MX2007001921A

MX2007001921A - Benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo, metodo para su produccion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, y medicamento que contiene estos compuestos.

Info

Publication number: MX2007001921A
Application number: MX2007001921A
Authority: MX
Inventors: Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2004-09-11
Filing date: 2005-08-27
Publication date: 2007-04-23
Also published as: ATE430130T1; TW200621687A; JP2008512410A; US7446225B2; DE502005007202D1; CA2580132A1; US20070259963A1; IL181556A0; EP1791813B1; WO2006027130A1; CN101014566A; BRPI0515148A; PE20060597A1; AR050635A1; UY29113A1; KR20070053747A; DE102004043938A1; EP1791813A1; AU2005281929A1

Abstract

La invencion se refiere a benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorsulfanilfenilo, a un metodo para su produccion, a su uso como medicamento o agente de diagnostico, y a un medicamento que contiene estos compuestos. Estas benzoilguanidinas sustituidos con pentafluorsulfanilfenilo son de la formula (I) (ver formula) en la que R1 a R5 tiene los significados expuestos en las reivindicaciones, y son adecuadas, por ejemplo, para uso como medicamentos antiarritmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho. Estos compuestos inhiben, incluso preventivamente, los procesos patofisiologicos asociadas con el desarrollo de lesiones inducidas por isquemia, especialmente durante el inicio de arritmias cardiacas inducidas por isquemia.

Description

BENZOILGUANIDINAS SUSTITUIDAS CON PENTAFLUOROSULFANILFENILO, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN.

