CZ20023718A3 - Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents

Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20023718A3
CZ20023718A3 CZ20023718A CZ20023718A CZ20023718A3 CZ 20023718 A3 CZ20023718 A3 CZ 20023718A3 CZ 20023718 A CZ20023718 A CZ 20023718A CZ 20023718 A CZ20023718 A CZ 20023718A CZ 20023718 A3 CZ20023718 A3 CZ 20023718A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
enantiomers
chf
dialkoxy
diisobutyroyloxy
methylaminotetralin
Prior art date
Application number
CZ20023718A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Amari
Canale Maurizio Del
Roberta Razzetti
Preti Pier Alessandro Monici
Ivano Rondelli
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of CZ20023718A3 publication Critical patent/CZ20023718A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká opticky aktivních 2-aminotetralinových derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek, které je možno použít k léčení některých srdečních a cévních onemocnění. Enancíomerní čistota sloučenin podle vynálezu je s výhodou 95 až 100 %.
Dosavadní stav techniky (±)-(R,S)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin, který bude dále uváděn jako CHF 1035, byl poprvé popsán v dokumentu GB 2123410 ve skupině aminotetralinových derivátů, u nichž se v dokumentu uvádí potenciální antibronchospastická účinnost. Po podání různým způsobem, například po perorálním nebo transdermálním podání dochází k rychlé přeměně CHF 1035 esterázami z krevní plasmy a z různých tkání na deesterifikovanou formu, kterou je (±)-5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralin, který bude dále uváděn jako CHF 1024.
Po rozsáhlých studiích sloučeniny CHF 1024, pokud jde o její profil na účinnost na receptorech bylo v dokumentu WO 96/29065 popsáno použití CHF 1035 a jeho metabolitu pro léčení srdečních poruch, zvláště pro léčení kongestivního srdečního selhání.
i :* .
i : ,·
0000
Byly pak podány zprávy o výsledcích klinických zkoušek po jednotlivém podání racemického CHF 1035 ve formě tablet ve 3 odlišných dávkách, 5, 10 a 15 mg u nemocných s mírným kongestivním srdečním selháním (zařazení NYHA II-III).
Bylo prokázáno, že CHF 1024, což je sloučenina, která je vlastní účinnou složkou, selektivně stimuluje a2-adrenergní a DA2-dopaminergní presynaptické receptory, stimulační účinnost na receptorech β2, DAX a βχ byla pozorována pouze v koncentracích 5 až 400krát vyšších, kdežto agonistická účinnost na receptoru ocx byla zanedbatelná.
V souhrnu je výsledkem tohoto profilu účinnosti na receptorech rozšíření cév bez zvýšení uvolňování katecholaminu, například adrenalinu a noradrenalinu a také bez zvýšení srdeční frekvence.
V poslední době se při léčení srdečních chorob klade velký důraz na snížení periferního odporu, pokud možno na snížení srdeční frekvence a na modulaci neurohumorálního systému. Výhodné jsou zejména ty látky, při jejichž použití dochází k dlouhodobému snížení srdeční frekvence a také ke snížení koncentrace katecholaminů v krevní plazmě.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že jednotlivé optické antipody CHF 1024 mají významně odlišný farmakodynamický profil, takže je možno použít tyto látky k odlišným léčebným účelům, což platí také pro jejich
odpovídající prekursory, které tyto látky rychle a kvantitativně uvolňují in vivo, tak jak je tomu například u acylových derivátů na katecholové skupině.
