FI114467B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114467B
FI114467B FI940756A FI940756A FI114467B FI 114467 B FI114467 B FI 114467B FI 940756 A FI940756 A FI 940756A FI 940756 A FI940756 A FI 940756A FI 114467 B FI114467 B FI 114467B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrochloride
substituents
phenyl
acid
unsubstituted
Prior art date
Application number
FI940756A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI940756A (fi
FI940756A0 (fi
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI940756A0 publication Critical patent/FI940756A0/fi
Publication of FI940756A publication Critical patent/FI940756A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114467B publication Critical patent/FI114467B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1 14467
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguani-diinien valmistamiseksi
Selitys 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö
kelpoisen bentsoyyliguanidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I
R( 1 ) R(2).J.
a>
r(3) y I
o nh2 j ossa 10 R(l), R(2) ja R(3) ovat vety, F, Cl, Br, I tai
Ci-i2-alkyyli, yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on N3, CN, OH tai Ci-10-alkyylioksi, jos vähintään yksi jäljelle jäävistä substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on riittävän li-15 pofiilinen alkyyliryhmä, joka sisältää 3-12 hiiliatomia, : ; tai
Ml yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on ;·. R (4) -CnH2n-Ora-, jossa m on nolla tai 1, n on nolla, 1, 2 tai # · ♦ ]···, 3 ja R(4) on CpF2p+i, jossa p on 1, 2 tai 3, mikäli n on " 20 nolla tai 1, tai R(4) on C3-i2-sykloalkyyli tai fenyyli, t **” jolloin fenyyli on substituoimaton tai substituoitu substi- • · t *·* ’ tuentilla ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(5)R(6), jossa R(5) ja R(6) ovat vety tai Ci-4-alkyyli, tai 25 yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on -C=CR(5) tai -C [R(6) ] =CR(5) , joissa R(5) on fenyyli, joka ,···, on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla • » ’·’ ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, me- .* tyyliamino ja dimetyyliamino, tai R(5) on Ci-9-heteroaryyli, ·,,,· 30 joka on substituoimaton tai substituoitu kuten fenyyli, tai R(5) on Ci-6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substitu- 2 114467 oitu 1-3 OH:lla, tai R(5) on C3-8-sykloalkyyli, ja R(6) on vety tai metyyli, sekä sen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta yhdisteitä bent-soyyliguanidiini, 4-klooribentsoyyliguanidiini, 3,4-dikloo-5 ribentsoyyliguanidiini ja 3- tai 4-metyylibentsoyyliguani-diini.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa R(l), R(2), R(3) ovat vety, F, Cl, Br, Ci-s-alkyyli, tai yksi substituenteis-ta R(l), R(2) tai R(3) on OH tai Ci_6-alkoksi, jos vähintään 10 yksi jäljelle jäävistä substituenteista R(l), R(2) tai R(3) on riittävän lipofiilinen alkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, tai yksi substituenteista R(l), R(2) tai R(3) on R (4) -CnH2n-Om-, jossa m on nolla tai 1, n on nolla 1, 2 tai 3, R(4) on CpF2p+i, jossa p on 1, mikäli n on nolla tai 1, 15 tai R(4) on C5-7-sykloalkyyli tai fenyyli, jolloin fenyyli on substituoimaton tai substituoitu substituentilla ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli tai metoksi, tai yksi substituenteista R (1) , R (2) tai R(3) on -CsCR(5), jossa R(5) on fenyyli, Ci-4-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoi-2 0 tu OH:11a, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, lukuunottamatta yhdisteitä bentsoyyliguanidiini, 4- •, ·, klooribentsoyyliguanidiini , 3,4-diklooribentsoyyliguanidii- I j ni, 3- tai 4-metyylibentsoyyliguanidiini.
Erityisen edullisia ovat: • 25 3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 3-me- tyyli-5-trif luorimetyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi,
• · I
4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihydroklori-, di, 4-(4-fluorifenoksi)-3-trifluorimetyylibentsoyyliguani- ( t » ·;;; 30 diinihydrokloridi, 5-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyli- • 1 guanidiinihydrokloridi, 3-kloori-4-isopropyylibentsoyyli-;V; guanidiinihydrokloridi, 4-tert-butyyli-3-metoksibentsoyyli- guanidiinihydrokloridi, 3-tert-butyyli-4-hydroksibentsoyy-liguanidiinihydrokloridi, 3-tert-butyyli-4-isopropyyli- • ·’ 35 bentsoyyliguanidiinihydrokloridi sekä niiden farmakologi- ·*’ sesti hyväksyttävät suolat.
11 4467 3
Jos yhdessä substituenteista R(l) - R(3) on asym-metriakeskus, keksintö käsittää sekä S- että R-konfiguraa-tion omaavat yhdisteet. Yhdisteet voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rasemaatteina tai näiden 5 seoksina.
Mainitut alkyylitähteet voivat olla sekä suoraket-juisia että haarautuneita.
Ci-s-heteroaryylillä tarkoitetaan erityisesti fenyy-listä tai naftyylistä johdettuja tähteitä, joissa yksi tai 10 useampi CH-ryhmä on korvattu ryhmällä N ja/tai joissa vähintään kaksi viereistä CH-ryhmää on korvattu ryhmillä S, NH tai O (jolloin muodostuu viisijäseninen aromaattinen rengas). Lisäksi voivat myös kaksirenkaisten tähteiden kon-densaatiokohdan toinen tai molemmat atomit muodostua N-ato-15 meistä (kuten indolitsinyylissä).
Heteroaryylinä voi erityisesti olla furanyyli, tie-nyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyy-li, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyy-li, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, 20 pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyyli, iso- kinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinatsoiinyyli, » kinnolinyyli.
• * ;.· ; Keksinnön mukaiselle menetelmälle yhdisteen I vai- a ·
mistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jol-25 la on kaava II
« * · R(’) :·* ' R ( 2 ^ || (11) ;:ί 0 ; : reagoimaan guanidiinin kanssa, jolloin R(l) - R(3) merkit- sevät kuten yllä ja L on helposti nukleofiilisesti substi-3 0 tuoitavissa oleva poistuva ryhmä.
114467 4
Aktivoidut happojohdannaiset, joilla on kaava II, jossa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksiryh-mä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typpihe-terorengas, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edullises-5 ti sinänsä tunnettuun tapaan lähtökarboksyylihappoklori-deista (kaava II, L = Cl), jotka voidaan vuorostaan sinänsä tunnettuun tapaan valmistaa lähtökarboksyylihapoista (kaava II, L = OH) esim. tionyylikloridin avulla.
