PT1685096E - Pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas, processo para a sua preparação, sua utilização como medicamento ou como agente de diagnóstico, bem como medicamento contendo as mesmas - Google Patents

Pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas, processo para a sua preparação, sua utilização como medicamento ou como agente de diagnóstico, bem como medicamento contendo as mesmas Download PDF

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PT1685096E
PT1685096E PT04797535T PT04797535T PT1685096E PT 1685096 E PT1685096 E PT 1685096E PT 04797535 T PT04797535 T PT 04797535T PT 04797535 T PT04797535 T PT 04797535T PT 1685096 E PT1685096 E PT 1685096E
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

DESCRIÇÃO "PENTAFLUOROSSULFANIL-BENZOÍLGUANIDINAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU COMO AGENTE DE DIAGNÓSTICO, BEM COMO MEDICAMENTO CONTENDO AS MESMAS"
Pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas da fórmula I
onde Rl até R4 têm os significados indicados nas reivindicações, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são acilguanidinas substituídas e inibem o anti-porte celular sódio-protões (permutador Na+/H+, NHE). Devido às propriedades inibidoras do NHE, os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequam-se para prevenção e tratamento de doenças que são causadas por uma activação ou por um NHE activado, bem como de doenças que são causadas secundariamente por danos devidos ao NHE.
Os compostos de acordo com a invenção distinguem-se dos compostos conhecidos por uma actividade extraordinariamente elevada na inibição da permuta de Na+/H+, bem como por 1 propriedades de ADMET melhoradas. Através da estrutura xenobiótica (em particular através da introdução dos substituintes SF5 "menos naturais/afastados da natureza") a distribuição nos tecidos é influenciada favoravelmente. Isto conduz, entre outros, a maiores exposições in vivo. Neste caso, o comportamento de reabsorção não é influenciado de modo significativo e a elevada biodisponibilidade das acilguanidinas mantém-se.
Ao contrário de algumas acilguanidinas descritas na literatura, por exemplo no documento EP 0686627, os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aqui descritos, não mostram quaisquer propriedades diuréticas indesejadas e desvantajosas.
A invenção refere-se a pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas da fórmula I
onde significam RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3 ou -(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3; 2 R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 n, o, p, q, r e s, independentemente uns dos outros, zero ou 1; R2 hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, -CN, NR7R8, -Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3 ou - (SOJ x- (CH2) y-(CF2) z-CF3; R7 e R8 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; w zero, 1 ou 2 t, u, v, x, y e z independentemente um do outro zero ou 1; R3 Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR9R10, -Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, - (S0d) e- (CH2) f (CF2) g-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; 3
R9 e RIO independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; a, b e c independentemente um do outro, zero ou 1; d zero, 1 ou 2; e zero ou 1; f zero, 1, 2, 3 ou 4; g zero ou 1; ou R3 -(CH2) h-fenilo ou -O-fenilo, nos quais os residuos fenilo não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2) k-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j zero ou 1; k zero, 1, 2 ou 3; h zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R3 - (CH2) aa-heteroarilo, 4 que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Obb- (CH2) Cc-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; bb zero ou 1; cc zero, 1, 2 ou 3; aa zero, 1, 2, 3 ou 4; R4 hidrogénio, F, Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR11R12, -0dd- (CH2) ee- (CF2) ff-CF3, -(SOgg)hh- (CH2) jj-(CF2) kk-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor;
Rll e RI2 independentemente um do outro hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; dd, ee e ff independentemente uns dos outros, zero ou 1; gg zero, 1 ou 2; hh zero ou 1; jj zero, 1, 2, 3 ou 4; kk zero ou 1; 5 ou R4 - (CH2) ii-fenilo ou -O-fenilo, nos quais os resíduos fenilo não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0mm-(CH2) nn-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; mm zero ou 1; nn zero, 1, 2 ou 3; 11 zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R4 - (CH2) 00-heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0Pp- (CH2) rrCF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; pp zero ou 1; rr zero, 1, 2 ou 3; 00 zero, 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 6 São preferidos os compostos da fórmula I, nos quais significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -0P- (CH2) n- (CF2) 0-CF3 ou - (S0m) q- (CH2) r- (CF2) s-CF3; R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 n, o, p, q, r e s independentemente um do outro zero ou 1; R2 hidrogénio ou F; R3 Cl, Br, I, -CN, -SO2CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR9R10, -Oa(CH2)b-(CF2)c-CF3, - (S0d) e- (CH2) f- (CF2) g-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor;
R9 e RIO independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; a, b e c independentemente uns dos outros, zero ou 1; 7 d zero, 1 ou 2; e zero ou 1; f zero, 1, 2, 3 ou 4; g zero ou 1; ou R3 -(CH2) h_fenilo ou -O-fenilo, nos quais os resíduos fenilo não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2) k-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j zero ou 1; k zero, 1, 2 ou 3; h zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R3 - (CH2) aa_heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0bb- (CH2) cc_CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; bb zero ou 1; cc zero, 1, 2 ou 3; aa zero, 1, 2, 3 ou 4; R4 hidrogénio ou F; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São particularmente preferidos os compostos da fórmula I, nos quais significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -0-CH2-CF3 ou - (S0m)q- (CH2)r-CF3; R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 q e r independentemente um do outro, zero ou 1; R2 hidrogénio ou F; R3 Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR9R10, -O-CH2-CF3, - (SOd)e-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; 9
R9 e RIO independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; d zero, 1 ou 2; e zero ou 1; ou R3 fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2) k~CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j zero ou 1; k zero, 1, 2 ou 3; ou R3 heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Obb- (CH2) cc-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; bb zero ou 1; cc zero, 1, 2 ou 3; 10 R4 hidrogénio ou F; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São muito particularmente preferidos os compostos da fórmula I, nos quais significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, metoxilo, etoxilo, F, Cl, NR5R6, -0-CH2-CF3 ou - (S0m) q- (CH2) r-CF3; R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 q e r independentemente um do outro zero ou 1; R2 hidrogénio ou F; R3 Cl, -CN, -S02CH3, metoxilo, etoxilo, NR9R10, -0-CH2-CF3, - (SOd)e-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; R9 e RIO independentemente um do outro, hidrogénio, metilo, etilo ou -CH2-CF3; d zero, 1 ou 2; 11 e zero ou 1; ou R3 fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -Oj-(CH2)k-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j e k independentemente um do outro, zero ou 1; ou R3 heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -Obb-(CH2) cc-CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; bb e cc independentemente um do outro, zero ou 1; R4 hidrogénio ou F; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização são nesse caso preferidos os compostos da fórmula I, nos quais Rl descreve hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1 , 2, 3 ou 4 átomos de c, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, em que R5 e R6, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo com 1, 2, 12 3, ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3, -O-CH2-CF3 ou - (S0m) q- (CH2) r-CF3, em que m é zero, 1 ou 2 e q e r, independentemente um do outro, são zero ou 1; são particularmente preferidos os compostos nos quais RI descreve hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, metoxilo, etoxilo, F, Cl, NR5R6, em que R5 e R6, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3, -0-CH2-CF3 ou - (S0m) q- (CH2) r-CF3, em que m é zero, 1 ou 2 e q e r, independentemente um do outro, são zero ou 1; são muito particularmente preferidos os compostos nos quais Rl descreve hidrogénio, metilo, etilo, CF3-CH2-0-, F, Cl ou CF3. Numa outra forma de realização, são preferidos os compostos nos quais Rl descreve hidrogénio, metilo ou etilo, em particular metilo ou etilo.
Numa forma de realização adicional são preferidos os compostos da fórmula I, nos quais R2 descreve hidrogénio ou F; são particularmente preferidos os compostos, nos quais R2 descreve hidrogénio.
Numa forma de realização adicional são preferidos os compostos da fórmula I, nos quais R3 descreve Cl, -CN, -S02CH3, metoxilo, etoxilo, NR9R10, em que R9 e RIO, independentemente um do outro, são hidrogénio, metilo, etilo ou -CH2-CF3, -0-CH2-CF3, - (S0d) e-CF3, em que d é zero, 1 ou 2 e e é zero ou 1, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor, fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2)k-CF3, em que j é zero ou 1 e k é zero, 1, 2 ou 3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3, ou heteroarilo, que não está substituído 13 ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Obb- (CH2) Cc_CF3, em que bb é zero ou 1 e cc é zero 1, 2, 3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; são particularmente preferidos os compostos nos quais R3 descreve Cl, -CN, -SO2CH3, metoxilo, etoxilo, NR9R10, em que R9 e RIO, independentemente um do outro, são hidrogénio, metilo, etilo ou -CH2-CF3, -O-CH2-CF3, - (S0d) e-CF3, em que d é zero, 1 ou 2 e e é zero ou 1, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 dos átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor, fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1-2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -Oj - (CH2) k-CF3, em que j e k, independentemente um do outro, são zero ou 1, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3, ou heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1-2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -Obb-(CH2) cc_CF3, em que bb e cc, independentemente um do outro, são zero ou 1, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; são muito particularmente preferidos os compostos nos quais R3 descreve Cl, -CN ou -SO2CH3.
Numa forma de realização adicional são preferidos os compostos da fórmula I, nos quais R4 descreve hidrogénio e F, são particularmente preferidos os compostos nos quais R4 descreve hidrogénio.
Numa forma de realização adicional são preferidos os compostos da fórmula I, nos quais p, t, a e dd, independentemente uns dos outros, são 1. 14
Se os substituintes RI até R4 contêm um ou vários centros de assimetria, então estes podem estar configurados tanto na forma S como também na forma R, independentemente uns dos outros. Os compostos podem estar presentes como isómeros ópticos, como diastereómeros, como racematos ou como misturas dos mesmos. A presente invenção compreende todas as formas tautómeras dos compostos da fórmula I.
Os resíduos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificados. Isto também é válido quando suportam substituintes ou quando ocorrem como substituintes de outros resíduos, por exemplo em resíduos de fluoroalquilo ou resíduos alcoxilo. Exemplos para resíduos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), terc-butilo (= 1,1-dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo e hexilo. Resíduos alquilo preferidos são metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Os resíduos alquilo substituídos podem estar substituídos em quaisquer posições.
Exemplos para resíduos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo. Os resíduos cicloalquilo substituídos podem estar substituídos em quaisquer posições.
Os resíduos fenilo podem não estar substituídos ou estar substituídos uma ou várias vezes, por exemplo, uma, duas ou três vezes por resíduos iguais ou diferentes. Quando um resíduo fenilo está substituído, este suporta, de um modo preferido, um ou dois substituintes iguais ou diferentes. Isto também é válido 15 para resíduos fenilo substituídos em grupos, tal como, por exemplo, fenilalquilo ou feniloxilo. Em resíduos fenilo monossubstituídos, o substituinte pode encontrar-se na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. 0 fenilo substituído duas vezes pode estar substituído na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em resíduos fenilo substituídos três vezes, os substituintes podem encontrar-se na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,4,5, posição 2,4,6, posição 2,3,6 ou posição 3,4,5.
