NO173542B

NO173542B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminotetrahydronaftalenderivater

Info

Publication number: NO173542B
Application number: NO90902838A
Authority: NO
Inventors: Paolo Chiesi; Stefano Bongrani; Maurizio Delcanale; Vittorino Servadio
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1989-06-27
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1993-09-20
Also published as: DK0405344T3; JPH0363253A; EP0405344A2; DE69003031T2; IE902313A1; ZA904962B; ATE93837T1; US5096929A; AU633931B2; IE902313L; DE69003031D1; HU903990D0; AU5783290A; EP0405344A3; KR910000135A; NO902838D0; EP0405344B1; NO173542C; FI903202A0; HUT58276A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt aminotetrahydro-naftalenderivat av den art som fremgår av krav l's ingress.

Hjerteinsuffisiens eller kardiosirkulatorisk svikt er et stort helseproblem over hele verden.

Den klassiske terapi for denne sykdom har i mange år vært bygget på bruk av hjertestyrkende glycosider og diuretika.

I de senere år er det også blitt anvendt periferiske vaso-dilatorer.

Mange pasienter er imidlertid ikke mottagelige eller mindre mottagelige overfor nevnte terapier, og som en følge derav betraktes den farmakologiske behandling av hjertesvikt fremdeles som utilfredsstillende, og det er derfor behov for å søke etter nye kardioaktive droger som innvirker på de viktigste patogenetiske faktorer for kardiosirkulatorisk svikt, nemlig minskningen i myokardial sammentrekningsevne og svekkelse i periferisk blodstrøm.

Det er nå blitt funnet at forbindelsen med formel (I)

har inotropiske og vasodilatoriske aktiviteter slik at den med fordel kan anvendes ved behandling av kardiosirkulatorisk svikt.

Ovennevnte forbindelse med formel (I) har tre asymmetriske karbonatomer i stillingene som er merket ved en stjerne, og det bør være underforstått at foreliggende oppfinnelse omfatter både de enkelte enantiomerer eller diastereomerer og blandingene derav, samt de farmasøytisk akseptable salter av alle disse forbindelser.

Derivatene av 2-aminotetrahydronaftalen (eller 2-aminotetralin) er en klasse forbindelser som utøver interessante farmakologiske egenskaper på grunn av sin evne til å binde seg til de forskjellige reseptorer i det ortosympatiske system.

5,6- og 6,7-dihydroksyderivatene av 2-aminotetralin inneholder spesielt, bundet i en halvfast struktur, dopamindelen som i de senere år har avstedkommet en bemerkelsesverdig stor mengde forskning.

Dopaminergiske droger har i virkeligheten forskjellige tera-peutiske anvendelsesområder: droger som stimulerer de post-synaptiske dopaminreseptorer i sentralnervesystemet (CNS), kan være effektive mot Parkinsons sykdom; droger som virker som agonister for dopaminautoreseptorer, alltid i CNS, kan anvendes som antipsykotika.

Dopaminergiske reseptorer er imidlertid tilstede også på de periferiske sympatiske endeledd slik at det spesielt i de senere år er blitt utført meget forskning på dopaminergisk struktur som har periferisk kardiovaskulær aktivitet.

Det finnes mange strukturaktivitetsundersøkelser på 2-aminotetralinderivater, og resultatet fremkalte forskjellige hypoteser om viktigheten og virkningen av konfigurasjonen for C2-karbonet, om den optimale substitusjon på aminet, om art og antall substituenter på den aromatiske ring og om forand-ringer av andre parametere.

Fra disse undersøkelser er det åpenbart at 2-aminotetraliner er ganske heterogene når det gjelder deres farmakologiske virkninger og deres virkningsmekanisme, og sistnevnte innbe-fatter, i tillegg til både sentrale og periferale dopaminergiske reseptorer, også adrenergiske reseptorer, både alfa og beta.

Også i denne klasse, såsom i andre klasser av sympatikomime-tika, er det mulig å merke hvordan til og med meget små strukturelle forskjeller kan resultere i bemerkelsesverdige virkninger på graden eller på arten av aktivitet, avhengig av forskjellige gjensidig avhengige faktorer, såsom sort og stilling av substituentene, konformasjon, vekselvirkning med reseptorsetet, metabolisk vei.

Mange 2-aminotetralinderivater er kjent og beskrevet i paten-ter og vitenskapelige skrifter.

De strukturmessig nærmeste analoger av forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen ble først beskrevet av Gorczynski R.J. et al. i J.Med.Chem. 1981, 24, 835-839. Forbindelse nr. 14 i nevnte skrift er strukturmessig den nærmeste analog av forbindelsen (I), og den er derfor anvendt som referanseforbindelse.

2-aminotetralinderivatene som er beskrevet i EP-A-209275, EP-A-273017 og EP-A-211721 har strukturelle forskjeller sammenlignet med forbindelse I, og forskjellene er signifikante fra farmakologisk synspunkt.