Kaavan II mukaisten karboksyylihappokloridien 10 (L = Cl) lisäksi voidaan sinänsä tunnettuun tapaan valmistaa muitakin aktivoituja kaavan II mukaisia happojohdannaisia suoraan lähtöbentsoehappojohdannaisista (kaava II, L = OH) , esim. kaavan II mukaisia metyyliestereitä, joissa L on 0CH3, käsittelemällä HCl-kaasulla metanolissa, kaavan 15 II mukaisia imidatsoleja käsittelemällä karbonyylidi-imi-datsolilla (L = 1-imidatsolyyli, Staab, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)), seka - anhydride j ä II
Cl-C00C2Hs:n tai tosyylikloridin avulla trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä liuotteessa, sekä myös aktivoimalla 20 bentsoehappoja disykloheksyylikarbodi-imidillä (DCC) tai 0- ( (syano(etoksikarbonyyli)metyleeni)amino]-1,1,3,3-tetra-·.·,· metyyliuroniumtetraf luoboraatilla ("TOTU") (Proceedings of • _· the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt ja D. Andreeu, Escom, Ledien, 1991). Joukko sopi-25 via menetelmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyy-lihappojohdannaisten valmistamiseksi löytyy julkaisusta J.
• « » ·
March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wi- • · » ley & Sons, 1985), s. 350, johon on liitetty kirjallisuusluettelo.
‘lii 30 Kaavan I mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh- * » ’·;·* dannaisen ja guanidiinin reaktio tapahtuu sinänsä tunnet- tuun tapaan proottisessa tai aproottisessa, poolisessa, :*’*: joskin inertissä orgaanisessa liuotteessa. Tällöin on bent- soehappometyyliesterien (II, L = OMe) ja guanidiinin reak- » » 35 tiossa osoittautunut edulliseksi metanoli tai THF lämpöti-’···’ lassa välillä 20 °C ja liuotteen kiehumpislämpötila. Useim- 5 1 1 4467 missä yhdisteiden II ja suolattoman guanidiinin välisissä reaktioissa toimittiin edullisesti aproottisissa, inerteis-sä liuotteissa kuten THF:ssä, dimetoksietaanissa, dioksaa-nissa. Kuitenkin voidaan yhdisteiden II ja III reaktiossa 5 käyttää liuotteena myös emästä kuten NaOH:ta sisältävää vettä.
Kun L = Cl, lisätään edullisesti happoakseptoria esim. guanidiinin ylimäärän muodossa halogeenivetyhapon sitomiseksi .
10 Osa kaavan II mukaisista lähtöbentsoehappojohdan- naisista ovat tunnettuja ja kuvattu kirjallisuudessa. Kaavan II mukaiset ei-tunnetut yhdisteet voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien avulla.
Kaavan II mukaiset karboksyylihapot tai niiden es-15 terit (esim. L = -OH tai -0-metyyli) , joissa R(2) on halogeeni tai R(3) on nitro, voivat toimia muiden kaavan II mukaisten karboksyylihappojen monipuolisina lähtöyhdisteinä, jolloin R(2)-asemassa oleva halogeeni voidaan korvata erittäin mukavasti tunnettuun tapaan lukuisilla nukleofiilisil-20 lä reagensseillä kuten fenoleilla tai alkoholeilla R (4)-CnH2n-0H tai niiden alkalisuoloilla siten, että muodosti.· tuu vastaavia bentsoehappojohdannaisia. Pelkistämällä vas- ·,· · taavaksi aminobentsoehapoksi Sandmeier- tai Ullmann-reak- • · | t. tioiden avulla voivat nitroryhmätkin johtaa haluttuihin, 25 erityisesti halogeenisubstituoituihin bentsoehappojohdan- • · « .:· naisiin. Kloori, bromi tai jodi voidaan liittää monissa ta- • · · · pauksissa kulloiseen bentsoehappoon halogenoimalla suoraan sinänsä tunnettuun tapaan Friedel-Crafts -katalyytin avul- . la.
• · # 30 Bentsoyyliguanidiinit ovat yleensä heikkoja emäksiä • * '··’ ja voivat muodostaa suoloja happojen kanssa. Happoaddi- :Y: tiosuoloina tulevat kysymykseen kaikkien farmakologisesti hyväksyttävien happojen muodostamat suolat kuten halogeni-dit, erityisesti hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sit- i · * • ·' 35 raatit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaa- t · tit, p-tolueenisulfonaatit.
114467 6
Yhdisteet I ovat substituoituja asyyliguanidiineja. Asyyliguanidiinien merkittävin edustaja on pyrat-siinijohdannainen amiloridi, jota käytetään terapiassa kaliumia säästävänä diureettina. Kirjallisuudessa on kuvattu 5 lukuisia muita amiloridityyppisiä yhdisteitä kuten dimetyy-liamiloridi tai etyyli-isopropyyliamiloridi.
0 NH
Il I
C I. m c r M f H »H2 ^ N N NH2 R ' *
10 Amiloridi: R', R" = H
Dimetyyliamiloridi: R', R" = CH3
Etyyli-isopropyyliamiloridi: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2 Tämän lisäksi on julkaistu tutkimuksia, jotka koskevat amiloridin antiarytmisiä ominaisuuksia (Circulation 15 79, 1257 - 1263 (1989)). Laajempaa käyttöä antiarytmialääk- '·''· keenä rajoittaa kuitenkin se, että tämä vaikutus ilmenee : vain heikkona ja siihen liittyy verenpainetta alentava ja • · • *·· salureettinen vaikutus. Sydämen rytmihäiriöitä hoidettaessa nämä sivuvaikutukset ovat haitaksi.
*·· 20 Tietoa amiloridin antiarytmisistä ominaisuuksista on myös saatu eristetyillä eläinsydämillä suoritetuista ko-keistä (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of ab-stracts) ) . Rotan sydämiä käytettäessä voitiin esim. havai- ’!!!_ ta, että amiloridilla voitiin täysin kumota keinotekoisesti • * 25 synnytetty kammiovärinä. Amiloridiakin voimakkaammin vai- kutti tässä mallissa yllä mainittu amiloridi johdannainen etyyli-isopropyyliamiloridi.
Euroopan hakemus julkaisussa 416 499 (HOE 89/F 288) » · *..! kuvataan bentsoyyliguanidiineja, joissa tähdettä R(l) vas- » · 30 taavassa asemassa on vetyatomi.
7 114467 DE-hakemusjulkaisusta 3 502 629 tunnetaan m-ase-massa fenoksiryhmällä substituoituja bentsoyyliguanidiine-ja, joiden fenoksiryhmässä on aina vähintään kaksi substi-tuenttia. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää kasvinsuojelus-5 sa.
Julkaisussa Kumamoto, Pharm. Bull. (1966), s. 7 -13 kuvataan eräitä substituoituja bentsoyyliguanidiineja, joita voidaan käyttää syöpälääkkeinä.