Os resíduos heteroarilo são compostos cíclicos aromáticos, nos quais um ou vários átomos de anel são átomos de oxigénio, átomos de enxofre ou átomos de azoto, p. ex., 1, 2 ou 3 átomos de azoto, 1 ou 2 átomos de oxigénio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou uma combinação de diferentes heteroátomos. Os resíduos heteroarilo podem estar unidos por todas as posições, por exemplo, pela posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Os resíduos heteroarilo podem não estar substituídos ou estar substituídos uma ou várias vezes, por exemplo, uma vez, duas vezes ou três vezes por resíduos iguais ou diferentes. Isto também é válido para os resíduos heteroarilo, tal como, por exemplo, no resíduo heteroarilalquilo. Heteroarilo significa, por exemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e quinolinilo.
Como resíduos heteroarilo importam, em particular, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-furilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-l-, 16 -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou -5-ilo, 1- ou 5- tetrazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 1.2.3- oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1.3.4- oxadiazol-2-ilo ou -5-ilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, 3- ou 4- piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- indolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo, 2-, 3-, 5- , 6-, 7- ou 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-ftalazinilo. Estão ainda compreendidos os N-óxidos correspondentes destes compostos, logo, por exemplo, l-oxi-2-, -3- ou -4-piridilo. São preferidos em particular os heteroaromáticos 2- ou 3- tienilo, 2- ou 3-furilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-pirazinilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo e 3- ou 4-piridazinilo.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação des compostos da fórmula I, caracterizado por se transformar um composto da fórmula II 17
onde RI até R4 possuem o significado indicado e L representa um grupo abandonante substituível nucleofilicamente, com guanidina.
Os derivados activados de ácido da fórmula II, onde L significa um grupo alcoxilo, de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo fenoxilo, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, um heterociclo azotado, de um modo preferido, 1-imidazolilo, obtêm-se, vantajosamente, de modo conhecido do especialista, a partir dos cloretos de ácido carboxílico nos quais se baseiam (fórmula II; L = Cl), que, por sua vez, se podem preparar de modo conhecido a partir dos ácidos carboxílicos nos quais se baseiam (fórmula II; L = OH) , por exemplo, com cloreto de tionilo. A par dos cloretos de ácido carboxílico da fórmula II (L = Cl) , também se podem preparar outros derivados activados de ácido da fórmula II, de modo em si conhecido, directamente a partir dos ácidos benzóicos nos quais se baseiam (fórmula II; L = OH), tal como os ésteres de metilo da fórmula II com L = OCH3, por tratamento com HC1 gasoso em metanol, as imidazolidas da fórmula II por tratamento com carbonildiimidazole, os anidridos mistos da fórmula II por tratamento com Cl-COOC2H5 ou cloreto de tosilo, na presença de trietilamina num solvente inerte, sendo também possíveis activações de ácidos benzóicos com diciclo- 18 hexilcarbodiimida (DCC) ou com tetrafluoroborato de 0- [ (ciano (etoxicarbonil)metileno)amino]-1,1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU"). Uma série de métodos adequados para a preparação de derivados activados do ácido carboxilico da fórmula II estão indicados, sob a indicação de fonte bibliográfica, em J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, pág. 350). A transformação de um derivado activado do ácido carboxilico da fórmula II com guanidina realiza-se, de um modo preferido, de modo em si conhecido, num solvente orgânico polar, prótico ou aprótico, mas inerte. Neste caso, na transformação dos ésteres metilicos do ácido benzóico (fórmula II; L = OCH3), com guanidina, o metanol, isopropanol ou THF deram bons resultados, a temperaturas de 20 °C até ao ponto de ebulição destes solventes. Na maioria das transformações de compostos da fórmula II com guanidina isenta de sais, trabalha-se por exemplo em solventes inertes apróticos, tal como THF, dimetoxietano, dioxano. Também se pode utilizar contudo a água como solvente, quando se utiliza uma base, tal como, por exemplo, NaOH, na transformação de compostos da fórmula II com guanidina.
Quando L tem o significado Cl, trabalha-se, vantajosamente, sob adição de um agente de captura de ácidos, por exemplo, na forma de guanidina em excesso para a ligação do hidrácido halogenado.
Os compostos da fórmula II podem ser preparados tal como se segue, em que 19
a) se reduz um derivado de 4-nitrofenil-pentafluoreto de enxofre da fórmula III para formar amina a da fórmula IV, 20 b) se submete o composto da fórmula IV a uma halogenação na posição orto em relação ao grupo amino com um agente de halogenação para formar o composto da fórmula V,
c) se substitui, no composto da fórmula V, o substituinte de halogéneo, com um agente nucleofílico adequado ou um composto de organoelemento, por exemplo, um composto de alquilboro, eventualmente sob catálise, por um substituinte RI e d) se substitui, no composto da fórmula VI, a função amino por um substituinte de halogéneo, e) se substitui, no composto da fórmula VII, o substituinte de halogéneo por uma função nitrilo, f) se hidrolisa a função nitrilo do composto da fórmula VIII para formar o ácido carboxilico, g) se submete o composto da fórmula IX a uma nitração na posição orto em relação ao grupo pentafluorossulfanilo, para formar o composto da fórmula X, h) se reduz o composto nitro da fórmula X para formar a anilina, i) se substitui no composto da fórmula XI, a função amino com um agente nucleofílico adequado, por R3 e 21 k) se converte o composto da fórmula XII no composto da fórmula II, em que nos compostos das fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI e XII,
RI até R4 estão definidos tal como na fórmula I L está definido tal como na fórmula II e X e Y, independentemente um do outro, são F, Cl, Br ou I.
Na preparação dos compostos da fórmula II procede-se, por exemplo, de modo que, em primeiro lugar, no passo a, se transformem os compostos da fórmula III segundo métodos conhecidos, para a redução de compostos nitro aromáticos a aminas aromáticas, para formar compostos da fórmula IV. Tais métodos estão descritos, por exemplo, em: R. C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828 e na literatura ai citada.
Subsequentemente (passo b) , dissolvem-se os compostos da fórmula IV num solvente orgânico A e transformam-se com um agente de halogenação, por exemplo, com um agente de bromação. A temperatura reaccional perfaz neste caso, de um modo geral, -30 °C até +150 °C, de um modo preferido, 0 °C até 40 °C. O tempo de reacção situa-se, de um modo geral, em 10 min até 20 h, consoante a composição da mistura e da gama de temperatura seleccionada. Para o processamento pode filtrar-se subsequentemente a mistura reaccional obtida através de uma camada de silica gel, lavar-se posteriormente com um solvente orgânico A e, após a eliminação do solvente no vácuo, purificar- 22 se o produto por métodos de purificação habituais, tal como a recristalização, destilação ou cromatografia.
Dissolvem-se, por exemplo, 0,1 até 10 mole do composto da fórmula IV em 1000 mL de solvente orgânico A. Utiliza-se, por exemplo, 0,8 até 1,2 equivalentes do agente de halogenação para 1 mole do composto da fórmula IV a submeter à halogenação. O termo "agente de halogenação" significa, por exemplos halogéneos elementares, complexos halogéneo-amina, amidas ou imidas do ácido carboxilico, ciclicas e não cíclicas, N-halogenadas, bem como ureias, tal como estes estão descritos, por exemplo, em R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 619-628 e na literatura aí citada ou Μ. B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New
York, 2001,704-707 e na literatura aí citada, tal como, por exemplo, N-bromossucinimida, N-clorossucinimida, HBr em H2SO4 ou 1.3- dibromo-5,5-dimetil-imidazolidino-2,4-diona. O termo "agente de bromação" significa, por exemplo, bromo elementar, complexos bromo-amina, amidas ou imidas do ácido carboxilico, cíclicas e não cíclicas, N-halogenadas, bem como ureias, tal como estes estão descritos, por exemplo, em R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999,622-624 e na literatura aí citada ou Μ. B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure, Wiley, New York, 2001,704-707 e na literatura aí citada, por exemplo, N-bromossucinimida, HBr em H2SO4 ou 1.3- dibromo-5,5-dimetil-imidazolidino-2,4-diona, em que o último pode transferir 2 átomos de bromo por cada molécula. 23 0 termo "solvente orgânico A" significa, de um modo preferido, solventes apróticos, tal como, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, pentano, hexano, heptano, octano, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou acetonitrilo. 0 HX eventualmente originado na reacção pode ser captado por bases orgânicas ou inorgânicas.
No passo c, dissolvem-se subsequentemente os compostos da fórmula V num solvente orgânico B e transformam-se com um composto nucleofilico Rl" ou um composto elementar que contém o substituinte Rl, para formar os compostos da fórmula VI. Neste caso, pode trabalhar-se sob adição de uma base A e adicionar-se um sal metálico A catalisador. A temperatura reaccional perfaz neste caso, de um modo geral, entre -20 °C e +150 °C, de um modo preferido, entre 30 °C e 100 °C. O tempo de reacção situa-se, de um modo geral, em 0,5 h até 20 h, consoante a composição da mistura e da gama de temperatura seleccionada. Para o processamento, pode separar-se subsequentemente a mistura reaccional obtida por filtração através de uma camada de sílica gel, lavar-se posteriormente com um solvente orgânico B e após a eliminação do solvente no vácuo, purificar-se o produto por métodos de purificação habituais, tal como a recristalização, cromatografia, por exemplo em sílica gel, destilação ou destilação com vapor de água.
Dissolvem-se, por exemplo, 0,1 até 10 mole do composto da fórmula V em 1000 mL de solvente orgânico B. Utiliza-se por exemplo 0,8 até 3 equivalentes do agente nucleofilico Rl" ou do 24 composto elementar, que contém o substituinte RI para 1 mole do composto de partida da fórmula V. 0 termo "agente nucleofílico Rl“" significa compostos que são originados na desprotonação de um composto Rl-H com bases fortes, tal como, por exemplo, compostos alquilo ou aril-litio, compostos de organomagnésio, alcoolatos ou di-isopropilamida de litio.
Por "compostos de organo-elemento que contêm o substituinte Rl" entende-se, por exemplo, compostos de organo-lítio Rl-Li, compostos de organomagnésio, Rl-Mg-Hal, com Hal = Cl, Br, I, composto de organoboro, tal como R1-B(0H)2, Rl-éster do ácido bórico, tal como, por exemplo,
R2-anidridos do ácido bórico, tal como, por exemplo,
I R1 ou compostos de organo-estanho Rl-Zn-Z, com Z = Cl, Br, I. 0 termo "base A" significa bases, tal como estas são utilizadas como bases auxiliares em reacções de acoplamento e estão apresentadas, por exemplo, em A. Suzuki et ai., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 ou M. Lamaire et ai., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 ou S. P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263-303 e na 25 literatura aí respectivamente citada, por exemplo, Na2C03, CS2CO3, KOH, NaOH, K3PO4, N(etilo)3. 0 termo "solvente orgânico B" significa solventes próticos ou apróticos, tal como, éter dietílico, dimetoxietano, THF, álcoois, água ou suas misturas. Numa forma de realização são preferidas misturas com água. 0 termo "sal metálico A catalisador" significa, entre outros, catalisadores de Pd e Ni, tal como estes são utilizados para reacções de Suzuki e Negishi e estão descritos, por exemplo, em A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 ou M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 ou S. P.
Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 ou G. C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099 ou G. C. Fu et al., J. Am. Chem.
Soc. 2002, 124, 13662 e na literatura ai respectivamente citada, inclusivamente os ligandos adicionados, tal como Pd (OAc)2, PdCl2 (dppf) ou Pd2(dba)3.
No passo d convertem-se subsequentemente os compostos da fórmula VI nos compostos da fórmula VII, através de um processo de diazotização-halogenação com um agente de diazotização- halogenação, por exemplo, com um agente de diazotização- bromação, tal como este foi descrito para outras aminas aromáticas para a troca da função amina contra uma função de halogéneo, por exemplo, em Μ. B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structure, Wiley, New York, 2001, 935-936 ou R. C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 678-679 e na literatura aí citada, por exemplo, pela reacção de Sandmeyer ou de Gattermann. É preferido o processo de M. Doyle 26 et al., J. Org. Chem, 1977, 42, 2426 ou de S. Oae et al., Buli. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1065.
No passo e transformam-se os compostos da fórmula VII num solvente C com um agente de cianização, por exemplo, sob adição de um sal metálico B catalisador. A temperatura reaccional perfaz, de um modo geral, 20 °C até 200 °C, de um modo preferido, 80 °C até 150 °C. O tempo de reacção situa-se, de um modo geral, em 1 h até 20 h, consoante a composição da mistura e da gama de temperatura seleccionada. As misturas reaccionais obtidas podem ser filtradas por sucção através de uma camada de sílica gel ou de diatomito e o filtrado ser processado por extracção aquosa. Após a concentração por evaporação do solvente orgânico no vácuo, purifica-se o composto da fórmula VIII por processos de purificação habituais, tal como a recristalização, cromatografia em sílica gel, destilação ou destilação com vapor de água.
Dissolvem-se, por exemplo, 0,1 até 10 mole do composto da fórmula VII em 1000 mL de solvente orgânico C. Utiliza-se por exemplo 1 até 10 equivalentes do agente de cianização para 1 mole dos compostos com a fórmula VII a transformar. O termo "agente de cianização" significa, por exemplo, cianetos alcalino-metálicos ou Zn(CN)2 isoladamente ou em mistura com estanho metálico, de um modo preferido na forma de pó de estanho. 0 termo termo "solvente orgânico C" significa de um modo preferido solventes apróticos polares, tal como, por exemplo, DMF, dimetilacetamida, NMP, DMSO. 27 0 termo "sal metálico catalisador B" significa, entre outros, catalisadores de Pd e Ni, tal como estes são empregues em reacções de Suzuki e estão descritos, por exemplo, em A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 ou M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469 ou S. P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 e na literatura ai descrita, por exemplo, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3.
Subsequentemente, no passo f, hidrolisam-se os compostos da fórmula VIII obtidos por exemplo na presença de uma base, para formar os ácidos carboxilicos da fórmula IX.
Isto pode ocorrer por processos conhecidos do especialista para a hidrólise de nitrilos aromáticos, tal como estes estão descritos, por exemplo, em R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 1986-1987 ou Μ. B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 1179-1180 e na literatura ai citada.
No passo g, os compostos da fórmula IX são submetidos a uma nitração com um agente de nitração, tal como descrito, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4a edição, Organo-Stickstoff-Verbindungen IV, parte 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1992, pág. 262-341.
No passo h, os compostos nitro da fórmula X são transformados segundo métodos conhecidos, em princípio, para a redução de compostos nitro aromáticos a aminas aromáticas para formar os compostos da fórmula XI. Tais métodos são descritos, por exemplo, em: R. C. Larock, Comprehensive Organic 28
Transformations: a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828 e na literatura aí citada.
No passo i, as anilinas da fórmula XI são convertidas pela via da diazotização-substituição nos compostos da fórmula XII sob substituição do grupo amina por R3. Tais métodos são conhecidos do especialista e são descritos, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4a edição, Organo-Stickstoff-Verbindungen I, parte 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990, pág. 1087-1136, bem como na literatura aí citada.
Uma anilina da fórmula XI pode ser convertida, por exemplo, pela via da diazotização-substituição num sulfocloreto da fórmula XII (R3 = SO2CI) , tal como descrito, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4a edição, Organo-Schwefel-Verbindungen, parte 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, pág. 1069-1070.
No passo k, os compostos da fórmula XII são derivatizados segundo os métodos conhecidos do especialista e tal como descrito acima para formar os compostos da fórmula II. Neste passo os sulfocloretos da fórmula XII (R3 =S02C1) podem ser, por exemplo, transformados, em primeiro lugar, nos ácidos sulfínicos correspondentes (tal como descrito, por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4a edição, Organo-Schwefel-Verbindungen, parte 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, pág. 620-621 e Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Schwefel-, Selen-, Tellur-Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955, pág. 304-309) e submetidos a uma alquilação para formar a metilsulfona, tal como descrito, por exemplo, em 29
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4 a edição, Organo-Schwefel-Verbindungen, parte 2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, pág. 1145-1149. Neste caso, ocorre simultaneamente a esterificação do ácido carboxilico para formar o éster metilico.
Para a preparação dos compostos da fórmula I, nos quais RI é hidrogénio, a síntese realiza-se sem os passos b e c.
Para a preparação dos compostos da fórmula I, nos quais R3 é NR9R10, a síntese realiza-se sem o passo i.
Nos compostos de partida podem estar também presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de precursores e serem depois convertidos, nos grupos desejados, nos compostos da fórmula II preparados segundo os processos descritos acima. As técnicas de grupos de protecção adequadas são conhecidas do especialista.
Os grupos funcionais correspondentes podem ser igualmente derivatizados segundo métodos conhecidos do especialista. Por exemplo, os compostos, nos quais R3 é NH2, podem ser transformados com halogenetos de alquilo ou halogenetos de 2,2,2-trifluoroetilo correspondentes, por exemplo, iodeto de metilo, iodeto de etilo ou iodeto de 2,2,2-trifluoroetilo, para formar compostos nos quais R3 é NR9R10, em que R9 e RIO, independentemente um do outro, são hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3 e ambos não são simultaneamente hidrogénio.
As pentafluorossulfanil-benzoílguanidinas da fórmula I são, de um modo geral, bases fracas e podem ligar-se a ácidos formando sais. Como sais de adição ácida consideram-se os sais 30 de todos os ácidos farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, halogenetos, em particular, cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenossulfonatos.
Os compostos da fórmula I são acilguanidinas substituídas e inibem o antiporte celular sódio-protões (permutador de Na+/H+, NHE) , em particular o subtipo NHE-1.
Devido às propriedades inibidoras do NHE, os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se para a prevenção e tratamento de doenças que são originadas por uma activação do NHE ou por um NHE activado, bem como de doenças que são originadas secundariamente pelos danos devidos ao NHE. Os compostos da fórmula I também podem ser empregues para o tratamento e prevenção de doenças, em que o NHE é apenas inibido parcialmente utilizando-se, por exemplo, uma dosagem mais baixa.
Dado que os inibidores do NHE actuam predominantemente através da sua influência sobre a regulação celular do pH, estes podem ser geralmente combinados vantajosamente com outros compostos reguladores do valor de pH intracelular, em que se consideram, como parceiros de combinação, os inibidores do grupo enzimático das carboanidrases, inibidores dos sistemas transportadores dos iões bicarbonato, como o co-transportador sódio-bicarbonato (NBC) ou o permutador cloreto-bicarbonato dependente de sódio (NCBE), bem como inibidores do NHE com acção inibidora sobre outros subtipos de NHE, porque através destes os efeitos reguladores de pH, farmacologicamente relevantes, dos inibidores do NHE aqui descritos podem ser intensificados ou modulados. 31 A utilização dos compostos de acordo com a invenção refere-se à prevenção e ao tratamento de doenças agudas e crónicas na medicina veterinária e humana.
Assim, os inibidores do NHE de acordo com a invenção adequam-se para o tratamento de doenças que são causadas por isquemia e por reperfusão.
Os compostos aqui descritos são adequados como medicamentos antiarritmicos em consequência das suas propriedades farmacológicas.
Através do seu componente cardioprotector, os inibidores do NHE são excelentemente adequados para a profilaxia de enfarte e para o tratamento de enfarte, bem como para o tratamento da angina de peito, inibindo também preventivamente, ou reduzindo fortemente, os processos patofisiológicos na origem de danos induzidos por isquemia, em particular no desencadear de arritmias cardíacas induzidas por isquemia. Devido aos seus efeitos protectores contra situações hipóxicas e isquémicas patológicas, os compostos da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, utilizados de acordo com a invenção, podem ser utilizados, em consequência da inibição do mecanismo celular de permuta de Na+/H+, como medicamento para o tratamento de todos os danos agudos ou crónicos desencadeados por isquemia ou de doenças induzidas primária ou secundariamente pela mesma.
Isto refere-se também à sua utilização como medicamento para intervenções cirúrgicas. Assim, os compostos podem ser utilizados no caso de transplantes de órgãos, em que os compostos podem ser utilizados tanto para a protecção dos órgãos 32 no dador, antes e durante a remoção, para a protecção de órgãos removidos, por exemplo, no tratamento com, ou seu armazenamento em, líquidos fisiológicos de banho, como também na transferência para o organismo receptor.
Os compostos de acordo com a invenção são igualmente valiosos medicamentos de acção protectora na realização de intervenções cirúrgicas angioplásticas, por exemplo, no coração, como também em órgãos e vasos periféricos.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser ainda utilizados na realização de operações de by-pass, por exemplo em operações de by-pass em vasos coronários e no caso de enxerto de by-pass de artérias coronárias (CABG).
De acordo com a sua acção contra danos induzidos por isquemia, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção também podem ser empregues na reanimação após uma paragem cardíaca.
Os compostos de acordo com a invenção são interessantes como medicamentos contra arritmias ameaçadoras da vida. A fibrilação ventricular é terminada e o ritmo fisiológico sinusoidal do coração é restaurado.
Dado que os inibidores do NHE1 não só protegem efectivamente tecidos e órgãos humanos, em particular o coração, contra danos que são originados por isquemia e reperfusão, mas também contra a acção citotóxica de medicamentos, tal como estes são aplicados, em particular, na terapia do cancro e na terapia de doenças de autoimunidade, a administração combinada com compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente 33 aceitáveis, é adequada para inibir os efeitos secundários citotóxicos, em particular cardiotóxicos, dos compostos mencionados. Através da redução dos efeitos citotóxicos, em particular da cardiotoxicidade, em consequência da co-medicação com inibidores do NHE1, a dose dos aqentes terapêuticos citotóxicos pode ser, além disso, aumentada e/ou prolongada a medicação com tais medicamentos. A utilidade terapêutica de uma tal terapia citotóxica pode ser substancialmente aumentada pela combinação com inibidores do NHE.