I virkeligheten beskriver både EP-A-209275 og EP-A-273017 6,7-dihydroksyderivater; når det gjelder sistnevnte søknad er derivatene i tillegg trisubstituert på den aromatiske ring av tetralindelen.

Forbindelsene fra EP-A-211721 har i tillegg til strukturelle forskjeller en fullstendig forskjellig farmakologisk virkemå-te, nemlig lipolytisk aktivitet.

Til slutt er 5,6-dihydroksyderivater av 2-aminotetralin som har en potent og selektiv B-2-stimulerende adrenergisk aktivitet, og som kan anvendes som bronkodilatorer, kjent fra GB-

A-2123410 i søkerens navn.

Forbindelsen med formel (I) fremstilles som angitt i kravets karakteriserende del.

a) Ved reduktiv aminering av 5,6-dimetoksy-2-tetralon (II) med det egnede primære amin (III) (eller saltene derav), i

henhold til følgende reaksjonsskjerna:

Kondensasjonsreaksjonen utføres vanligvis i polare løsnings-midler, såsom dioksan eller lavere alkoholer, fortrinnsvis metanol eller etanol, ved temperaturer som varierer fra 0°C til 40°C, fortrinnsvis under nitrogenatmosfære, ved en pH-verdi som er innstilt til ca. nøytral ved å tilsette en syre, såsom HC1 eller CH3C00H, eller en base, såsom trietylamin eller pyridin.

Den samtidige reduksjon utføres ved hjelp av alkalihydrider, fortrinnsvis natrium- eller litiumcyanoborhydrider eller en blanding av natriumcyanoborhydrid og tetrabutylammoniumcyano-borhydrid i et 4:1 til 1:1 vektforhold.

Alternativt kan reduksjonen utføres med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, såsom Pt eller Pd/C, under redusert trykk eller ved normalt trykk.

Forbindelsene gjenvinnes fra reaksjonsblåndingen ved i og for seg kjente metoder og overføres vanligvis til et mineralsyre-addisjonssalt, fortrinnsvis med saltsyre, og krystalliseres som sådant.

Forbindelse (I) kan fremstilles i form av en enkelt stereoisomer eller som epimerpar ved kondensasjon av 5,6-dimetoksy-2-tetralon (II) med en p-OH-norefedrin-stereoisomer av kjent konfigurasjon og eventuelt ved påfølgende separasjon av de erholdte epimerer ved krystallisering eller ved kromatografi.

Mellomproduktene som anvendes ved fremstillingen av forbindelsene, er kjent og fremstilles, hvis de ikke er tilgjenge-lige i handelen, ifølge kjente litteraturmetoder. Spesielt er stereoisomerene av p-hydroksynorefedrin blitt fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av Smith H.E. et al. i J.Med.Chem. 20(7), 978(1977).

b) Forbindelsene (I) kan også fremstilles ifølge en annen fremgangsmåte, som vist i følgende reaksjonsskjerna:

hvor Rx og R2 er H", CH2-C6H5 eller en annen lett avspaltbar beskyttelsesgruppe.

Kondensasjonsreaksjonen av aminotetralin med bromketon utfø-res vanligvis i polare løsningsmidler, såsom vann, dioksan eller lavere alkoholer, og fortrinnsvis i etanol eller i en etanol-vannblanding, i nærvær av et syrebindende middel, såsom trietylamin eller pyridin. Reaksjonen kan også utføres i fravær av løsningsmidler ved en slik temperatur at reaksjonsblandingen helt eller delvis smelter. Den påfølgende reduksjon kan utføres ved hydrogenering i nærvær av egnede katalysatorer, såsom Pt eller Pd/C eller med alkali- eller jordalkalimetallhydrider og påfølgende hydrogenolytisk deben-zylering.

Denne fremgangsmåte viste seg å være spesielt fordelaktig for å erholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en gitt konfigurasjon. Treo-isomerene med hensyn til a- og B-karbonatomene kan erholdes f.eks. ved kondensasjon av et aminotetralin (IV), hvor Rx er benzyl eller en gruppe med en lignende sterisk hindring, lett avspaltbar, med bromketon (V) og påfølgende reduksjon. Nærværet av benzylgruppen eller av en gruppe med lignende sterisk hindring gjør at man oppnår en stereospesifikk reduksjon av aminoketoner (VI) slik at man får treo-formen av aminoalkoholer (VII), i henhold til en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Van Dijk J. e Moed H.D. i Recueil 78, 22, 1959. Erytroisomerene, alltid med hensyn til a- og B-karbonatomene, erholdes ved kjemisk eller katalytisk reduksjon av aminoketoner (VI) hvor R1=H. Forbindelser med en gitt konfigurasjon med hensyn til -karbon kan erholdes utgående fra den egnede aminotetralinenantiomer (IV), som man har erholdt ved enantioselektiv syntese eller ved kjente separasjonsmetoder. Forbindelsene (VI) er nye og er et ytterligere trekk i oppfinnelsen som nyttige mellom-produkter ved fremstilling av forbindelsene (I).