Podstatu vynálezu tvoří opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty obecného vzorce I
kde Ri a R2 znamenají atomy vodíku nebo Cl-C4acylové skupiny, s výhodou isobutyroylovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Bylo prokázáno, že (-)-(S)-enanciomer CHF 1024, který bude dále uváděn jako CHF 1870 má afinitu a selektivitu pro receptory DA2 a a2, a to jak ve studiích na vazbu, tak na izolovaných tkáňových preparátech, například na králičím svalu m. rectococcigeus a na králičí ušní tepně, tyto tkáně jsou totiž zvláště bohaté na uvedené receptory. Účinnost uvedeného enanciomeru je podstatně vyšší než účinnost ( + )-(R)-enanciomeru, který bude dále uváděn jako CHF 1869 a také podstatně vyšší než účinnost racemátu. Na živočišném modelu in vivo došlo po podání nitrožilní infuzí u anestetizovaných krys s normálním krevním tlakem po podání CHF 1870 ke snížení krevního tlaku, toto snížení bylo poněkud menší, avšak značně dlouhodobější než snížení tlaku, k němuž došlo po podání racemátu nebo po podání CHF 1869, tato látka
vyvolala rychlejší, avšak pouze krátkodobou odpověď, to došlo při podkožním podání CHF 1870 bdícím krysám zvýšeným krevním tlakem po dobu 7 dnů k vyjádřenějšímu snížení srdeční frekvence než po podání odpovídající dávky racemátu, na tomtéž pokusném modelu nedošlo po podání CHF 1869 k žádnému snížení srdeční frekvence, přestože došlo ke srovnatelnému snížení krevního tlaku.
Uvedená pozorování odrážejí vyšší selektivitu (-)-(S)-formy pro presynaptické receptory a také poměrně vyšší stimulaci P2~receptorů ( + )-(R)-formou, jak je možno pozorovat na výsledcích vazebných studií, uvedených v tabulce 1 v příkladu 5.
Vzhledem ke svému farmakodynamickému a kinetickému profilu je CHF 1870 a odpovídající acylové deriváty této látky, zvláště diisobutyroylester, uváděný jako CHF 1810 vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení zvýšeného krevního tlaku a srdečního selhání, zvláště kongestivního srdečního selhání. Jak již bylo svrchu uvedeno, v poslední době se klade velký důraz na použití léčiv, jejichž hemodynamický a neurohumorální profil je charakterizován snížením srdeční frekvence za současné dlouhodobé inhibice sympaticko-adrenergní účinnosti, jak je podrobně popsáno v publikaci Ferrari R. Eur. Heart J. 1999, 20, 1613-1614. Při podání látek, které jsou charakterizovány selektivnější účinností na receptorech a dlouhodobějším účinkem, jako je CHF 1810, je možno dosáhnout lepší modulace uvedených parametrů. Kinetické vlastnosti takových látek pomohou na jedné straně zajistit jednodušší dávkování účinné látky, například jednou denně a na druhé straně i lepší
Mimo se
9 • « • * • · • »
9999 spolupráci nemocného, zvláště u nemocných, kteří musejí užívat velké množství léků.
Ve výhodném provedení vynálezu se CHF 1810 zpracovává na farmaceutické prostředky, určené pro léčení kongestivního srdečního selhání se současnou hyperaktivitou sympatického nervového systému podle zatřídění NYHA (Criteria Committee of the New York Heart Association, Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels; 7. vydání,
1973). V klinické praxi se závažnost příznaků a funkce srdce hodnotí také podle subjektivní stupnice, která byla poprvé zavedena také New York Heart Association (NYHA) a podle níž se nemocní dělí do funkční skupin 1 až 4: nemocný může mít příznaky srdečního selhání v klidu (skupina IV) nebo jen při malém pohybu (skupina III), při běžném pohybu (skupina II) nebo pouze v případě, kdyby došlo u příznaků srdeční námahy i u normálních jednotlivců (skupina I).
Na druhé straně údaje, získané těmito pokusy podporují vhodnost časného léčení těchto nemocných od skupiny I, s výhodou podávání CHF 1810 transdermálně v případěch srdečního selhání se zpomalení nebo zastavení postupu choroby.
CHF 1869 a odpovídající acylové deriváty, zvláště isobutyroylester této látky, který bude dále uváděn jako CHF 1800, působí zejména na receptorech β2 a vyvolává rychlejší odpověď v důsledku rychlejšího nástupu léčebného účinku. Tuto látku je možno použít při léčení akutních záchvalů zvýšeného tlaku a u některých chorobných stavů, které jsou charakterizovány špatným * ♦ · «· · ♦ ··♦· cévním zásobením dolních končetin, například v případě periferní obliterující arteriopathie. V zásadě je možno tyto látky použít všude tam, kde je zapotřebí dosáhnout rychlého snížení napětí periferních cév. Bylo prokázáno, že po perorálním podání racemátu CHF 1035 jsou účinky dextroformy maskovány, zejména pokud jde o farmakodynamickou účinnost. To je možno připsat skutečnosti, že po perorálním podání racemátu je plocha pod křivkou, která představuje průběh koncentrace určité látky v plasmě v čase (AUC) pro dextroformu vzhledem ke zvláštnímu kinetickému chování přibližně polovinou plochy pro levotočivou formu. Z výsledků těchto pokusů je zřejmé, že CHF 1080 může být cennou látkou pro použití při léčení svrchu uvedených chorobných stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány různým způsobem, výhodné je zejména perorální podání.