SU USO COMO MEDICAMENTO O AGENTE DE DIAGNÓSTICO. Y MEDICAMENTO QUE CONTIENE ESTOS COMPUESTOS La invención se refiere a benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo de la fórmula I I en la que los significados son R1 y R1\ independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CN, NR6R7, -O-(CH2)b-(CF2)c-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 ó 2; b, c, e, f y g, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; R2 y R2' independientemente uno del otro hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3 alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR6R7, -O-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -(SOh)k-(CH2),-(CF2)m-CF3, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de flúor, -(CH2)n-fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -O0-(CH2)P-CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o -(CH2)q-heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Or(CH2)s-CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; b y c, independientemente uno del otro, cero ó 1; h cero, 1 ó 2; k cero ó 1 ; I cero, 1, 2, 3 ó 4; m y o, independientemente uno del otro, cero ó 1; p cero, 1,2ó3; n cero, 1 , 2, 3 ó 4; r cero ó 1 ; s cero, 1,2ó3; q cero, 1, 2, 3 ó 4; R3 hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -Ot-(CH2)u-CF3; t cero ó 1 ; u cero, 1,2ó3; R4 hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, NR6R7, -(SOv)w-(CH2)x- (CF2)y-CF3, -O-(CH2)aa-(CF2)bb-CF3, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de flúor; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; v cero, 1 ó 2; x cero, 1 , 2, 3 64; w, y, aa y bb, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; o R4 -(CH2)cc-fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Odd-(CH2)ee-CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; dd cero ó 1 ; ee cero, 1 , 2 ó 3; ce cero, 1 , 2, 3 ó 4; o R4 -(CH2)ff-heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Ogg-(CH2)hh-CF3, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; gg cero ó 1 ; hh cero, 1 , 2 ó 3; ff cero, 1 , 2, 3 ó 4; R5 F, Cl, Br, I, CF3, -SO2CH3 o -S(O)OCH3; X un enlace directo, O, NR8, S(O)kk; R8 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -(CH2)mm-CF3 o -SO2CH3 kk cero, 1 ó 2; mm cero, 1 , 2 ó 3; en los que -O-(CH2)b-(CF2)c-CF3 en las definiciones de R1 y R1\ y R2 y R2' se puede seleccionar independientemente uno del otro, en los que NR6R7 en las definiciones de R1 y R1', R2 y R2' y R4 se puede seleccionar independientemente uno del otro, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en los que los significados son: R1 y R1', independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR6R7, -O-CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-CF3; R6 y R7, independientemente uno del otro, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 ó 2; e y f, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; 2\ independientemente uno del otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOh)?-(CH2)?-CF3, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de flúor, fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -O0-(CH2)P-CF3, metoxi, etoxí, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -Or(CH2)s- CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; h cero, 1 ó 2; k cero ó 1 ; I cero, 1 , 2, 3 ó 4; o cero ó 1 ; P cero, 1,203; r cero ó 1 ; s cero, 1,2ó3; R3 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi o -Ot-(CH2)u-CF3, t cero ó 1 ; u cero, 1,2ó3; R4 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOv)w-(CH2)x-CF3, -O-(CH2)aa-CF3, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de flúor; v cero, 1 ó 2; w, xyaa, independientemente unos de otros, cero ó 1; o R4 fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -Odd-(CH2)ee-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; dd y ee, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; o R4 heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -Ogg-(CH2)hh-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; gg y hh, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; R5 F, Cl, CF3, -SO2CH3 o -S(O)OCH3; X un enlace directo, O, NR8 o S(O)kk; R8 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -CH2-CF3 o -SO2CH3; kk cero, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula I en los que los significados son: R1 y R1\ independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR6R7, -O-CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-CF3; R6 y R7, independientemente uno del otro, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 ó 2; e y f, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; R2 y R2\ independientemente uno del otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOh)k- (CH2)?-CF3, metilo, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de flúor, fenilo que no está sustituido o está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en F, Cl, -O0-(CH2)p-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en F, Cl, -O (CH2)s-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; h cero, 1 ó 2; k, I, o, p, r y s, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; R3 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, metilo, metoxi, etoxi o -Ot-(CH2)u-CF3; t y u, independientemente uno del otro, cero ó 1; R4 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOv)w-(CH2)x-CF3, -Oz-(CH2)aa-CF3, metilo, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de flúor; v cero, 1 ó 2; w, x, z y aa, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; R5 F, Cl o -SO2CH3; X un enlace directo, O, NR8 o S(O)kk; R8 hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3 o -SO2CH3; kk cero, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula I, en los que los significados son: R1 y R1', independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, F, Cl, -CF3 o -O-CH2-CF3; R2 y R2', independientemente uno del otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -SO2-CF3, CF3 o metilo; R3 hidrógeno, F, Cl o metilo; R4 hidrógeno, F, Cl o metilo; R5 -SO2CH3; X O; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad se prefieren además compuestos de la fórmula I, en los que R1 y R1' se describen, independientemente uno del otro, por hidrógeno, metilo, F, Cl, -CF3 o -O-CH2-CF3, y se le da particular preferencia a los compuestos en los que R1 y R1' se describen, independientemente uno de otro, por hidrógeno o metilo. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de la fórmula I en los que R2 y R2' se describen, independientemente uno del otro, por hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -SO2CF3, -CF3 o metilo, y se prefieren particularmente los compuestos en los que R2 y R2' se describen, independientemente uno del otro, por hidrógeno o -SO2CH3. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que R3 se describe por hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, metilo, -CF3 o -O-CH2-CF3, y se prefieren particularmente los compuestos en los que R3 es descrito por hidrógeno. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que R4 se describe por hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -O-CH2-CF3 o metilo, y se prefieren particularmente los compuestos en los que R4 se describe por hidrógeno. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que R5 se describe por F, Cl, CF3, -SO2CH3 o -S(O)OCH3, en particular por -SO2CH3. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que X es un enlace directo o se describe por O, NR8 o S(O)kk, en los que R8 es hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3 o -SO2CH3, preferentemente hidrógeno o metilo, y en los que kk es cero, 1 ó 2, preferentemente cero ó 2; y se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula I en los que X se describe por O. Los radicales que ocurren más de una vez pueden ser idénticos o diferentes e, independientemente unos de otros, tienen los significados expuestos. Se prefieren especialmente N-[5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-penta-fluorosulfanilfenoxi)-2-metil-benzoil]guanidina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Si los sustituyentes R1 , R1\ R2, R2', R3, R4 o R5 contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden, independientemente unos de otros, tener la configuración S y la configuración R. Los compuestos pueden tener la forma de isómeros ópticos, de diastereómeros, de racematos o sus mezclas en cualquier relación. La presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica si portan sustituyentes u ocurren como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroalquilo, radicales alcoxi, radicales fluoroalcoxi, radicales alquilamino, radicales dialquilamino y radicales alquilsulfonilo. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), terc-butilo (= 1 ,1-dimetiletilo), pentilo y hexilo. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, prefiriéndose particularmente metilo y etilo. Uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 ó 5, átomos de hidrógeno en los radicales alquilo se pueden reemplazar con átomos de flúor. Ejemplos de dichos radicales fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Los radicales alquilo susfituidos se pueden sustituir en cualquier posición. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclo-octilo. Uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4, átomos de hidrógeno en los radicales cicloalquilo se pueden reemplazar con átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos se pueden sustituir en cualquier posición. Los radicales fenilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez, dos veces o tres veces, con radicales idénticos o diferentes. Esto se aplica asimismo a radicales fenilo en grupos tales como, por ejemplo, fenilalquilo o feniloxi. El sustituyente en los radicales fenilo monosustituidos puede estar en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. El fenilo disustituido puede estar sustituido en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. Los sustituyentes en los radicales fenilo trisustituidos pueden estar en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6, en la posición 2,3,6 o en la posición 3,4,5. Los radicales heteroarilo son compuestos de anillo aromático en los que uno o más átomos de anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, p. ej., 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o una combinación de distintos heteroátomos. Los radicales heteroarilo se pueden unir por todas las posiciones, por ejemplo la posición 1 , la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8. Los radicales heteroarilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o más veces, por ejemplo una, dos o tres veces, con radicales idénticos o diferentes. Esto se aplica del mismo modo a radicales heteroarilo tales como, por ejemplo, el radical heteroarilalquilo. Los ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo. Los radicales heteroarilo son, en particular, 2 ó 3-tienilo, 2 ó 3-furilo, 1 , 2 6 3-pirrolilo, 1 , 2, 4 ó 5-imidazolilo, 1 , 3, 4 ó 5-pirazoliilo, 1 ,2,3-triazol-1 , 4 ó 5-ilo, 1 ,2,4-triazoM , 3 ó 5-ilo, 1 ó 5-tetrazolilo, 2, 4 ó 5-oxazolilo, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4 ó 5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3 ó 5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo ó 5-ilo, 2, 4 ó 5-tiazolilo, 3, 4 ó 5-isotiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2 ó 5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3 ó 5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4 ó 5-ilo, 2, 3 ó 4-piridilo, 2, 4, 5 ó 6-pirimidinilo, 3 ó 4-piridazinilo, 2 ó 3-pirazinilo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7-indolilo, 1 , 2, 4 ó 5-bencimidazolilo, 1 , 3, 4, 5, 6 ó 7-indazolilo, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinolilo, 1 , 3, 4, 5, 6, 7 u 8-isoquinolilo, 2, 4, 5, 6, 7 u 8-quinazolinilo, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-cinolinilo, 2, 3, 5, 6, 7 u 8-quinoxalinilo, 1 , 4, 5, 6, 7 u 8-ftalazinilo. También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, es decir, por ejemplo 1-oxi-2, 3 ó 4-piridilo. Los radicales heteroarilo particularmente preferidos son 2 ó 3-tienilo, 2 ó 3-furilo, 1 , 2 ó 3-pirrolilo, 1 , 2, 4 ó 5-imidazolilo, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinolilo, 1 , 3, 4 ó 5-pirazolilo, 2, 3 ó 4-piridilo, 2 ó 3-pirazinilo, 2, 4, 5 ó 6-pirimidinilo y 3 ó 4-piridazinilo. La presente invención se refiere también a los procedimientos descritos a continuación para preparar los compuestos de la fórmula I. La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que X es oxígeno (esquema 1), que comprende a) hacer reaccionar un fenol de la fórmula lll con un compuesto aromático de la fórmula IV para producir un compuesto de la fórmula V, b) introducir R5 por sustitución aromática electrófila y convertir a un compuesto de la fórmula VI y c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con guanidína para producir la acilguanidina de la fórmula la, V Esquema 1 en la que R1, R1\ R2, R2', R3, R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente, y en la que los significados son Hal F, Cl, Brol, R9 hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los fenoles de las fórmulas lll se desprotonan en un disolvente adecuado, preferentemente en un disolvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo, acetonitrilo, DMF, NMP o DMSO, con la ayuda de una base inorgánica tal como, por ejemplo, K2CO3 o CS2CO3, o con la ayuda de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o TBTMG, a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado, y luego se hacen reaccionar con el compuesto aromático electrófilo de la fórmula IV en una sustitución aromática nucleófila a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente utilizado, preferentemente entre TA y 150 °C, para producir los compuestos de la fórmula V. La conversión de los compuestos de la fórmula V en los compuestos de la fórmula VI tiene lugar por sustitución aromática electrófila, preferentemente por nitración, tal como se describe, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4a edición, Organo-Stickstoff-Verbindungen IV, Parte 1 , Georg Thieme Veriag Stuttgart 1992, pp. 262-341 y en la bibliografía allí citada. La nitración preferentemente se lleva a cabo con HNO3 al 90% a una temperatura entre -80 °C y TA, prefiriéndose particularmente entre -60 °C y 0 °C. Es posible preparar a partir de los compuestos de la fórmula VI con R5 = NO2 las anilinas correspondientes (R5 = NH2), tal como se describe en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, 821-828 y en la bibliografía allí citada. Los compuestos de la fórmula VI con otros significados de R5 se sintetizan a partir de estas anilinas a través de las sales de diazonio por un método conocido por la persona con experiencia en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4a edición, Organo-Stickstoff-Verbindungen I, Parte 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990, pp. 1060-1136 y en la bibliografía allí citada. La reacción de los compuestos de la fórmula VI para producir las acilguanidinas de la fórmula la tiene lugar ya sea con base de guanidina libre o, preferentemente, con cloruro de guanidio que se agita inicialmente junto con KOtBu en un disolvente inerte, preferentemente DMF o NMP, y luego se agita junto con el éster a una temperatura comprendida entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente, preferentemente entre TA y 100 °C. Los esteres de la fórmula V, en los que R9 es alquilo, se pueden hidrolizar también inicialmente a los ácidos carboxílicos y luego se pueden hacer reaccionar, preferentemente en presencia de un agente de activación, con guanidina para producir acilguanidinas de la fórmula la. Los compuestos de partida de las fórmulas lll y IV se pueden conseguir en el comercio o se pueden preparar en analogía a procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se describen en la bibliografía. También es posible que los grupos funcionales en los compuestos de partida estén presentes en forma protegida o en forma de precursores y luego se conviertan en los grupos deseados en los compuestos de la fórmula I preparados por el procedimientos anteriormente descrito. Las personas experimentadas conocen las técnicas apropiadas para grupos protectores. El tratamiento y, si se desea, la purificación de los productos y/o productos intermedios tiene lugar por métodos convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización y los secados convencionales. La invención también ¡ncluye precursores de la fórmula VI y sus sales en la que R1 , R1', R2, R2', R3, R4, R5 y X tienen los significados anteriormente mencionados, y R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, y su uso como intermedios de la síntesis, por ejemplo para preparar ingredientes farmacéuticos activos, por ejemplo, compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables por reacción con guanidina. Las benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorosulfanilfenilo de la fórmula I son en general bases débiles y son capaces de unirse a ácidos para formar sales. Las sales de adición de ácido adecuadas son en particular sales de todos los ácidos farmacológicamente aceptables, por ejemplo haluros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluensulfonatos. Los compuestos de la fórmula I son acilguanidinas sustituidas e inhiben el antiportador protón-sodio celular (intercambiador Na+/H+, NHE), especialmente el subtipo NHE-1. Comparados con los inhibidores de NHE conocidos, los compuestos de la invención se distinguen por una actividad extremadamente alta de la inhibición del intercambio Na+/H+, y por mejores propiedades de ADMET, por ejemplo por estabilidades S9 más largas (estabilidades hepáticas, estabilidad al ataque enzimático) y mayor selectividad en relación con el canal de potasio de hERG. Además, exhiben buenas características de absorción y una alta biodisponibilidad. Dadas las propiedades inhibidores del NHE, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades provocadas por una activación del NHE o por un NHE activado, y de enfermedades provocadas en forma secundaria por lesiones relacionadas con el NHE. Ya que los inhibidores del NHE actúan predominantemente a través de su efecto en la regulación del pH celular, pueden en general combinarse de modo beneficioso con otros compuestos que regulan el pH intracelular, siendo los aliados adecuados para combinación, inhibidores del grupo de la anhidrasa carbónica, inhibidores de sistemas que transportan iones bicarbonato, como el cotransportador de bicarbonato sódico (NBC) o el intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE), e inhibidores del NHE con efecto inhibidor en otros subtipos de NHE, ya que, a través de ellos, es posible reforzar o modular los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores de NHE descritos en la presente memoria. El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y el tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana. Por lo tanto, los inhibidores del NHE de la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades causadas por isquemia y reperfusión. Los compuestos descritos en la presente memoria son adecuados por sus propiedades farmacológicas como medicamentos antiarrítmicos. Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE son sumamente adecuados para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, y para el tratamiento de angina de pecho, en cuyos casos también inhiben preventivamente o reducen en gran medida los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo de daño inducido por isquemia, en particular en el desencadenamiento de arritmias cardíacas inducidas por isquemia. Dados sus efectos protectores contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, usados de acuerdo con la invención, pueden, a raíz de la inhibición del mecanismo de intercambio Na+/H+ celular, utilizarse como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas inducidas por isquemia o enfermedades inducidas en forma primaria o secundaria por isquemia. Esto también se refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Por lo tanto, los compuestos se pueden usar durante trasplantes de órganos y es posible utilizar los compuestos tanto para proteger los órganos en el donante antes y durante la ablación, para proteger los órganos extraídos, por ejemplo durante el tratamiento o su conservación en líquidos de baño fisiológicos y durante la transferencia al organismo receptor. Los compuestos de la invención son asimismo medicamentos valiosos con un efecto protector en intervenciones quirúrgicas angioplástícas, por ejemplo en el corazón, así como también de órganos periféricos y vasos. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar al realizar operaciones de derivación, por ejemplo durante operaciones de derivación en vasos coronarios y en derivaciones aortocoronarias (CABG). De acuerdo con su efecto contra lesiones inducidas por isquemia, los compuestos de la invención de la fórmula I también se pueden emplear para reanimación que sigue a una parada cardíaca. Los compuestos de la invención son de interés como medicamentos para arritmias potencialmente mortales. Se termina la fibrilación ventricular y se repara el ritmo sinusal fisiológico del corazón. Ya que los inhibidores de NHE1 de tejido y órganos humanos, especialmente el corazón, protegen eficazmente no solamente contra lesiones provocadas por isquemia y reperfusión, sino también contra el efecto citotóxico de medicamentos como aquellos utilizados en particular en terapias contra el cáncer y en la terapia de enfermedades autoinmunes, la administración combinada con compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables es adecuada para inhibir los efectos secundarios citotóxicos, especialmente cardiotóxicos, de dichos compuestos. La reducción en los efectos citotóxicos, especialmente la cardiotoxicídad producida por la co-medicación con inhibidores de NHE1 , hace que además sea posible aumentar la dosis de agentes terapéuticos citotóxicos y/o prolongar la medicación con dichos medicamentos. Los beneficios terapéuticos de dicha terapia citotóxica se pueden aumentar en gran medida mediante la combinación con inhibidores del NHE. Además, los inhibidores del NHE1 de la invención de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar cuando hay una superproducción de hormonas tiroideas que afectan al corazón, tirotoxicosis o un suministro externo de hormonas tiroideas. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, adecuados para mejorar la terapia con medicamentos cardiotóxicos. De acuerdo con su efecto protector contra el daño inducido por isquemia, los compuestos de la invención son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo éstos adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de apoplejías o edema cerebral. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son también adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por exceso de excitabilidad del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos inducidos centralmente, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En estos casos, es posible usar los inhibidores del NHE descritos en la presente memoria solos o en combinación con otras sustancias con actividad antiepiléptica o ingredientes activos antipsicóticos, o inhibidores de la anhidrasa carbónica, por ejemplo con acetazolamida, y con otros inhibidores del NHE o el intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, utilizados de acuerdo con la invención, son a su vez adecuados para el tratamiento de tipos de choque tales como, por ejemplo, choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden, asimismo, utilizarse para la prevención y el tratamiento de trastornos trombóticos, ya que, como los inhibidores del NHE, son capaces de inhibir por sí mismos la agregación plaquetaria. Son además capaces de inhibir o prevenir la liberación excesiva, que ocurre después de una isquemia o reperfusión, de mediadores de inflamación y coagulación, especialmente del factor von Willebrand y de proteínas selectina trombogénicas. Por lo tanto, es posible reducir y eliminar el efecto patogénico de factores trombogénicos importantes. Los inhibidores del NHE de la presente invención pueden, por consiguiente, combinarse con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos tales como, por ejemplo, activador del plasminógeno tisular recombinante o natural, estreptocinasa, urocinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina, antagonistas del factor Xa, sustancias medicinales con actividad fibrinolítica, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina, etc. El uso combinado de los presentes inhibidores del NHE con inhibidores del NCBE y/o con inhibidores de anhidrasa carbónica tales como, por ejemplo, con acetazolamida, es particularmente beneficioso. Los inhibidores del NHE1 se distinguen adicionalmente por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación celular, por ejemplo proliferación de fibroblastos y proliferación de células de músculo liso vascular. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, adecuados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y pueden, por lo tanto, utilizarse como antiateroscleróticos, agentes para insuficiencia renal, cánceres. Fue posible demostrar que la migración celular se inhibe con los inhibidores del NHE. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, adecuados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la migración celular representa una causa primaria o secundaria, como por ejemplo cánceres con una tendencia pronunciada a metástasis. Los inhibidores del NHE1 se distinguen también por un retraso o una prevención de los trastornos fibróticos. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, adecuados como agentes para el tratamiento de fibrosis cardíaca, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos. Pueden, en consecuencia, usarse para el tratamiento de hipertrofias e hiperplasias de los órganos, por ejemplo del corazón y de la próstata. Son por lo tanto adecuados para la prevención y el tratamiento de insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva = CHF) y para el tratamiento y la prevención de hiperplasia de la próstata o hipertrofia de la próstata. Dado que hay una elevación significativa de NHE en los hipertensos esenciales, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para la prevención y el tratamiento de hipertensión arterial y para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. En estos casos, se pueden usar solos o con un participante en la combinación o formulación adecuado para el tratamiento de la hipertensión arterial y de trastornos cardiovasculares. Por lo tanto, se pueden combinar por ejemplo, uno o más diuréticos con acción del tipo tiazida, diuréticos del asa, antagonistas de aldosterona y seudoaldosterona, como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o eplerona. Los inhibidores del NHE de la presente invención se pueden utilizar también en combinación con antagonistas del calcio tales como verapamil, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de ACE tales como, por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril. Otros participantes en la combinación beneficiosos son los beta-bloqueantes tales como metoprolol, albuterol etc., antagonistas del receptor de angiotensina y sus subtipos de receptores, como losarían, irbesartan, valsarían, omapatrilat, gemopatrilat, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, agonistas del receptor de adenosina, inhibidores y activadores de canales de potasio, como glibenclamida, glimepirida, diazóxido, cromakalim, minoxidil y sus derivados, activadores del canal de potasio sensible a ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inhibidores de Kv1.5 etc. Ha surgido que los inhibidores de NHE1 tienen un efecto antiinflamatorio significativo y, por lo tanto, pueden usarse como fármacos antiinflamatorios. Cabe destacar la inhibición de la liberación de mediadores de inflamación en relación a esto. Los compuestos pueden, por consiguiente, usarse solos o en combinación con un fármaco antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Los participantes en la combinación ventajosamente utilizados son fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. Los compuestos de la invención pueden también utilizarse para tratar enfermedades provocadas por protozoos, como malaria o coccidiosis en aves. También se ha descubierto que los inhibidores del NHE1 exhiben un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas del suero. Está ampliamente reconocido que los niveles de grasa en sangre demasiado altos, denominados hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial para el desarrollo de lesiones vasculares arterioscleróticas, especialmente cardiopatías coronarias. En consecuencia, la reducción de lipoproteínas del suero elevadas tiene una importancia excepcional para la profilaxis y la regresión de las lesiones ateroscleróticas. Además de la reducción del colesterol en suero total, es particularmente importante reducir la proporción de fracciones de lípidos aterogénicos específicas de este colesterol total, en particular de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ya que estas fracciones de lípidos representan un factor de riesgo aterogénico. En contraposición, a las lipoproteínas de alta densidad se les atribuye una función protectora contra las cardiopatías coronarias. Por consiguiente, los agentes hipolipidémicos deberían ser capaces no solo de reducir el colesterol total, sino también, en particular, las fracciones de colesterol en el suero VLDL y LDL. Se ha descubierto ahora que los inhibidores del NHE1 exhiben propiedades valiosas para uso terapéutico en relación con la influencia sobre los niveles de lípidos del suero. Por lo tanto, reducen significativamente las concentraciones elevadas en el suero de LDL y VLDL según se observó, por ejemplo, debido a un aumento en la ingesta de una dieta rica en colesterol y lípidos, o en casos de alteraciones metabólicas patológicas, por ejemplo hiperlipidemias genéticamente asociadas. Pueden, por lo tanto, usarse para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscleróticas, eliminando un factor de riesgo causal. En la presente memoria se incluyen no sólo las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que ocurren, por ejemplo, en asociación con la diabetes. Además, los inhibidores del NHE1 conducen a una notable reducción de infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, en particular, a una reducción significativa en el tamaño del infarto inducido y su gravedad. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan, por consiguiente, ventajosamente para producir un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia; para producir un medicamento para la prevención de la aterogénesis; para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis, para producir un medicamento para ia prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por niveles elevados de colesterol, para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por la disfunción endotelial, para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de la hipertensión inducida por aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis inducida por aterosclerosis, para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de lesiones isquémicas inducidas por hipercolesterolemia e inducidas por disfunción endotelial y lesiones de reperfusión post-isquémicas, para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertrofias cardíacas inducidas por hipercolesterolemia e inducidas por disfunción endotelial y cardiomiopatías, y de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), para producir un medicamento para la prevención y el tratamiento de vasoespamos coronarios inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por disfunción endotelial e infartos de miocardio, para producir un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos en combinaciones con sustancias hipotensoras, preferentemente con inhibidores de la enzima converfidora de angiotensina (ACE) y antagonistas del receptor de angiotensina. Se ha comprobado que una combinación de un inhibidor del NHE de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables con un ingrediente activo que reduce los niveles de grasa en sangre, preferentemente con un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), produciendo este último un efecto hipolipidémico y en consecuencia aumentando las propiedades hipolipidémicas del inhibidor del NHE de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, es una combinación favorable con un efecto mejorado y uso reducido de ingredientes activos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables conducen a una protección eficaz contra lesiones endoteliales de distintos orígenes. Esta protección de los vasos contra el síndrome de disfunción endotelial significa que los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son medicamentos valiosos para la prevención y el tratamiento de vasoespasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular claudicación intermitente, aterogénesis y aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatía dilatada, y trastornos trombóticos. Se ha descubierto además que los inhibidores del NHE1 son adecuados en el tratamiento de diabetes no insulino dependiente (NIDDM), limitándose la resistencia a la insulina. En relación con esto, puede ser beneficioso aumentar la actividad antidiabética y la calidad del efecto de los compuestos de la invención, para combinar con una biguanida tal como metformina, con una sulfonilurea antidíabética tal como gliburida, glimepirida, tolbutamida, etc., con un inhibidor de glucosidasa, con un agonista de PPAR tal como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un producto de insulina de forma de administración diferente, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de insulina o con meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos agudos, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables contrarrestan el desarrollo de complicaciones tardías de diabetes y pueden, por lo tanto, utilizarse como medicamentos para la prevención y el tratamiento de lesiones tardías por diabetes, como nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética y otros trastornos que ocurren como consecuencia de la diabetes. En este sentido, pueden combinarse ventajosamente con los medicamentos antidiabéticos descritos bajo el tratamiento de NIDDM. La combinación con una forma beneficiosa de dosis de insulina debería ser particularmente importante en este sentido. Los inhibidores de NHE1 exhiben, además de efectos protectores contra eventos isquémicos agudos y los eventos subsiguientes de reperfusión igualmente agudos, efectos directos de uso terapéufico contra enfermedades y trastornos de todo el organismo de mamíferos, que están asociados con las manifestaciones del proceso de envejecimiento crónicamente progresivo y que ocurren independientemente de los estados isquémicos agudos y bajo condiciones normales, no isquémicas. Estas manifestaciones patológicas asociadas al envejecimiento, inducidas durante el período de envejecimiento, como enfermedad, invalidez o muerte, que ahora pueden tratarse con inhibidores del NHE, son enfermedades y trastornos esencialmente causados por cambios asociados con el envejecimiento de los órganos vitales y sus funciones, y pasan a ser cada vez más importantes en el organismo que va envejeciendo. Los trastornos relacionados con un deterioro funcional asociado al envejecimiento o con manifestaciones de desgaste de órganos asociadas al envejecimiento son, por ejemplo, la respuesta inadecuada y la reactividad de los vasos sanguíneos a las reacciones de contracción y relajación. Este declive relacionado con el envejecimiento en la reactividad de los vasos a los estímulos de constricción y relajación, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y, por lo tanto, de la vida y la salud, puede ser eliminado o reducido significativamente por los inhibidores del NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o el retraso de la progresión relacionada con el envejecimiento en la disfunción endotelial, que puede ser eliminada en gran medida por los inhibidores del NHE. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto sumamente adecuados para el tratamiento y la prevención de la progresión relacionada con el envejecimiento en la disfunción endotelial, especialmente la claudicación intermitente. Un ejemplo de otro proceso de envejecimiento de caracterización variable es el declive en la contractilidad del corazón y el declive en la adaptación del corazón a un gasto cardíaco de bombeo requerido. Esta disminución de la eficacia del corazón como consecuencia del proceso de envejecimiento se asocia, en la mayoría de los casos, a una disfunción del corazón causada, entre otras cosas, por la deposición de tejido conjuntivo en el tejido de miocardio. Esta deposición de tejido conjuntivo se caracteriza por un aumento en el peso del corazón, por una expansión del corazón y por una función cardíaca restrictiva. Resultó sorprendente que fuese posible inhibir casi completamente dicho envejecimiento del órgano corazón. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, sumamente adecuados para el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardíaca y de la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). No solamente es posible curar un cáncer que ya se ha manifestado a través de la inhibición de la proliferación, sino que también hay una reducción y un gran retraso de la incidencia relacionada con la edad del cáncer a través de los inhibidores del NHE. Un hallazgo que cabe destacar es que los trastornos que ocurren como consecuencia del envejecimiento de todos los órganos, y no únicamente ciertos tipos de cáncer, se suprimen o ocurren con una demora altamente significativa. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, sumamente adecuados para el tratamiento y, en particular, la prevención de tipos de cáncer asociados al envejecimiento. Se ha descubierto ahora que, con los inhibidores del NHE1 , hay no solamente una demora altamente significativa y más allá del plazo estadístico normal en la aparición de trastornos relacionados con el envejecimiento de todos los órganos investigados, incluyendo el corazón, los vasos, el hígado, etc., sino que también hay una demora muy importante en el cáncer de personas con edad avanzada. Por el contrario, hay también una sorprendente prolongación de la vida en una medida que hasta el momento no se podía lograr con ningún otro grupo de medicamentos ni con ningún producto natural. Este efecto único de los inhibidores del NHE hace también posible, además del uso de los ingredientes activos solos en seres humanos y animales, combinar estos inhibidores del NHE con otros principios activos, medidas, sustancias y productos naturales que se utilizan en gerontología y que se basan en un mecanismo de acción diferente. Dichas clases de ingredientes activos usados en la terapia gerontológica son: en particular vitaminas y sustancias con actividad antioxidante. Ya que existe una correlación entre la carga calórica o la ingesta de alimentos y el proceso de envejecimiento, la combinación con medidas dietarias puede tener lugar, por ejemplo, con depresores del apetito. Asimismo, es posible considerar una combinación con medicamentos hipotensores tales como los inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, diuréticos, antagonistas del Ca2+, etc. o con medicamentos que normalizan el metabolismo, como agentes reductores del colesterol. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, sumamente adecuados para la prevención de cambios en los tejidos asociados con el envejecimiento y para la prolongación de la vida, a la vez que se mantiene una alta calidad de vida. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador protón-sodio celular (intercambiador Na/H) que en una gran cantidad de trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) también está aumentado en las células que son fácilmente receptivas a mediciones, como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos utilizados de acuerdo con la invención son, por lo tanto, adecuados como herramientas científicas simples y sobresalientes, por ejemplo en su uso como agentes diagnósticos para determinar y distinguir diferentes tipos de hipertensión, pero también de aterosclerosis, diabetes y complicaciones tardías de diabetes, trastornos proliferativos, etc. También se reivindica una medicina para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuficamente aceptables, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, sola o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos farmacológicos. Los medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden, en este sentido, administrarse por ejemplo por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal, percutáneamente o por inhalación, en donde la administración preferida dependerá de las características particulares del trastorno. Los compuestos de la fórmula I pueden además usarse solos o junto con excipientes farmacéuticos, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana. Los medicamentos en general comprenden ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad comprendida entre 0,01 mg y 1 g por unidad de dosis. La persona experimentada estará familiarizada, en base a su conocimiento técnico, con los excipientes que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, formadores de gel, supositorios, excipientes comprimidos y otros vehículos como ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, anfiespumas, saporíferos, conservantes, solubilizantes o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos adecuados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de dosis adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de vehículos inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además, es posible que la preparación tenga lugar tanto como granulos secos como granulos húmedos. Los ejemplos de disolventes o vehículos oleosos son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Para administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea, con las sustancias usuales para este propósito, como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolución, suspensión o emulsión. Los ejemplos de disolventes adecuados son: agua, solución fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, como también disoluciones de azúcar tales como disoluciones de glucosa o manitol o una mezcla de los distintos disolventes mencionados. Adecuadas como formulación farmacéutica para administración en la forma de aerosoles o esprai son, por ejemplo, las disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como particularmente etanol o agua, o una mezcla de dichos disolventes. La formulación puede, si se requiere, contener también otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propulsor. Dicha preparación contiene el ingrediente activo normalmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosis del ingrediente activo de la fórmula que se ha de administrar, y la frecuencia de administración dependen de la potencia y la duración de la acción de los compuestos utilizados; adicionalmente, también de la naturaleza y la gravedad del trastorno a tratar y del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del mamífero que se ha de tratar. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es por lo menos 0,001 mg/kg, p. ej., 0,01 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg/kg, p. ej., 1 mg/kg, de peso corporal. Para episodios agudos del trastorno, por ejemplo inmediatamente después de padecer un infarto de miocardio, también se pueden necesitar dosis mayores, p. ej., hasta 4 dosis individuales por día. Se pueden necesitar hasta 700 mg por día, en particular con administración intravenosa, por ejemplo, para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, y los compuestos de la invención se pueden administrar por infusión.

