TWI334411B

TWI334411B - Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them

Info

Publication number: TWI334411B
Application number: TW093134390A
Authority: TW
Inventors: Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2003-11-13
Filing date: 2004-11-11
Publication date: 2010-12-11
Also published as: JP2007513076A; BRPI0416487A; NI200600112A; OA13285A; ES2287788T3; CY1106868T1; NO20062635L; AU2004288758B2; ATE368029T1; CR8321A; CA2551057A1; MY144211A; DK1685096T3; DOP2004001028A; AU2004288758A1; HK1095584A1; EP1685096B1; HRP20070364T3; ZA200602579B; EP1685096A1

Description

1334411 九、發明說明：【發明内容】本發明是關於式I之五氟硫烷基苯甲醯基胍類化合物

其中R1至R4各是根據申請專利範圍中之定義，及其藥學上可接受的鹽類是經取代之醯基胍類化合物且抑制細胞二 •質子相向轉運(Na+/H+交換器，NHE)，因為NHE·抑制性質，式I化合物及其藥學上可接受的鹽類合適用於預防及治療經由活化作用或活化的NHR造成的疾病，以及經由 NHE-相關的損傷繼發性造成的疾病。知1的化合物比較，本發明化合物夕姓辦且it如座I丨

獻中揭示的部份酿基脈類化合物，本文揭示的^質。口 &其藥學上可接受的鹽類顯示無不要且不利 1之五氟硫院基苯甲醯基胍類化合物本發明係關於式 1334411

R1是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或 4個碳原子之烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、 -〇P-(CH2)n-(CF2)0-CF3 ^-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3 ； 10 R5及R6彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或-CH2-CF3; m是0、1或2 ; η、〇、p、q、r及s彼此獨立地是〇或1 ; R2是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或 15 4個碳原子之烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR7R8、 -Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3 ^-(SOw)x-(CH2)y-(CF2)z-CF3 ； R7及R8彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或-ch2-cf3; w是0、1或2 ; 2〇 t、u、V、X、y及Z彼此獨立地是〇或1 ; R3 是 Cl、Br、I、-CN、-S〇2CH3、含 1、2、3 或 4 個碳原子之烷氧基、NR9R10、-〇a-(CH2)b-(CF2)c-CF3、 -(S〇d)e-(CH2)r(CF2)g-CF3、含 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子之炫基或含3、4、5、6、7或8個碳原子之環 1334411 烧基’其中1、2、3或4個氫原子可經氟原子取代； R9及R10彼此獨立地是氫、含u 2、3或4個碳原子之烧基或-CH2-CF3; a、b及c彼此獨立地是〇或i ; 5 d 是 0、1 或 2 ; e是0或1 ; f 是 0、1、2、3 或 4 ; g是0或1 ; 或 ❿ 10 R3是-(CH2)h-苯基或_〇_苯基，其中苯基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、α Br、I、-OjKCHOk-CFs、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、含1、2、3或4個碳原子之烧基及·§〇2ς；Η3之基取代； & 15 j是〇或1 ; k 是〇、1、2 或 3 ; h 是〇、1、2、3 或 4; ® 或 R3是-(CH2)aa•雜芳基， ί0 其是未經取代或經1、2或3個選自包括f、ci、Br、I、 -〇bb-(CH2)cc-CF3、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及-S02CH3之基取代； bb是〇或1 ; cc 是〇、1、2 或 3 ; 6 1334411 aa 是 0、1、2、3 或 4; R4 是氫、F、Cl、Br、I、-CN、-S02CH3、含 1、2、3 或 4 個碳原子之烷氧基、NR11R12 、 -Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3. -(SOgg)hh-(CH2)jr(CF2)kk-CF3, 5 含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或含3、4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可經氟原子取代； R11及R12彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子鲁之烷基或-CH2-CF3 ; ίο dd、ee及ff彼此獨立地是0或1 ; gg 是〇、1 或 2 ; hh是0或1 ; jj 是 0、1、2、3 或 4 ; kk是0或1 ; 15 或 R4是-(CH2)„-苯基或-0-苯基， $ 其中苯基是未經取代或經1、2或3個選自包括F、C1、

Br、I、-Omm-(CH2)nn-CF3、含 1、2、3 或 4個碳原子之烷氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及-S02CH3之 20 基取代； mm是0或1 ; nn 是 0、1、2 或 3; 11 是 0、1、2、3 或 4; 或 7 1334411 R4是-(CH2)。。-雜芳基，其是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、 •Opi^CHAr-CF;、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、含丨、2、3或4個碳原子之烷基及-S02CH3之基取代； 5 PP是0或1 ; rr 是 0、1、2 或 3 ; 00 是〇、1、2、3 或 4; 及其藥學上可接受的鹽類。較佳的式I化合物其中之定義是： 10 R1是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或 4個碳原子之烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、 -〇P-(CH2)n-(CF2)0-CF3 ^-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3 ； R5及R6彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或-CH2-CF3; 15 m 是〇、1 或 2 ; η、〇、p、q、r及s彼此獨立地是〇或1; R2是氫或F ; R3 疋 Cl、Br、I、-CN、-S〇2CH3、含 1、2、3 或 4 個碳原子之烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)e-CF3、 20 -(S〇d)e_(CH2)r(CF2)g-CF3、含 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子之院基或含3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可經氟原子取代； R9及R10彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或-CH2-CF3; 8 1334411 a、b及c彼此獨立地是〇或1 ; d是0、1或2 ; e是0或1 ; f 是〇、1、2、3 或 4 ; 5 g是〇或1 ; 或 R3是-(CH2)h-苯基或_〇_苯基，其中苯基是未經取代或經u 2或3個選自包括F、C1、 Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、含 1、2、3 或 4 個碳原子之烷 10 氧基、含1、2、3或4個碳原子之炫基及-S〇2CH3之基取代； j是〇或1 ; k 是 0、1、2 或 3 ; h 是 0、1、2、3 或 4; 15 或 R3是-(CH2)aa-雜芳基，其是未經取代或經丨、2或3個選自包括F、ci、Br、I、 _〇bb-(CH2)ee-CF3、含丨、2、3或4個碳原子之烷氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及·sac%之基取代； 20 bb 是〇或 i ; ^是〇、1、2 或 3 ; 时是〇、1、2、3或4; R4是氫或ρ ; 及其藥學上可接受的鹽類。