Eksempel 1

Erytro-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (la).

En oppløsning av 25 g (0,122 mol) (±)-4-hydroksy-norefedrin-hydroklorid i 326 ml metanol, innstilt til pH 7 med 5% KOH, tilsettes langsomt til en oppløsning som inneholder 35,41 g (0,171 mol) 5,6-dimetoksy-2-tetralon i 346 ml metanol og avkjøles til ca. 12°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen i ca. 20 timer ved værelsestemperatur; deretter tilsettes en blanding av 11,84 g NaBH3CN og 5,59 g (C4H9)4NBH3CN i løpet av ca. to timer således at man holder temperaturen under 30°C. Blandingen omrøres under nitrogen i ca. 20 timer, deretter gjøres den sur til pH ca. 1 med konsentrert HC1, og den inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 250 ml absolutt etanol, 2.750 ml etyleter tilsettes, det erholdte faste stoff filtreres, oppløses i vann, innstilles til svakt basisk pH (ca. 9,5) og ekstraheres gjentatte ganger med kloroform. Kloroformløsningene slås sammen, vaskes med vann til nøytral løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 500 ml metanol, mettes med HC1, avfarges med aktivt kull, filtreres, inndampes til tørrhet, oppløses i 50 ml absolutt etanol og felles med vannfri etyleter. Felningen filtreres og tørkes under vakuum ved 40°C. 14,5 g erholdes av en blanding av de fire isomerer (+) aS, BR, yR) ; (-) (aR, BS, yS) ; (+)

(aR, BS, yR) ; (-) (aS, BR, yS). (30% utbytte); sm.p. 202-210°C: MF = C21H27N04-HC1. Molv. = 393,92.

Elementanalyse, IR- og NMR-spektra overensstemmer.

Eksempel 2

(aS, BR)-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (Ib).

En oppløsning av 31,72 g (0,154 mol) 5,6-dimetoksy-2-tetralon i 428 ml absolutt etanol, som holdes ved en temperatur på 10-15°C, under nitrogenatmosfære, tilsettes langsomt til en oppløsning av 13,99 g (0,084 mol) (-) (aS, BR) 4-hydroksynorefedrin i 223 ml absolutt etanol og iseddik til pH ca. 7,8. Blandingen omrøres under nitrogenatmosfære i ca. to timer ved værelsestemperatur. 4,51 g 10% Pd/C tilsettes, og blandingen hydrogeneres med et Parr-system ved værelsestemperatur ved 30 psi i 20 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, gjøres sur til pH 1 med HC1 og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 2000 ml vann, vaskes med kloroform. Vannfasen innstilles til pH 9,2 med 10% KOH og ekstraheres gjentatte ganger med kloroform. De kombinerte organiske faser vaskes med vann til nøytral reaksjon, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i metanol og avfarges med aktivt kull, deretter blir det filtrert og inndampet under vakuum. Det resulterende faste stoff oppløses i ca. 100 ml absolutt etanol, og produktet felles ved tilsetning av ca. 250 ml vannfri etyleter, deretter krystalliseres fra 50:50 absolutt etanol/etyleter. 14,18 g av en blanding av de to diastereomerer (-) (aS, BR, yS) ; (+) (aS, BR, yR) erholdes (43% utbytte); sm.p. 214-218°C: MF = C21H27N04-HC1 Molv. = 393,92.

Elementanalyse, NMR- og IR-spektra var i overensstemmelse.

Idet man fulgte fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, men utgående fra 5,6-dimetoksy-2-tetralon og (+) (R, BS)-4-hydroksynorefedrin, ble følgende forbindelse erholdt: (aR, BS)-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfeny1)-2-hydroksy-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydroklorid (Ic), som bestod av en blanding av diastereoisomerer (+) (aR, BS, YR) og (-) (aR, BS, yS), sm.p. = 219-221°C.

MF = C21H27N04-HC1. Molv. = 393,92.

[a]<20> = (c = 2,002% i MeOH) -17,48°.

Eksempel 3

Erytro-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (la). a) 5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-benzyloksyfenyl)-2-okso-l-metyl-etyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid.

En oppløsning som inneholder 20,0 g (0,082 mol) 5,6-dimetok-sy-2-aminotetrahydronaftalen (IV; R^H), 26,2 g (0,082 mol) 2-brom-(4-benzyloksy)-l-propiofenon (V) og 9,1 g (0,09 mol) trietylamin i 82 ml 95% absolutt etanol oppvarmes under tilbakeløp med omrøring, under nitrogenatmosfære, i seks timer. Ved slutten av reaksjonen inndampes løsningen under vakuum, det resulterende residuum oppløses i 500 ml etyleter under omrøring. Det resulterende faste stoff filtreres, oppløses i 500 ml av en 15% kaliumkarbonat vandig løsning og ekstraheres med etylacetat (3 x 300 ml). Den organiske løs-ning vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, deretter filtreres den og tilsettes eter/HCl, for å utfelle produktet som hydroklorid, som filtreres og omkrystalliseres fra 50:50 etanol/eter. 28,8 g av en blanding av fire stereoisomerer av følgende konfigurasjoner: (+) (aR, yR) ; (-) (aS, yS) ; (-)

(aR, yS); (+) (aS, YR) erholdes (73% utbytte). Molv. = 482,-02, MF = C28H31N04-HC1, sm.p. = 270-275°C.