Lista de abreviaturas: ADMET absorción - distribución - metabolismo - excrec toxicología DIP éter diisopropílico DMF N.N-dimetilformamida DMSO dimetíl sulfóxido EA acetato de etilo HEP n-heptano hERG gen humano relacionado con el gen eter-a-go-go HOAc ácido acético KOtBu 2-metilpropan-2-olato de potasio MeOH metanol Pf punto de fusión MTB éter metílico de terc-butilo NMP 1-metilpirrolidin-2-ona TA temperatura ambiente TBTMG N"-terc-butil-N,N,N',N'-tetrametilguanidina THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 : N-[5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluorosulfanil-fenoxi)-2-metilbenzoil]guanidina a) 3-pentafluorosulfanilfenol Se suspendieron 5,0 g de 3-pentafluorosulfanilanilina en 50 ml de una disolución de H2SO4 acuosa al 35%. Luego, a 0 °C, se añadió gota a gota una disolución de 1 ,57 g de NaNO2 en 5 ml de agua durante el transcurso de 10 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 minutos. Luego se añadió a esta suspensión una disolución, enfriada hasta 0 °C, de 8,56 g de Cu(NO3)2 en 50 ml de agua. Inmediatamente después, se añadieron también 3,26 g de Cu2O, tras lo cual se pudo observar un notable desprendimiento de gas. Se llevaron a cabo 3 extracciones cada una con 100 ml de CH2CI2, la fase org. se lavó con 100 ml de una disolución saturada, acuosa de NaCI y se secó sobre MgSO4, y el disolvente se eliminó in vacuo. La cromatografía con DIP en una columna corta de gel de sílice produjo 3,5 g del fenol como un aceite incoloro. Rf (EA/HEP 1 :10) = 0,15 MS (El): 220 b) 5-metansulfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanilfenoxi)-benzoato de metilo Se agitaron 600 mg de 4-fluoro-5-metansulfonil-2-metilbenzoato de metilo, 700 mg de 3-pentafluorosulfanilfenol y 1 ,6 g de Cs2CO3 en 4 ml de DMF anhidro a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió luego a TA, se diluyó con 100 ml de EA y se lavó 3 veces con 20 ml de agua cada vez. El residuo, después de secar sobre MgSO y eliminar el disolvente in vacuo, se cromatografió sobre gel de sílice con DIP. Se obtuvieron 300 mg de un aceite incoloro. Rf (DIP) = 0,27 MS (ES+): 446 c) 5-metansulfonil-4-(4-nitro-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-2-metil-benzoato de metilo Se disolvieron 3,50 g de 5-metansulfonil-2-metil-4-(3-pentafluorosulfanilfenoxi)-benzoato de metilo en 100 ml de HNO3 al 90%, a -40 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y luego se vertió en 800 g de hielo. Esta mezcla se agitó durante 10 minutos y luego el producto se filtró con succión. Se obtuvieron 3,89 g de un sólido amarillo pálido, pf 145-148 °C (con descomposición). Rf (DIP) = 0,09 d) 4-(4-amino-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-5-metansulfonil-2-metil-benzoato de metilo Se disolvieron 3,80 g de 5-metansulfonil-4-(4-nitro-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-2-metil-benzoato de metilo en 30 ml de HOAc y 30 ml de MeOH, se añadieron 200 mg de Pd/C (10%) y se llevó a cabo la hidrogenación bajo una presión de 6 bar de hidrógeno durante 24 h. Ya que la reacción aún estaba incompleta, se añadieron otros 300 mg de Pd/C (10%), 30 ml de HOAc y 30 ml de MeOH, y se siguió con la hidrogenación bajo una presión de 6 bar de hidrógeno durante 24 h. El catalizador se filtró luego y los disolventes se eliminaron in vacuo. Se obtuvieron 3,4 g de un sólido gris pálido, pf 175 °C (con descomposición). Rf (MTB) = 0,44 e) 4-(4-clorosulfonil-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-5-metansulfonil-2-metilben-zoato de metilo Se disolvieron 3,4 g de 4-(4-amino-3-pentafluorosulfanilfe-noxi)-5-metansulfonil-2-metil-benzoato de metilo en 30 ml de HOAc y se añadieron 30 g de hielo y luego 30 ml de disolución saturada, acuosa de HCl. Se añadió gota a gota una disolución de 0,56 g de NaN?2 en 5 ml de agua a esta disolución a 0 °C durante el transcurso de 5 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Esta disolución se añadió luego en porciones a una suspensión, enfriada hasta 0 °C, de 12,4 mg de CuCI y 125,6 mg de CuCl2 (dihidrato) en 100 ml de HOAc saturado con SO2. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y luego se diluyó con 300 ml de agua, y se extrajo 3 veces con 200 ml de EA cada vez. Después de secar sobre MgS?4, el disolvente se eliminó in vacuo. Se obtuvieron 3,5 g de un aceite viscoso y se hicieron reaccionar adicionalmente sin purificación . f) 4-(2-metansulfonil-4-metoxicarbonil-5-metilfenoxi)-2-pentafluorosulfanilben-cen-sulfinato de sodio Se añadieron en porciones 3,5 g de 4-(4-clorosulfoníl-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-5-metansulfon¡l-2-metilbenzoato de metilo a una disolución de 8,10 g de Na2SÜ3 en 75 ml de agua, a 70 °C, durante lo cual el pH se mantuvo a aproximadamente pH=10 con disolución acuosa de NaOH a 10 molar. La mezcla se agitó luego a 70 °C durante 45 minutos y, después de permitir que se enfriara, el pH se ajustó hasta pH=2 con disolución acuosa de HCl. Se llevaron a cabo 3 extracciones con 200 ml de EA cada vez. Después de secar sobre MgSO el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se suspendió en 100 ml de agua y se ajustó hasta pH=10 con una disolución acuosa de NaOH 2 molar, y los componentes volátiles se eliminaron in vacuo.