Rl β特·別較佳的式I化合物其中之定義是：疋氧、含1、2、3或4個碳原子之烷基、含1、2、3或 4個破原子之烷氧基、 F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、 •〇-CH2-CF3 或-(s〇m)q-(CH2)r-CF3 ; R5及R6彼此獨立地是氫、含丨、2、3或4個碳原子之烧基或-CH2-CF3; m是〇、1或2 ; q及r彼此獨立地是〇或1 ; R2是氫或F ; R3 是 Cl、Br、I、-CN、-S02CH3、含 1、2、3 或 4 個碳原子之烷氧基、NR9R10、-0-CH2-CF3 或-(SOd)e-CF3、含 1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或含3、4、5、6、 7或8個碳原子之環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可經氟原子取代； R9及R10彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或-ch2-cf3; d是0、1或2 ; e是0或1 ; 或 R3是苯基，其是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、 -Oj-(CH2)k-CF3、含1、2、3或4個碳原子之烧氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及_s〇2CH3之基取代； j是〇或1 ; 1334411 k 是 0、1、2 或 3 ; 或 R3是雜芳基，其是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、 5 -Obb-(CH2)ce-CF3、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及-S02CH3之基取代； bb是0或1 ; cc 是 0、1、2 或 3 ; R4是氫或F ; ίο及其藥學上可接受的鹽類。非常特別較佳的式I化合物其中之定義是： R1是氬、含1、2、3或4個碳原子之烷基、曱氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6、-0-CH2-CF3 或-(SOm)q-(CH2)r-CF3 ; R5及R6彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子 15 之烷基或-CH2-CF3; m是0、1或2 ; q及r彼此獨立地是0或1 ; R2是氫或F ; R3 是 Cl、-CN、-S02CH3、曱氧基、乙氧基、NR9R10、 2〇 -0-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、含 1、2、3、4、5 或 6 個碳原子之烷基或含3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可經氟原子取代； R9及R10彼此獨立地是氫、甲基、乙基或-CH2-CF3; d是0、1或2 ; 1334411 K t e是Ο或1 ; 或 R3是笨基，其是未經取代或經i或2個選自包括F、C1、 5 _〇r(CH2)k_CF3、甲氧基、乙氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及-S〇2CH3之基取代； j及k彼此獨立地是〇或1 ; 或 R3是雜芳基， · ίο 其疋未經取代或經1或2個選自包括f、C1、 -Obb-(CH2)cc-CF3、甲氧基、乙氧基、含i 2、3或4個碳原子之烧基及-S〇2CH3之基取代； bb及cc彼此獨立地是〇或i ; R4是氫或F; 15及其藥學上可接受的鹽類。在一個具體實施例+，較佳的式Ϊ化合物是其中R1是風、含1、2、3或4個碳原子之烧基、含1、2、3或4個碳原子之烧氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6,其中R5 及R6彼此獨立地是氫、含丨、2、3或4個碳原子之烷基或 20 -CH2-CF3,或-0-CH2-CF3 或_(S〇m)q_(CH2)rCF3，其中 m 是 0、1或2且q及r是彼此獨立地是〇或1;特別較佳的化合物是其中R1是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6，其中R5及R0彼此獨立地是氫、含1、2、3或4個碳原子之烧基或_Ch2_CF3， 12 1334411 _〇CH2-CF3 或-(SOm)q-(CH2)r-CF3，其中瓜是〇丨或之且 q'r是彼此獨立地是0或1;非常特別較佳的化合物是其中是氫、曱基、乙基、CF3-CH2-〇-、f、ci或cp3 ·在另一個具體實施例中，較佳的化合物是其中R1是氮甲基 5或乙基，尤其是曱基或乙基。在另一個具體實施例中，較佳的式Ϊ化合物是其中R2 是氫或氟；特別較佳的化合物是其中H2是氫。在另一個具體實施例中，較佳的式I化合物是其中R3 是Cl、-CN、-S02CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R1〇，其中 10 R9及R10彼此獨立地是氫、甲基、乙基或-CH2_CF3，或 _〇-CH2_CF3、-(SOd)e-CF3，其中 d 是〇、1 或 2 且 e 是〇或 i、含1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或含3、4、5、 6或7個碳原子之環烧基，其中1、2、3或4個氫原子可經氟原子取代，苯基其是未經取代或經1、2或3個選自包 15 栝 F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3 其中 j 是〇或 1 且k是〇、 1、2或3、含1、2、3或4個碳原子之烷氧基、含〗、2、 3或4個碳原子之烷基及-SOzCH3之基取代，或雜芳基其是未經取代或經1、2或3個選自包括F、Cl、Br、I、 -〇bb-(CH2)cc-CF3 其中 bb是 0 或 1 且 cc是 0、1、2 或 3、 2〇含1、2、3或4個碳原子之炫氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及-S〇2CH3之基取代；特別較佳的式I化合物是其中R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10, 其中R9及R10彼此獨立地是氫、甲基、乙基或_CH2-CF3, -(S〇d)e-CF3，其中 d 是 0、1 或 2 且 e 是 0 或 1、含 1、2、 13 1334411 3、4、5或6個碳原子之烷基或含3、4、5、6或7個碳原子之環燒基，其t 1、2、3或4個氫原子可經氟原子取代, 苯基其是未經取代或經1-2個選自包括F、C1、 -(V(C：H2)k_CF3其中j及k彼此獨立地是0或1、曱氧基、 5乙氧基、含1、2、3或4個碳原子之烷基及_S02CH3之基取代’或雜芳基其是未經取代或經1-2個選自包括F、C1、 -〇bb-(CH2)cc_CF3其中他及cc彼此獨立地是0或1、甲氧基、乙氧基、含1、2、3或4個碳原子之烧基及-S〇2CH3 之基取代；非常特別較佳的化合物是其中R3是Cl、-CN 10 或-SO2CH3 〇在另一個具體實施例中，較佳的式I化合物是其中R4 是氳及F，特別較佳的化合物是其中R4是氫。在另一個具體實施例中，較佳的式I化合物是其中P、 t、a及dd彼此獨立地是1。 15 如果取代基R1至R4含一或多個不對稱中心時’其可各獨立地是S或R組態，該化合物之形式可以是光學異構物、非對掌異構物、外消旋物或其在全部比例之混合物。本發明包括式I化合物之全部互變異構物形式。烧基可以是直鏈或支鏈，此也適用在如果其帶有取代 2〇基或以取代基出現在其他基上，例如在氟烷基或烷氧基，炕基之實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基(=1-甲基乙基）、正丁基、異丁基(=2-甲基丙基）、第二丁基(=1-甲基丙基）、第二丁基(—ι，ΐ-二甲基乙基）、正戍基、異戊基、第二戍基、新戊基及己基，較佳的烷基是甲基、乙基、正丙基及異丙 1334411 糞 ϋ基中的一或多個例如u 2、3、4或5個氫原子可子取代’此I烧基之實例是三I曱基、三氣乙基^氟乙基，經取代之絲可以取代在純位置。夕^笨基可以是未經取代或經由相同或不同的基取代一或二人’例如-、二或二次，如果苯基是經取代時，其較宜兩個相同或不同的取代基，此同樣適用在例如苯基 =或本氧基上的經取代之苯基，在單取代之苯基中，取你以在2位置、3位置或4位置，二取代之苯基可以 ίο

:代在2,3位置、2,4位置、2,5位置、2 6位置、3,4位置，3,5位置，在二取代之苯基中的取代基可以在W4位置、『位置、2,4,5位置、2,4,6位置、2,3,6位置或3,4,5位置。

雜芳基是芳族環化合物其中一或多個環原子是氧原 :、硫原子或氮原子’例如u 2或3個氮原子，j或2個氧原子、1或2個硫原子或不同雜原子之組合，雜芳基可以經由全部位置連接，例如經由1/fe置、2位置、3位置、 4位置、5位置、6位置、7位置或8位置，雜芳基可以是未經取代或經由相同或不同的基單·或多取代，例如單、二-或三取代，此同樣適用在例如雜芳基烷基中的雜芳基， 20雜芳基之實例是吱喃基、嗔嗯基、吼略基、味嗤基、吼唾基、三唑基、四唑基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吼味基、嘧啶基、嗒畊基、㈣基、吲唑基喳《、異峰嘴基、敵呼基、料咐基、嗜㈣基及哮咐基雜芳基是尤其是2-或3-喧嗯基、2_或％吱喃基、^ 15 1334411 2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪吐基、1-、3-、4-或5-吼唑基、1，2,3·三唑-1-、-4-或-5-基、1，2,4-三唑·丨_、-3_或_5_ 基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-崎唾基、3-、4-或5-異今唾基、1，2,3-呤二唑-4-或-5-基、1，2,4-哼二唑冬或_5_基、 5 1，3,4-崎二唑-2-或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3、4-或5_異噻唑基、1，3,4-噻二唑-2-或-5-基、1，2,4-噻二唑_3•或_5_基、 1，2,3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-或 4-吡啶基、2·、4_、5-或 6- 嘧啶基、3-或4-嗒讲基、2-或3-批畊基、丨·、2、3_、4_、 5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯並咪唑基、1·、3、 1〇 4-、5-、6-或 7-p引口坐基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或奎咐基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-異 4 啡基、2-、4-、5-、6-、 7- 或 8-喳唑咁基、3-、4-、5-、6-、7-或 8-唓咁基、2-、3-、 5-、6-、7-或8-嗤噚咁基、1-、4-、5、6-、7-或8-酞啡基，也包括這些化合物對應的N-氧化物，例如1-氧基_2_、_3_ is 或-4-吡啶基。特別較佳的雜芳基是2-或3-噻嗯基、2-或3-呋喃基、 1-、2-或3-吡咯基、卜、2_、4-或5-咪唑基、2·、3·、4、 5·、6-、7-或8_喳啉基、丨_、3·、4_或5_吡唑基、2_、3_或 4“比唆基、2·或3_対基、2-、4-、5-或6-鳴咬基及3-或4- 2〇嗒畊基。本發明還關於式物與胍反應 I化合物之製法，其包括使式II化合 1334411

M iu至R4具有所述之意義’ a L是可與胍進行親核性取代之釋離基。式II之活化的酸衍生物，其中L是烧氧基，較宜是甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吼咬硫基、氮雜環較 H)宜是1+坐基，適宜在從事此藝者已知的方法下得自碳酿氯(式II; L=C1)，其本身可在從事此藝者已知的方法下得自叛酸（式II;L=〇H)，例如使用亞硫醯氯，除了之碳醯氣(L=C1)以外，也可能在已知的方法下直接從苯曱酸製備其他式π之活化酸衍生物，例如l=〇CH3之式u甲醋經由 I5在甲醇中用HC1氣體處理，式II之咪唾經由用幾基二咪咬處理，式II之混合的酸if經由在惰性溶劑中在三乙胺存在下用Cl-COOC2H5或甲苯磺醯氯處理，也可能用二環己基碳化二亞胺（DCC)或用〇-[(氰基（乙酯基）亞曱基）胺基]-1，1，3,3-四甲基錁四氟硼酸鹽（“τοτυ”)活化苯曱酸，用 2〇於製備式II之活化羧酸衍生物之多種合適方法是揭示在j March, Advanced Organic Chemistry, third edition (John Wiley & Sons，1985, 350 頁）〇式II之活化羧酸衍生物與胍之反應較宜在質子或非質子極性但惰性的有機溶劑中，在已知方法下進行，經證明 17 1334411 合適用於苯甲酸甲酯（式II; L=〇CH3)與胍反應的是甲醇、異丙醇或THF，溫度是從20°C至這些溶劑之沸點，式II化合物與無鹽的胍之大部分反應是例如在非質子惰性溶劑例如THF、二曱氧基乙烷、二噚烷中進行，但是在式π化合 5物與胍之反應中，也可以在鹼例如NaOH存在下使用水作為溶劑。如果L是C1，其適宜加入酸清除劑，例如在過量胍之形式下，使與氫鹵酸結合。式II化合物可以根據下述製備，經由 10