Além disso, os inibidores do NHE1, de acordo com a invenção da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados no caso de uma sobreprodução, prejudicial ao coração, de hormonas da tiróide, a tireotoxicose, ou no caso do fornecimento externo de hormonas da tiróide. Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se deste modo para o melhoramento da terapia com medicamentos cardiotóxicos.
Em correspondência com o seu efeito protector contra danos induzidos por isquemia, os compostos de acordo com a invenção são também adequados como medicamentos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, em particular do sistema nervoso central, sendo adequados, por exemplo, para o tratamento da apoplexia ou do edema cerebral.
Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se também para a terapia e profilaxia de doenças e distúrbios que são desencadeados por hiperexcitabilidade do sistema nervoso central, em particular para o tratamento de doenças do foro epiléptico, espasmos clónicos e tónicos desencadeados centralmente, estados de 34 depressão psicológica, doenças de ansiedade e psicoses. Neste caso, os inibidores do NHE aqui descritos podem ser aplicados isoladamente ou em combinação com outras substâncias de acção antiepiléctica ou substâncias activas antipsicóticas, ou inibidores de carboanidrases, por exemplo, com acetazolamida, bem como com outros inibidores do NHE ou do permutador cloreto-bicarbonato dependente de sódio (NCBE).
Para além disso, os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizados de acordo com a invenção, adequam-se igualmente para o tratamento de formas do choque, tal como, por exemplo, do choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico e bacteriano.
Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser igualmente utilizados para a prevenção e para o tratamento de doenças trombóticas, dado que, como inibidores do NHE, são capazes de inibir a própria agregação de plaquetas. Para além disso, podem inibir ou prevenir a libertação excessiva de mediadores de inflamação e coagulação, que ocorre após isquemia e reperfusão, em particular do factor de Willebrand e das proteinas selectinas trombogénicas. Deste modo, a acção patogénica de factores trombogénicos importantes pode ser reduzida e eliminada. Por este motivo, os inibidores do NHE da presente invenção são combináveis com outras substâncias activas anticoagulantes e/ou tromboliticas, tal como, por exemplo, agente activador, natural ou recombinante, do plaminogénio tecidual, estreptoquinase, uroquinase, ácido acetilsalicilico, antagonistas de trombina, antagonistas do factor Xa, medicamentos com acção fibrinolitica, antagonistas do receptor de tromboxano, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do factor-VIIa, clopidogrel, 35 ticlopidina etc. É particularmente favorável uma aplicação combinada dos presentes inibidores do NHE com inibidores do NCBE e/ou com inibidores da carboanidrase, tal como, por exemplo, com acetazolamida.
Para além disso, os inibidores do NHE1 distinguem-se por uma forte acção inibidora sobre as proliferações de células, por exemplo, da proliferação de células do fibroblasto, e da proliferação das células do músculo liso vascular. Por conseguinte, consideram-se os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes terapêuticos valiosos para doenças nas quais a proliferação representa uma causa primária ou secundária, e podem ser utilizados, por conseguinte, como agentes antiescleróticos, agentes contra a falha renal crónica, doenças cancerígenas. Pôde ser demonstrado que a migração celular é inibida por inibidores do NHE. Por este motivo, consideram-se os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como agentes terapêuticos valiosos para doenças nas quais a migração celular representa uma causa primária ou secundária, tal como, por exemplo, doenças cancerígenas com pronunciada tendência para a metastatização.
Os inibidores do NHEl distinguem-se ainda por uma retardação ou impedimento de doenças fibróticas. Os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequam-se, deste modo, como agentes para o tratamento de fibroses cardíacas, bem como da fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e outras doenças fibróticas. Deste modo, podem ser utilizados para o tratamento de hipertrofias e hiperplasias de órgãos, por exemplo, do coração e da próstata. São, por 36 conseguinte, adequados para a prevenção e para o tratamento da insuficiência cardíaca (falha cardíaca congestiva = CHF), como também no tratamento e prevenção da hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.
Dado que, no caso de hipertensos essenciais, o NHE está significativamente aumentado, os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se para a prevenção e para o tratamento da hipertensão e para o tratamento de doenças cardiovasculares. Neste caso, podem ser aplicados isoladamente, ou com um parceiro de combinação e de formulação adequado, para o tratamento de hipertensão e para o tratamento de doenças cardiovasculares. Assim, podem ser combinados, por exemplo, um ou vários diuréticos com uma acção semelhante à da tiazida, diuréticos de laço, antagonistas de aldosterona e pseudoaldosterona, tal como, hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amiloridas, triamtereno, espironolactona ou eplerona. Os inibidores do NHE da presente invenção podem ser ainda utilizados em combinação com antagonistas de cálcio, tal como, verapamil, diltiazem, amlodipina ou nifedipina, bem como com inibidores da ACE, tal como, por exemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril ou captopril. Outros parceiros de combinação favoráveis são também, bloqueadores β, tal como metoprolol, albuterol etc., antagonistas do receptor de angiotensina e seus subtipos receptores, tal como losartan, irbesartan, valsartan, omapatrilato, gemopatrilato, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, antagonistas do receptor de adenosina, inibidores e activadores de canais de potássio, tal como glibenclamidas, glimepirida, diazoxida, cromacalima, minoxidilo e seus derivados, activadores do canal mitocondrial 37 de potássio sensível a ATP (canal mitoK(ATP)), inibidores do Kvl.5 etc.
Demonstrou-se que os inibidores do NHE1 têm uma acção antiflogística significativa e podem ser, deste modo, utilizados como agentes anti-inflamatórios. Sobressai, neste caso, a inibição da libertação de mediadores de inflamação. Deste modo, os compostos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com um agente antiflogístico na prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias crónicas e agudas. Como parceiros de combinação são utilizados vantajosamente agentes anti-inflamatórios esteróides e não esteróides. Os compostos de acordo com a invenção podem ser ainda empregues para a prevenção ou tratamento de doenças que são causadas por protozoários, tal como no caso da malária e da coccidiose aviária.
Verificou-se, além disso, que os inibidores do NHE1 revelam uma influência favorável sobre as lipoproteínas séricas. Reconhece-se, de um modo geral, que valores demasiado elevados de gordura no sangue, as denominadas hiperlipoproteinemias representam um factor de risco considerável para o surgimento de doenças vasculares arterioescleróticas, em particular da doença cardíaca coronária. 0 abaixamento de lipoproteínas séricas aumentadas tem, por conseguinte, uma importância extraordinária para a profilaxia e a regressão de alterações ateroescleróticas. A par da redução do colesterol total do soro, tem particular importância o abaixamento da proporção das fracções específicas de lípidos aterogénicos deste colesterol total, em particular das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), dado que estas fracções lipídicas representam um factor de risco aterogénico. Pelo contrário, atribui-se uma função de protecção contra a doença 38 cardíaca coronária às lipoproteínas de elevada densidade. De modo correspondente, os agentes hipolipidémicos devem ter a capacidade não só de reduzir o colesterol total, mas sim, em particular, as fracções VLDL e LDL do colesterol do soro. Verificou-se agora que os inibidores do NHE1 revelam propriedades valiosas aproveitáveis terapeuticamente relativamente à influência sobre o nível de lípidos no soro. Assim, estes reduzem significativamente as concentrações séricas aumentadas de LDL e VLDL, tal como estas podem ser observadas, por exemplo, devido à ingestão dietética aumentada de uma alimentação rica em colesterol e lípidos ou no caso de alterações patológicas do metabolismo, por exemplo, hiperlipidemias condicionadas geneticamente. Pode, por conseguinte, recorrer-se a estes para a profilaxia e para a regressão de alterações ateroescleróticas, em que estes eliminam um factor de risco causal. Entre estes, contam-se não só as hiperlipidemias primárias, mas também certas hiperlipidemias secundárias, como ocorrem, por exemplo, na diabetes. Para além disso, os inibidores do NHE1 conduzem a uma redução nítida dos enfartes induzidos por anomalias do metabolismo e, em particular, a uma redução significativa da extensão do enfarte induzido e do seu grau de severidade.
Os compostos da fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser, por este motivo, utilizados vantajosamente para a preparação de um medicamento para o tratamento de hipercolesterolemia; para a preparação de um medicamento para a prevenção da aterogénese; para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento da aterosclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças que são desencadeadas por níveis aumentados de colesterol, para a preparação de um medicamento para a prevenção 39 e tratamento de doenças que são desencadeadas por disfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de hipertonia induzida por ateroesclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de tromboses induzidas por ateroesclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de danos isquémicos e danos de reperfusão pós-isquémica induzidos por disfunção hipercolesterolémica e endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de hipertrofias cardíacas e cardiomiopatias e da insuficiência cardíaca congestiva (CHF) induzidas por disfunção hipercolesterolémica e endotelial, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de espasmos vasculares coronários e enfartes do miocárdio induzidos por disfunção hipercolesterolémica e endotelial, para a preparação de um medicamento para o tratamento dos padecimentos mencionados, em combinação com substâncias hipotensoras, de um modo preferido, com inibidores das enzimas conversoras de angiotensina (ACE) e antagonistas de receptores de angiotensina. Uma combinação de um inibidor de NHE da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com uma substância activa que reduza o nível de gordura do sangue, de um modo peferido com um inibidor da HMG-CoA-redutase (por exemplo, lovastatina ou pravastatina), em que o último produz uma acção hipolipidémica e aumenta, por este meio, as propriedades hipolipidémicas do inibidor do NHE da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, demonstra ser uma combinação favorável com acção reforçada e redução do emprego de substância activa.
Os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conduzem assim a uma protecção eficiente contra danos endoteliais de diferentes géneses. Com esta protecção dos 40 vasos contra o síndroma da disfunção endotelial, os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são medicamentos valiosos para a prevenção e para o tratamento de espasmos vasculares coronários, doenças vasculares periféricas, em particular de claudicação intermitente, da aterogénese e da ateroesclerose, da hipertrofia ventricular esquerda e da cardiomiopatia dilatada, e de doenças trombóticas.
Verificou-se, além disso, que os inibidores do NHE1 são adequados no tratamento da diabetes não dependente de insulina (NIDDM), em que a resistência à insulina é reprimida. Neste caso, para o reforço da eficácia antidiabética e propriedades dos compostos de acordo com a invenção, pode ser conveniente combiná-los com uma biguanida, tal como a metformina, com uma ureia de sulfonilo antidiabética, tal como gliburida, glimepirida, tolbutamida etc., um inibidor de glucosidase, um agente agonista PPAR, tal como rosiglitazona, pioglitazona etc., com um preparado de insulina de uma forma de administração diferente, com um inibidor DB4, com um sensibilizador de insulina ou com meglitinida. A par dos efeitos antidiabéticos agudos, os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, actuam contra o surgimento de complicações diabéticas tardias e podem ser utilizados, por este motivo, como medicamentos para a prevenção e tratamento de sequelas diabéticas, tal como a nefropatia diabética, a neuropatia diabética, a retinopatia diabética, a cardiomiopatia diabética e outras doenças que ocorrem em consequência da diabetes. Neste caso, podem ser combinados vantajosamente com os medicamentos antidiabéticos há pouco descritos no caso do tratamento da NIDDM. Deverá ser dada 41 uma particular importância, neste caso, à combinação com uma forma de administração conveniente de insulina.