Luego se procedió a la coevaporación, en primer lugar dos veces con 100 ml de tolueno cada vez, y luego con 100 ml de DMF anhidro, y el residuo (3,0 g) se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación. g) 5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-2-metil-ben-zoato de metilo y 5-metansulfonil-4-(4-metoxisulfinil-3-pentafluorosulfanil-fenoxi)-2-metilbenzoato de metilo Se disolvieron 3,0 g de 4-(2-metansulfonil-4-metoxicarbonil-5-metilfenoxi)-2-pentafluorosulfanilbencensulfinato de sodio en 100 ml de DMF anhidra, se añadieron 4,0 g de CH3I, y la mezcla se agitó a 45 °C durante 9 h.

La mezcla de reacción se dejó luego reposar a TA durante 2 días. El disolvente se eliminó luego in vacuo, y el residuo se absorbió en 100 ml de agua y 100 ml de EA. Luego se añadieron 50 ml de una disolución acuosa de NaHS?4 al 5% y se separaron las fases. A esto le siguieron 3 extracciones con 100 ml de EA cada una. Después de secar sobre MgS04, el disolvente se eliminó in vacuo, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con MTB/DIP 1 :1. 0,59 g de 5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluoro-sulfanilfenoxi)-2-metilbenzoato de metilo y 0,49 g de 5-metansulfonil-4-(4- metoxisulfinil-3-pentafluorosulfan¡lfenoxi)-2-metil-benzoato de mefilo. Rf (MTB/DIP 1 :1) = 0,13: 5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluoro-sulfanilfenoxi)-2-metilbenzoato de metilo Rf (MTB/DIP 1 :1) = 0,32: 5-metansulfonil-4-(4-metoxisulfinil-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-2-metilbenzoato de metilo h) N-[5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluorosulfanilfenoxí)-2-metil-benzoilj-guanidina Se agitaron 546 mg de cloruro de guanidinio y 535 mg de KOtBu en 20 ml de DMF anhidra a TA durante 30 minutos. Luego se añadieron 500 mg de 5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluoro-sulfanilfenoxi)-2-metilbenzoato de metilo, y la mezcla se dejó reposar a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua, se ajustó hasta pH = 8 con disolución acuosa de HCl y se extrajo 3 veces con 50 ml de EA cada vez. Las fases de EA combinadas se lavaron luego con 20 ml de disolución acuosa de NaHC?3 al 5% y se secaron sobre MgS?4, y el disolvente se eliminó in vacuo. Se obtuvieron 420 mg de un sólido amorfo.

