residuo se recogió con 10 ml de agua, se ajustó a pH = 2 con solución acuosa de HCl y se extrajo 3 veces con sendos 20 ml de EA. Se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. Se obtuvieron 196 mg de un sólido amorfo.
Rf (EA) = 0,40 \hskip0,5cm MS(ES*): 318
e) N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metíl-ben-zoil]-guanidina
40 mg de ácido 4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoico se disolvieron en 1 ml de DMF (anhidra), se mezclaron a RT con 26 mg de CDI y se agitaron a RT durante 6 h y se obtuvo la imidazolida intermedia. Al mismo tiempo, 72 mg de hidrocloruro de guanidina se agitaron, junto con 70 mg de KOtBu durante 30 minutos a RT en 1 ml de DMF (anhidra). Esta solución de la base de guanidina se añadió a continuación a la solución de la imidazolida y se dejó reposar durante 18 h a RT. A continuación, se diluyó con 50 ml de agua y el pH se ajustó a pH = 8,3 con solución acuosa diluida de HCl. Se extrajo 3 veces con sendos 10 ml de EA, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. Se obtuvieron 37 mg de un sólido amorfo.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,12 \hskip0,5cm MS (ES^{+}): 360
La inhibición del NHE-1 se determinó como sigue:
Ensayo FLIPR para determinar inhibidores del NHE-1 por medida de la recuperación del pH_{i} en líneas celulares transfectadas que expresan NHE-1 humano.
El ensayo se realiza en un FLIPR (lector de placa de imagen fluorescente) con placas de microtitulación con 96 pocilios de paredes en negro y con bases claras. Las líneas celulares transfectadas que expresan los diversos subtipos de NHE (la línea celular parental LAP-1 no muestra actividad NHE endógena alguna como resultado de mutagénesis y subsiguiente selección) se siembran el día precedente a una densidad de -25000 células/pocilio. [El medio de cultivo para las células transfectadas (Iscove + suero de ternera fetal al 10%) contiene además G418 como antibiótico de selección con el fin de asegurar la presencia de las secuencias transfectadas].
El ensayo real comienza con la separación del medio de cultivo y la adición de 100 \mul de tampón de carga por pocilio (BCECF-AM 5 \muM [2',7'-bis(carboxietil)-5-(y -6)-carboxifluoresceína, éster acetoximetílico] en NH_{4}Cl 20 mM, cloruro de colina 115 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). Las células se incuban después a 37ºC durante 20 minutos. Esta incubación conduce a la carga de las células con el colorante fluorescente cuya intensidad de fluorescencia depende del pH_{i}, y con NH_{4}Cl que hace a las células ligeramente alcalinas.
[El precursor colorante no fluorescente BCECF-AM es, como éster, penetrable en las membranas. El colorante real BCECF que no es penetrable en las membranas se libera en el interior de las células por las esterasas.].
Tras esta incubación durante 20 minutos, el tampón de carga que contiene NH_{4}Cl y BCECF-AM libre se separa lavando tres veces en un lavador de células (Tecan Columbus), en cada caso con 400 \mul de tampón de lavado (cloruro de colina 133,8 mM, KCl 4,7 mM, MgCl_{2} 1,25 mM, CaCl_{2} 1,25 mM, K_{2}HPO_{4} 0,97 mM, KH_{2}PO_{4} 0,23 mM, HEPES 5 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). El volumen residual restante en los pocillos es 90 \mul (50-125 \mul posible). Esta etapa de lavado separa el BCECF-AM libre y da por resultado, como consecuencia de la eliminación de los iones NH_{4}^{+} externos, a una acidificación intracelular (\sim pH_{i} 6,3-6,4).
Como el equilibrio del NH_{4}^{+} intracelular con NH_{3} y H^{+} se perturba por la eliminación del NH_{4}^{+} extracelular y por el subsiguiente paso instantáneo del NH_{3} a través de la membrana celular, el procedimiento de lavado da por resultado H^{+} remanente en el interior de las células, que es la causa de la acidificación intracelular. Esto puede finalmente conducir a la muerte celular si ello persiste durante tiempo suficientemente largo.