18 1334411

a) 將式m之4-硝基苯基硫五氟衍生物還原成式IV之胺， b) 用鹵化劑將式IV化合物之鄰位鹵化而得到式v化合物， c) 將式V化合物之自基取代基用合適的親核物或有機元素化合物例如烧基硼化合物取代成R1取代基，視需要使用 10 觸媒，及 d) 將式VI化合物之胺基用鹵基取代基取代， e) 將式VII化合物之齒基取代基用腈基取代， f) 將式VIII化合物之腈基水解成羧酸， g) 將式IX化合物之鄰位硝基化成五氟硫烷基而得到式又化 15 合物， h) 將式X化合物之確基還原成苯胺， i) 使用合適的親核物將式XI化合物之胺基取代成R3，及 k)將式XII化合物轉化成式η化合物， 20 其中在式 Η、ΙΠ、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI 及 XII中，R1至R4是相同於式J之定義，L是相同於式H 之定義，且X及Y彼此獨立地是F、Cl、Br或I。用於製備式II化合物之方法是在步驟&啟動，經由原則上用於將芳族硝基化合物還原成芳族胺之已知方法，將 1334411 式III化合物轉化成式IV化合物，此方法是揭示在例如R.c. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publications, New York, Weinheim，1999, 821-828及其中提到的文獻。 5 隨後(步驟b)，將式IV化合物溶解在有機溶劑a並與鹵化劑例如溴化劑反應，在此情形之反應溫度通常是從 -30°C至+ 150°C，較宜是0°C至40°C，反應時間通常是從1〇分鐘至20小時，由混合物之組成及選擇的溫度範圍決定，處理所得的反應混合物可以隨後經由矽膠層過濾，用有機 ίο溶劑A清洗，在真空將溶劑去除後，經由傳統純化方法例如再結晶、蒸餾或層析法純化產物，將從〇·1至1〇莫耳之式IV化合物溶解在有機溶劑A，將例如從〇.8至1.2當量之鹵化劑用在1莫耳需要鹵化之式IV化合物，名詞”鹵化劑”係指例如鹵素、鹵·胺複合物、環狀及非環•鹵化醢 15胺及亞酿胺、及.脉，例如揭示在R.C· Larock，Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publications, New York, Weinheim, 1999, 619-628 及其中提到的文獻或 μ·Β·· Smith and J. March， March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, 2〇 Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707 及其+提到的文獻，例如N-溴代琥珀醯亞胺、N-氯代琥珀醯亞胺、在H2S04中的HBr或1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶 -2,4-二酮。名詞”溴化劑，，係指例如元素溴、溴_胺複合物、環狀及非環狀N-溴化醯胺及亞醯胺、及脲，例如揭示在r.c. 20 1334411

Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publications, New York, Weinheim，1999, 622-624 及其中提到的文獻或 M.B. Smith and J. March, March’s Advanced Organic Chemistry: .5 Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001，704-707及其中提到的文獻，例如N-溴代琥珀醯亞胺、在H2S04中的HBr或1,3-二溴-5,5·二甲基咪唾咬-2,4-二酮，後者每個分子可以轉化2個溴原子。名詞，，有機溶劑Α”較鲁宜指非質子溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、戊烷、 10己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烧、三氣乙烯或乙腈，在反應中產生的任何ΗΧ可經由有機或無機鹼捕集。在步驟c中，式V化合物是隨後溶解在有機溶劑β並與親核物R1·或含取代基R1之元素化合物反應而得到式 !5 VI化合物，在此情形下可以加入鹼a及加入催化性金屬鹽 A 〇在此情形之反應溫度通常是介於-2(TC及+150°C,較宜儀介於3〇°C及100°C,反應時間通常是從0.5小時至20小時，決定於混合物之組成及選擇的溫度範圍，處理所得的反應 20混合物可以隨後經由矽膠層過濾，用有機溶劑B清洗，在真空將溶劑去除後，經由傳統純化方法例如再結晶、層析例如在矽膠上、蒸餾或蒸汽蒸餾純化產物。例如將從0.1至1〇莫耳之式V化合物溶解在1〇〇〇毫升之有機溶劑B，將例如從0.8至3當量之親核物R1-或含 21 1334411 取代基R1之元素化合物用在1莫耳之式V化合物。名詞”親核物R1”’係指用強鹼例如烷基_或芳基鐘化合物、有機錢化合物、醇鹽或一異丙基氨化鐘將化合物去質子化所產生之化合物。”含取代基R1之有機元素化合物”係指例如有機鋰化合物Rl-Li、有機鎂化合物 Rl-Mg-Hal，其中Hal=Cl、Br、I，有機硼化合物例如 Rl-B(OH)2、R1-硼酸酯例如

R1-爛酸肝例如

或有機鋅化合物Rl-Zn-Z，其中Z=C1、Br、I。名詞”鹼A”係指彼等在交互偶合反應中作為輔助的鹼及例如在 A. Suzuki et al·，Chem· Rev. 1995，95, 2457-2488 或 M. Lamaire et al.，Chem· Rev. 2002，102，1359-1469 或 S.P. 20 Stanforth，Tetrahedron 1998, 54, 263-303 及其中在各情形列出的文獻提到的鹼，例如Na2C03、Cs2C03、KOH、NaOH、 H3P04、N(乙基)3。名詞”有機溶劑B”係指質子或非質子溶劑例如乙醚、二甲氧基乙烷、THF、醇類、水或其混合物，在一個具體 1334411 實施例中，較宜是與水之混合物。名詞”催化性金屬鹽A”係指特別是Pd及Ni觸媒例如用在Suzuki及Negishi反應，及揭示在例如A. Suzuki et al.， Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2488 或 M. Lamaire et al.，Chem. 5 Rev. 2002, 102，1359-1469 或 S.P. Stanforth，Tetrahedron 1998, 54, 263 或 G.C· Fu et al.，J. Am. Chem. Soc. 2001，123， 10099 或 G.C. Fu et al·，J· Am. Chem. Soc· 2002, 124, 13662 及其中在各情形列出的文獻，包括添加的配體例如 · Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或 Pd2(dba)3。 10 在步驟d中，式VI化合物是隨後經由重氮-鹵化法用重氮-鹵化劑轉化成式VII化合物，例如揭示用於其他芳族胺類將胺官能基取代成S基之重氮-溴化劑，例如在M.B.

Smith and J. March，March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 15 2001，935-936 或 R.C. Larock，Comprehensive Organic

Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, φ VCH Publications，New York, Weinheim，1999, 678-679 及其中提到的文獻，例如經由Sandmeyer或Gattermann反應，較宜是 M. Doyle et al.，J. Org. Chem· 1977, 42, 2426 或 S. 20 Oae et al.，Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1065 之方法。在步驟e中，式VII化合物是在溶劑C中與氰化劑反應，例如加入催化性金屬鹽B，反應溫度通常是從20°C至 200°C，較宜是80°C至150°C，反應時間通常是從1小時至 20小時，決定於混合物之組成及選擇的溫度範圍，所得的 23 1334411 反應混合物可以吸氣經由石夕膠或石夕蕩土層過滤，並將過滤液經由水性萃取處理，在真空將溶劑蒸發後，將式vm化 δ物經由傳統純化方法例如再結晶、在石夕膠上層析、蒸德或蒸蒸德純化，例如將從〇. 1至1 〇莫耳之式γη化合物 5溶解在1000毫升之有機溶劑C，將例如從丨至1〇當量之氰化劑用在1莫耳需要反應之式VII化合物。名詞”氰化劑”係指例如鹼金屬氰化物或Zn(CN)2,不論是單獨或與金屬鋅混合，較宜是辞粉之形式。名詞”有機溶劑C”係指非質子極性溶劑例如DMF、二 1〇甲基乙醯胺、NMP、DMSO,名詞”催化性金屬鹽B”係指特別是Pd及Ni觸媒例如用在Suzuki反應，及揭示在例如 A. Suzuki et al” Chem. Rev. 1995，95，2457-2483 或 M. Lamaire et al” Chem. Rev. 2002，102，1359-1469 或 S.P.

Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263 及其中在各情形列出 15 的文獻，包括 PdCl2(dppf)、Pd(0Ac)2 或 Pd2(dba)3。所得的式VIII化合物隨後在步驟f中水解成式ιχ之羧酸，例如在鹼存在下，此可經由從事此藝者已知用於水解芳族骑類之方法，例如揭示在R.C. Larock，Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group 20 Preparations, VCH Publications, New York, Weinheim, 1999, 1986-1987 或 M.B. Smith and J. March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001，1179-1180 及其中提到的文獻。在步驟g中，式IX化合物是用硝化劑确化，例如揭示 24 1334411 在 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，4th 版， Organo-Stickstoff-Verbindungen IV，part 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1992, 262-341 頁。在步驟h中，式x化合物是經由已知原則上用於還原 5芳族硝基化合物成為芳族胺類之方法轉化成式XI化合物，此類方法是揭示在例如：R C. Larock，Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publications, New York, Weinheim, 1999, 821-828及其_提到的文獻。 i〇在步驟i中，式XI化合物是用R3取代胺基經由重氮- 取代途徑成為式XII化合物，此類方法是已知於從事此藝者且揭示在例如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，4th 版，Organo-Stickstoff-Verbindungen I，part 2,

Georg Thieme Verlag Stuttgart 1990, 1087-1136 頁及其中提 15到的文獻。例如，式XI之苯胺可以經由重氮-取代途徑轉化成式 0 XII之續醯氣（R3=S〇2Cl)，揭示在例如Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie, 版，

Organo-Stickstoff-Verbindungen, part 2，Georg Thieme 2〇 Verlag Stuttgart 1985，1069-1070 頁。在步驟k中，式XII化合物是經由已知於從事此藝者且揭示在上述之方法衍生化成式II化合物。在此步驟中，例如對於式XII之磺醯氣(R3=S02C1), 可以先轉化成對應的亞橫酸（揭示在例如Houben-Weyl， 25 1334411

Methoden der organischen Chemie, 4th 版 , Organo-Stickstoff-Verbindungen, part 1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, 620-621 頁及 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie, Schwefel-, Selen-， 5 Tellur-Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955, 304-309頁）且隨後烧基化而得到甲基石風，揭示在例如 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th 版， Organo-Stickstoff-Verbindungen, part 2，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1985, 1145-1149頁，同時發生將護酸醋化 10 成曱醋。其中R1是氫之式I化合物是經由進行沒有步驟b及c 之合成製備。其中R3是NR9R10之式I化合物是經由進行沒有步驟 i之合成製備。 15 在起始化合物中的官能基也可存在為經保護之形式或前驅物之形式，且隨後轉化成經由上述方法製備的式π化合物中所要的基，對應的保護基技術是從事此藝者已知。同樣地，可以將適當的官能基經由從事此藝者已知的方法衍生化，例如其中R3是ΝΗ2之化合物可以經由與適 2〇當的烷基i化物或2,2,2-三氟乙基齒化物例如甲基块乙基碘或2,2,2-三氟乙基碘反應，轉化成其中R3是NR9R1〇之化合物，其中R9及R10彼此獨立地是氫、含1 2 3咬4 個碳原子之烷基或-CH^CF3，且兩者不同時是氣。、式I之五氣硫烧基本曱硫基脈類化合物通常是词驗且 i 26 1334411 能與酸結合而形成鹽類，合適的酸加成鹽是全部藥學上可接受的駿之鹽類，例如鹵化物，尤其是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、對、甲苯續酸鹽。式I化合物是經取代之酿基胍類化合物且可抑制細胞納-質子相向轉運（Na+/H+交換器，NHE)，尤其是副型 NHE-1 〇因為NHE-抑制性質，式I化合物及/或其藥學上可接受

的鹽類合適用於預防及治療經由活化作用或活化的NHR 10 15 20 造成的疾病，以及經由NHE-相關的損傷繼發性造成的疾病。式I化合物也可用於治療及預防NHE只有部份被抑制之疾病，例如經由使用低劑量。因為NHE抑制劑主要是經由其在細胞pH調節效應之作用，其可普遍與調節細胞内仲之其他化合物有利地結合，合適的組合夥伴是碳酸酐酶族之抑制劑、轉運碳酸氫鹽離子系統之抑制劑例如碳酸氩娜同轉運體(N或納依賴型氯化物-碳酸氫鹽交換器(NCBE)，及對其他N证副抑制劑，因為可經由其增強或調節 S ’ 抑制劑之藥理相關的pH-調節效應。及治療:用途是關於在動物及人類醫療中預防用於治;經二及:由據:造：^^ 本文說明的化合物因為其藥理性質而合適作為抗心律 27 1334411 =整的藥劑，由於其，續保護成份，麵抑侧出眾地合適用於梗塞形成預防及梗塞治療以及用於治療心絞痛，在 b If形下其也可預防性地抑制或大幅減少與缺血引發的傷 ^之發展相關病理生理歷程，尤其是在引起缺血誘發的心 5 f不整，目為其對抗病理缺氧及缺企情形之保護效應，根據本發明使用的式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類， f為細胞Na /H父換機制之抑制，可作為藥劑用於治療全 4急性或慢性缺血引發的傷害或主要引發或因而繼發的疾病。、 1〇本發明也關於其作為藥劑用於外科預防之用途，據此，本發明化合物可以在器官移植過程中使用，使用該化合物可以保護取出前及取出過程中的施體器官，保護取出的器吕例如治療過程中或將其儲存在生理池液中，及移植至受體之過程。 15 當進行血管成形手術介入時，本發明化合物同樣也是具有保護效應之有價值的藥劑，例如在心臟以及末梢器官及血管。當進行分流手術時，也可使用本發明化合物，例如在冠狀血管及 coronary Artery Bypass Graft (cABG)之分流手 20 術。決定於其關於缺血引發的傷害之活性，本發明化合物可以類似地用在心臟驟停後之復甦。本發明化合物對於威脅生命之心律不整是有價值的藥劑，可以終止心室纖維化及恢復心臟之竇性節律。 28 1334411 ίο 15 20 因為人類組織及器官尤其是心臟之NHE1抑制劑，有效地保護不只是經由缺血及再灌流造成的傷害，也可對抗藥劑例如用在特別是癌症醫療及自發免疫性疾病的藥劑之細胞毒性，與式1化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之之組，用藥，合適用於抑制該化合物的副作用之細胞毒性尤其是心臟毒性，與NHE1抑制劑共同用藥產生毒性效應尤其是心臟毒性，健另外可以增加細療劑之劑量及/或延長此藥劑之醫療，此細胞毒性醫療之醫療效益可以經由與NHE抑制劑之結合而大幅增加。’、，外’當傷害心臟性過量產生甲狀腺激素、甲狀腺毒供應甲狀腺激料，可以使用本發明式I化合物及//甘t學上可接受的鹽類之麵1抑制劑，式I化合物臟^性學上可接受的鹽類據此是合適用於改善具有心贓毋的樂劑之醫療。物也對抗缺血引起的傷害之保護效應，本發明化合神經系ί為藥劑用於治療神經系統之缺血，尤其是中枢統，合適例如用於治療中風及腦水腫。療㈣接受的鹽類也合適用於治是用於、、!1㈣㈣、統過度激動引_疾病及障礙，尤其攣、心=癲癇障礙、中樞神㈣起的陣孿性及緊張性痙可以單猶ί魏‘4、焦慮障礙及精神病，錢些情形中，成一質抑=== 隨醋胺，及與其他nhe之抑制劑或納依賴型u 29 1334411 -碳酸氫鹽交換器(NCBE)。根據本發明式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類使用之化合物另外同樣地合適用於治療各種休克，例如過敏性、心臟性、低血容量性及細菌性休克。 5 式1化合物及/或其藥學上可接受的鹽類同樣可用於預防及治療血栓障礙，因為其作為NHE抑制劑，可以抑制血小板本身的凝聚，其也另外可以抑制或預防缺血及再灌流後發生過度釋放發炎遞質及凝結，尤其是v〇I1 Willebrand鲁因子及形成血栓的選擇素（selectin)蛋白質，其據此可以減 ίο少及消除明顯血栓形成因子之病理效應，本發明之NhE抑制劑因此可以結合其他抗凝結劑及/或血栓活性成份例如重組或天然組織纖溶酶原激活物、鏈激酶、尿激酶、乙醯基水揚酸、血栓拮抗劑、Xa因子拮抗劑、具有纖維蛋白分解活性之醫療物質、血栓烧受體拮抗劑、碟酸二醋酶抑制 15劑、Vila因子拮抗劑、克比多（cl〇pid〇㈣氯节嗔旅唆等，組合使用本發明NHE抑制劑及NCBE抑制劑及/或破酸酐酶之抑制劑，例如乙醯醋胺特別有利。 NHE1抑制劑另外獨特的是對於細胞之增生有強烈抑制效應，例如纖維織母細胞增生及平滑血管肌肉細胞之增生，式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類因此合適作為有價值的醫療藥劑用於其中增生代表主之疾病，且利此作為抗動脈粥樣硬化劑、用於慢性腎衰竭、癌症之樂劑。可以證明細胞轉移是經由卿抑制劑抑制，式j化合 30 _ 或其藥學上可接受的鹽類因此合療樂劑用於其中細跑轉移代表主要或次要it有價值的醫如具有明顯轉移傾向之癌症 ’、因之疾病，例 NHE1抑·另外獨ϋ的是阻止或預式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽顧此^ ^生早礙’ 用於治療^__性，以性^作為樂劑 10 腎纖維變性及其他纖維變性障礙，其可因此 :大及增，例如心臟及前列腺，其因此合== 化療〜臟㈣（狂性心齡竭=價)刻列腺增生或前_肥大。 I㈣_ 15 20