Rf (EA/MeOH 10:1) = 0,29 MS (ES+) : 551 k) Hidrocloruro de N-[5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluorosulfa-nilfenoxi)-2-metilbenzoil]-guanidina Se disolvieron 400 mg de N-[5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-2-metilbenzoil]guanidina en disolución acuosa de HCl diluida y luego los componentes volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se recristalizó en agua para producir 200 mg de un sólido gris pálido, pf 275 °C. Determinación de la inhibición de NHE La concentración inhibidora de IC50 para la inhibición del NHE-1 se determinó de la siguiente manera: Las IC50 para la inhibición del NHE-1 se determinaron en un ensayo con FLIPR por la medición de la recuperación en pH¡ en líneas celulares transfectadas que expresan el NHE-1 de seres humanos. El ensayo se llevó a cabo en una lectora de placas con imágenes fluorescentes (FLIPR) con placas de microtitulación de 96 pocilios con paredes negras y bases transparentes. Las líneas celulares transfectadas que expresaban los distintos subtipos del NHE (la línea celular parental LAP-1 no exhibe actividad de NHE endógeno como consecuencia de mutagénesis y selección subsiguiente) se siembran el día anterior a una densidad de ~25 000 células/pocilio. El medio de crecimiento para las células transfectadas (Iscove + suero de ternero fetal al 10%) contenía adicionalmente G418 como antibiótico de selección, con el fin de asegurar la presencia de las secuencias transfectadas. El ensayo real comenzó con la eliminación del medio de crecimiento y la adición de 100 µl de tampón de carga por pocilio (5 µM BCECF-AM [2',7'-bis(carboxíetil)-5- (y -6-)-carboxifluoresceína, éster acetoximetílico] en NH CI 20 mM, cloruro de colina 115 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). Las células se incubaron luego a 37 °C durante 20 minutos. Esta incubación condujo a una carga de las células con el colorante fluorescente, cuya intensidad de fluorescencia depende del pHi, y con NH4CI, que hace que las células se tornen levemente alcalinas. El precursor de colorante no fluorescente BCECF-AM es, como el éster, permeable a las membranas. El colorante BCECF real no es permeable a las membranas, sino que es liberado dentro de las células por esterasas. Después de esta incubación durante 20 minutos, el tampón de carga que contenía NH CI y BCECF-AM libre se eliminó lavando tres veces en una lavadora de células (Tecan Columbus) con 400 µl de tampón de lavado en cada caso (cloruro de colina 133,8 mM, KCl 4,7 mM, MgCI2 1 ,25 mM, CaCI2 1 ,25 mM, K2HPO4 0,97 mM, KH2PO4 0,23 mM, HEPES 5 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con KOH]). El volumen residual restante en los pocilios fue de 90 µl (50-125 µl posibles). Esta etapa de lavado eliminó el BCECF-AM libre y produjo, como consecuencia de la eliminación de los iones NH + externos, una acidificación intracelular (~ pH¡ 6,3-6,4). Ya que se rompió el equilibrio de NH4+ intracelular con NH3 y H+ por la eliminación de NH4+ extracelular y por el pasaje instantáneo subsiguiente de NH3 a través de la membrana celular, el proceso de lavado produjo H+ restante dentro de las células, que fue la causa de la acidificación intracelular. Esto puede conducir eventualmente a la muerte celular, si persiste por tiempo suficiente. En este punto, es importante que el tampón de lavado esté libre de sodio (<1 mM), porque los iones de sodio extracelulares conducirían a una recuperación instantánea del pH¡ a través de la actividad de isoformas clonadas de NHE. Asimismo, fue importante que todos los tampones empleados (tampón de carga, tampón de lavado, tampón de recuperación) no contuviesen ningún ion HCO3", porque la presencia de bicarbonato conduciría a la activación de sistemas regulatorios de pHi dependientes de bicarbonato presentes en la línea celular parental LAP-1.