US-patentissa 3 780 027 vaaditaan asyyliguanidiine-10 ja, joiden rakenne muistuttaa kaavan I mukaisten yhdisteiden rakennetta ja jotka on johdettu kaupan olevista lyhytvaikutteisista diureeteista kuten bumetanidista. Niinpä näillä yhdisteillä kerrotaan olevan voimakas salidiureetti-nen vaikutus.
15 Siten oli yllättävää, että keksinnön mukaisilla yh disteillä ei ole lainkaan ei-toivottuja ja haitallisia vaikutuksia, vaan erittäin hyviä antiarytmisiä ominaisuuksia esim. hapenpuutetilanteissa. Farmakologisten ominaisuuksi-ensa ansiosta yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia an-20 tiarytmialääkeaineina sydäntä suojaavine komponentteineen infarktin ennalta ehkäisyssä ja hoidossa sekä angina pecto-riksen hoidossa, jolloin ne myös ennalta estävät tai vähen-|#· · tävät voimakkaasti patofysiologisia tapahtumia, jotka liit- i *.. tyvät iskemian indusoimien vaurioiden syntyyn, erityisesti 2 5 iskemian indusoimien sydämen rytmihäiriöiden puhkeamiseen.
M · .j. Koska keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet suojaavat pato- · · · logisissa hypoksia- ja iskemiatilanteissa, niitä voidaan a · · käyttää solujen Na+/H+ -vaihtomekanismin eston ansiosta kaikkien akuuttien tai kroonisten, iskemian aiheuttamien 30 vaurioiden tai siten primäärisesti tai sekundaarisesti in- • · dusoitujen sairauksien hoidossa. Tämä koskee niiden käyttöä : ; : lääkeaineina leikkauksissa, esim. elinsiirroissa, jolloin yhdisteitä voidaan käyttää sekä luovuttajan elimien suoja-ukseen ennen poistoa ja sen jälkeen, poistettujen elimien 35 suojaukseen esim. käsiteltäessä niitä fysiologisilla liuok-'*·' silla tai säilytettäessä niitä näissä liuoksissa, että myös 114467 8 siirrossa vastaanottajan organismiin. Yhdisteet ovat arvokkaita, suojaavasti vaikuttavia lääkeaineita suoritettaessa angioplastisia leikkauksia esim. sydämessä ja perifeerisissä verisuonissakin. Koska yhdisteet suojaavat iskemian in-5 dusoimilta vaurioilta, ne ovat käyttökelpoisia lääkeaineita hermoston, erityisesti keskushermoston iskemiatilojen hoidossa, jolloin ne sopivat esim. halvauskohtauksen tai aivo-pöhön hoitoon. Tämän lisäksi keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat samalla tavoin erilaisten sokkimuotojen 10 kuten allergisen, kardiogeenisen, hypovoleemisen ja bakte-riaalisen sokin hoitoon.
Tämän lisäksi keksinnön kaavan I mukaisilla yhdisteillä on solukasvun, esim. fibroblastisolukasvun ja sileiden verisuonilihasten solukasvun voimakas estovaikutus.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat siten arvokkaita lääkeaineita sairauksissa, joissa solukasvu johtuu primaarisista tai sekundaarisista syistä, ja niitä voidaan näin ollen käyttää ateroskleroosilääkkeinä, diabeteksen myöhäiskompli-kaatioiden, syöpäsairauksien, fibroottisten sairauksien ku-20 ten keuhkofibroosin, maksafibroosin tai munuaisfibroosin, elinhypertrofioiden ja -hyperplasioiden, erityisesti pros-tatahyperplasian tai prostatahypertrofiän lääkkeinä.
• · ·,· · Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat solujen natri- : um/protonivaihdon (Na+/H+ -vaihdon) tehokkaita estoaineita.
2 5 Tämä vaihto on kasvanut lukuisissa sairauksissa (essentiaa- • j. linen hypertonia, ateroskleroosi, diabetes jne.) sellaisis- • · « · sakin soluissa, joista se on helposti mitattavissa, kuten • · » punasoluissa, verihiutaleissa tai valkosoluissa. Keksinnön . mukaiset yhdisteet sopivat siten erinomaisina ja yksinker- 30 täisinä tieteellisinä työkaluina esim. diagnosointiaineina • » määrättyjen hypertoniamuotojen, mutta myös ateroskleroosin, : ; : diabeteksen, proliferoivien sairauksien jne. määrittämisek- si ja erottamiseksi. Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat ennalta ehkäisevään terapiaan estämään korkean » 1 1 * 1 •>t1 35 verenpaineen, esim. essentiaalisen hypertonian synty.
» 1 114467 9
Yhdisteet pystyvät lisäksi estämään mahan parietaa-lisolujen suolahapon tuotto ja niitä voidaan siten käyttää lääkeaineina gastrointestinaalisten sairauksien hoidossa. Tällaisia gastrointestinaalisia sairauksia ja ruokatorven 5 sairauksia ovat esim. maha- ja suoliulkukset ja ruokatorvi-tulehdus .
Tällöin voidaan yhdistettä I sisältäviä lääkkeitä antaa suun kautta, parenteraalisesti, laskimoon, peräsuoleen tai hengittämällä, jolloin edullinen antotapa 10 riippuu sairauden kulloisestakin ilmenemistavasta. Yhdisteitä I voidaan tällöin käyttää yksinään tai yhdessä ga-leenisten apuaineiden kanssa eläin- ja myös ihmislääkinnäs-sä.
Ammattimies tuntee ammattitietoutensa perusteella 15 halutussa lääkeformulaatissa käytettävät apuaineet. Liuot-teiden, geelinmuodostusaineiden, peräpuikkojen perusaineiden, tabletointiapuaineiden ja vaikuttavan aineen muiden kantaja-aineiden lisäksi voidaan käyttää esim. hapettumisen estoaineita, dispergointiaineita, emulgointiaineita, vaah-20 donestoaineita, maunkorjausaineita, säilöntäaineita, liuke nevaksi tekeviä aineita tai väriaineita.
Suun kautta antoa varten valmistetaan vaikuttavista : : : yhdisteistä ja tarkoitukseen sopivista lisäaineista kuten kantaja-aineista, stabilointiaineista tai tehottomista lai-·1'; 25 mentimista seos, josta valmistetaan tavanomaisin menetelmin sopivia antomuotoja kuten tabletteja, rakeita, vaipoitettu-ja kapseleita, vesi-, alkoholi- tai öljyliuoksia. Tehottomina kantaja-aineina voidaan käyttää esim. arabikumia, mag-. nesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, 30 maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti mais- sitärkkelystä. Tällöin voidaan valmistaa sekä kuiva- että :Y: myös märkägranulaatteja. Öljymäisinä kantaja-aineina tai liuotteina tulevat kysymykseen esim. kasvi- tai eläinöljyt kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
t < I
114467 10
Ruiskutettaessa ihon alle tai laskimoon vaikuttavista yhdisteistä valmistetaan, haluttaessa tarkoitukseen sopivien tavanomaisten aineiden kuten liukenevaksi tekevien aineiden, emulgointlaineiden tai muiden apuaineiden kera, 5 liuos, suspensio tai emulsio. Liuotteina tulevat kysymyk seen esim. vesi, fysiologinen keittosuolaliuos tai alkoholit kuten etanoli, propanoli, glyseroli, näiden lisäksi myös sokeriliuokset kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset tai myös mainituista erilaisista liuotteista muodostuva 10 seos.