、，為ΝΗΕ在實質高血壓中明顯增加，式^化合物及/ 或”樂予上可接受的鹽類合適用於預防及治療高血壓及用於冶療=血官障礙，在這些情形中，其可單獨使用或與治療尚血壓及心血管障礙之藥劑適當地組合，據此，例如可以結合一或多種具有類似喧嗪類活性之利尿劑、襻利尿劑、醛固酮或擬醛固_拮抗劑例如氫氯噻嗉、吲滿速尿、多嗔η秦、速尿、比瑞達(piretanide)、托瑞賽(t〇rasemide)、布美他尼、氨氯咕咪、氨苯喋啶、螺旋内酯、愛普樂(eplerone)，本發明之NHE抑制劑還可用在結合鈣通道阻滯劑例如維拉帕米、地爾硫箪、阿莫羅平(ainl〇dipine)或硕苯β比咬，及與ACE抑制劑例如瑞米比(ramipril)、乙氧苯丙脯酸、利心諾比(lisinopril)、富心諾比（f0Sin0pril)或酼曱丙脯酸，其他有利的組合夥伴是β_阻滯劑例如甲氧乙心安、舒喘寧等， ★•管緊張素受體及其受體副型之拮抗劑例如羅薩坦 31 1334411 η (losartan)、伊必薩坦（irbesartan)、瓦薩坦（valsartan)、歐 ^ 巴藍（omapatrilat)、其莫巴藍(gemopatrilat)、鉀通道之抑制劑及活化劑例如優降糖、格利美必(glimepiride)、二氣0秦洛馬克林(cromakalim)、長壓定及其衍生物、線粒體ATp 敏性鉀通道(mitoK(ATP)通道）之活化劑、Kvl.5之抑制劑等。 NHE1抑制劑顯現明顯的抗發炎效應且可因此作為抗發炎藥劑使用，關於此點值得注意的是抑制釋出發炎遞質該化合物據此可以單獨使用或結合抗發炎劑用於預防及治 1〇療慢性及急性發炎障礙，適宜使用的組合夥伴是類固醇及非類固醇的抗發炎藥劑，本發明化合物可另外用於預防或 /σ療反由原生動物亞界造成的障礙，例如在家禽之癌疾及球蟲病。另外經發現ΝΗΕ1抑制劑在血清脂蛋白顯現有利的效 μ應，普遍已知太高的血液脂肪含量，稱為高脂蛋白症，代表發生動脈粥樣硬化性血管傷害之實質風險因子，尤其是冠狀心臟病，降低升高的血清脂蛋白因此對於預防及治療動脈粥樣硬化性傷害有獨特的重要性，除了降低總血清膽固醇以外，特別重要的是降低此總膽固醇中特定動脈粥樣 2〇硬=性脂質部份之比例，特別是低密度脂蛋白（LDL)及非常低密度脂蛋白（VLDL)，因為這些脂質部份代表動脈辦樣硬化!·生，險因子，相反地，對抗冠狀心臟病之保護功能是歸屬於同密度脂蛋白，據此，降脂劑不僅必須能夠降低總膽固醇，特別是能降低VLDL·及LDLjk清膽固醇部份，現經 32 1334411 發現NHE1抑制劑在關於影響血清脂質含量中顯現有價值的醫療性質，據此，觀察到其明顯降低升高的血清LDL及 VLDL濃度，例如由於增加飲食攝取豐富膽固醇及脂質的食物或病理代謝改變，例如遺傳相關的高脂質症，其也因 -5此可經由消除致病風險因子而用於預防及治療動脈粥樣硬化性傷害，其中不僅包括原發性高脂質症，還包括部份出現在例如與糖尿病相關的繼發性高脂質症，此外，NHE1 抑制劑導致明顯減少經由代謝失常引發的粳塞，且特別是鲁明顯降低引發的梗塞大小及其嚴重性，式I化合物及/或其 10藥學上可接受的鹽類因此適宜用於製造藥劑供治療高膽固醇症；用於製造藥劑供預防動脈粥樣化形成；用於製造藥劑供預防及治療動脈粥樣硬化症；用於製造藥劑供預防及治療經由升高的膽固醇含量引發的疾病；用於製造藥劑供預防及治療經由内皮功能障礙引發的疾病；用於製造藥劑 15供預防及治療動脈粥樣硬化症引發的高血壓；用於製造藥劑供預防及治療動脈粥樣硬化症引發的血栓；用於製造藥劑供預防及治療高膽固醇症引發及内皮功能障礙引發的缺血傷害及缺血後再灌流傷害；用於製造藥劑供預防及治療高膽固醇症引發及内皮功能障礙引發的心臟肥大及心肌病 2〇及充血性心臟衰竭（CHF);用於製造藥劑供預防及治療高膽固醇症引發及内皮功能障礙引發的冠狀血管痙攣及心肌梗塞；結合其他降血壓物質用於製造藥劑供治療該障礙，較宜與血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑，式！化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之NHE抑^ 33 1334411 劑與降低金液脂肪含量的活性成份較宜是HMG-CoA還原酶抑制劑（例如樂瓦士丁（lovastatin)或普瓦士丁 (pravastatin))之組合，後者產生降脂效應且因此增加式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之NHE抑制劑之降脂性 5質，證明是具有強化效應及減少使用活性成份之有利組合，據此，式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類可以有效保護對於不同來源之内皮傷害，此保護血管防止内皮功能障礙之症候群係指式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類是鲁有價值的藥劑，可用於預防及治療冠狀企管痙攣、末梢血 ίο管疾病，尤其是間歇性跛行、動脈粥樣硬化形成及動脈粥樣硬化症、左心室肥大及擴張型心肌病及血栓障礙。另外經發現NHE1抑制劑合適治療非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)，其中騰島素抵抗經抑制，關於此點，有利於增強本發明化合物之抗糖尿病活性及品質效應，將其結 I5合雙胍例如一甲雙胍，結合抗糖尿病的續醯脲例如優降糖、格力美（glimepiride)、多布達(tolbutamide)等，結合糖苷酶 φ 抑制劑，結合PPAR刺激劑例如羅西格力達(r〇sjg〗itaz〇ne)、比格力達(pioglitazone)等，結合不同用藥形式之胰島素產品，結合DB4抑制劑，結合胰島素敏化劑或結合美格力丁 2〇 (meglitinide)。除了急性抗糖尿病效應以外，式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類可抑制糖尿病末期併發症之發展，且因此可作為藥劑用於預防及治療糖尿病之末期傷害，例如糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性心肌病及發 34 1334411 生為糖尿病的後果之其他疾病，關於此點其有利於結合上，在NIDDM治療之抗糖尿病藥劑，㈣於此點，^ 樂形式之胰島素結合特別重要。、’Ό ΝΗΕ1抑制劑除了顯現對急性缺血事件及後續 5生壓迫性再錢事件之保護效應以外，對於與慢性= 1過程及獨立發生的急性低灌流狀態及在正f、非缺血情 j、見象相關之整個有機體的疾病及障礙也有直接的醫療

關用效應，這些病理，在長期老化過程中引發的與年齡相

的見象，例如生病、病弱及死亡，其現在可經由使用NHE 1〇抑制劑治療而改善，是實質上經由與年齡相關的變化造成 t疾病及障礙’尤其是在ϋ官及其功能，在老化有機體中的重要性逐漸增加。 f ’步與年齡相關的功能損傷或與年齡相關的器官損耗象疋例如血g、對收縮及舒張反應之不當回應及反應性， Ί與|齡相關而下降的▲管對於收縮及舒張刺激之反應