Pro perorální podávání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na pevné nebo kapalné prostředky, s výhodou na tablety při použití přísad a pomocných látek, které se ve farmacii běžně užívají.
Zvláště výhodné je použití CHF 1810 ve formě náplastí pro transdermální použití, upravených pro podávání účinné látky jednou denně v dávce 0,01 až 1 mg, s výhodou 0,02 až 0,5 mg a zvláště 0,03 až 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Tato účinnost je ekvivalentní podávání jednotlivé denní dávky v rozmezí 2,5 až 50 mg, s výhodou 5 až 20 mg. Prostředky tohoto typu jsou jediné prostředky, jimiž je možno napodobit podávání účinné látky infuzí. Požadované koncentrace účinné látky v oběhu jsou dosahovány postupně, takže je možno snížit nebezpečí » · · · » » » »·· ♦*· ·»· ♦»· ♦ » ···· rychlého poklesu krevního tlaku. V případě transdermálního použití je CHF 1810 vhodnější než racemická látka CHF 1035.
Běžně vyráběné transdermální náplasti jsou obvykle tvořeny i) zevní podkladovou vrstvou, která je současně ochrannou bariérou, která brání ztrátě účinné látky z vnějšího povrchu náplasti, ii) vrstvou s obsahem účinné látky, která je vyrobena z hydrofilní nebo lipofilní polymerní matrice, v níž je obsažena účinná látka, iii) popřípadě specifickou membránou, která řídí uvolňování účinné látky z předchozí vrstvy, iv) lepivou vrstvou, která přidržuje náplast na pokožce a v) ochrannou vrstvou na lepivé vrstvě, určenou k odstranění před nanesením náplasti na pokožku.
Účinná látka je s výhodou odlévána společně s polymerní matricí tak, že se tato látka předem rozpustí v matrici při teplotě 40 až 60 °C, načež se příslušná vrstva odlévá a suší.
Racemická látka CHF 1035 má složitý profil krystalické modifikace. Difrakční studie identifikovaly tři různé polymorfní formy I, II a III, přičemž ve formě I může dojít ke dvěma typům strukturního přeskupení, k nimž reverzibilně dochází mezi teplotou místnosti a 65 °C a pak v rozmezí 65 až 86 °C.
Je možné, že po rozpuštění lepivé vrstvy dochází k vzájemné přeměně dvou od sebe odlišných krystalových struktur v podsystému formy I racemické látky CHF 1035. V důsledku tohoto pochodu se může vyvinout odlišná krystalická forma s odlišnými fyzikálními vlastnostmi a
4 • 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 44 4 4 • 4 ♦ 4 4 •
4 4 4 4 4 4
* 4 «44 4· 4 • 44 4· 4 44 4
tím i s odlišnou stálostí a odlišnou biologickou dostupností.
Na druhé straně CHF 1810 nevykazuje žádné strukturní přeskupení až do teploty 100 °C. Z tohoto důvodu je možno tuto látku začlenit do matrice bez rizika vzniku polymorfních forem.
Enanciomery 5, 6-dihydroxy-2-methylaminotetralinu a enanciomery odpovídajících acylových derivátů je možno připravit běžnými postupy z racemických sloučenin frakční krystalizací adičních solí s opticky aktivními kyselinami. Racemické sloučeniny je možno připravit způsobem podle dokumentu GB 2123410 nebo podle dokumentu WO 95/29147.
(—)—(S)— a (+)-(R)-enanciomery CHF 1024 je možno připravit také enancioselektivní syntézou.