Elementanalyse og IR-spektrum er i overensstemmelse.

b) Erytro-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid

(la).

3 g 10% Pd/C tilsettes til en oppløsning som inneholder 11,0 g (0,023 mol) 5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-benzyloksyfenyl)-2-okso-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (VI; R1=H, R2=CH2C6H5) i 600 ml 95% CH30H, og hydrogenering utføres i et Parr-apparat ved værelsestemperatur under 2,38 atm trykk i 30 minutter. Blandingen filtreres, inndampes til tørrhet, tritureres grundig i etylacetat, deretter filtreres det resulterende faste stoff, tørkes under vakuum, omkrystalliseres fra 50:50 etanol/eter, for å få 5,6 g av produktet (81% utbytte) som består av de samme isomerer som i Eksempel 1.

Eksempel 4

Treo-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (Id).

a) 5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-benzyloksyfenyl)-2-okso-l-metyl-etyl]-N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (VI; Rlr R2 =

CH2-C6H5).

32,1 g 2-brom-(4-benzyloksy)-l-propiofenon (V) og 14 ml trietylamin tilsettes til en oppløsning av 29,7 g 5,6-dimet-oksy-2-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (IV; R1=CE2-C6H5) i 90 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i åtte timer, idet man sakte tilsetter ytterligere 20 ml trietylamin, så avkjøles den og filtreres idet man vasker residuet med etanol og eter. Oppløsningen inndampes til tørrhet, deretter innstilles pH til 8,2 med metanolisk kaliumhydroksyd, inndampes til tørrhet, oppløses i 200 ml kloroform, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet for å få 30 g av produktet som videre renses ved kromatografi (elueringsmid-del: 70:30 heksan/etylacetat).

23 g av produktet erholdes (40% utbytte).

b) Treo-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-benzyloksyfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (VII; Rlr R2 = CH2-C6H5).

En oppløsning av 3,8 g 5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-benzyloksy-fenyl )-2-okso-l -metyletyl] -N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-naf talen (VI; Rlf R2=CH2-C6H5) i 120 ml tetrahydrofuran tilsettes til en suspensjon av 0,32 g litiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydrofuran, med omrøring under nitrogenatmosfære, ved en temperatur under 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 30 minutter, deretter tilsettes 1 ml etylacetat, man omrører i fem minutter, deretter filtreres blandingen gjennom Celite<*>, og eter/HCl (ca. 20 ml) tilsettes til den klare oppløsning for å få en felning som filtreres og tørkes ved 50°C under redusert trykk. 3,7 g av produktet erholdes (97% utbytte).

c) Treo-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid

(Ic).

2,3 g 20% Pd/C tilsettes til en oppløsning som inneholder 6,7 g di-treo-5,6-dimetoksy-2-[N-[2-(4-benzyloksyfenyl)-2-hydrok-

sy-1-metyletyl]-N-benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (VII; Rx, R2=CH2-C6H5) i 200 ml absolutt etanol, deretter hydrogeneres blandingen i et Parr-apparat ved værelsestemperatur under 2,38 atm trykk i seks timer. Blandingen filtreres, konsentreres til ca. 60 ml, deretter tilsettes etyleter (ca. 400 ml) hertil for å gjøre felningen fullstendig. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra aceton. 3,2 g av en blanding av fire stereoisomerer av følgende konfigurasjoner: (aS, BS, yS) ; (aR, BR, yR) ; (aS, BS, yR), (aR, BR, yS) erholdes (68% utbytte), sm.p. 200-201°C.

Elementanalyse, IR- og NMR-spektra stemmer overens.

Eksempel 5

(-) (aR, BS, yS)-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-1-metyletyl] -amino] -1,2,3,4-tetrahydronaf talen-hydroklorid (le).

1,5 g av forbindelse Ic som består av en blanding av de to diastereoisomerer (-) (aR, BS, yS) og (+) (aR, BS, yR), oppløses i metanol. Løsningsmidlet inndampes for å gi et fast skum som oppløses i 15 ml metanol, og den erholdte suspensjon oppvarmes under tilbakeløp i fire timer. Blandingen avkjøles til 60°C, det faste stoff filtreres, vaskes med dietyleter og tørkes under vakuum ved 60°C.

0,5 g av et hvitt, krystallinsk, fast stoff erholdes.

[a]<20> = -40,27° (C=l,008 i MeOH)

[a]<20> = -48,21° (C=l,008 i MeOH)

G.L.C.-analyse: % av (-) (aR, BS, YS) = 93,5

% av (+) (aR, BS, YR) = 6,5.