其係、血管系統且據此是生命及健康之必要過程，可、座由NHE抑制劑而明顯消除或降低，一個重要的功能及維持血管反應性之測量是阻止或延遲内皮細胞功能障礙與年 2q $相關的發展，其可經由NHE抑制劑而明顯消除，式I化 :物及/或其藥學上可接受的鹽類據此是獨特地合適用於冶療及預防内皮細胞功能障礙與年齡相關的發展，尤其是間歇性跛行。老化過程之另一個不同特徵實例是心臟收縮性降低及心臟對於心臟所需的幫浦輸出之適應性下降，由於老化過 35 1334411 5 10 15 20 ，在大部分情形下是與領之功崎礙㈣，纟其是連接組織在錄組織沈韻造成，使得韻之功能連接組織沈積之特徵是心、臟重量增加、⑽擴大及限制性的心臟功能，很訏異地可以幾乎完全抑制心臟器官之老式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類據此是獨特地合’ 用於冶療及預防心臟衰竭、充血性心臟衰竭（CHF)e 經由NHE抑制劑，不僅可能經由抑制增生而治瘡發生的癌症，豸可以降低且非常明顯地阻滯與年齡^關的癌症發生，一個特別值得注意的發現是全部器官由於老化產生的疾病且不只是某種癌症是可以被抑制或非常明顯地延遲發生，式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類據此3 合適用於治療且尤其是預防與年齡相關的癌症。疋經由NHE抑制劑，發現全部經調查的器官發生與相關的疾病在時間上都非常明顯地延後發生，包括心7 金管、肝等，且非常㈣地延後發生老年癌症，相反地、也舒異地延長生相迄今沒有其他㈣或任何天然產品可，成之程度’ NHE抑制劑之獨特效應，除了單獨二成份在人類及動妨’舌f生用，使得可以結合這些麵抑制劑與據同作用機制之其他活性原理、測量 =:然產品，用在老年醫療之活性成份種類是二 Ξ = 2具有抗氧化活性之物質，因為卡路里二t 如盘^ &過程之間有相關性，飲食測量之組合可以例則抑；樣也可以考慮組合低血壓劑例如 s收縮狀受體拮抗劑、利尿劑、Ca+2拮抗 36 1334411 劑等，或組合代謝-正常化藥劑例如膽固醇降低劑。式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類據此是獨特地合適用於預防與年齡相關的組織變化及用於延長壽命並保有高品質之生活。 5 本發明化合物是細胞鈉-質子相向轉運(Na/H交換器）之有效抑制劑，其在大部分障礙（實質上的高血壓、動脈粥樣硬化症、糖尿病等）也在細胞中增加並容易被測量，例如在紅血球、血小板或白血球根據本發明使用之化合物因此合適作為獨特且簡單的科學工具，例如作為診斷劑用於 1〇測疋及分辨不同種類之高企壓，以及動脈粥樣硬化症、糖尿病及糖尿病末期併發症、增生障礙等。也申請專利的是用於人類、動物或植物保護用途之藥劑，其包含有效量之式合物及/或其藥學上可接受的趟類，以及藥學上可接受的載劑及添加劑，單獨或結合其^ 15藥學成份或藥劑》關於此點，含式1化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之藥劑可經由例如口服、不經腸道、靜脈内、直腸内、經皮或經由吸人賴，較佳的用藥是決定於疾病之特定特徵，式I化合物還可單獨使用或結合醫藥賦形劑，包括在動物 20醫學及人類醫學，該藥劑所含的式Hb合物及/或其藥學上可接受的鹽類之量通常是從〇 Gl亳克至！克每劑量單元。合適用於所要的醫藥調製物之賦形劑是從事此藝者根據其專業知識所熟悉，除了溶劑、膠體形成劑、栓劑基質、片劑賦形劑及其他活性成份載劑以外，也可使用例如抗氧 37 < 解劑或ίί劑、礼化劑、抗發泡劑、調味劑、防腐劑、溶的之性化合物是與合適用於此目成:Γ::形式r劑、包心其是玉米-，還可以作為乾式: ”==:::肝:適的油系載劑之實例是植物或 ^於皮下'肌肉内或靜脈内用藥使用的活性化要使用慣用於此目的之物質例如溶解劑、乳化劑劣其，賦形劑轉化成溶液、懸浮液或乳液，合適的溶劑j 例是.水、生理食鹽水或醇類例如乙醇、丙醇、甘油 15及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或上述不之合物。别灸冼合適作為醫藥調製物在氣溶谬或噴霧形式用藥如式I之活性成份及/或其藥學上可接受的鹽類在藥學上^ 接受的溶劑例如尤其是乙醇或水或這些溶劑之混合物尹的 «)溶液、懸浮液或乳液，調製物視需要也可含其他藥學賦形劑例如表面活性劑、乳化劑及安定劑，及拋射劑氣體，此種製劑通常含活性成份之濃度是約0.1至10,尤其是約〇 3 至3重量。/。。式I之活性成份的用藥量及用藥頻率，是決定於使用 38 1334411 的化合物之功效及作用時間，以及被治療的疾病之本質及嚴重度，及被治療的哺乳動物之性別、年齡、體重及個別回應。平均而言，式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類對 5於病人體重約75公斤之每日劑量是至少0.001毫克/公斤，較宜是0.01毫克/公斤，至最大是10毫克/公斤，較宜是1 毫克/公斤之體重，對於急性發生之疾病，例如剛罹患心肌梗塞後，可能需要較高且尤其是更大頻率之給藥，例如每馨天達4次給藥，每天可能需要700毫克，尤其是在靜脈内 ίο用藥，例如在加護病房内的梗塞病人，且本發明化合物可已經由灌流用藥。縮寫表· ADMET 吸附-分布-代謝-排泄-毒性 CDI 二11 米β坐-1-基曱酮 dba 二亞苄基丙酮 DIP 異丙醚 φ DIPEA 二異丙基乙基胺 DME 1，2-二曱氧基乙烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞砜 EA 醋酸乙酯（EtOAc) eq. 當量 HOAc 醋酸 KOtBu 2-曱基丙-2-醇鉀 39 1334411

MeOH mp MTB NMP OAc dppf RT THF TMEDA 【實施方式】甲醇溶點第二丁基甲基喊 N-曱基-2-吡α各綱醋酸酯 1，1 -雙（二苯膦基)二茂鐵室溫四氫呋喃 ν，ν，ν’，ν’-四甲基乙烷二胺實例！ ·· Ν·(5_ψ伽基_2_甲基_4·五氟魏基·笨▼酿旬脈

a) 4-胺基苯基硫五氟化物 10

nh2 將氣化錫(II) (1465克，7·73莫耳)在濃(32%) HC1水溶液之溶液在攪拌下加熱至8〇。(：，然後用冰冷卻，在丨小時内加入分成八份之4-硝基苯基硫五氟化物（584克，2 344 15莫耳），使内部溫度保持低於loot：，隨後，在内部溫度是 1334411 85c下將混合物攪拌1.5小時後使其在1小時内冷卻至 45C，製備冰（12公斤）、Na〇H(2公斤）及二氯甲烷（1 5升) 之混合物並在激烈攪拌下加入反應混合物内，將液層分離，將水層用每次1升二氣甲烷萃取3次，並將合併的有機層 5經由Na2S〇4乾燥並在減壓下濃縮，得到510克之4-胺基苯基硫五敦化物之乳黃色結晶粉末，熔點63_65。〇。 b) 4-胺基_3·溴苯基硫五氟化物

將4-胺基苯基硫五氟化物（51〇克，2 327莫耳）溶解在一氯甲烷(7升），將溶液冷卻至5。〇並攪拌，用冰冷卻下分成數次加入1，3-二溴_5,5-二曱基咪唑啶-2,4-二酮（326克， i5 U4莫耳)使内部溫度保持在3-8T：(約1小時），隨後，在無 15外部冷卻下將混合物攪拌1小時並使其溫熱至室溫，將混合物經由矽膠床(體積約1升)過濾並用二氯甲烷(5.5升）清冼，並將過濾液在真空下濃縮，得到約7〇〇克紅棕色結晶物質，將其溶解在60°C之正庚烷(600毫升)並在4¾之冰箱扣内結晶，吸氣過濾後得到59〇克(85%)之4_胺基溴苯基硬五氟化物之棕色結晶，溶點59_59.5°C。 c) 4·胺基-3-曱基苯基硫五氟化物

41 1334411 將Cs2C03 (794克，2.7莫耳）、二曱氧基乙烷(2升）、水(300毫升）及三曱基硼烷(在THF之50%溶液，225克， 0.9莫耳）之混合物加熱至7〇。(：，在2小時内逐滴加入PdCl2 (dppOxCHfl2 (37克，45亳莫耳)及4-胺基-3-溴苯基硫五 5氟化物(270克，〇·9莫耳)在二甲氧基乙烷(400毫升）之溶液並將反應混合物加熱至迴流，隨後將其迴流加熱3小時並冷卻至室溫’用MTB (500毫升）稀釋，經由矽膠管柱（14χ7 公分，70-200微米）過濾並ffiMTB(25〇〇毫升）清洗，將過濾液在減壓下濃縮，得到490克黑色半結晶物質並進行蒸 10 Ά蒸館，總共收集5.5升濃縮物，從其中分離產物之結晶，將濃縮物用MTB萃取3次，並將合併的有機層經由Na2S〇4 乾燥並在減壓下濃縮，得到4-胺基-3-甲基苯基硫五氟化物 (181克，76%)之無色結晶，熔點65-66。〇 d) 4-溴-3-曱基苯基硫五氟化物

將亞硝酸第三丁酯（90%，37亳升，280毫莫耳)&CuBr2 (35.8克，160毫莫耳)在乙腈(260亳升)之混合物冷卻至5t：， 2〇在攪拌並用冰冷卻下，在5-8。〇及1小時内逐滴加入4_胺基 -3-甲基苯基硫五氟化物(30.9克，132.5毫莫耳)在MTB (140 毫升)之溶液，約2分鐘後開始釋放氮氣，然後在攪拌下使混合物在！小時内溫熱至室溫，加入冰(25〇克）、26%NH3 水溶液(50毫升）及MTB (250毫升）之混合物，並將混合物 42 1334411 %, 攪拌10分鐘，將液層分離，將水層用MTB (每次150毫升) 萃取3次’並將合併的有機層與400毫升水搖動一次，經 =NajO4乾燥並將有機層蒸發，得到39克之4_溴_3_甲基苯基硫五氟化物之紅棕色油，其混含8莫耳％之4,5·二溴-3- 甲基苯基硫五氟化物，但是不再純化而使用，根據90%純度之產量是89%。 e) 4-氰基-3-曱基苯基硫五氟化物