Annettaessa farmaseuttinen formulaatti aerosolien tai suihkeiden muodossa sopivia ovat esim. kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuotteessa kuten erityi-15 sesti etanolissa tai vedessä tai tällaisten liuotteiden seoksessa.
Formulaatti voi tarpeen mukaan sisältää muitakin farmaseuttisia apuaineita kuten tensidejä, emulgointlaineita ja stabilointiaineita sekä ponnekaasua. Tällainen val-20 miste sisältää vaikuttavaa ainetta tavallisesti konsentraa- tiona noin 0,1 - 10, erityisesti noin 0,3 - 3 paino-%.
Annettavan kaavan I mukaisen vaikuttavan aineen an-: nostus ja antotiheys riippuvat käytettyjen yhdisteiden te- hon voimakkuudesta ja kestosta, lisäksi myös hoidettavan • 25 sairauden luonteesta ja vaikeusasteesta sekä hoidettavan nisäkkään sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä • > · * ·.· vasteesta.
• i * » » ·
Kaavan I mukaisen yhdisteen keskimääräinen päiväannos on noin 75 kg painavalle potilaalle välillä vähintään I » ( ;;; 30 0,001 mg/kg, edullisesti 0,01 mg/kg ja enintään 10 mg/kg, edullisesti 1 mg/kg kehonpainoa. Sairauden puhjetessa äkil-: lisesti, esim. välittömästi sydäninfarktikohtauksen jäl- keen, saattaa vieläkin suurempi ja ennen kaikkea tiheämpi annostus olla tarpeen, esim. neljäkin kerta-annosta päiväs- i > · *35 sä. Erityisesti ruiskutettaessa laskimoon esim. infarktipo- tilaan tehohoidossa voi 200 mg päivässä olla tarpeen.
114467 11
Kokeellinen osa
Yleisohje bentsoyyliguanidiinien (I) valmistamiseksi bentsoehapoista (II, L = OH)
Liuotetaan tai suspendoidaan 0,01 moolia kaavan II 5 mukaista bentsoehappojohdannaista 60 ml:aan vedetöntä tet-rahydrofuraania (THF) ja lisätään sitten 1,78 g (0,011 mol) karbonyylidi-imidatsolia. Kun on sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään reaktioliuokseen 2,95 g (0,05 mol) guanidiinia. Kun on sekoitettu yli yön, THF poistetaan 10 tislaamalla vakuumissa (Rotavapor), lisätään vettä, pH säädetään 2 N HClrllä arvoon 6 - 7 ja vastaava bentsoyyligua-nidiini (kaava I) eristetään suodattamalla. Näin saadut bentsoyyliguanidiinit voidaan muuttaa vastaaviksi suoloiksi käsittelemällä suolahapon tai muiden farmakologisesti hy-15 väksyttävien happojen vesi- tai metanoliliuoksella.
Esimerkki 1 3.5- diklooribentsoyyliguanidiinihydrokloridi yleisohjeen mukaisesti 3,5-diklooribentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 286 °C.
2 0 Esimerkki 2 3-klooribentsoyyliguanidiinihydrokloridi yleisoh-:,j.: jeen mukaisesti 3-klooribentsoehaposta, värittömiä kiteitä, i sp. 175 °c.
Esimerkki 3 25 3,4-dimetyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi yleisohjeen mukaisesti 3,4-dimetyylibentsoehaposta, värit-tömiä kiteitä, sp. 276 °C.
• » ·
Esimerkki 4 , 3 -1rifluorimetyylibent soyyliguanidi inihydrokloridi •j 30 yleisohjeen mukaisesti 3-trif luorimetyyl ibent soehaposta, ’···’ värittömiä kiteitä, sp. 170 °C.
Esimerkki 5 3.5- dikloori-4-hydroksibentsoyyliguanidiinihydro-kloridi yleisohjeen mukaisesti 3,5-dikloori-4-hydroksi- * » * • i* 35 bentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 254 - 256 °C.
114467 12
Esimerkki 6 3.5- di-1ert-butyyli-4 -hydroks ibent soyy1iguanidi ini-hydrokloridi yleisohjeen mukaisesti 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 163 - 5 165 °C.
Esimerkki 7 3.5- difluoribentsoyyliguanidiinihydrokloridi yleisohjeen mukaisesti 3,5-difluoribentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 224 °C.
10 Esimerkki 8 4 -1ri fluorimetyylibentsoyyliguanidi inihydrokloridi yleisohjeen mukaisesti 4-trifluorimetyylibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 215 °C.
Esimerkki 9 15 3-kloori-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihyd- rokloridi yleisohjeen mukaisesti 3-kloori-5-trifluorime-tyylibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 162 °C.
Esimerkki 10 3.5- bistrifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihydro-20 kloridi yleisohjeen mukaisesti 3,5-bistrifluorimetyyli- bentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 214 °C.
Esimerkki 11 * 5-trif luorimetyyli-3-j odibent soyyl iguanidi inihydro- • a kloridi yleisohjeen mukaisesti 5-trif luorimetyyli-3-jodi-25 bentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 263 °C.
Esimerkki 12 3.5- dimetyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi i a · yleisohjeen mukaisesti 3,5-dimetyylibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 216 - 219 °C.
·;·· 3 0 Esimerkki 13 4-tert-butyyl ibent soyyl iguanidi inihydroklor idi yleisohjeen mukaisesti 4-tert-butyylibentsoehaposta, värit-tömiä kiteitä, sp. 237 - 240 °C.
114467 13
Esimerkki 14 4-kloori-3-metyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi yleisohjeen mukaisesti 4-kloori-3-metyylibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 249 - 251 °C.
5 Esimerkki 15 3,5-dikloori-4-(4-klooribentsyylioksi)bentsoyyli-guanidiinihydrokloridi yleisohjeen mukaisesti 3,5-dikloori-4 -(4-klooribentsyylioksi)bentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 230 - 231 °C.