Os inibidores do NHE1 mostram também ainda, a par dos efeitos protectores contra incidentes isquémicos agudos e os incidentes de reperfusão subsequentes, igualmente agudos, efeitos directos aproveitáveis terapeuticamente contra doenças e distúrbios do organismo mamífero completo que estão associados às manifestações do processo de envelhecimento cronicamente progressivo e que são independentes de estados de hipoperfusâo agudos e que ocorrem em condições normais, não isquémicas. Estas manifestações patológicas devidas à idade, desencadeadas durante o longo período de envelhecimento, tal como a doença, invalidez e morte, que se podem tornar agora acessíveis a um tratamento com inibidores do NHE, são doenças e distúrbios que são provocados essencialmente por alterações, devidas à idade, de órgãos vitais e sua função e que ganham crescentemente em importância no organismo em envelhecimento.
As doenças que, com um distúrbio funcional devido à idade, estão associadas a manifestações de desgaste de órgãos devidas à idade são, por exemplo, a capacidade de resposta e reactibilidade insuficientes dos vasos sanguíneos face a reacções de contracção e de relaxação. Esta diminuição, devida à idade, da reactibilidade vascular a estímulos constritores e relaxantes, que são um processo essencial do sistema cardiovascular e deste modo da vida e da saúde, pode ser eliminada ou reduzida de forma significativa por inibidores do NHE. Uma função importante e uma medida para a manutenção da reactibilidade vascular é o bloqueio ou retardação da disfunção endotelial progressiva devida à idade, que pode ser eliminada de forma altamente significativa por inibidores do NHE. Os 42 compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequam-se, deste modo, excelentemente para o tratamento e prevenção da disfunção endotelial progressiva devida à idade, em particular de claudicação intermitente.
Um exemplo para uma outra variável caracterizadora do processo de envelhecimento é a diminuição da contractilidade do coração e a diminuição do ajuste do coração a uma potência de bombagem do coração exigida. Esta eficiência cardíaca diminuída como consequência do processo de envelhecimento está na maioria dos casos associada a uma disfunção do coração que, entre outros, é provocada por uma deposição de tecido conjuntivo no tecido cardíaco. Esta deposição de tecido conjuntivo caracteriza-se por um aumento do peso do coração, por um aumento da dimensão do coração e por uma função cardíaca restringida. Foi surpreendente que um tal envelhecimento do órgão coração possa ter sido quase completamente inibida. Os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se deste modo, excelentemente, para o tratamento e prevenção da insuficiência cardíaca, da insuficiência cardíaca congestiva (CHF).
Através da inibição da proliferação podem ser curadas não só doenças cancerígenas já existentes, mas também a frequência de surgimento de cancro devido à idade pode ser reduzida e retardada de forma altamente significativa por inibidores do NHE. Particularmente assinalável é a descoberta de que são impedidas, ou ocorrem de forma altamente retardada, doenças de todos os órgãos que surgem devidas à idade e não apenas determinadas formas de cancro. Os compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se deste modo 43 para o tratamento e em particular para a prevenção de formas de cancro devidas à idade.
Com os inibidores do NHE verifica-se uma retardação desfasada, de forma altamente significativa, no tempo do aparecimento de doenças devidas à idade de todos os órgãos analisados, inclusivamente, coração, vasos, fígado etc., bem como também uma retardação altamente significativa do cancro de velhice. Pelo contrário, há também, surpreendentemente, um prolongamento da vida numa extensão que não havia sido alcançada até à data através de qualquer outro grupo de medicamentos ou através de quaisquer produtos naturais. Esta acção única dos inibidores do NHE também possibilita, a par da aplicação de substância activa isoladamente no ser humano e animal, a combinação destes inibidores do NHE com outros princípios activos, medidas, substâncias e produtos naturais utilizados em gerontologia, os quais se baseiam num outro mecanismo de acção. Tais classes de substâncias activas utilizadas na terapia gerontológica são: em particular vitaminas e substâncias com actividade antioxidante. Dado que existe uma correlação entre carga calórica ou ingestão de alimentos e o processo de envelhecimento, pode realizar-se a combinação com medidas dietéticas, por exemplo, com redutores de apetite. Do mesmo modo, pode considerar-se uma combinação com medicamentos hipotensores, tal como com inibidores da ACE, antagonistas de receptores de angiotensina, diuréticos, antagonistas de Ca2+ etc. ou com medicamentos normalizadores do metabolismo, tal como redutores de colesterol.
Os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adequam-se, deste modo, excelentemente para a prevenção de alterações teciduais devidas 44 à idade e para o prolongamento da vida sob manutenção de uma elevada qualidade de vida.
Os compostos de acordo com a invenção são inibidores eficientes do antiporte celular de sódio-protões (permutador de Na/H) que, em numerosas doenças (hipertonia essencial, ateroesclerose, diabetes etc.), está também aumentado em células em que as medições são facilmente acessíveis, tal como, por exemplo, em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos utilizados de acordo com a invenção adequam-se por este motivo como instrumentos científicos excelentes e simples, por exemplo, na sua utilização como agentes de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas de hipertonia, mas também da ateroesclerose, da diabetes e complicações diabéticas tardias, doenças proliferativas etc.
Reivindicado é, além disso, um medicamento para a aplicação humana, veterinária ou fitoprotectora, contendo uma quantidade activa de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com substâncias de suporte e aditivas farmaceuticamente aceitáveis, isoladamente ou em combinação com outras substâncias activas farmacológicas ou medicamentos.
Os medicamentos que contêm um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser aplicados, neste caso, por exemplo, por via oral, parentérica, intravenosa, rectal, percutânea ou por inalação, em que a aplicação preferida depende de cada quadro sintomático da doença. Os compostos da fórmula I podem ser aplicados, neste caso, isoladamente ou em conjunto com substâncias auxiliares da galénica, e isto, tanto na medicina veterinária, como também na medicina humana. Os 45 medicamentos contêm substâncias activas da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de um modo geral, numa quantidade de 0,01 mg até 1 g por cada unidade de dose. A escolha das substâncias auxiliares adequadas para a formulação farmacológica desejada é corrente ao especialista com base no seu conhecimento especializado. A par de solventes, gelificantes, bases de supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outros suportes para substâncias activas, podem ser utilizados, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes ou corantes.
Para uma forma de aplicação oral, os compostos activos são misturados com as substâncias aditivas adequadas para o efeito, tal como substâncias de suporte, estabilizadores ou diluentes inertes e conduzidos através dos métodos habituais às formas de administração adequadas, tal como comprimidos, drageias, cápsulas de encaixe, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como suportes inertes podem ser utilizados, por exemplo, goma-arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amido, em particular amido de milho. A preparação, neste caso, pode realizar-se tanto como granulado seco como também como granulado húmido. Como substâncias de suporte oleosas ou como solventes consideram-se, por exemplo, óleos vegetais ou animais, tal como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para a aplicação subcutânea, intramuscular ou intravenosa, os compostos activos são, caso desejado, conduzidos à solução, suspensão ou emulsão com as substâncias habituais para o efeito, tal como, solubilizadores, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares. Como solventes consideram-se, por exemplo: água, solução fisiológica de cloreto de sódio ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, e ainda também soluções de açúcar, tal como, soluções de glicose ou manitol, ou também uma mistura dos diferentes solventes mencionados.
Como formulação farmacêutica para a administração na forma de aerossóis ou sprays são adequadas, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões da substância activa da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, num solvente farmaceuticamente inócuo, tal como, em particular, etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. A formulação pode conter, em caso de necessidade, ainda outras substâncias auxiliares farmacêuticas, tal como agentes tensioactivos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propulsor. Uma tal preparação contém a substância activa habitualmente numa concentração de aproximadamente 0,1 até 10, em particular, de aproximadamente 0,3 até 3% em peso. A dosagem da substância activa da fórmula I a administrar e a frequência da administração dependem da potência e duração de acção dos compostos utilizados; além disso, também do tipo e severidade da doença a tratar, bem como do género, idade, peso e capacidade de resposta individual do mamífero a ser tratado.
Em média, a dose diária de um composto da fórmula I, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, perfaz, num doente com um peso de cerca de 75 kg, pelo menos 0,001 mg/kg, por exemplo, 0,01 mg/kg, até, no máximo, 10 mg/kg, por exemplo, 1 mg/kg de peso corporal. No caso de episódios agudos da doença, por exemplo imediatamente após o sofrimento de um enfarte cardíaco, podem ser também necessárias dosagens ainda mais elevadas e 47 sobretudo mais frequentes, por exemplo até 4 doses individuais por dia. Em particular no caso da aplicação i. v., por exemplo num doente de enfarte na unidade de cuidados intensivos, podem vir a ser necessários, por exemplo, até 700 mg por dia e os compostos de acordo com a invenção serem administrados por infusão.