Las placas de microtitulación con las células acidificadas se transfirieron luego (hasta 20 minutos después de la acidificación) a la FLIPR. En la FLIPR, el colorante fluorescente intracelular se excitó por luz con una longitud de onda de 488 nm generada por un láser de argón, y los parámetros medidos (potencia láser, tiempo de iluminación y apertura de la cámara CCD incorporada en la FLIPR) se eligieron de modo que la señal de fluorescencia promedio por pocilio fuese entre 30 000 y 35 000 unidades de fluorescencia relativa. La medición real en la FLIPR comenzó con una fotografía tomada por la cámara CCD cada dos segundos bajo un software de control. Después de diez segundos, la recuperación del pH intracelular se inició añadiendo 90 µl de tampón de recuperación (NaCI 133,8 mM, KCl 4,7 mM, MgCI2 1 ,25 mM , CaCI2 1 ,25 mM, K2HPO4 0,97 mM, KH2PO4 0,23 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM; pH 7,4 [ajustado con NaOH]) mediante la pipeta de 96 pocilios incorporada a la FLIPR. Los pocilios del control positivo (100% actividad de NHE) fueron aquellos en los que se añadió el tampón de recuperación puro, mientras que los controles negativos (0% actividad de NHE) recibieron tampón de lavado. El tampón de recuperación con el doble de concentración de la sustancia de prueba se añadió a todos los otros pocilios. La medición en la FLIPR terminó después de 60 mediciones (dos minutos). Los datos en bruto se exportan al programa ActivityBase. Este programa calcula en primer lugar las actividades del NHE para cada concentración de sustancia probada y, a partir de esto, los valores IC50 para las sustancias. Ya que el progreso de recuperación de pH¡ no fue lineal en todo el experimento, sino que cayó al final debido a la disminución de la actividad del NHE en valores superiores de pH¡, fue importante seleccionar para la evaluación de la medición, la parte en la que el incremento en fluorescencia de los controles positivos había sido lineal.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Una pentafluorosulfanilbenzoilguanidina de la fórmula I en la que los significados son R1 y R1', independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CN, NR6R7, -O-(CH2)b-(CF2)c-CF3 o -(SOd)e-(CH2)r(CF2)g- CF3; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 ó 2; b, c, e, f y g, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; 2\ independientemente uno del otro hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, NR6R7, -O-(CH2)b-(CF2)c-CF3, -(SOh)k-(CH2),-(CF2)m-CF3, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de flúor, -(CH2)n-fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -O0-(CH2)p-CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o -(CH2)q-heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Or-(CH2)s-CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; b y c, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; h cero, 1 ó 2; k cero ó 1 ; I cero, 1,2, 3 ó 4; myo, independientemente uno del otro, cero ó 1; p cero, 1,2ó3; n cero, 1, 2, 3 ó 4; r cero ó 1 ; s cero, 1,2ó3; q cero, 1, 2, 3 ó 4; R3 hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -O,-(CH2)u-CF3; t cero ó 1 ; u cero, 1,2ó3; R4 hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, NR6R7, -(SOv)w-(CH2)x-(CF2)y- CF3, -O-(CH2)aa-(CF2)bb-CF3, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en los que 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de flúor; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; v cero, 1 ó 2; x cero, 1 , 2, 3 0 4; w, y, aa y bb, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; o R4 -(CH2)cc-fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Odd-(CH2)ee-CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; dd cero ó 1 ; ee cero, 1 , 2 ó 3; ce cero, 1 , 2, 3 ó 4; o R4 -(CH2)ff-heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 ó 3 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -Ogg-(CH2)hh-CF3, alcoxi que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; gg cero ó 1 ; hh cero, 1 , 2 ó 3; ff cero, 1 , 2, 3 ó 4; R5 F, Cl, Br, I, CF3, -SO2CH3 o -S(O)OCH3; X un enlace directo, O, NR8, S(O)kk; R8 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -(CH2)mm-CF3 o -SO2CH3 kk cero, 1 ó 2; mm cero, 1 , 2 ó 3; en los que -O-(CH2)b-(CF2)c-CF3 en las definiciones de R1 y R1', y R2 y R2' se puede seleccionar independientemente uno de otro, en los que NR6R7 en las definiciones de R1 y R1\ R2 y R2' y R4 se puede seleccionar independientemente uno del otro, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que los significados son: R1 y R1', independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR6R7, -O-CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-CF3; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 ó 2; e y f, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; R2 y R2\ independientemente uno del otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOh)k- (CH2)?-CF3, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de flúor, fenilo que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -O0-(CH2)P-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -Or-(CH2)s-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; h cero, 1 ó 2; k cero ó 1 ; I cero, 1 , 2, 3 0 4; o cero ó 1 ; p cero, 1 , 2 ó 3; r cero ó 1 ; s cero, 1 , 2 ó 3; R3 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi o -Ot-(CH2)u-CF3, t cero ó 1 ; u cero, 1 , 2 ó 3; R4 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOv)w-(CH2)x-CF3, -O-(CH2)aa-CF3, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de flúor; v cero, 1 ó 2; w, x y aa, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; o R4 fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -Odd-(CH2)ee-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; dd y ee, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; o R4 heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, -Ogg-(CH2)hh-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; gg y hh, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; R5 F, Cl, CF3, -SO2CH3 o -S(O)OCH3; X un enlace directo, O, NR8 o S(O)kk; R8 hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, -CH2-CF3 o -SO2CH3; kk cero, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que los significados son: R1 y R1', independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, F, Cl, NR6R7, -O-CH2-CF3 o -(SOd)e-(CH2)f-CF3; R6 y R7, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o -CH2-CF3; d cero, 1 ó 2; e y f, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; R2 y R2\ independientemente uno del otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOh)k- (CH2)?-CF3, metilo, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de flúor, fenilo que no está sustituido o está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en F, Cl, -O0-(CH2)p-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que fiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3, o heteroarilo que no está sustituido o está sustituido con un radical seleccionado entre el grupo que consiste en F, Cl, -Or(CH2)s-CF3, metoxi, etoxi, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y -SO2CH3; h cero, 1 ó 2; k, I, o, p, r y s, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; R3 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, metilo, metoxi, etoxi o -Ot-(CH2)u-CF3; t y u, independientemente uno del otro, cero ó 1 ; R4 hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -(SOv)w-(CH2)x-CF3, -Oz-(CH2)aa-CF3, metilo, metoxi, etoxi o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, en los que 1 , 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con átomos de flúor; v cero, 1 ó 2; w, x, z y aa, independientemente unos de otros, cero ó 1 ; R5 F, Cl o -SO2CH3; X un enlace directo, O, NR8 o S(O)kk; R8 hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CF3 o -SO2CH3; kk cero, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, en la que los significados son R1 y R1', independientemente uno del otro, hidrógeno, metilo, F, Cl, -CF3 o -O-CH2-CF3; R2 y R2\ independientemente uno del otro, hidrógeno, F, Cl, -SO2CH3, -SO2-CF3, CF3 o metilo; R3 hidrógeno, F, Cl o metilo; R4 hidrógeno, F, Cl o metilo; R5 -SO2CH3; X O; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre: N-[5-metansulfonil-4-(4-metansulfonil-3-pentafluorosulfanilfenoxi)-2-met¡l-benzoil]guanidina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 ó 5 y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI en la que R1 , R1', R2, R2', R3, R4, R5 y X tienen los significados anteriormente mencionados, y R9 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono con guanidina.