10 3,5-dikloori-4-(4-klooribentsyylioksi)bentsoehappo saatiin antamalla 3,5-dikloori-5-hydroksibentsoehapon reagoida 4-klooribentsyylikloridin kanssa DMFrssä kaliumkarbonaatin läsnäollessa 40 °C:ssa ja hydrolysoimalla sitten 3.5- dikloori-4-(4-klooribentsyylioksi)bentsoehappo-4-kloo-15 ribentsyyliesteri vesi/metanoliliuoksessa NaOHrlla ja ha- pottamalla sitten 2 N HCl:llä, sp. 215 - 220 °C.
Esimerkki 16 4-tert-butyylibentsoyyliguanidiini saadaan käsittelemällä esimerkistä 19 saatua hydrokloridia trietyyliamii-20 nilla dimetyyliformamidissa ja vedessä, väritön, kiteinen aine, sp. 255 - 258 °C.
Esimerkki 17 ; ; : 3,5-dibromibentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan 3.5- dibromibentsoyyliguanidiinista (esimerkki 28) käsitte-25 lemällä suolahapon metanoliliuoksella, värittömiä kiteitä, ", I. sp. 275 °C.
,:u Esimerkki 18 3-atsido-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihyd- rokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-atsido-5-tri- *"* 30 fluorimetyylibentsoehaposta (sp. 123 - 125 °C) , joka vai- < > mistetaan diatsotoimalla Sandmeierin reaktion avulla 3-ami-no - 5 -1 ri f luor imetyyl ibent soehapost a ja natriumatsidista.
,···. Väritön, kiteinen yhdiste, sp. 197 °C.
114467 14
Esimerkki 19 4-bromi-3-metyylibent soyyliguanidi inihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 4-bromi-3-metyylibentsoe-haposta, värittömiä kiteitä, sp. 250 °C.
5 Esimerkki 20 3-kloori-4-fluoribentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-kloori-4-fluoribentsoe-haposta, värittömiä kiteitä, sp. 188 - 189 °C.
Esimerkki 21 10 3,5-di-tert-butyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3,5-di-tert-butyylibentsoe-haposta, värittömiä kiteitä, sp. 180 °C.
Esimerkki 22 3-bromi-5-klooribentsoyyliguanidiinihydrokloridi 15 saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-bromi-5-klooribentsoe- haposta, värittömiä kiteitä, sp. 263 °C.
Esimerkki 23 4 -bromi- 3 -tri fluorimetyylibentsoyyliguanidi ini-hydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 211 °C.
20 Synteesitie: a) 4-bromi-3-trif1uorimetyylibentsonitriili-4-broil: mi-3-trifluorimetyylianiliinistä Sandmeierin olosuhteissa: : Amiinin diatsotointi natriumnitriitillä puoliväkevässä rik- ·*·.. kihapossa 0 °C:ssa ja tämän jälkeen reaktio Cu(I)CN:n kans- .*··. 25 sa (kuparisulfaatista, natriumsulf litistä ja NaCN:stä) aluksi 0 °C:ssa ja sitten hitaasti lämmittäen huoneenlämpöni!^ tilaan. Vedellisen työstön jälkeen pylväskromatografioidaan * · · etikkaesteri/n-heptaanilla 2 : 8, värittömiä kiteitä, sp.
77 - 80 °C.
30 b) 4-bromi-3-trif luorimetyylibentsoehappo yhdis- I * teestä a) happokatalysoidun hydratoinnin avulla käyttäen ;V: jääetikkaa ja väkevää suolahappoa palautuslämpötilassa nel- jä tuntia, vedellinen työstö, värittömiä kiteitä, sp. 177 -180 °C.
i i > I · · ·’ 35 c) 4-bromi-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini-
« I
hydrokloridi yhdisteestä b) yleisohjeen mukaisesti.
15 1 1 4467
Esimerkki 24 4 -i sopropyyli-3 -1ri fluorimetyylibent soyyliguani-diinihydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 213 - 214 °C.
Synteesitie: 5 a) 4-bromi-3-trifluorimetyylibentsoehappometyyli- esteri 4-bromi-3 -trifluorimetyylibentsoehaposta (23b) kuumentamalla metanolissa asetyylikloridin läsnäollessa, ve-dellinen työstö, värittömiä kiteitä, sp. 56 - 57 °C.
b) 4 -isopropyyli- 3 -tri fluorimetyylibent soehappome- 10 tyyliesteri 4-bromi-3-trifluorimetyylibentsoehappometyyli-esteristä (a) poikkikytkemällä 1,5 ekvivalentilla isopro-pyylisinkkikloridia (isopropyylimagnesiumkloridista metal-linvaihtoreaktiossa sinkki(II)kloridieteraatin kanssa THF:ssä) sekoittamalla huoneenlämpötilassa palladi-15 urn(II)[1,11-bis(difenyylifosfino)ferroseeni]kloridin ja kupari (I)jodidin katalyyttisten määrien läsnäollessa, vedel-linen työstö, uutto etikkaesterillä ja tämän jälkeen pyl-väskromatografiointi piihappogeelillä käyttäen etikkaeste-ri/sykloheksaania (2 : 8), väritön öljy.
20 c) 4-isopropyyli-3-trifluorimetyylibentsoyyliguani- diinihydrokloridi kuumentamalla kiehuvaksi THF:ssä guani-
If|t: diinin läsnäollessa ja tämän jälkeinen hydrokloridin muo- • dostus.
t »· t j\t Esimerkki 25 .···. 25 4-syklopentyyli-3-trifluorimetyylibentsoyyliguani- diinihydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 229 - 231 °C.
Synteesitie: * · « ’ a) 4-syklopentyyli-3-trifluorimetyylibentsoehappo- metyyliesteri 4-bromi-3-trifluorimetyylibentsoehappometyy- « · » >*d 30 liesteristä (24a) poikkikytkemällä syklopentyylisinkkiklo- ridilla esimerkin 24b) mukaan, väritön öljy.
F.’; b) 4 - syki opent yy 1 i - 3 -1 r i f luor ime t yy 1 ibent soyy 1 igua - nidiinihydrokloridi esimerkin 24c) mukaan.
» I )
* I
1Ä 1 1 4467 16
Esimerkki 26 3-metyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 181 - 182 °C.
Synteesitie: 5 a) 3-jodi-5-trifluorimetyylibentsoehappometyyli- esteri 3 -jodi-5-trifluorimetyylibentsoehaposta esimerkin 24a) mukaan, väritön öljy.
b) 3-metyyli-5-trifluorimetyylibentsoehappometyyli-esteri 3-jodi-5-trifluorimetyylibentsoehappometyyliesteris- 10 tä poikkikytkemällä metyylisinkkikloridilla esimerkin 24b) mukaan, väritön öljy.
c) 3-metyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidii-nihydrokloridi esimerkin 24c) mukaan.
Esimerkki 27 15 3-isopropyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyliguani- diinihydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 110 - 112 °C.