Zvláště je tyto látky možno připravit způsobem, který byl popsán v dokumentu WO 95/29147 jako způsob 3, postup spočívá ve stereoselektivní redukci 5-(2,3-dialkoxyfenyl) -3-alkoxykarbonylamino-2,5-dihydrofuran-2-onu, který je klíčovým meziproduktem. Avšak ve stupni 5 tohoto postupu, který zahrnuje přímou redukci alkylkarbaminové skupiny, zvláště methoxykarbonylaminoskupiny na alkylaminoskupinu, zvláště methylaminoskupinu, dochází k podstatnému snížení celkového výtěžku. V tomto stupni je výtěžek pouze 52 % při redukci 2-methoxykarbonylamino-5,6-dimethoxytetralinu působením LiAlH4 v THF a všechny pokusy zlepšit tento výtěžek selhaly.
44 «4 • · 4 »44 »44
4444
Nyní bylo zjištěno, že v případě, že se alkylkarbaminový derivát nejprve podrobí N-methylaci a výsledný N-methylalkylkarbamát se hydrolyzuje a zbaví ochranné skupiny za získání 5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinu, je možno podstatně zvýšit výtěžek celého postupu. Výtěžek N-methylace je vyšší než 85 % a výtěžek hydrolýzy a odstranění ochranné skupiny je přibližně 80 až 90 % při současném provádění i při odděleném provádění.
Dále budou uvedeny jednotlivé nezbytné stupně tohoto postupu:
a) kondenzace kyseliny 4-(2,3-dialkoxyfenyl)-2-ketobutenové s alkylkarbamátem s krátkým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části za vzniku 5-(2,3-dialkoxyfenyl)-3-aikoxykarbonylamino-2,5-dihydrofuran-2-onu,
b) katalytická redukce kondenzačního produktu za stereoselektivních podmínek za získání jednoho ze dvou enanciomerů kyseliny 4-(2,3-dialkoxyfenyl)-2-alkoxykarbonylaminomáselné,
c) intramolekulární cyklizace za vzniku jednoho ze dvou enanciomerů 5, 6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylamino-l-tetralonu,
d) redukce ketoskupiny za vzniku jednoho ze dvou enanciomerů 5,6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylaminotetralinu, s výhodou katalytickou hydrogenací v přítomnosti silných kyselin,
e) N-methylace 5,6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylaminotetralinu za vzniku jednoho ze dvou enanciomerů N-methyl-5,6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylaminotetralinu, například působením methyljodidu a hydridu sodného v tetrahydrofuranu,
• ·.* 00
0 • • 0 0 0 0
• • · • .« * 0 0 0
• • ·''' 0 - 0 0 0
• 0 0 «00 • · 0 . 000 0·. 00 0 0
f) hydrolýzá alkoxykarbaminové skupiny a odstraněni, ochranné skupiny na katecholové skupině za vzniku
5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinú. Tuto reakci je možno provádět v jednom stupni, například při použití 48% kyseliny bromovodíkové nebo ve dvou po sobě následujících stupních známým způsobem.
Odpovídající acylové deriváty je možno připravit acylací katecholových hydroxylových skupin známým způsobem.
Ri = methyl, R2 a R3 = Cl-C4alkyl, R4 a R5 = Cl-C3alkyl
0· 00 ·♦ 00 0 0 *
0 0+0 * 0·00 0
0 0 0 0
000 000 «0 0000
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava ( + ) - (R)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu, CHF 1800 dělením pomocí frakční krystalizace
a) Příprava ( + ) - (R)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin-(-)-L-dibenzoyltartrátu g (±)-5, 6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu, CHF 1035, připraveného podle dokumentu WO 95/29147 se rozpustí v 650 ml vodného roztoku, který obsahuje stechiometrické množství hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se extrahuje 3krát 700 ml chloroformu. Opalescentní organické fáze se spojí, promyjí se 2krát 700 ml vody, nasycené chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu při teplotě 35 °C.