På samme måte, utgående fra en blanding av de to stereoisomerer (+) (aS, BR, YR) og (-) (aS, BR, YS) oppnås (+) (aS, BR, YR))-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-l-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid.

sm.p. = 230°-231°C.

[a]<2>0 = +35,85° (C=1,00 i MeOH)

[a]<20> = +43,32° (C=1,00 i MeOH)

G.L.C.-analyse: % av (+) (aS, BR, yR) = 92,5

% av (-) (aS, BR, yS) = 7,5.

Eksempel 6

(+) (aR, BS, YR)"5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid. a) ( + ) (aR, YR)"5,6-dimetoksy-2-[(2-(4-benzyloksyfenyl)-2-okso-1-metyletyl] -amino] -1,2,3, 4-tetrahydronaf talen-hydroklorid.

1,2 g (+) (R)-5,6-dimetoksy-2-aminotetrahydronaftalen og 1,9 g 2-brom-(4-benzyloksy)-l-propiofenon oppløses i 11 ml etanol, tilsettes 0,8 ml trietylamin og oppvarmes under tilbakeløp i fire timer.

Etter å ha stått over natten filtreres det faste stoff som består av diastereomeren (+) (aS, YR)- Filtratet inndampes, residuet oppløses i 5 ml etanol, 1,5 ml av en 10% trietylamin-HCl i etanol tilsettes, blandingen omrøres i én time, holdes ved 4°C i to dager, det faste stoff filtreres av, filtratet inndampes, residuet oppløses i 30 ml etanol, og etter tilsetning av en 1 M HCl-løsning i metanol, får blandingen stå i to timer.

Det utfelte faste stoff filtreres, vaskes med etanol og deretter med eter og tørkes ved 40°C under vakuum.

Det erholdte faste stoff suspenderes i 25 ml oppvarmet 6:4 etanol/metanol-blanding under tilbakeløp i én time. Etter henstand i to timer filtreres blandingen, vaskes med dietyleter og tørkes under vakuum ved 40°C.

0,4 g av et hvitt, fast stoff som består av stereoisomeren (+) (aR, yr) erholdes med en diastereomer renhet tilnærmet lik 90%.

sm.p. = 263-265°C (spaltes).

b) (+) (aR, BS, yR)-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid .

0,4 g (+) (aR, YR)-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-benzyloksyfenyl)-2-okso-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid suspenderes i 25 ml metanol. 0,1 g 5% Pd/C tilsettes, og blandingen hydrogeneres ved 2,38 atm under omrøring.

Katalysatoren filtreres, løsningsmidlet inndampes, og det faste skum oppløses i 10 ml varm aceton, idet man filtrerer av det faste residuum og avkjøler til værelsestemperatur under omrøring.

Etter henstand over natten filtreres det faste stoff, vaskes med dietyleter og tørkes ved 70°C under vakuum i 24 timer.

0,2 g (+) (aR, BS, yR) isomer erholdes.

[a]<20> = +51,45° (C=l,036 i MeOH)

[a]<20>= +60,91° (C=l,036 i MeOH)

G.L.C.-analyse: % av (+) (aR, BS, yR) = 98,49

% av (+) (aS, BR, yR) = 1,51.

Med samme fremgangsmåte utgående fra (-) (S)-5,6-dimetoksy-2-aminotetrahydronaftalen og 2-brom-(4-benzyloksy)-l-propio-fenon erholdes følgende forbindelser: a) (-) (aS, yS)-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-benzyloksyfenyl)-2-okso-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid. b) (-) (aS, BR, YS)-5,6-dimetoksy-2-[[2-(4-hydroksyfenyl)-2-hydroksy-1-metyletyl]-amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid (Ih).

[a]2<0>= -49,03° (C=l,03 i MeOH)

G.L.C.-analyse: % av (-) (aS, BR, yS) = 95,9

% av (-) (aR, BS, yS) = 4,1.

De inotrope og kronotrope virkninger av forbindelsen (Ia) ifølge oppfinnelsen ble bestemt in vitro med hhv. isolert venstre og høyre hjertekammer hos rotter.

Venstre hjerteforkammer: Inotrop aktivitet

Forkammerne ble utsatt for en 0,5 g utgangsspenning og sus-pendert i et bad som inneholdt gjennomluftet Krebs-Henseleit-løsning med 95% 02 og 5% C02 ved 32°C. Preparatet ble stimu-lert ved en 4 Hz-frekvens med pulsslag i 5 msek hver. Sammen-trekningsstyrken ble målt ved en isometrisk transduktor og nedtegnet ved et mikrodynamometer.

Høyre hjerteforkammer: Kronotropisk aktivitet

Preparatet ble fremstilt på samme måte og under samme betingelser som beskrevet ovenfor, men det ble ikke utsatt for elektrisk stimulering. Frekvensen ble målt med en kardiotako-graf.