Es importante en este punto que el tampón de lavado esté libre de sodio (<1 mM) porque los iones sodio extracelulares suelen conducir a una recuperación instantánea del pH_{i} a través de la actividad de las isoformas del NHE clonadas.
Es igualmente importante que todos los tampones usados (tampón de carga, tampón de lavado, tampón de recuperación) no contengan iones HCO_{3}^{-}, porque la presencia de bicarbonato conduciría a la activación de interferir sistemas reguladores del pH_{i} dependiente del bicarbonato, presentes en la línea celular parental LAP-1.
Las placas de microtitulación con las células acidificadas se transfieren después (hasta 20 minutos después de la acidificación) al FLIPR. En el FLIPR, el colorante fluorescente intracelular es excitado por luz con una longitud de onda de 488 nm generada por un láser de argón, y los parámetros medidos (potencia de láser, tiempo de iluminación y apertura de la cámara CCD incorporada al FLIPR) se eligen para que la señal fluorescente promedio por pocillo esté entre 30000 y 35000 unidades relativas de fluorescencia.
La medida real en el FLIPR comienza con una fotografía que es tomada por la cámara CCD cada dos segundos bajo control de software. Después de diez segundos, la recuperación del pH intracelular se inicia añadiendo 90 \mul de tampón de recuperación (NaCl 133,8 mM, KCl 4,7 mM, MgCl_{2} 1,25 mM, CaCl_{2} 1,25 mM, K_{2}HPO_{4} 0,97 mM, KH_{2}PO_{4} 0,23 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con NaOH]) por medio de un pipeteador de 96 pocillos incorporado al FLIPR.
Los pocillos control positivos (actividad del NHE 100%) son aquellos a los que se añade tampón de recuperación puro, mientras que los controles negativos (actividad del NHE 0%) reciben tampón de lavado. El tampón de recuperación con el doble de concentración de la sustancia de prueba se añade a todos los demás pocillos. La medida en el FLIPR termina después de 60 mediciones (dos minutos).
Los datos en bruto se exportan al programa ActivityBase. Con este programa se calculan en primer lugar las actividades del NHE para cada concentración de sustancia probada y, a partir de éstas, los valores IC_{50} para las sustancias. Como el curso de la recuperación del pH_{i} no es lineal a lo largo del experimento, sino que cae al final debido a la actividad decreciente del NHE a valores más altos del pH_{i}, es importante seleccionar para evaluación de la medida la parte en la que el aumento de la fluorescencia de los controles positivos es lineal.
6

Claims (14)

1. Benzoilguanidinas cicloalquil-derivadas fluoradas de la fórmula I
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los significados son:
X
oxígeno, azufre o NR6;
\quad
R6 hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o (CH_{2})_{k}CF_{3};
\quad
k 0, 1, 2 ó 3;
m cero, 1, 2 ó 3;
n cero, 1, 2 ó 3;
p cero, 1, 2 ó 3;
q 1, 2 ó 3;
r cero, 1, 2 ó 3;
en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;
R1
hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(7), NR(8)R(9) o -C_{s}F_{2s+1};
\quad
R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o (CH_{2})_{t}CF_{3};
\quad
s 1, 2, 3 ó 4;
\quad
t 0, 1, 2, 3 ó 4;
R2 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o CF_{3};
R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF_{3} o SO_{U}R10;
u cero, 1 ó 2;
R10 alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o NR11R12;
R11 y R12, independientemente uno del otro, hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R4
hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3, ó 4 átomos de C, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o -C_{v}F_{2v+1};
\newpage
R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de C o
(CH_{2})_{w}-CF_{3};
\quad
v 1, 2, 3 ó 4;
\quad
w 0, 1, 2, 3 ó 4;
\quad
R5 hidrógeno o F;
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque en ella los significados son:
X oxígeno, azufre o NR6;
R6 hidrógeno, metilo o CH_{2}-CF_{3};
m cero, 1 ó 2;
n cero, 1 ó 2;
p cero, 1 ó 2;
q 1 ó 2;
r cero, 1 ó 2;
en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;
R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF_{3};
R(7), R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF_{3} o CH_{r}CF_{3};
R2 hidrógeno, F, Cl, metilo o CF_{3};
R3 hidrógeno, F, Cl, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, CF_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2};
R4 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(13), -NR(14)R(15) o-CF_{3};
R(13), R(14) y R(15), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, CF_{3} o CH_{2}-CF_{3};
R5 hidrógeno o F;
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en ella los significados son:
X oxígeno, azufre o NR6;
R6 hidrógeno, metilo o CH_{2}-CF_{3};
m cero ó 1;
n cero, 1 ó 2;
p cero ó 1;
q 1 ó 2;
r cero ó 1;
en donde la suma de m, n, p, q y r es al menos 2;
R1 hidrógeno, metilo, F, Cl, -OR(7), -NR(8)R(9) o -CF_{3};
R(7) metilo, CF_{3} o CH_{2}-CF_{3};
R(8) y R(9), independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo o CH_{2}-CF_{3};
R2 hidrógeno, F o Cl;
R3 CF_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2};
R4 hidrógeno;
R5 hidrógeno o F;
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1, 2 y 3, elegido del grupo:
N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutoxi)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,
N-[4-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil]-guanidina,
N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-metanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,
N-{4-[(3,3-difluoro-ciclobutil)-metil-amino]-5-etanosulfonil-2-metil-benzoil}-guanidina,
así como sus sales aceptables farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para usar como medicamento.
6. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo o crónico, enfermedades o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por sucesos isquémicos o por reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular del corazón que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de apoplejía o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, o de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia prostética o de hiperplasia prostética, de aterosclerosis o de trastornos del metabolismo lipídico, de presión sanguínea alta, en particular de hipertensión esencial, de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de enfermedades resultantes de sobre-excitabilidad del SNC (sistema nervioso central), tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no insulinodependiente (N1DDM) o daños posteriores de la diabetes, de trombosis, o enfermedades resultantes de disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñón, trastornos fibróticos de vasos y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis del fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo, trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos causados por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral y para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes para métodos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido frente al envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para producir una ayuda de diagnóstico.
7. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo o crónico, enfermedades o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por sucesos isquémicos o por sucesos de reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular del corazón que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de apoplejía o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, o de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia prostética o de hiperplasia prostética, de aterosclerosis o de deterioros del metabolismo lipídico, de presión sanguínea alta, en particular de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente trastornos resultantes de sobre-excitabilidad del SNC, tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) o daños posteriores de la diabetes, de trombosis, de enfermedades resultantes de disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades fibróticas de órganos internos, enfermedades fibróticas del hígado, enfermedades fibróticas del riñon, enfermedades fibróticas de vasos y enfermedades fibróticas del corazón, para el tratamiento o profilaxis del fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo, enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, de enfermedades causadas por protozoos, de malaria y de coccidiosis en aves de corral y para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para proteger y restablecer trasplantes para métodos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido frente al envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tírotoxicosis o para producir una ayuda de diagnóstico.
8. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente según la reivindicación 7 en combinación con medicamentos cardiotóxicos y citotóxicos o ingredientes activos para producir un medicamento con propiedades cardiotóxicas y cítotóxicas reducidas.
9. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, según la reivindicación 6 y/ó 7, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de deterioros agudos y crónicos, enfermedades o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por sucesos isquémicos o por sucesos de reperfusión.
10. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 6 y/ó 7 para producir un medicamento para el tratamiento de fibrilación ventricular del corazón que amenaza la vida.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 6 y/ó 7 para producir un medicamento para el tratamiento de o profilaxis de metástasis.
12. Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, según la reivindicación 6 y/ó 7 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades fibróticas del corazón, de fallo cardíaco o de fallo cardíaco congestivo.
13. Una medicina para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula l y/o las sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con soportes y aditivos aceptables farmacéuticamente.
14. Una medicina para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o las sales aceptables farmacéuticamente según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con soportes y aditivos aceptables farmacéuticamente en combinación con otros ingredientes o medicamentos activos farmacológicamente.
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