Výsledný oranžový olej se smísí se 600 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1 s obsahem stechiometrického množství 81,6 g monohydrátu kyseliny (-)-L-dibenzoylvinné. Směs se zahřívá na teplotu varu až do úplného rozpuštění složek a pak se při teplotě místnosti v průběhu 24 hodin nechá produkt vysrážet. Mateční louh se oddělí a výsledná pevná látka se nechá překrystalovat z vroucí směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 2:1, čímž se získá bílá krystalická látka s * * » · ·· ·» ·* · · · · »· ··· ♦ · · * · · · • «· · «·<«· • * · · · · · «·· ··· »·· »»· «» ·««· teplotou tání 205 až 206,5 °C, která se suší ve vakuu při teplotě 45 °C.
b) Příprava (+)-(R)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu g (+)-(R)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin-(-)-L-dibenzoyltartrátu se uvede do suspenze ve 200 ml chloroformu a pak se přidá 170 ml 5 M etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledný čirý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá 300 ml ethyletheru, čímž vznikne bílá krystalická sraženina.
Tato sraženina se odfiltruje a pevný podíl se 15 minut zpracovává ve 250 ml horkého acetonu, pak se směs zchladí, zfiltruje a produkt se suší při teplotě 60 °C. Teplota tání produktu je 205 až 208 °C.
[ct]D = +48,5 (c = 0,98%, H20) ; e.e. (GC-MS) : 99,6 %
Příklad 2. Příprava (-)-(S)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu, CHF 1810 dělením pomocí frakční krystalizace
a) Příprava (-)-(S)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin-(+)-D-dibenzoyltartrátu
Mateční louh ze stupně b) příkladu 1 se odpaří do sucha ve vakuu při teplotě 40 °C. Odparek se smísí s 1300 ml methylenchloridu a roztok se opakovaně promyje 600 ml 0,3 M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž se získá alkalický roztok. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu při teplotě 35 °C.
• ·· • • · • V 4 * • 4· • 4» ·· • *
• • • • • i 9
• * · 4 *4· ···
Výsledný oranžový olej se smísí s 1000 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 2:1 s obsahem 27 g kyseliny (+)-D-dibenzoylvinné. Směs se vaří pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění složek a pak se nechá krystalizovat 24 hodin při teplotě místnosti. Zbytek se nechá překrystalovat z vroucí směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 2:1, čímž se získá krystalická pevná látka s teplotou tání 204 až 206 °C, která se suší ve vakuu při teplotě 45 °C.
b) příprava (-)-(S)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu
Opakuje se způsob podle příkladu lb), čímž se získá produkt s teplotou tání 206 až 208 °C.
[ocJD = -48,2 (c = 0,98%, H2O) ; e.e. (GC-MS) : 99,2 %
Příklad 3. Příprava (-)-(S)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu, CHF 1810 enancioselektivní syntézou
a) příprava 3-methoxykarbonylamino-5-(2,3-dimethoxyfenyl) -2,5-dihydrofuran-2-onu
270 g, 1,4 mol kyseliny 2-keto-4-(2,3-dimethoxyfenyl)-3-butenové se rozpustí ve 2650 ml toluenu a pak se za míchání přidá 13,4 g, 0,07 mol kyseliny p-toluensulfonové a 133,8 g, 1,78 mol methylkarbamátu. Směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a vzniklá voda se odstraní azeotropní destilací. Směs se zchladí, zakalený roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s 1200 ml ethyletheru, první podíl se odfiltruje, promyje se • V ·· • · · ♦ 4 ·
Λ· 9 ·*· *»· « petroletherem a suší ve vakuu při teplotě 60 °C. Ve výtěžku 94 % se tímto způsobem získá 313 g produktu.
TLC (CH2C12, 100 %) : Rf = 0,34.
b) příprava kyseliny (+)-2-methoxykarbonylamino-4-(2,3-dimethoxyfenyl)máselné g, 17 mmol 3-methoxykarbonylamino-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2,5-dihydrofuran-2-onu a 15 μπιοί komplexu rhodia (R,R)-EtDiPhos(COD)OTs ve formě suspenze v 70 ml methanolu, předem zbaveného plynu, se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku 0,21 MPa a teplotě 20 °C celkem 2 hodiny za stálého míchání. Pak se směs zfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 95 % získá 5 g produktu, e.e (NMR): 92 %.