Resultatene ble uttrykt som prosent av det utslaget som man fikk med en maksimaldose (IO"<8> M) av isoproterenol, som ble bestemt ved begynnelsen av forsøket. I Tabell 1 vises styrkegraden (EC50 = effektiv konsentrasjon som fremkaller 50% av maksimal virkning) og den relative egenaktivitet (uttrykt som a og sammenlignet med isoproterenol, satt til 1).

Ved siden av forbindelse Ia og kontrollforbindelsen ble to andre 2-aminotetralinderivater (dvs. forbindelsene (VIII) og (IX), undersøkt i disse forsøk. Nevnte forbindelser ble fremstilt innenfor omfanget av en strukturaktivitetsunder-søkelse som ble utført for å fastslå de strukturelle karak-teristika som er nødvendige for å fremkalle den ønskede aktivitet av denne sort forbindelser. (a) Som nevnt ovenfor, ble forbindelse 14 som er beskrevet av Gorczynski R.J. et al. i J.Med.Chem. 1981, 24, 835-839, anvendt som kontrollforbindelse.

Av korthetshensyn vil forbindelsene heretter omtales ved hjelp av de eksperimentelle forkortelser (CHF) som er vist i

Tabellen.

Som man kan se fra dataene som er vist i Tabell 1, utviste CHF 1255 i disse preparater en kardiostimulerende aktivitet med en styrkegrad som var sammenlignbar med dopamin og CHF 1026, som ble brukt som tidligere kjent referanseforbindelse.

I motsetning til kontrollforbindelsene viser imidlertid CHF 1255 en redusert egenaktivitet: basert på denne aktivitet som, som det vil bli vist nedenfor, er av den 6-1-stimulerende sort, må forbindelsen derfor betraktes som en partiell agonist for 8-1-adrenergiske reseptorer. Denne adferd ble ytterligere bekreftet i isolert venstre hjerteforkammer hos andre dyresorter (katt og marsvin), hvor forbindelsene viser inotropisk aktivitet med en virkningsgrad på 45-31% av hva isoproterenol har. Den partielle agonisme av CHF 1255 mot B-1-adrenergiske reseptorer er av stor betydning for karakteri-seringen av forbindelsen.

Faktisk har forskningen i lang tid vært rettet på syntesen og utviklingen av partielle agonistiske B-l-stimulerende moleky-ler: utgående fra denne antakelse er prenalterol og mer nylig xamoterol blitt fremstilt, og sistnevnte er mindre effektiv

(den har en agonistisk virkning på 40% av isoproterenols virkning), men blir bedre tolerert.

Den rasjonale størrelse av terapien med partielle agonister står i forhold til innsetningen av en B-agonistisk virkning som kan moduleres. Faktisk stimulerer disse forbindelser, som virker både som agonister og som antagonister, den svekkede hjertefunksjon i pasienter som lider av hjertesvikt, under hvile eller redusert aktivitetsbetingelser.

I motsetning til dette er pasienter under fysisk aktivitet når den sympatetiske tonus er høy, i stand til å beskytte hjertet mot adrenergisk overstimulering som antagoniserer dens virkninger.

Et annet viktig faktum som man kan se fra Tabell 1, er at CHF 1296 og CHF 1297 viste seg å være fullstendig inaktive, hvilket videre bekrefter at minimale strukturelle forandrin-ger spiller i denne sort forbindelser en fundamental rolle for aktiviteten.

CHF 1255 er siden blitt underkastet en serie forsøk for å studere mekanismen for dens inotrope aktivitet.

Det har vært mulig å vise, som tidligere sagt, at denne aktivitet skyldes stimulering av B-l-adrenergiske reseptorer. Undersøkelser som er utført i forskjellige eksperimentelle modeller, har gjort det mulig å utelukke at den kardiostimulerende virkning av forbindelsen kan skyldes frigivelse av katekolaminer eller stimulering av a-adrenergiske hjerte-reseptorer samt stimulering av histaminergiske Hx- og H2-reseptorer.

Det er også utelukket at den kardiostimulerende aktivitet av CHF 1255 skyldes fosfodiesterase-hemming.

Isolert venstre hjerteforkammer hos rotte: Vekselvirkninger med B- adrenergiske reseptorer

Affiniteten for B-l-adrenergiske reseptorer er blitt under-søkt i venstre hjerteforkammer hos rotter som tidligere beskrevet. 1 dette forsøk ble doseresponskurver for CHF 1255 nedtegnet i fravær og nærvær av økende konsentrasjoner (IO"8 - 3 x IO"<7>M) av en selektiv B-l-blokkerer, atenolol.

Forbehandlingen med B-l-blokkereren forskjøv seg til høyre i en doseresponskurve for CHF 1255 - avhengig av doseveien - og viste derfor for denne forbindelse en vekselvirkning av konkurrerende type for B-l-adrenergiske reseptorer.

Selektiviteten av denne vekselvirkning er blitt undersøkt ved å vurdere virkningene på B-2-adrenergiske reseptorer i isolert trachea fra marsvin, idet man anvendte CHF 1026 som referanseforbindelse.