Synteesitie: a) 3 -i sopropyyli-5-trifluorimetyylibent soehappo- metyyliesteri 3 -j odi-5-trifluorimetyylibentsoehappometyyli-20 esteristä poikkikytkemällä isopropyylisinkkikloridilla esi merkin 24b) mukaan, väritön öljy.
: b) 3-isopropyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyliguani- * diinihydrokloridi esimerkin 23c) mukaan.
* ti * V, Esimerkki 28 * ,··, 25 3-syklopentyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyliguani- diinihydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 110 °C, hajoaa.
;!) Synteesitie: a) 3-syklopentyyli-5-trifluorimetyylibentsoehappometyyl· iesteri 3-jodi-5-trifluorimetyylibentsoehappometyyli-30 esteristä (26a) (poikkikytkemällä syklopentyylisinkkiklori- ·,,,* dilla esimerkin 24b) mukaan), väritön öljy.
,’,’j b) 3-syklopentyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyligua- ♦ i nidiinihydrokloridi esimerkin 24c) mukaan.
< » > i i » t » ♦ » 1 I * * > 114467 17
Esimerkki 29 3- fenyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 217 - 221°C.
Synteesitie: 5 a) 3-fenyyli-5-trifluorimetyylibentsoehappometyyli- esteri 3 -jodi-5-trifluorimetyylibentsoehappometyylieste- ristä (26a) poikkikytkemällä 1,1 ekvivalentilla fenyyliboo-rihappoa vedellisessä metanoli/tolueeniseoksessa (palautus-lämpötila, 4 tuntia) palladiumasetaatin katalyyttisten mää-10 rien, trifenyylifosfiinin ja natriumkarbonaatin läsnäolles sa, poistamalla liuote tislaamalla, liuottamalla etikkaes-teriin, säätämällä neutraaliksi laimealla suolahapolla, pylväskromatografioimalla vedellisen työstön jälkeen pii-happogeelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (3 : 7), 15 väritön öljy.
b) 3-fenyyli-5-trifluorimetyylibentsoyyliguanidii-nihydrokloridi esimerkin 24c) mukaan.
Esimerkki 30 4- fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihyd- 20 rokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 159 - 160 °C, yleisoh jeen mukaisesti 4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoehaposta.
Esimerkki 31 :.· · 4-fenoksi-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini- I hydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 162 - 165 °C, 4- 25 fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinista (30-emäs) f 1 · ··· antamalla reagoida fenolin kanssa kaliumkarbonaatin läsnä- • t t 1 ollessa DMF:ssä 120 °C:ssa, vedellinen työstö, pylväskromatograf ia, metyleenikloridi/metanoli 9:1, tämän jälkeen t;t hydrokloridin muodostus.
'!!! 3 0 Esimerkki 32 ·;· 4- (4-fluorifenoksi) -3-trifluorimetyylibentsoyyli- ' ' · guanidiinihydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 165 - 167 °C, 30-emäksestä menetelmän (31) mukaan 4-fluorifenolin ··’. avulla.
• · 1 · is 1 1 4467
Esimerkki 33 4- (4-kloorifenoksi)-3-trifluorimetyylibentsoyyli-guanidiinihydrokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 195 -197 °C, 30-emäksestä menetelmän (31) mukaan 4-kloorifenolin 5 avulla.
Esimerkki 34 5- fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihyd-rokloridi, värittömiä kiteitä, sp. 150 - 151 °C, yleisohjeen mukaisesti 5-fluori-3-trifluorimetyylibentsoehaposta.
10 Esimerkki 35 4-fenyylietynyyli-3-trifluorimetyylibentsoyyligua-nidiinihydrokloridi , värittömiä kiteitä, sp. 150 °C, hajoaa .
Synteesitie: 15 a) 4-fenyylietynyyli-3-trifluorimetyylibentsoehap- pometyyliesteri 4-bromi-3-trifluorimetyylibentsoehappome- tyyliesteristä (24a) kytkemällä Stephansin ja Castron mukaan 2,5 ekvivalentilla fenyyliasetyleeniä, sekoittamalla huoneenlämpötilassa 24 tuntia lisäten katalyyttisiä määriä 20 (5 mooli-%) bistrifenyylifosfiinipalladium(II)kloridia, 15 mooli-% kupari(II)jodidia ja 3 ekvivalenttia n-butyyli-amiinia, vedellinen ammoniumkloridityöstö, uutto etikkaes-· terillä ja tämän jälkeen pylväskromatografiointi piihappo- • ’·· geelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (3 : 7) , vaa- : 2 5 leanruskea öljy.
··· b) 4-fenyylietynyyli-3-trifluorimetyylibentsoyyli- » » 1 · guanidiinihydrokloridi menetelmän 24c) mukaan.
Esimerkki 36 3-bromi-4 -metyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi 30 saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-bromi-4-metyylibentsoe- haposta, värittömiä kiteitä, sp. 250 °C.
t · •,1,‘ Esimerkki 37 3-kloori-4-i sopropyylibent soyy1iguanidi inihydroklo-ridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-kloori-4-isopropyyli-35 bentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 185 °C.
• » 19 1 1 4467
Esimerkki 38 3,4,5-triklooribentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3,4,5-triklooribentsoe-haposta, värittömiä kiteitä, sp. 194 °C.
5 Esimerkki 39 3-bromi-5-metyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-bromi-5-metyylibentsoe-haposta, värittömiä kiteitä, sp. 235 - 236 °C.
Esimerkki 40 10 4-kloori-3,5-dimetyylibentsoyyliguanidiinihydroklo ridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 4-kloori-3,5-dimetyylibent soehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 244 - 247 °C.
Esimerkki 41 3 -trifluorimetyylioksibentsoyyliguanidiinihydroklo-15 ridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-trifluorimetyyli- oksibentsoehaposta, kiteitä, sp. 146 - 148 °C.
Esimerkki 42 4 -trifluorimetyylioksibentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 4-trifluorimetyylioksi- 20 bentsoehaposta, kiteitä, sp. 259 °C.
Esimerkki 43 '.h‘ 4 -sykloheksyylibent soyyliguanidi inihydrokloridi · saadaan yleisohjeen mukaisesti 4-sykloheksyylibentsoeha- • '·> posta, kiteitä, sp. 273 °C.
tr· 2 5 Esimerkki 44 1 f > 3-kloori-4 -syklopentyylioksibent soyyliguanidi ini- • t · · hydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-kloori-4-syklopentyylioksibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp.
273 C.
30 3-kloori-4-syklopentyylioksibentsoehappo, sp. 148 - *; 151°C, saadaan hydrolysoimalla 3-kloori-4-syklopentyyli- *,V oksibentsoehappometyyliesteri (amorfinen, öljymäinen aine) /. NaOH-vesiliuoksen ja dioksaanin seoksessa ja hapottamalla sitten alkalinen hydrolyysi liuos puoli väkevällä suolahapol-;..:t 35 la.