將4-演甲基苯基硫五氟化物（136.4克，80%，0.367 莫耳）、Zn(CN)2(72.8 克，0.62 莫耳)及 Ζη 粉(7.2 克，0.11 莫耳)在二甲基乙醯胺(9〇〇毫升)及水(40毫升)之混合物先加入並用氮氣沖提，在攪拌下加熱至125°C，加入PdCl2 15 (dppf).CH2Cl2 (32.7 克，40 毫莫耳），在 125°C攪拌 1 小時後，再度加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(16.3克，20毫莫耳)及 Zn籾（3.6克，55毫莫耳)並在i25°C持續攪拌2小時，隨後，將混合物冷卻至室溫，用正庚烷(4〇〇毫升）稀釋並在激烈攪拌下加入5N ΝΗβΙ水溶液(250毫升）及水(450毫升）經15 2〇分鐘，在吸氣下將混合物經切蒸土層過遽，將液層分離，將水層用正庚院（200毫升）萃取3次，並將合併的有機層與水(450毫升)搖動，經由MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮，將所得的黑色殘留物溶解在毫升正舰，顧並再度在減壓下濃縮，得到78克深棕色液體，在石夕膠管柱(7χ55 43 1334411 公分，60-200微米，4:1至3:2正庚烷/二氣曱烷)經由層析法純化，得到的第一個流洗份是6.5克之4-溴-3-曱基苯基硫五氟化物（反應物）之黃色液體，且隨後是71.1克(8〇〇/0) 之4-氰基-3-甲基苯基硫五氟化物之乳黃色油。 5 f) 2-甲基-4-五氟硫烷基苯甲酸

將4-氰基-3-甲基苯基硫五氟化物(41.2克，169.4莫耳） ίο NaOH(20.4克，510毫莫耳）及水(60毫升)在乙二醇（16〇亳升）之混合物加熱至130°C並在此溫度攪拌4小時，然後使其冷卻至室溫並用MTB (150毫升)及水(250毫升)稀釋，並用吸氣將混合物過濾，將過濾液之液層分離，並將水層用濃HC1水溶液酸化，吸氣將沈澱的固體過濾，得到411克 I5 (93%)之2-甲基-4-五氟硫烧基苯曱酸之無色結晶，熔點 138-139〇C。 g) 2-甲基-5-石肖基-4-五款硫烧基苯甲酸

將6·0克之2-甲基-4-五氟硫烷基苯甲酸溶解在6〇毫升 90% ΗΝΟ3水溶液中，並在室溫下逐滴加入6毫升％% ΗΘΟ4,將混合物在室溫下放置28小時，然後倒在3〇〇克冰上，加入300毫升水，將混合物攪拌丨小時後將產物過 1334411 濾，將乳黃色固體在空氣中乾燥後得到6.5克，炫 218-220〇C。

Rf(DIP/2% HOAc) = 0.27 MS (ES ): 306 h) 5-胺基-2-曱基-4-五氟硫烷基笨曱酸

將6.5克之2-曱基-5-確基-4-五氟硫烧基苯甲酸溶解在 ίο 100毫升MeOH及20毫升HOAc中，並加入500亳克ι〇〇/ο Pd/C，在大氣壓力之氫氣及室溫下氫化20小時，反應不完全並因此在6巴之氫氣及室溫下繼續氫化48小時，將觸媒過濾並在真空將溶劑去除，得到5.7克乳灰色固體，炼點 187-189〇C。 15 Rf (DIP/2% HOAc) = 0.23 MS (ES ): 276 i) 5-氯續醯基-2-甲基-4-五氟硫烷基苯曱酸

將1.0克之5-胺基-2-甲基-4-五氟硫烷基苯甲酸溶解在 30毫升HOAc中，並加入30克冰及30毫升HC1飽和水馨液，然後在0°C下，逐滴加入毫克之NaN〇2在1毫升 45 i 1334411 水t的溶液歷經1分鐘，將混合物在〇〇c攪拌15分鐘，然後將所得的懸浮液逐份添加至6」毫克CuC1及61 5毫克

CuChx 2H2〇在30毫升SO:在HOAc的飽和溶液中的溶液，大將混合物在0°C攪拌1小時後在室溫攪拌丨小時，隨後將反應混合物用乙醚(每次200毫升）萃取3次，使用MgS〇4 乾燥，在真空將揮發物質去除，得到13克產物並立即進一步反應。 k) 2-甲基-5-亞磺基_4-五氟硫烷基苯曱酸

15 20 將1.2克之5-氯續醯基_2•甲基-4·五氟硫烧基苯甲酸场二添=至:.2克Na2S〇4 5〇毫升水中並加熱至7。。。之淳 =並且在過程中用2NNa〇H水溶液將溶液之pH保持名 P«^及PH-U，、將混合物在70<t攪拌20分鐘，冷卻至室

二、用HC1水溶液調整至ρΗ=12，將混合物在室溫放置小時後將產物過據並在真空乾熔點288-290¾(分解）。凡曰巴固體;

Rf(EA/MeOH 1:1) = 〇 52 1) 5-甲續酿基-2·甲基_4_五氟硫燒基苯甲酸甲醋

46 25 1334411 將1·0克之2-甲基-5-亞續基-4-五氟硫炫基苯曱酸懸浮在10毫升水中，並加入3.丨毫升2NNaOH水溶液(酚酞：鹼性），在真空將水去除並用甲苯(每次2〇毫升）共同蒸發兩次，然後將二鈉鹽溶解在40毫升無水DMF，加入0.69毫 5升甲基碘後，最初在60。(：攪拌4小時且隨後在室溫攪拌15 小時，將反應混合物倒入1〇〇毫升水中並吸氣過濾第—部份之產物（500毫克），用HC1水溶液調整至PH=2並用Ea (每次30毫升）萃取3次，使用MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除，用DIP在矽膠上層析，另外得到460毫克白色結晶 1〇熔點127°C。曰’

Rf (DIP) = 0.36 m) N-(5-曱續酿基-2-曱基-4-五氟硫烧基-苯甲酿基)胍將0.70克之氣化胍及〇·68克之KotBu在20亳升無水 DMF中在室溫攪拌30分鐘，然後將此懸浮液添加至〇43 15克之5_甲磺醯基-2-甲基-4-五氟硫烷基苯甲酸甲g旨並在室溫攪拌16小時，然後將反應混合物倒入200毫升水中，用 HC1水溶液調整至pH==8並用EA (每次100毫升）萃取3次使用MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除，將殘留物懸浮在$ 毫升CI^Cl2並將產物過濾、，得到190毫克無色結晶，炫點 2〇 254-256〇C。

Rf(EA) = 0.22 MS (ES+): 382 實例2 · N-(5 -甲續酿基-2-甲基-4-五氟硫烧基-苯曱釀基)脈甲磺酸鹽 1334411

將9.3克實例1之標題化合物懸浮在1〇〇毫升水中並加入2.3克甲％酸在1〇毫升水中的溶液，隨後將混合物在室溫攪拌30分鐘後在減壓下將水去除而得到117克之甲磺酸鹽，隨後將其從11〇亳升水中再結晶而得到1〇〇克之 ίο N-(5-曱磺醯基_2_甲基·4·五氟硫烷基·苯曱醯基）胍甲磺酸鹽白色結晶，熔點230。(：。實例3 : Ν-(5-甲磺醯基-2_甲基_4_五氟硫烷基·苯甲醯基)胍鹽酸鹽 15

將300毫克實例2之標題化合物懸浮在5〇毫升Na2c〇3 2〇飽和水溶液中並用EA (每次40毫升）萃取2次，隨後將EA 層經由MgS〇4乾燥，在真空將溶劑去除，將殘留物溶解在 10毫升MeOH並與2毫升之10%HC1水溶液混合，在減壓下將揮發物去除，留下230毫克之白色結晶，熔點 276-278〇C。 48 1334411 測定NHE抑制作用

腦-1抑制作用之抑制濃度IC NHE-1抑制作〇 j足如下· 矣、查人瓶—制1C50疋在FUPR測試法中經由測量表達染細胞系之ρΗι恢復而測定。之FLiPRrff壁面的96·槽微量滴定培養皿及透明底部之LIPR (螢光成像培養皿讀取機)進行測試法，在前一天

〇〇個細胞/槽之密度下植入表達不同副型之轉染的細胞_為突變及隨後選擇之結果，親代細胞系 LAP-1顯示沒有内生性NHE活性）。 10 轉染細胞之生長介質（Iscove+l〇%牛犢企清）另外含 G418作為選擇抗生素以便保證轉染序列之存在。