Lista das abreviaturas: ADMET Absorção - distribuição - metabolismo - excreção- toxicologia CDI Di-imidazol-l-il-metanona
Dba Dibenzilidenoacetona DIP Éter diisopropilico DIPEA Diisopropiletilamina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-Dimetilformamida DSMO Dimetilsulfóxido EE Acetato de etilo (EtOAc) eq. Equivalente HOAc Ácido acético KOtBu 2-Metil-propan-2-olato de potássio
MeOH Metanol pf Ponto de fusão MTB Éter terc-butilmetilico NMP N-Metil-2-pirrolidina OAc Acetato
Dppf 1,1'-bis- (difenilfosfino)-ferroceno TA temperatura ambiente THF Tetra-hidrofurano TMEDA N,N,Ν',N'-Tetrametil-etano-1,2-diamina 48
Parte experimental
Exemplo 1: N-(5-metanossulfonil-2-metil-4- pentafluorossulfanil-benzoí1)-guanidina
a) 4-Aminofenil-pentafluoreto de enxofre f5s ^ nh2
Aqueceu-se uma solução de cloreto de estanho (II) (1465 g, 7,73 mole) em solução aquosa concentrada (a 32 por cento) de HC1, sob agitação, até aos 80 °C e introduziram-se depois sob arrefecimento durante 1 h, em 8 porções, 4-nitrofenil- pentafluoreto de enxofre (584 g, 2,344 mole). Manteve-se, enquanto isso, a temperatura interna abaixo dos 100 °C. Agitou-se subsequentemente a mistura 1,5 h a uma temperatura interna de 85 °C e deixou-se depois arrefecer durante uma hora adicional até aos 45 °C. Preparou-se uma mistura de gelo (12 kg), NaOH (2 kg) e diclorometano (1,5 L) e adicionou-se a mistura reaccional sob forte agitação. Separaram-se as fases, extraiu-se a fase aquosa 3 x com respectivamente 1 L de diclorometano e secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre Na2SC>4 e concentrou-se no vácuo por evaporação. Obtiveram-se 510 g de 4-aminofenil- 49 pentafluoreto de enxofre como pó cristalino amarelo claro, p. f. 63-65 °C. b) 4-Amino-3-bromo-fenil-pentafluoreto de enxofre
Dissolveu-se 4-aminofenil-pentafluoreto de enxofre (510 g, 2,327 mole) em diclorometano (7 L) , arrefeceu-se a solução até aos 5 °C e introduziu-se, sob agitação, 1,3-dibromo-5, 5-dimetil-imidazolidino-2,4-diona (326 g, 1,14 mole), em várias porções, sob arrefecimento com gelo, de modo a que a temperatura interna se manteve a 3-8 °C (aproximadamente 1 h). Subsequentemente agitou-se a mistura 1 h sem arrefecimento externo e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura sobre um leito de sílica gel (volume aproximado de 1 L), lavou-se posteriormente com diclorometano (5,5 L) e concentrou-se o filtrado por evaporação no vácuo. Obtiveram-se aproximadamente 700 g de uma massa cristalina castanho avermelhado, que se dissolveu a 60 °C em n-heptano (600 mL) e que cristalizou depois no frigorífico a 4 °C. Após a filtração por sucção, obtiveram-se 590 g (85%) de 4-amino-3-brom-fenil-pentafluoreto de enxofre como cristais acastanhados, p. f. 59-59,5 °C. 50 c)4-Amino-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre f5s CH,
Aqueceu-se uma mistura de CS2CO3 (794 g, 2,7 mole), dimetoxietano (2 L) , água (300 mL) e trimetilborooxina (solução a 50 por cento em THF, 225 g, 0,9 mole) até aos 70 °C, adicionou-se PdCl2(dppf) x CH2C12 (37 g, 45 mmole) e juntou-se, gota a gota, uma solução de 4-amino-3-bromo-fenil-pentafluoreto de enxofre (270 g, 0,9 mole) em dimetoxietano (400 mL) , durante 2 h, sob aquecimento da mistura reaccional no refluxo. Subsequentemente aqueceu-se 3 h adicionais no refluxo, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com MTB (500 mL) , filtrou-se sobre uma coluna de sílica gel (14 x 7 cm, 70-200 ym) e lavou-se posteriormente com MTB (2500 mL) .
Concentrou-se o filtrado por evaporação no vácuo. Obtiveram-se 4 90 g de uma massa semicristalina preta que foi submetida a uma destilação com vapor de água. Reuniram-se, no total, 5,5 L de condensado, a partir do qual o produto se separou já na forma cristalina. Extraiu-se o condensado 3 x com MTB, secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentrou-se por evaporação no vácuo. Obtive-se 4-amino-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre (181 g, 76%) como cristais incolores, p. f. 65-66 °C, 51 d)4-Bromo-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre
Colocou-se previamente, a 5 °C, uma mistura de terc-butilnitrito (a 90 por cento, 37 mL, 280 mmole) e CuBr2 (35,8 g, 160 mmole) em acetonitrilo (260 mL) e juntou-se, gota a gota, sob agitação e arrefecimento com gelo, uma solução de 4-amino-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre (30,9 g, 132,5 mmole) em MTB (140 mL) , durante lha 5-8 °C. Neste caso, iniciou-se, após aproximadamente 2 min., a formação de azoto. Subsequentemente deixou-se aquecer a mistura, durante 1 h sob agitação, até à temperatura ambiente, adicionou-se uma mistura de gelo (250 g), solução aquosa a 26 por cento de NH3 (50 mL) e MTB (250 mL) e agitou-se a mistura 10 min. Separaram-se as fases, extrairam-se as aquosas 3 x com MTB (respectivamente 150 mL) e agitaram-se as fases orgânicas reunidas uma vez com 400 mL de água. Após a secagem com Na2S04 e concentração por evaporação da fase orgânica obtiveram-se 39 g de 4-bromo-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre como óleo castanho avermelhado, que estava contaminado com 8% em moles de 4,5-dibromo-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre, mas que foi utilizado adicionalmente sem outra purificação. Rendimento 89%, relativamente a uma pureza de 90%. 52 e)4-Ciano-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre
Colocou-se previamente uma mistura de 4-bromo-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre (136,4 g, pureza 80%, 0,367 mole), Zn(CN)2 (72,8 g, 0,62 mole) e pó de Zn (7,2 g, 0,11 mole) em dimetilacetamida (900 mL) e água (40 mL) sob gaseificação com azoto, aqueceu-se sob agitação até aos 125 °C e adicionou-se PdCl2 (dppf) x CH2C12 (32,7 g, 40 mmole) . Após uma hora de agitação a 125 °C, adicionou-se novamente PdCl2 (dppf) x CH2C12 (16,3 g, 20 mmole) e pó de Zn (3,6 g, 55 mmole) e agitou-se 2 h adicionais a 125 °C. Subsequentemente arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com n-heptano (400 mL) e agitou-se fortemente a mistura durante 15 min., sob adição de solução aquosa 5 N de NH4C1 (250 mL) e água (450 mL) . Filtrou-se a mistura através de uma camada de diatomito, separaram-se as fases e extraiu-se a aquosa 2 x com n-heptano (200 mL). Agitaram-se as fases orgânicas reunidas com água (450 mL) , secaram-se sobre MgSCt e concentrou-se por evaporação no vácuo. Dissolveu-se o residuo preto obtido em 200 mL de n-heptano, filtrou-se e concentrou-se novamente por evaporação no vácuo. Obtiveram-se 78 g de um liquido azul-escuro, que foi purificado por cromatografia numa coluna de silica gel (7 x 55 cm, 60-200 ym, n-heptano/diclorometano 4: laté 3:2). Como primeira fracção obteve-se 6,5 g de 4-bromo-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre (eduto) como liquido amarelado e subsequentemente 71,1 g (80%) de 4-ciano-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre como óleo amarelo claro. 53 f) Ácido 2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico
co2h
Aqueceu-se uma mistura de 4-ciano-3-metil-fenil-pentafluoreto de enxofre (41,2 g, 169,4 mmole), NaOH (20,4 g, 510 mmole) e água (60 mL) em etilenoglicol (160 mL) até aos 130 C e agitou-se 4 h a esta temperatura. Subsequentemente arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com MTB (150 mL) e água (250 mL) e filtrou-se a mistura por sucção. Separaram-se as fases do filtrado e acidificou-se a fase aquosa com solução aquosa concentrada de HC1 e filtrou-se a substância sólida formada por sucção. Obtiveram-se 41,1 g (93%) de ácido 2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico como cristais incolores, p. f. 138-139 °C. g) Ácido 2-metil-5-nitro-4-pentafluorossulfanil-benzóico
F
O OH
Dissolvem-se 6,0 g de ácido 2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico em 60 mL de uma solução aquosa a 90% de HNO3 e juntou-se, gota a gota, à TA. 6 mL de uma solução a 96% de H2SO4. Deixou-se 28 h em repouso à TA, verteu-se subsequentemente sobre 300 g de gelo, adicionaram-se 300 mL de água, agitou-se 54 posteriormente lhe separou-se depois o produto por filtração. Secou-se ao ar e obtiveram-se 6,5 g de uma substância sólida amarelo claro, p. f. 218-220 °C. MS (ES-): 306
Rf (DIP/2% de HOAc) = 0,27 h) Ácido 5-amino-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico
F h2n
OH .0
Dissolveram-se 6,5 g de ácido 2-metil-5-nitro-4-pentafluorossulfanil-benzóico em 100 mL de MeOH e 20 mL de HOAc e misturou-se com 500 mg de Pd/C a 10%. Hidrogenou-se durante 20 h sob hidrogénio à pressão normal e TA. A transformação foi incompleta, por conseguinte hidrogenou-se 48 h adicionais a uma presão de hidrogénio de 6 bar e à TA. Subsequentemente separou-se o catalisador por filtração e removeu-se os solventes no vácuo. Obtiveram-se 5,7 g de uma substância sólida cinzento claro, p. f. 187-189 °C. MS (ES-) : 276
Rf (DIP/2% de HOAc) = 0,23 55 i) Ácido 5-clorossulfonil-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico
Dissolveu-se 1,0 g de ácido 5-amino-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico em 30 mL de HOAc e misturou-se com 30 g de gelo e 30 mL de uma solução aquosa saturada de HC1. Subsequentemente juntou-se, gota a gota, durante um minuto, a 0 °C, uma solução de 274 mg de NaN02 em 1 mL de água. Agitou-se posteriormente durante 15 minutos a 0 °C. Adicionou-se depois a suspensão assim obtida, em porções, a uma suspensão fria, a 0 °C, de 6,1 mg de CuCl e 61,5 mg de CuCl2 x 2 H20 em 30 mL de uma solução saturada de S02 em HOAc. Agitou-se posteriormente 1 h a 0 °C, subsequentemente 1 h à TA. Subsequentemente extraiu-se a mistura reaccional 3 vezes com respectivamente 200 mL de éter dietilico. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se os componentes voláteis no vácuo. Obtiveram-se 1,3 g do produto, que foi transformado directamente. 56 k) Ácido 2-metil-5-sulfino-4-pentafluorossulfanil-benzóico
Adicionaram-se 1,2 g de ácido 5-clorossulfonil-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico, em porções, a uma solução quente, a 70 °C, de 4,2 g de Na2S03 em 50 mL de água e manteve-se neste caso o pH da solução entre pH = 9 e pH = 11 com uma solução aquosa 2 N de NaOH. Agitou-se posteriormente 20 minutos a 70 °C, arrefeceu-se até à TA e ajustou-se com uma solução aquosa de HC1 até pH = 1-2. Deixou-se 16 h em repouso à TA, separou-se subsequentemente o produto por filtração e secou-se no vácuo. Obteve-se 1,0 g de uma substância sólida branca, p. f. 288-290 °C (sob decomposição).
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,52 1) Éster metilico do ácido 5-metanossulfonil-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico
2-meti1-5-sulfino-4-água e adicionou-se
Suspendeu-se 1,0 g de ácido pentafluorossulfanil-benzóico em 10 mL de 57 3,1 mL de uma solução aquosa 2 N de NaOH (fenolftaleína: básica). Removeu-se a água no vácuo e coevaporou-se subsequentemente 2 vezes com respectivamente 20 mL de tolueno. Dissolveu-se subsequentemente o sal dissódico em 40 mL de DMF anidro, adicionou-se 0,69 mL de iodeto de metilo e agitou-se em primeiro lugar 4 h a 60 °C, depois 15 h à TA. Verteu-se a mistura reaccional sobre 100 mL de água e filtrou-se uma primeira parte do produto (500 mg) por sucção. Ajustou-se o filtrado a pH = 2 com solução aquosa de HC1 e extraiu-se 3 vezes com respectivamente 30 mL de EE. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se o solvente no vácuo. A cromatografia em sílica gel com DIP forneceu 460 mg adicionais de cristais brancos, p. f. 127 °C.