114467 20 3-kloori-4-syklopentyylioksibentsoehappometyylies-teri saadaan keittämällä 3-kloori-4-hydroksibentsoehappome-tyyliesteriä ja jodisyklopentaania asetonissa kiinteän, jauhetun kaliumkarbonaatin ylimäärän läsnäollessa. Asetonin 5 haihduttamisen jälkeen öljymäinen jäännös liuotetaan ve teen, uutetaan sitten etyyliasetaatilla, kuivataan natrium-sulfaatin päällä ja liuotin poistetaan haihduttamalla.
Esimerkki 45 3-isopropyyli-4-metoksibentsoyyliguanidiinihydro-10 kloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-isopropyyli-4 -metoksibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 214 °C.
Esimerkki 46 3 -kloori-4-syklo-oktyy1ioks ibent soyyliguanidi ini-hydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-kloori-4-15 syklo-oktyylioksibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp.
243 °C.
3-kloori-4-syklo-oktyylioksibentsoehappo, sp. 110 -112 °C, saadaan hydrolysoimalla 3-kloori-4-syklo-oktyyli-oksibentsoehappometyyliesteri (amorfinen, öljymäinen aine) 20 NaOH-vesiliuoksen ja metanolin seoksessa ja hapottamalla sitten alkalinen hydrolyysiliuos puoliväkevällä suolahapol-la.
·.:· 3-kloori-4-syklo-oktyylioksibentsoehappometyylies- • *·· teri saadaan kuumentamalla 3-kloori-4-hydroksibentsoehappo- 25 metyyliesteriä ja syklo-oktyylibromidia dimetyyliformami- ··· dissa yli 20 tuntia kiinteän, jauhetun kaliumkarbonaatin ylimäärän läsnäollessa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen öljymäiseen jäännökseen lisätään vettä, uutetaan sitten etyyliasetaatilla, kuivataan natriumsulf aatin päällä ja 30 liuotin poistetaan haihduttamalla.
Esimerkki 47 :4 -1 ert -butyy 1 i - 3 -me t oks ibent soyyl iguanidi inihydro -: : kloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 4-tert-butyyli-3-me- ;*·, toksibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 227 - 231 °C.
I | 114467 21 Käytetty 4-tert-butyyli-3-metoksibentsoehappo saadaan hapettamalla 4-tert-butyyli-3-metoksitolueeni alkali-sessa kaliumpermanganaattivesiliuoksessa.
Esimerkki 48 5 3-bromi-4 - fluoribentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-bromi-4-fluoribentsoe-haposta, värittömiä kiteitä, sp. 215 °C.
Esimerkki 49 3-tert-butyyli-4-hydroksibentsoyyliguanidiinihydro-10 kloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-tert-butyyli-4-hydroksibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 216 °C.
Esimerkki 50 3-syano-4-metoksibentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-syano-4-metoksibentsoe-15 haposta, värittömiä kiteitä, sp. 236 °C.
Esimerkki 51 3 -tert-butyyli-4-metoksibentsoyyliguanidiinihydro-kloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-tert-butyyli-4-me-toksibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 260 - 262 °C.
20 Esimerkki 52 3-kloori -4 -(1-heksyyli)bentsoyyliguanidiinihydro-kloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-kloori-4- (1-hek-·.: : syyli) bentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 286 °C (hajo- • '·· aa) .
: : 25 Esimerkki 53 ··· 3-tert-butyyli-4- (2-metyyli-1-propyyli)guanidiini- hydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-tert-butyyli-4-(2-metyyli-l-propyyli)bentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 218 - 228 °C (hajoaa).
30 Esimerkki 54 4 -isopropyyli-3 -pent af luorietyylibentsoyyliguani- ·/,· diinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 4-isopro- : pyyli-3-pentafluorietyylibentsoehaposta, väritön, amorfinen kiintoaine.
1 1 4467 22
Esimerkki 55 3- tert-butyyli-4-isopropyylibentsoyyliguanidiini-hydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-tert-butyyli-4-isopropyylibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 145 - 5 165 °C.
Esimerkki 56 4- isopropyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi saadaan yleisohjeen mukaisesti isopropyylibentsoehaposta, värittömiä kiteitä, sp. 193 - 198 °C.
10 Esimerkki 57 3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-trifluorimetyylibentsoehaposta, väritön amorfis-öljymäinen massa.
Esimerkki 58 15 3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinimetaanisulfo- naatti saadaan yleisohjeen mukaisesti 3-trifluorimetyyli-bentsoyyliguanidiinista käsittelemällä metaanisulfonihapol-la etyyliasetaatissa, värittömiä kiteitä, sp. 167 - 170 °C.
Esimerkki 59 2 0 4 - fluori-3 -isobutyylibentsoyyliguanidiinihydroklo- ridi saadaan yleisohjeen mukaisesti 4-fluori-3-isobutyyli-bentsoyyliguanidiinista, sp. 136 - 140 °C.
• · · • 1 · • 1 « » • · • t » • · t * · • · « · « • I · · · • i · » 1 · • 1 I · I · > » ·
III
» » a a

Claims (3)

114467
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bent-soyyliguanidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I R(1 ) I u nh (i)
0. H 2 5 jossa R (1) , R(2) ja R(3) ovat vety. F, Cl, Br, I tai Ci-i2-alkyyli, yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on N3, CN,
10 OH tai Ci-10-alkyylioksi, jos vähintään yksi jäljelle jäävistä substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on riittävän li-pofiilinen alkyyliryhmä, joka sisältää 3-12 hiiliatomia, tai yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on
15 R (4) -CnH2n-Om-, jossa m on nolla tai 1, n on nolla, 1, 2 tai 3 ja R(4) on CpF2p+i, jossa p on 1, 2 tai 3, mikäli n on nolla tai 1, tai R(4) on C3-i2-sykloalkyyli tai fenyyli, « » t ··· : jolloin fenyyli on substituoimaton tai substituoitu substi- : “ tuentilla ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja
20 NR(5)R(6), jossa R(5) ja R(6) ovat vety tai Ci-4-alkyyli, tai yksi substituenteista R(l) , R(2) ja R(3) on -C=CR(5) tai -C[R(6)]=CR(5), joissa R(5) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla *·, 25 ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi, hydroksi, amino, me- • tyyliamino ja dimetyyliamino, tai R(5) on Ci-9-heteroaryyli, joka on substituoimaton tai substituoitu kuten fenyyli, tai R(5) on Ci-6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substitu-V. oitu 1-3 OH:lla, tai R(5) on C3-8-sykloalkyyli, ja R(6) on 3. vety tai metyyli, sekä sen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta yhdisteitä bent- 114467 soyyliguanidiini, 4-klooribentsoyyliguanidiini, 3,4-dikloo-ribentsoyyliguanidiini ja 3- tai 4-metyylibentsoyyliguani-diini, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II R( 1 ) Il M L (II) 5 0 jossa R(l) - R(3) merkitsevät kuten yllä ja L on helposti nukleofiilisesti substituoitavissa oleva poistuva ryhmä, reagoimaan guanidiinin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, j ossa R(l), R(2) ja R(3) ovat vety, F, Cl, Br tai Ci-8- alkyyli, 15 yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on OH tai Ci-6-alkyylioksi, jos vähintään yksi jäljelle jäävistä sub-stituenteista R(l), R(2) ja R(3) on riittävän lipofiilinen • * · · alkyyliryhmä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, tai • ** yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on • * ’···* 20 R (4)-CnH2n-Om-, jossa m on nolla tai 1, n on nolla, 1, 2 tai 3 ja R (4) on CpF2p+i, jossa p on 1, mikäli n on nolla tai 1, « * · v · tai R(4) on C5-7-sykloalkyyli tai fenyyli, jolloin fenyyli on substituoimaton tai substituoitu substituentilla ryhmäs-;· tä F, Cl, CF3, metyyli ja metoksi, tai 25 yksi substituenteista R(l), R(2) ja R(3) on -CsCR(5), jossa R(5) on fenyyli tai Ci-4-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä OH: 11a.