c) příprava (-)-5,5-dimethoxy-2-methoxykarbonylamino-l-tetralonu
9,2 g (0,03 mol) kyseliny (+)-2-methoxykarbonylamino -4-(2,3-dimethoxyfenyl)máselné ve 185 ml methylenchloridu se pod dusíkem zchladí na 0 °C a pak se přidá 7,3 g,
0,035 mol PCI5. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 až 5 °C, pak se přidá 9,6 g 0,037 mol SnCl4 a směs se míchá ještě 30 minut při 0 °C a pak 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do směsi vody a ledové drti, výsledná směs se míchá ještě 20 minut a pak se extrahuje 3krát 300 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se 4krát 300 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha v vakuu.
·· ·· · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· ··« ··· ·· ····
Pevný odparek se smísí s 30 ml diethyletheru a 300 ml petroletheru, směs se nechá stát přes noc, pak se zfiltruje a pevný podíl se suší ve vakuu při 30 °C. Ve výtěžku 60 % se získá 5,2 g produktu, e.e. (NMR) = 90 %.
d) příprava (-)-2-methoxykarbonylamino-5,6-dimethoxytetralínu
3,3 g, 29 mmol triethylsilanu se přidá k roztoku 2,0 g, 7 mmol (-)-5,6-dimethoxy-2-methoxykarbonylamino-ltetralonu v 18 ml BF3. (Et2O) v dusíkové atmosféře. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se přidává nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě pomalu až do pH 8. Pak se směs extrahuje 3krát 200 ml ethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Pevný odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a přidají se 4 g silikagelu. Směs se míchá 30 minut, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu při teplotě 30 °C, čímž se ve výtěžku 65 % získá 1,24 g produktu, e.e. (NMR) = 95 %.
e) příprava (-)-N-methyl-5,6-dimethoxy-2-methoxykarbonylaminotetralinu
Roztok 10 g, 37,7 mmol (-)-2-methoxykarbonylamino-5,6-dimethoxytetralinu ve 100 ml bezvodého THF se v průběhu 15 minut po kapkách přidá k 1,7 g, 56,6 mmol hydridu sodíku ve formě 80% suspenze v minerálním oleji ve 200 ml bezvodého THF. Výsledná suspenze se míchá 1 hodinu a pak se v průběhu 10 minut po kapkách přidá roztok 10 g, 69 mmol CH3I v 50 ml bezvodého THF a směs se míchá ještě 8 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří ve vakuu. Výsledný olej se rozpustí v 300 ml
chloroformu, promyje se 100 ml 1 N NC1 a pak 100 ml vody, načež se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografii na silikagelu s průměrem částic 32 až 63 pm, jako eluční činidlo se užije směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 7:3, čímž se ve výtěžku 88 % získá 9,4 g bezbarvého oleje, který v průběhu času tuhne. TLC (petrolether a ethylacetát v objemovém poměru 7:3) Rf = 0,4.
f) příprava (-)-5,6-dimethoxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu
Roztok 9,4 g, 33,3 mol (-)-N-methyl-5,6-dimethoxy-2-methoxykarbonylaminotetralinu ve 400 ml methanolu se smísí s 50 g 80% KOH ve 40 ml vody a směs se vaří 48 hodin pod zpětným chladičem. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu, přidá se 200 ml vody a směs se extrahuje 3krát 150 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Zbývající olej se smísí s 200 ml acetonu a přidá se 3,3 ml 37% HC1 za stálého míchání. Téměř okamžitě dojde ke krystalizací odpovídajícího hydrochloridu. Směs se ještě 20 minut míchá, pak se produkt odfiltruje, promyje se acetonem a pak ethyletherem, načež se suší ve vakuu při teplotě místnosti do sucha. Tímto způsobem se ve výtěžku 86,7 % získá 7,5 g produktu. TLC (objemový poměr
CH2C12 : CH3OH: CH3COOH 70:20:10): Rf = 0,7.