Isolert trachea fra marsvin: Vekselvirkning med B- 2- adrenergiske reseptorer

Trachea-strimler ble isolert og fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Emerson J e Mackay D i J Pharm Pharmacol 1979, 31, 798, neddyppet i Krebs-Henseleit-løsning (37°C, 95% 02 + 5% C02), utsatt for en innledende spenning på 1 g og sammentrukket med carbachol (3 x IO"<7>M).

Doseresponskurver for CHF 1255 og CHF 1026 ble nedtegnet i fravær og i nærvær av propranolol (IO"<6> M) anvendt som anta-gonist og tilsatt til badet før stimuleringen med carbachol.

De erholdte resultater er vist i Tabell 2, uttrykt som styrkegrad (EC50 beregnet fra doseresponskurven) og egenaktivitet (a, isoproterenol = 1).

Begge forbindelser utøver en doseavhengig hemming av de carbacholinduserte sammentrekninger, men mens doseresponskurven for CHF 1026 i nærvær av propranolol er parallelt forskjøvet til høyre og viser en konkurrerende antagonistisk virkning, forblir virkningene av CHF 1255 uforandret.

I henhold til disse resultater er det mulig å fastslå at i motsetning til CHF 1026 stimulerer CHF 1255 ikke B-2-adrenergiske reseptorer. Den avspennende virkning skyldes sannsynligvis andre mekanismer, siden den ikke er konkurrerende antagonisert av en høy dose propranolol.

På grunn av sin selektive agonistiske aktivitet på adrenergiske 8-1-reseptorer har CHF 1255, i motsetning til CHF 1026, ingen takykardisk og arytmisk aktivitet på grunn av stimuleringen av B-2-reseptorer.

Aktiviteten av CHF 1255 er blitt sammenlignet med to nylig fremstilte inotrope droger som har forskjellige virknings-mekanismer, xamoterolfumarat og amrinone; førstnevnte er en partiell agonist av adrenergiske 6-1-reseptorer, og sistnevnte er hemmer av fosfodiesterase.

Sammenligning av inotrop aktivitet av CHF 1255 med xamoterol o g amrinone

Virkningene av forbindelsene ble undersøkt i isolert hjerteforkammer fra rotter i henhold til den tidligere beskrevne fremgangsmåte.

Resultatene er angitt i Tabell 3.

Styrkegraden av CHF 1255, uttrykt som konsentrasjon som fremkaller 50% av den maksimale virkning (økning av sammen-trekningsstyrken) er ca. 10 ganger høyere enn for amrinone og ca. 300 lavere enn for xamoterol.

Man bør merke seg at den kronotrope virkning av CHF 1255 er bemerkelsesverdig lavere enn for xamoterol.

Dette er meget viktig fordi en inotrop droge burde ikke forårsake en alt for stor økning av hjertehastigheten.

CHF 1255 fremkaller også en viktig hemodynamisk virkning som er forskjellig fra virkningen av xamoterol.

Bakdel på rotte: vasodilaterende virkning

Den vasodilaterende virkning av CHF 1255 er blitt undersøkt i den arterielle bakdel på rotte som gjennomdynkes med Krebs-Henseleit-løsning ved konstant gjennomflytning.

Økningen i arteriell motstand ble frembragt ved K<+->rik løs-ning (40 mM), norepinephrin (5 x IO"<6> M) og serotonin (5 x IO"<7> M).

Papaverine og prazosin, kraftig a-blokkerende vasodilator, ble anvendt som referanseforbindelse.

Resultatene er angitt i Tabell 4.

Tabell 4. Styrkegrad (ED40) og virkning (a) for de undersøkte forbindelser vedrørende reduksjon i den arterielle motstand bevirket av forskjellige midler i bakdelen på rotte.

ED40=dose (mol) som reduserer med 40% den sammentrekning som er bevirket av agonisten. 100% ble betraktet som fullstendig reduksjon av sammentrekningen.

CHF 1255 er aktiv mot de forskjellige midler, men i motsetning til papaverine som har den samme ED40 ved de forskjellige eksperimentelle betingelser, viste CHF 1255 seg å være spesielt aktivt når det gjaldt norepinephrin-indusert sammentrekning.

Denne virkning skyldes en a-blokkerende aktivitet, mens aktiviteten mot kalium- eller serotoninindusert sammentrekning sannsynligvis skyldes en aspesifikk mekanisme som kan være ansvarlig for den avslappende virkning på isolert mar-svintrachea som ikke formidles av 8-2-reseptorer.

Den a-blokkerende aktivitet av CHF 1255 er blitt bekreftet i isolert aorta fra kanin, med en konkurrerende hemming av doseresponskurven for norepinephrin.

De interessante hemodynamiske egenskaper hos CHF 1255 ble bekreftet in vivo i bedøvet hund.

Bedøvet hund: Kardiovaskulær aktivitet

Beagle-hunder ble bedøvet med natriumpentobarbital (30 mg/kg i.v.), torakotomisert og instrumentert for å nedtegne kardio-sirkulatoriske parametere.