7.- El compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

8.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de lesiones agudas o crónicas, trastornos o secuelas indirectas en órganos y tejidos causados por eventos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o la profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardíaca potencialmente mortal, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central o de apoplejías o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o la profilaxis de estados de choque, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de la próstata y de hiperplasia de la próstata, de aterosclerosis o de alteraciones del metabolismo de lípidos, de hipertensión arterial, de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos que son consecuencia de un exceso de excitabilidad del SNC, como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de trastornos del sistema nervioso central, de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o la profilaxis de diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM) o lessiones tardías como consecuencia de la diabetes, de trombosis, de trastornos producidos por la disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia cardíaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos causados por protozoos, de paludismo o de coccidiosis en aves, o para el uso en cirugías y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes para procedimientos quirúrgicos, para uso en cirugías de derivación, para uso en la reanimación después de una parada cardíaca, para prevenir el cambio tisular relacionado con el envejecimiento, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o la prolongación de la vida, para el tratamiento y la reducción de los efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para producir una ayuda en el diagnóstico.

9.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de lesiones agudas o crónicas, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos causados por eventos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o la profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular potencialmente mortal, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central o de apoplejías o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o la profilaxis de estados de choque, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de la próstata y de hiperplasia de la próstata, de aterosclerosis o de alteraciones del metabolismo de lípidos, de hipertensión arterial, de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos producidos por el exceso de excitabilidad del SNC, como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o la profilaxis de diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM) o lesiones tardías como consecuencia de la diabetes, de trombosis, de trastornos producidos por la disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia cardíaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos causados por protozoos, de paludismo o de coccidiosis en aves, o para uso en cirugías y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes para procedimientos quirúrgicos, para uso en cirugías de derivación, para uso en la reanimación posterior a una parada cardíaca, para prevenir el cambio de tejido asociado al envejecimiento, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y la reducción de efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para producir una ayuda en el diagnóstico.

10.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 9, en combinación con medicamentos o ingredientes activos cardiotóxicos o citotóxicos para producir un medicamento con propiedades cardiotóxicas y citotóxicas reducidas.

11.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 8 y/ó 9, para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de lesiones agudas o crónicas, trastornos o secuelas indirectas en órganos y tejidos causados por eventos isquémicos o de reperfusión.

12.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 8 y/ó 9, para producir un medicamento para el tratamiento de la fibrilación ventricular cardíaca potencialmente mortal.

13.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuficamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 8 y/ó 9, para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de metástasis.

14.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos de acuerdo con la reivindicación 8 y/o 9, para producir un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos fibróticos del corazón, de la insuficiencia cardíaca o de la insuficiencia cardíaca congestiva.

15.- Una medicina para uso humano, veterinario y/o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables.

16.- Una medicina para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos farmacológicos. RESUMEN La invención se refiere a benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorsulfanilfenilo, a un método para su producción, a su uso como medicamento o agente de diagnóstico, y a un medicamento que contiene estos compuestos. Estas benzoilguanidinas sustituidas con pentafluorsulfanilfenilo son de la fórmula (I) en la que R1 a R5 tienen los significados expuestos en las reivindicaciones, y son adecuadas, por ejemplo, para uso como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho. Estos compuestos inhiben, incluso preventivamente, los procesos patofisiológicos asociadas con el desarrollo de lesiones inducidas por isquemia, especialmente durante el inicio de arritmias cardíacas inducidas por isquemia.