Rf (DIP) = 0,36 m) N-(5-Metanossulfonil-2-metil-4-pentafluorossulfanil- benzoil)-guanidina
Agitaram-se, 30 minutos à TA, 0,70 g de cloreto de guanidínio e 0,68 g de KOtBu em 20 mL de DMF anidro. Juntou-se depois esta suspensão a 0,43 g de éster metílico do ácido 5-metanossulfonil-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzóico e agitou-se 16 h à TA. Subsequentemente verteu-se a mistura reaccional sobre 200 mL de água, ajustou-se a pH = 8 com solução aquosa de HC1 e extraiu-se 3 vezes com respectivamente 100 mL de EE. Secou-se sobre MgS04 e removeu-se o solvente no vácuo. Suspendeu-se o resíduo em 5 mL de CH2C12 e separou-se o produto por filtração. Obtiveram-se 190 mg de cristais incolores, p. f. 254-256 °C.
Rf (EE) = 0,22 MS (ES+) : 382 58 N-(5-metanossulfonil-2-metil-4-
Exemplo 2 : pentafluorossulfanil-benzoil)-guanidina, sal do ácido metanossulfónico
Suspenderam-se 9,3 g do composto em título do exemplo 1 em 100 mL de água e adicionou-se uma solução de 2,3 g de ácido metanossulfónico em 10 mL de água. Agitou-se posteriormente 30 minutos à TA, removeu-se subsequentemente a água no vácuo. Obtiveram-se 11,7 g do sal do ácido metanossulfónico, que foi ainda subsequentemente recristalizado a partir de 110 mL de água. Obtiveram-se 10,0 g de N-(5-metanossulfonil-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzoíl)-guanidina, sal do ácido metanossulfónico como cristais brancos, p. f. 230 °C. 59
Exemplo 3: N-(5-metanossulfonil-2-metil-4- pentafluorossulfanil-benzoíl)-guanidina, cloridrato
Suspenderam-se 300 mg do composto em título do exemplo 2 em 50 mL de uma solução aquosa saturada de Na2C03 e extraiu-se 2 vezes com respectivamente 40 mL de EE. Secou-se subsequentemente a fase de EE sobre MgSCq e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 10 mL de MeOH e misturou-se com 2 mL de uma solução aquosa a 10% de HC1. Removeram-se os componentes voláteis no vácuo e obtiveram-se 230 mg de cristais brancos, p. f. 276-278 °C.
Determinação da inibição do NHE A concentração de inibição IC50 para a inibição do NHE-1 determinou-se como se segue:
As IC50 para a inibição do NHE-1 determinaram-se num ensaio de FLIPR por meio de medição da recuperação de pHi em linhas celulares transfectadas que exprimem o NHE-1 humano. O ensaio é realizado no FLIPR (leitor de placas de imagem fluorescente) com placas de microtitulação de 96 poços de paredes pretas com fundo transparente. As linhas celulares 60 transfectadas, as quais exprimem os diferentes subtipos de NHE (a linha celular parental LAP-1 não apresenta qualquer actividade NHE endógena em consequência de mutagénese e subsequente selecção), foram disseminadas na véspera com uma densidade de ~25.000 células / poço. 0 meio de crescimento das células transfectadas (Iscove + 10% de soro fetal bovino) conteve adicionalmente G418 como antibiótico de selecção para garantir a presença das sequências transfectadas. O ensaio propriamente dito iniciou-se com a remoção do meio de crescimento e adição de 100 pL/poço de tampão de carregamento (BCECF-AM 5 μΜ [2', 7'-bis-(carboxietil)-5-(e-6)-carboxifluoresceína, éster de acetoximetilo] em NH4C1 20 mM, cloreto de colina 115 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1 mM, KC1 5 mM, HEPES 20 mM, glicose 5 mM; pH 7,4 [ajustado com KOH]) . Incubaram-se depois as células, 20 Minutos a 37 °C. Esta incubação conduziu ao carregamento das células com o corante fluorescente, cuja intensidade de fluorescência depende do pHi, e com NH4CI, o que conduziu a uma ligeira alcalinização das células. A membrana é permeável ao percursor corante não fluorescente BCECF-AM na forma de éster. O corante propriamente dito, que não permeia a membrana, é libertado intracelularmente por esterases.
Após esta incubação de 20 minutos, removeu-se o tampão de carregamento que conteve NH4C1 e BCECF-AM livre, através de três lavagens no lavador de células (Tecan Columbus) com, respectivamente, 400 pL de tampão de lavagem (cloreto de colina 133,8 mM, KC1 4,7 mM, MgCl2 1,25 mM, CaCl2 1,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 5 mM, glicose 5 mM; pH 7,4 [ajustado com KOH]). O volume residual remanescente nos poços perfez 90 pL 61 (50 - 125 pL possível). Este passo de lavagem removeu o BCECF-AM livre e conduziu, como consequência da remoção dos iões de NH4+ externos, a uma acidificação intracelular (~ pHi 6,3 - 6,4).
Dado que o equilíbrio de NH4+ intracelular com NH3 e H+ foi perturbado pela remoção do NH4+ extracelular e pela subsequente passagem momentânea do NH3 pela membrana celular, o passo de lavagem conduziu a que o H+ permaneça intracelularmente, o que foi a causa para a acidificação intracelular. Esta pode conduzir por fim à morte celular se persistir o tempo suficiente. Neste momento foi importante que o tampão de lavagem fosse livre de sódio (<1 mM) , dado que os iões de sódio extracelulares conduziriam a uma recuperação momentânea do ρΗ4 através da actividade das isoformas clonadas de NHE.
Foi igualmente importante que todos os tampões utilizados (tampão de carregamento, tampão de lavagem, tampão de recuperação) não contivessem quaisquer iões HCO3", dado que a presença de bicarbonato conduziria à activação de sistemas perturbadores de regulação de pHi dependentes de bicarbonato que estão contidos na linha celular parental LAP-1.
As placas de microtitulação com as células acidificadas foram depois (até 20 minutos depois da acidificação) transferidas para o FLIPR. No FLIPR, o corante fluorescente intracelular foi estimulado por luz com um comprimento de onda de 488 nm, que foi gerada por um laser de árgon, e os parâmetros de medição (potência laser, tempo de iluminação e abertura da câmara de CCD montada no FLIPR) foram seleccionados de modo a que o sinal de fluorescência médio por poço se encontrasse entre 30000 e 35000 unidades relativas de fluorescência. 62 A medição propriamente dita no FLIPR teve inicio no momento em que, sob controlo de software, a cada dois segundos foi tirada uma fotografia com a câmara de CCD. Após dez segundos induziu-se a recuperação do pH intracelular por adição de 90 μΐ de tampão de recuperação (NaCl 133,8 mM, KC1 4,7 mM, MgCl2 1,25 mM, CaCl2 1,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 10 mM, glicose 5 mM; pH 7,4 [ajustado com NaOH]) por meio do pipetador de 96 poços montado no FLIPR.
Como controlos positivos (100% de actividade de NHE) serviram poços aos quais foi adicionado tampão de recuperação puro, controlos negativos (0% de actividade de NHE) receberam tampão de lavagem. Em todos os outros poços adicionou-se tampão de recuperação com a concentração dupla da da substância de teste. A medição no FLIPR terminou após 60 pontos de medição (dois minutos) .
Os dados em bruto são exportados para o programa ActivityBase. Com este programa calcula-se em primeiro lugar as actividades de NHE para cada concentração de substância testada e a partir dai, os valores de IC50 para as substâncias. Dado que o decurso da recuperação do pHi não foi linear durante toda a experiência, caindo no final devido à actividade decrescente de NHE a valores mais elevados de ρΗ4, foi importante para a avaliação da medição, seleccionar a parte em que o acréscimo de fluorescência dos controlos positivos foi linear.
Exemplo Inibição de NHE1 IC50 [nM] 1 49 63
Farmacocinética in vivo - Obtenção do perfil com o "método n em um"
Como dados característicos farmacocinéticos determinaram-se os dados de exposição e os volumes de distribuição como se segue:
Dissolveram-se o inibidor NHE-1 de acordo com a invenção do exemplo 1 e, como substância de referência, o inibidor de NHE-1 conhecido, cariporida, da fórmula
em meio aquoso, ligeiramente ácido (água, pH 4, ajustado com ácido clorídrico 1 M). A concentração da formulação aquosa assim preparada perfez cerca de 1,5 mg de cada substância por cada 1 g de solução. Aplicaram-se, uma vez, 10 mL desta formulação, como bólus, na veia jugular de um cão Beagle macho, em jejum por meio de um cateter (dose de cerca de 1 mg por cada substância aplicada por kg de peso corporal do cão). Por meio de um segundo catéter obtiveram-se amostras de sangue após 5 min., 15 min., 30 min. ,lh, 2h, 4h, 8h e 24 h e preparou-se plasma heparinizado por centrifugação a 1000G em tubinhos de plasma adequados.
Processaram-se as amostras de plasma e após uma separação de HPLC quantificaram-se por meio de MS/MS. Este método, devido à sua elevada especificidade, permitiu a determinação simultânea 64 de várias substâncias. A partir das curvas de concentração-tempo (ver figura 1) puderam calcular-se as exposições por meio do programa de computador WinNonlin e comparar com a exposição da substância de referência NHE-1 conhecida. Dado que se mediram as diferentes substâncias no mesmo animal, no mesmo momento, obteve-se uma comparação exacta dos compostos e pôde estabelecer-se uma classificação dos volumes de distribuição.
Composto Volume de distribuição [L/kg peso corporal] Exemplo 1 1,67 Substância de referência Cariporida 2,94 A partir das curvas de concentração-tempo na figura 1 é nitidamente visível que o composto de acordo com a invenção se mantém no sangue também durante um período prolongado e a exposição é deste modo aproximadamente 2-3 vezes mais elevada que no caso da substância de referência cariporida. Após 24 horas, a cariporida já não é detectável no plasma.