CHF 1255 og referansedrogene (amrinone og xamoterol) ble administrert i.v. in bolus.

CHF 1255 i dosene 0,3-1-3 umol/kg i.v. bekreftet forbindel-sens aktivitet vedrørende endring av hemodynamiske parametere.

Forbindelsen har faktisk, i motsetning til xamoterol, hvis virkning er ubetydelig, god hypotensiv virkning (hhv. -17, -22 og -31%) og markert reduksjon i den systemiske arterielle motstand (-28, -37 og -45%) sammen med en signifikant økning av slagvolumet (10, 16 og 21) og av hjerteytelsen (17, 28 og 34%).

Det er verdt å merke seg at de hemodynamiske virkninger er mer relevante enn for amrinone (1-3-10 umol/kg i.v.)

CHF 1255 viste også bemerkelsesverdig inotrop virkning og økte dF/dT-indeksen (toppen for det første derivat av den aortiske strøm i ml/sek"<2>), nyttig for vurderingen av hjerte-funksjonen.

CHF 1255 har derfor vist seg å ha en meget interessant farmakologisk profil, og forbindelsen betraktes som tilhørende til klassen "inodilatorer" siden den har både inotrop og vaso-dilatorisk virkning.

Dens aktivitet er også langvarig, sannsynligvis fordi den ikke lett utsettes for metabolisk inaktivering av katekol-O-metyltransferaser (COMT), på grunn av metyleringen av kate-kolgruppene.

Det er også undersøkt om de farmakodynamiske virkninger av CHF 1255 burde tilskrives en spesiell isomer, og det ble utført forsøk med den diastereoisomere blanding (aS, 6R) (CHF 1389) og den diastereoisomere blanding (aR, BS) (CHF 1388).

CHF 1389 viste seg å være like effektiv som CHF 1255 i isolert venstre hjerteforkammer hos rotte, mens CHF 1388 ikke viste noen inotrop aktivitet.

På den annen side tilskrives den vasodilatoriske aktivitet av CHF 1255 til CHF 1388.

Den samlede virkning av CHF 1255 (Forbindelse Ia) skyldes derfor en synergisk vekselvirkning av virkningene som produ-seres av de to diastereomere blandinger, og hver har sin spesifikke virkning slik at de rettferdiggjør en uavhengig terapeutisk bruk.

Undersøkelse av akutt toksisitet

Resultatene er vist i Tabell 5.

Forbindelsene fremstilt i foreliggende oppfinnelse kan inngå i farmasøytiske blandinger som inneholder som aktiv bestanddel forbindelsen med formel (I) eller én av isomerene derav som sådan eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable eksipienter. Disse preparater kan anvendes i kardiovaskulær terapi, spesielt som inotrope midler.

Preparatene kan administreres fortrinnsvis oralt eller paren-teralt, i form av kapsler, tabletter eller ampuller.

De farmasøytiske preparater for oral administrasjon i enhets-doser kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med fast pulverisert hjelpestoff, såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potet-, korn- eller maisstivelse, amylo-pektin, cellulose- eller gelatinderivater, og eventuelt også med smøremidler, såsom talkum, magnesium- eller kalsium-stearat, polyetylenglykol eller kisel.

Tabletter kan på forskjellig måte belegges i henhold til velkjente farmasøytiske teknikker. Hardgelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive bestanddel, sammen med fast pulveriserte hjelpestoffer, såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser av ovenfor nevnte typer, cellulose- eller gelatinderivater, og de kan også inneholde stea-rinsyre eller magnesiumstearat eller talkum. Enhetsdosene for de ovenfor beskrevne formuleringer vil variere fra 10 til 100

mg av den aktive bestanddel.

Vedrørende injiserbare formuleringer for parenteral administrasjon, kan eksipientene være farmasøytisk akseptable, steri-le løsninger, såsom vann eller vandig polyvinylpyrrolidonløs-ning og eventuelt en stabilisator eller en buffer.

Den aktive bestanddel kan oppløses i løsningen og steril-filtreres før fordeling i ampuller, eller den kan direkte frysetørres, og da vil ampullene som inneholder injeksjons-løsning finnes i pakkene for å fremstille løsning før bruk.

En annen spesielt fordelaktig fremgangsmåte for å administre-re forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen frembringes ved transdermiske systemer som består av klebende matriser som kan settes på huden. I dette system blandes den aktive bestanddel i passende konsentrasjon, og den frigis gradvis gjennom huden og trenger inn i blodomløpet.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) samt enentiomerer eller diastereomerer og blandinger derav, samt farmasøytisk akseptable salter derav,karakterisert veda) at 5,6-dimetoksy-2-tetralon med formel (II) underkastes reduserende aminering med aminet med formel (III) b) å redusere en forbindelse med formel (VI) hvor Rx og R2 er hydrogen eller en benzylgruppe eller en gruppe med lignende sterisk hindring, hvilke grupper siden kan fjernes på i og for seg kjente måter.