取出生長介質並在每槽中加入1〇〇微升負荷緩衝液(5 微莫耳濃度BCECF-AM [2，，7，-雙（羧乙基)-5-(及-6-)羧基螢光素乙醯氧基甲酯]在20毫莫耳濃度NH4C1、115毫莫耳濃 I5度膽鹼氯、1毫莫耳濃度MgCl2、1毫莫耳濃度CaCl2、5 毫莫耳濃度KC1、20毫莫耳濃度HEPES、5毫莫耳濃度葡萄糖；PH7.4[用KOH調整])而開始實際測試，然後將細胞在37°C孵育20分鐘，此孵育導致使細胞負荷螢光染料其螢光強度決定在pHi,並用NH4C1使細胞稍微鹼性。 20 作為醋之非榮光染料前驅物BCECF-AM是可穿透細胞膜，實際染料BCECF無法穿透細胞膜但是經由酯酶在細胞内釋出。孵育20分鐘後，將含NH4C1及自由態BCECF-AM之負荷緩衝液經由在細胞清洗器（Tecan Columbus)中，在各情 49 1334411 形下用400微升清洗緩衝液（133.8毫莫耳濃度膽鹼氯、4.7 毫莫耳濃度KC1、1.25毫莫耳濃度MgCl2、1.25毫莫耳濃度CaCl2、0.97亳莫耳濃度K2HP04、0.23毫莫耳濃度 KH2P04、5毫莫耳濃度HEPES、5亳莫耳濃度葡萄糖；pH • 5 7.4 [用KOH調整])清洗3次而去除，留在槽内之殘留物體積是90微升(可能是50-125微升），此清洗步驟去除自由態 BCECF-AM，由於去除外部NH4+離子之結果，導致細胞内酸化(〜pHi 6.3-6.4)。籲因為細胞内NH4+與NH3及H+之平衡經由去除細胞内 ίο NH4+及經由隨後經由細胞膜立即通過NH3而破壞，清洗步驟導致H+留在細胞内部，其系細胞内酸化之原因，如果其持續夠久，此可最終導致細胞死亡。此時重要的是清洗緩衝液不含鈉(<1毫莫耳濃度），因為細胞外鈉離子可經由複製的NHE異構形之活性而導致 15立即恢復PHi,同樣重要的是使用的全部緩衝液（負荷緩衝液、清洗緩衝液、恢復緩衝液)不含任何HCCV離子，因為存在碳酸氫鹽將導致存在於親代LAP-1細胞系中的干擾性碳酸氫鹽依賴型pHi調節系統之活化。然後（酸化後經20分鐘）將含酸化細胞的微量滴定培養 2〇皿轉移至FLIPR,在F1IPR中，細胞内的螢光染料經由從氬雷射產生的波長是488奈米之光激發，選擇測量參數（雷射功率、照明時間及包含在FLIPR中的CCD相機之開口），使得每槽之平均螢光訊號是介於30000及35000相對螢光單7〇。 50 1334411 FLIPR中的實際測量是在軟體控制下每2秒經由CCD 相機照相而開始，10秒後，經由裝在FLIPR中的96-槽移液管加入90微升恢復缓衝液（133.8毫莫耳濃度NaCl、4.7 毫莫耳濃度KC1、1.25毫莫耳濃度MgCl2、1.25毫莫耳濃 5度CaCh、0.97毫莫耳濃度K2HP04、0.23毫莫耳濃度 KH2P〇4、10毫莫耳農度HEPES、5毫莫耳濃度葡萄糖；pH 7.4 [用NaOH調整])而開始細胞内pH之恢復。

正對照組槽（1 〇〇%NHE活性）是加入純恢復緩衝液，而負對照組(0%ΝΗΕ活性）是接受清洗緩衝液，含兩倍測試物 10質濃度之恢復緩衝液添加至全部其他槽，在60次測量（2 分鐘)後停止在FLIPR中測量。

原始數據輸出至ActivityBase程式，此程式先計算各測試物質遭度之NHE活性，並從這些計算物質之IC⑽值因為pHi恢復過程在實驗中並非線性，由於在較高/I值 is下降低NHE活性而在結束時下降，重要的是選擇其中正對照組的螢光增;線性的部份評估測量值。 ——^--Hgg1抑制作濃度] -ί-----49 one method)” 活體内藥物動力學在一個方法中的η (η比之情形暴露數據及分布_減特徵㈣動力學術據測定如 51 1334411 Ο

'容解在水性、稍微酸性之介質（水，pH 4，用1Μ氫氯酸調整^此方法下製備的水性調製物之濃度是約1.5毫克各物質每1克溶液，經由導管將1〇毫升此調製物以單次大丸 1〇劑2藥至禁食雄性小獵犬之頸靜脈（每公斤狗體重之用藥劑量是約1毫克各物質），經5分鐘、15分鐘、30分鐘、1 小時、2小時、4小時、8小時及24小時藉由第二個導管取出血液樣本，在適當的血漿試管内經由在 1000 G離心，製備肝素化的血漿。 15 處理企漿樣本，且經HPLC分離後，經由GC/MS定量，此方法之高度特異性可以同時定量多種物質，使用 WinNonlin電腦程式從濃度-時間圖（見圖〇可以計算暴露並與已知NHE-1參考物質之暴露比較，因為同一時間在相同動物測罝不同的物質，結果是化合物之實際比較，分布 20之體積可以排序。化合物分布體積 [升/公斤漱辨Φ 1 實例1 ---列篮丫 J 1.67 參考物質加瑞普 2.94 52 1334411 從圖1之濃度··時間圖，明顯證明本發明化合物是較長時間停留在血液中且因此暴露是約2-3倍大於參考物質加瑞普，經24小時後在血漿中無法再偵測得到加瑞普。圖中的字幕及符號如下：圖1.在各情形下用藥約1毫克/公斤之實例1化合物及加瑞普後，狗血漿中的濃度-時間圖。 y軸：金漿中測量的化合物之濃度(微克/毫升） X轴：時間（小時） 10

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Claims

1334411 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物：專利申請案第93134390號 ROC Patent Appln. No. 93134390 修正之申請專利範圍f文本替換頁-附件(二) Amended Claims in Chinese - Enel. ΠΠ ~~(民.國"年9月2日送呈) (Submitted on September 2, 2010)

R1是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、F或Cl ; 5 R2是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基或F ; R3 是氧或-S02CH3 ; R4 是氫、F 或-S02CH3 ; 及其藥學上可接受的鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中意義是： ίο R1是氫、含1、2、3或4個碳原子之烷基、F或C1 ; R2是氫或F ; R3 是-S02CH3 ; R4是氫或？；及其藥學上可接受的鹽類。 15 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中意義曰 · 疋· R1是氫或含1、2、3或4個碳原子之烷基； R2是氫或F ; R3 是-S02CH3 ; 2〇 R4是氫或F ; 93477-c 丨 aims-接 54 及其藥學上可接受的鹽類。 4·=申請專利範圍第k2及3項一或以化合物，其中意義是：是氫； R2是氫或F ; R3 是-S02CH3 ; R4是氫或F ; 及其藥學上可接受的鹽類。 5. 請專利範圍第1至4項任一項之式1化合物，其 Ά ·Ν-(5-甲石黃醯基_2_甲基_4_五氟硫烷基-苯甲醯基) 6 ，及其藥學上可接受的鹽類。 6’ 於製備根據中請專利範圍第I 2、3、4及$項、^多項之式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之 /，其包括使式II化合物與胍反應

^中R1至R4具有中請專利範圍第！至4項說明之意義且L是可進行親核性取代之釋離基。心 λ 請專利範圍第…項—或多項之式1化合物及/ 或其樂學上可接受的鹽類，其係作為藥劑使用。 55 1334411 8. 10 -種根據申請專利範圍第…項一或多物及/或其藥學上可槌、〇 Μ _ α σ 齊W療Μ ㈣類之用途，其制於製傷藥巧…療m慢性傷害、㈣缺血或再灌流事件及ΐ織之障礙或間接後遺症、用於治療或預防心正、威#生命的心臟心室纖維化、心肌梗塞、心絞痛、用於治療或預防心臟之缺血狀態、末梢及中拖神經糸統之缺血狀態或中風或末梢器官及組織之缺血狀態、 =治療中風之狀態、其中細胞增生代表原發性或繼發，原因之疾病、血栓、内皮功能障礙引起的障礙用於治療j預防心臟衰竭或充血性心臟衰竭、及用於外科手術及器官移植、用於保存及儲存用於手術過程之移植物:、用於導流手術、用細卿停後之賴、用於治療及減少曱狀腺毒症中的心臟毒性效應或用於生產輔劑。 15 9.根，申請專利範圍第8項之式合物及/或其藥學上可 =又的鹽類之用途，其係結合心臟毒性或細胞毒性的藥 d或活性成份用於製備降低的心臟毒性及細胞毒性性質之藥劑。 2〇 1〇·根據申請專利範圍第8項之式I化合物及/或其藥學上可 2〇，受的鹽類之用途，其係用於製造藥劑用於治療急性或十=性傷害、經由缺血或再灌流事件造成的器官及組織之障礙或間接後遺症。 .根據申睛專利範圍第8項之式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類之用途，其係用於製造藥劑用於治療威脅生 56 1334411 命的心臟心室纖維化。根據申請專利範圍第8項之式接受的鹽類之用途，其係用於竭或充血性心臟衰竭D l3, 一種供人類、動物及植物保護使根據申請專利範圍第1至5項樂劑，其含有效量 /或其藥學上可接受的鹽類，以式I化合物及添加劑。于上可接受的载劑及 57