Na figura optou-se pelas seguintes legendas e identificações:
Fig. 1: curvas concentração-tempo no plasma sanguíneo de cães após toma de aproxiamdamente 1 mg/kg de cada vez do composto do exemplo 1 e de cariporida. 65
Eixo dos y: concentração do composto medido em yg/mL no plasma
Eixo dos x: tempo em h
Lisboa, 23 de Agosto de 2007 66

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula I
    onde significam Rl hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3 ou - (S0m) q- (CH2) r- (CF2) s-CF3; R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 n, o, p, q, r e s, independentemente uns dos outros, zero ou 1; R2 hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, -CN, NR7R8, -0t-(CH2)u-(CF2)v-CF3 OU - (S0„) x- (CH2) y- (CF2) z-CF3; R7 e R8 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; w zero, 1 ou 2 t, u, v, x, y e z independentemente uns dos outros, zero ou 1; R3 Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR9R10, -0a-(CH2)b-(CF2) c-CF3, -(S0d)e- (CH2) f (CF2) g-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; R9 e RIO independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; a, b e c independentemente uns dos outros, zero ou 1; d zero, 1 ou 2; 2 e zero ou 1; f zero, 1, 2, 3 ou 4; g zero ou 1; ou R3 -(CH2) h-fenilo ou -O-fenilo, nos quais os resíduos fenilo não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2) k-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j zero ou 1; k zero, 1, 2 ou 3; h zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R3 - (CH2) aa-heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0bb- (CH2) cc-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; bb zero ou 1; 3 cc zero, 1, 2 ou 3; aa zero, 1, 2, 3 ou 4; R4 hidrogénio, F, Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR11R12, -0dd- (CH2) ee- (CF2) ff-CF3, -(SOgg)hh- (CH2) jj-(CF2) kk-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; Rll e R12 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; dd, ee e ff independentemente uns dos outros, zero ou 1; gg zero, 1 ou 2; hh zero ou 1; jj zero, 1, 2, 3 ou 4; kk zero ou 1; R4 - (CH2) ii-fenilo ou -O-fenilo, nos quais os resíduos fenilo não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados 4 do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0mm-(CH2) nn-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -SO2CH3; mm zero ou 1; nn zero, 1, 2 ou 3; 11 zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R4 - (CH2) 00-heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Opp- (CH2) rrCF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; pp zero ou 1; rr zero, 1, 2 ou 3; 00 zero, 1, 2, 3 ou 4; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, 5 -CN, NR5R6, -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3 ou - (SOm) q-(CH2) r-(CF2) s-CF3; R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 n, o, p, q, r e s independentemente uns dos outros, zero ou 1; R2 hidrogénio ou F; R3 Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR9R10, -Oa(CH2) b-(CF2) c-CF3, - (S0d) e- (CH2) f-(CF2)g-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; R9 e RIO independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; a, b e c independentemente uns dos outros, zero ou 1; d zero, 1 ou 2; 6 e zero ou 1; f zero, 1, 2, 3 ou 4; g zero ou 1; ou R3 -(CH2) h-fenilo ou -O-fenilo, nos quais os resíduos fenilo não estão substituídos ou estão substituídos com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2) k-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j zero ou 1; k zero, 1, 2 ou 3; h zero, 1, 2, 3 ou 4; ou R3 - (CH2) aa-heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0bb- (CH2) cc-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; bb zero ou 1; 7 cc zero, 1, 2 ou 3; aa zero, 1, 2, 3 ou 4; R4 hidrogénio ou F; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, nos quais significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, F, Cl, Br, I, -CN, NR5R6, -O-CH2-CF3 ou - (S0m) q-(CH2) r-CF3; R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 q e r independentemente um do outro, zero ou 1; R2 hidrogénio ou F; R3 Cl, Br, I, -CN, -S02CH3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, NR9R10, -0-CH2-CF3, - (S0d) e_CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de flúor; R9 e RIO independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; d zero, 1 ou 2; e zero ou 1; ou R3 fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -Oj-(CH2) k-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j zero ou 1; k zero, 1, 2 ou 3; R3 heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1, 2 ou 3 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, Br, I, -0bb- (CH2) cc-CF3, alcoxilo com 1, 2, 3 ou 4 9 átomos de C, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; bb zero ou 1; cc zero, 1, 2 ou 3; R4 hidrogénio ou F; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Compostos da fórmula I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1, 2 ou 3, nos quais significam: RI hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, metoxilo, etoxilo, F, Cl, NR5R6, -0-CH2-CF3 ou -(S0m)q-(CH2) r-CF3; R5 e R6 independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou -CH2-CF3; m zero, 1 ou 2 q e r independentemente um do outro, zero ou 1; R2 hidrogénio ou F; R3 Cl, -CN, -SO2CH3, metoxilo, etoxilo, NR9R10, -0-CH2-CF3, -(SOd)e-CF3, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C 10 ou cicloalquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidroqénio podem estar substituídos por átomos de flúor; R9 e RIO independentemente um do outro, hidroqénio, metilo, etilo ou -CH2-CF3; d zero, 1 ou 2; e zero ou 1; R3 fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -Oj-(CH2) k~CF3, metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; j e k independentemente um do outro, zero ou 1; ou R3 heteroarilo, que não está substituído ou está substituído com 1 ou 2 resíduos seleccionados do grupo constituído por F, Cl, -Obb-(CH2)cc-CF3 metoxilo, etoxilo, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e -S02CH3; 11 bb e cc independentemente um do outro, zero ou 1; R4 hidrogénio ou F; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Compostos da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4 seleccionados a partir de: N-(5-metanossulfonil-2-metil-4-pentafluorossulfanil-benzoíl)-guanidina, bem como os seus sais famaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Processo para a preparação de um composto da fórmula I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por, se transformar um composto da fórmula II,
    II onde RI até R4 possuem o significado indicado nas reivindicações 1 até 4 e L representa um grupo abandonante substituível nucleofilicamente, com guanidina. 12
  7. 7. Composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 5 para a utilização como medicamento.
  8. 8. Utilização de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 5, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de danos agudos ou crónicos, doenças ou complicações indirectas de órgãos e tecidos que são originadas por incidentes de isquemia ou por incidentes de reperfusão, para o tratamento ou profilaxia de arritmias, da fibrilação ventricular cardíaca com risco de vida, do enfarte cardíaco, da angina de peito, para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração, de estados isquémicos do sistema nervoso central e periférico ou da apoplexia ou de estados isquémicos de órgãos e tecidos periféricos, para o tratamento ou profilaxia de estados de choque, de doenças nas quais a proliferação celular representa uma causa primária ou secundária, de cancro, da metastatização, da hipertrofia da próstata ou da hiperplasia da próstata, da ateroesclerose ou de distúrbios do metabolismo lipídico, da hipertensão, da hipertonia essencial, de doenças do sistema nervoso central, de doenças que resultam da hiperexcitabilidade do sistema nervoso central, epilepsia ou cãibras desencadeadas centralmente de doenças do sistema nervoso central, de estados de ansiedade, depressões ou psicoses, para o tratamento ou profilaxia da diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) ou sequelas diabéticas, de tromboses, de doenças em consequência de disfunção endotelial, de claudicação intermitente, para o tratamento ou profilaxia de doenças fibróticas de órgãos internos, 13 doenças fibróticas do fígado, doenças fibróticas do rim, doenças fibróticas de vasos e doenças fibróticas do coração, para o tratamento ou profilaxia da insuficiência cardíaca ou da insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias agudas ou crónicas, de doenças que são originadas por protozoários, de malária e da coccidiose aviária e para o emprego em operações cirúrgicas e transplante de órgãos, para a conservação e armazenamento de transplantes para intervenções cirúrgicas, para o emprego em operações de by-pass, para o emprego na reanimação após paragem cardíaca, para o impedimento de alterações tecidulares devidas à idade, para a preparação de um medicamento direccionado contra o envelhecimento ou para o prolongamento da vida, para o tratamento e abaixamento das acções cardiotóxicas na tireotoxicose ou para a preparação de um agente de diagnóstico.
  9. 9. Utilização de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 5 em combinação com outros medicamentos ou substâncias activas, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de danos agudos ou crónicos, doenças ou complicações indirectas de órgãos e tecidos que são originadas por incidentes de isquemia ou por incidentes de reperfusão, para o tratamento ou profilaxias de arritmias, da fibrilação ventricular cardíacas com risco de vida, do enfarte cardíaco, da angina de peito, para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração, de estados isquémicos do sistema nervoso central e periférico ou da apoplexia ou de estados isquémicos de órgãos e tecidos periféricos, para o tratamento ou profilaxia de estados de choque, de doenças 14 nas quais a proliferação celular representa uma causa primária ou secundária, de cancro, da metastatização, da hipertrofia da próstata ou da hiperplasia da próstata, da ateroesclerose ou de distúrbios do metabolismo lipidico, da hipertensão, da hipertonia essencial, de doenças do sistema nervoso central, de doenças que resultam da hiperexcitabilidade do sistema nervoso central, epilepsia ou cãibras desencadeadas centralmente, de doenças do sistema nervoso central, em particular de estados de ansiedade, depressões ou psicoses, para o tratamento ou profilaxia da diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) ou sequelas diabéticas, de tromboses, de doenças em consequência de disfunção endotelial, de claudicação intermitente, para o tratamento ou profilaxia de doenças fibróticas de órgãos internos, doenças fibróticas do figado, doenças fibróticas do rim, doenças fibróticas de vasos e doenças fibróticas do coração, para o tratamento e profilaxia da insuficiência cardíaca ou da insuficiência cardíaca congestiva, doenças inflamatórias agudas ou crónicas, de doenças que são originadas por protozoários, de malária e da coccidiose aviária e para o emprego em operações cirúrgicas e transplante de órgãos, para a conservação e armazenamento de transplantes para intervenções cirúrgicas, para o emprego em operações de bypass, para o emprego na reanimação após paragem cardíaca, para o impedimento de alterações tecidulares devidas à idade, para a preparação de um medicamento direccionado contra o envelhecimento ou para o prolongamento da vida, para o tratamento e abaixamento das acções cardiotóxicas na tireotoxicose ou para a preparação de um agente de diagnóstico. 15
  10. 10. Utilização de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 9, na combinação com medicamentos ou substâncias activas cardiotóxicos e citotóxicos para a preparação de um medicamento com propriedades cardiotóxicas e citotóxicas reduzidas.
  11. 11. Utilização de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis isoladamente ou em combinação com outros medicamentos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 8 e/ou 9, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de danos agudos ou crónicos, doenças ou complicações indirectas de órgãos e tecidos que são originadas por incidentes de isquemia ou por incidentes de reperfusão.
  12. 12. Utilização de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis isoladamente ou em combinação com outros medicamentos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 8 e/ou 9, para a preparação de um medicamento para o tratamento de fibrilação ventricular do cardíacas em risco de vida.
  13. 13. Utilização de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis isoladamente ou em combinação com outros medicamentos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 8 e/ou 9, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a profilaxia da metastatização.
  14. 14. Utilização de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis isoladamente ou em combinação 16 com outros medicamentos ou substâncias activas de acordo com a reivindicação 8 e/ou 9, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças fibróticas do coração, da insuficiência cardíaca ou da insuficiência cardíaca congestiva.
  15. 15. Medicamento para a aplicação humana, veterinária ou fitoprotectora, contendo uma quantidade activa de um composto da fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 5, em conjunto com substâncias de suporte e aditivas farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 16. Medicamento para a aplicação humana, veterinária ou fitoprotectora, contendo uma quantidade activa de um composto da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 5, em conjunto com substâncias de suporte e aditivas farmaceuticamente aceitáveis em combinação com outras substâncias activas farmacológicas ou medicamentos. Lisboa, 23 de Agosto de 2007 17
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