·.·' 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- nettu siitä, että valmistetaan 3-trifluorimetyylibentso- > t 30 yyliguanidiinihydrokloridi, 3,5-bistrifluorimetyylibentso-yyliguanidiinihydrokloridi , 3-metyyli-5-trifluorimetyyli - 114467 bentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 4-fluori-3-trifluorime- tyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 4-(4-fluorifenoksi)- 3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 5-fluori-3 -trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 3- 5 kloori-4-isopropyylibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 4-tert-butyyli-3-metoksibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, 3 - tert-butyyli-4-hydroksibentsoyyliguanidiinihydrokloridi, tai 3 -tert-butyyli-4-isopropyylibentsoyyliguanidiinihydro-kloridi. 1 · « · • * i l · * i » · > · • · » * · > «tl· » » * a 114467
FI940756A 1993-02-20 1994-02-17 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi FI114467B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4305250 1993-02-20
DE4305250 1993-02-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI940756A0 FI940756A0 (fi) 1994-02-17
FI940756A FI940756A (fi) 1994-08-21
FI114467B true FI114467B (fi) 2004-10-29

Family

ID=6480943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI940756A FI114467B (fi) 1993-02-20 1994-02-17 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5866610A (fi)
EP (1) EP0612723B1 (fi)
JP (2) JP3554352B2 (fi)
AT (1) ATE157351T1 (fi)
AU (1) AU668265B2 (fi)
CA (1) CA2115967A1 (fi)
DE (1) DE59403818D1 (fi)
DK (1) DK0612723T3 (fi)
ES (1) ES2107698T3 (fi)
FI (1) FI114467B (fi)
GR (1) GR3024855T3 (fi)
HU (1) HU218915B (fi)
IL (1) IL108697A (fi)
NO (1) NO300322B1 (fi)
NZ (1) NZ250919A (fi)
TW (1) TW420659B (fi)
ZA (1) ZA941119B (fi)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6743594B1 (en) 1995-06-06 2004-06-01 Human Genome Sciences, Inc. Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5)
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622222A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2001036351A2 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
US6638977B1 (en) 1999-11-19 2003-10-28 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists
US7175988B2 (en) 2001-02-09 2007-02-13 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10
US6677479B2 (en) 2001-11-13 2004-01-13 Clariant Finance Lbvi Limited Substituted fluoroaromatics, process for preparing them and their use
US7393934B2 (en) 2001-12-21 2008-07-01 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US7375138B2 (en) 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US6878748B2 (en) 2002-06-13 2005-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them
FR2850282B1 (fr) 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
CA2559809A1 (en) 2004-03-12 2005-11-10 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
AU2009334511C1 (en) 2008-12-31 2016-08-18 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
WO2013016571A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Harbor Medtech, Inc. Crosslinked human or animal tissue products and their methods of manufacture and use
BR112015003527A2 (pt) 2012-08-21 2017-07-04 Ardelyx Inc compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal
EP3150585A1 (en) 2012-12-17 2017-04-05 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity
AU2013363215B2 (en) 2012-12-17 2018-03-01 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
SI2983667T1 (sl) 2013-04-12 2019-09-30 Ardelyx, Inc. Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
MX2019008170A (es) 2017-01-09 2020-02-07 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal.
MX2019008171A (es) 2017-01-09 2020-02-05 Ardelyx Inc Inhibidores del antiporte mediado por nhe.
EP3661945B1 (en) 2017-08-04 2024-04-03 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia
AU2020218255A1 (en) 2019-02-07 2021-09-09 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
PH12016A (en) * 1972-09-22 1978-10-06 Rorer Inc William H Amidinoureas
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3502629A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Phenoxybenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
ATE157351T1 (de) 1997-09-15
US5866610A (en) 1999-02-02
JP2004189755A (ja) 2004-07-08
NO300322B1 (no) 1997-05-12
EP0612723B1 (de) 1997-08-27
ZA941119B (en) 1994-08-30
NO940563D0 (no) 1994-02-18
AU668265B2 (en) 1996-04-26
GR3024855T3 (en) 1998-01-30
TW420659B (en) 2001-02-01
DE59403818D1 (de) 1997-10-02
NZ250919A (en) 1996-01-26
ES2107698T3 (es) 1997-12-01
CA2115967A1 (en) 1994-08-21
JP3554352B2 (ja) 2004-08-18
NO940563L (fi) 1994-08-22
HU9400466D0 (en) 1994-05-30
AU5522994A (en) 1994-08-25
FI940756A (fi) 1994-08-21
HU218915B (hu) 2000-12-28
JPH06256291A (ja) 1994-09-13
IL108697A0 (en) 1994-05-30
IL108697A (en) 2000-07-16
EP0612723A1 (de) 1994-08-31
HUT70535A (en) 1995-10-30
JP3806431B2 (ja) 2006-08-09
DK0612723T3 (da) 1998-03-30
FI940756A0 (fi) 1994-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114467B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
FI113367B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
FI112076B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten orto-substituoitujen bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
FI113534B (fi) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JPH06345643A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
RU2154055C2 (ru) Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH0782234A (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2214397C2 (ru) Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
RU2176638C2 (ru) Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения
JPH08291131A (ja) 抗不整脈および心臓保護性の置換されたインデノイルグアニジン
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
RU2267486C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний
RU2212400C2 (ru) Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства
JPH1081662A (ja) ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
KR19980080899A (ko) 오르토-치환 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114467

Country of ref document: FI