g) příprava (-)-5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu
41,4 g, 310,4 mol bezvodého A1C13, 230 ml toluenu a 20,0 g, 77,6 mol (-)-5,6-dimethoxy-2-methylaminotetralin17
hydrochloridu se za stálého míchání pod pomalým proudem bezvodého dusíku vaří 4 hodiny při teplotě 80 °C pod zpětným chladičem, načež se zchladí na teplotu místnosti a reakce sezastaví přidáním přibližně 1000 ml směsi vody a ledové drti. Vodná fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu při teplotě přibližně 80 °C. Výsledná bělavá pevná látka se rozetře se 750 ml absolutního ethanolu, roztok se zfiltruje a pevný podíl se suší při teplotě 60 °C. Ve výtěžku 90 % se získá 16,1 g produktu. TLC (objemový poměr CHC13 : CH3OH: CH3COOH 80:15:5): Rf = 0,15.
h) příprava (-)-(S)-5,6-diisobutylroyloxy-2-methylaminotetralinhydrochloridu g (-)-5,6-dihydroxy-2-methylaminotetralinu se uvede do suspenze ve 20 ml kyseliny trifluoroctové. Teplota suspenze se udržuje na 20 °C a za míchání se přidá 20 g isobutyroylchloridu. Pak se směs zahřeje na 85 °C a na této teplotě se udržuje pod zpětným chladičem celkem 60 minut. Pak se vzniklý roztok zchladí na 50 °C a destiluje ve vakuu až do úplného odstranění kyseliny trifluoroctové.
Výsledný olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml methyl-terc.butyletheru, zchladí se na 20 °C a pak se roztok nasytí plynným chlorovodíkem pomalým probubláváním za stálého míchání, přičemž teplota se udržuje přibližně na 20 °C. Po přibližně 1 hodině se počne produkt srážet jako bílá krystalická pevná látka. Roztok se zchladí na 15 °C, promyje se 50 ml methyl-terc.butyletheru a suší se ve vakuu při 60 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 95 % molárních získá 22,8 g pevné látky s teplotou tání 205 až 208 °C.
[ct]D = -46,8 (c = 1%, H20); e.e. (GC-MS): > 95 %
Příklad 4. Příprava (+)-(R)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu, CHF 1810 enancioselektivní syntézou
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3 až na následující enancioselektivní stupeň.
Příprava kyseliny (-)-2-methoxykarbonylamino-4-(2,3-dimethoxyfenyl)máselné
Suspenze 0,5 g, 1,7 mmol 3-methoxykarbonylamino-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-2,5-dihydrofuran-2-onu a 1,5 μιηοΐ komplexu rhodia (S,S)-EtDiPhos(COD)OTs v 70 ml methanolu, předem zbavené plynů se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku 0,21 MPa a teplotě 20 °C za míchání celkem 2 hodiny. Pak se směs zfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 95 % se získá 0,5 g produktu, e.e. (NMR) = 95 %.
Příklad 5. Afinita enanciomerů CHF 1024 pro receptory
Afinita enanciomerů pro adrenergní a dopaminergní receptory byla sledována zkouškami na mozkových a periferních tkáních. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1 ve srovnání s racemátem CHF 1024, jsou uvedeny inhibiční konstanty Ki, vyjádřené jako koncentrace v nanomolech nM.
Tabulka 1.
Substrát Podtyp receptoru CHF1024 Ki (nM) CHF1870 Ki (nM) CHF1869 Ki (nM)
Striátum krysy [3H] -SCH23390 centrální DAi receptor 13000 6800 7400
Striátum krysy [3H] -spiperon centrální DA2 receptor 290 120 2400
Mozková kůra krysy [ 3H]-prazosin centrální cg receptor 16000 15000 21000
Mozková kůra krysy [3H]-rauwolscin centrální oc2 receptor 260 130 1600
Plíce krysy [JH]- βι receptor 45000 40000 90000
-(-)dihydroalprenolol β2 receptor 1500 1000 1400
Výsledky prokazují, že afinita levotočivého enanciomeru CHF 187 0 pro DA2-dopaminergní a a2-adrenergní receptory je přibližně 20krát a lOkrát vyššínež afinita pravotočivého enanciomeru CHF 1869, kdežto afinita pro ostatní receptory je v podstatě stejná.
Také ve srovnání s racemátem má CHF 1870 vyšší afinitu k receptorům DA2 a a2 a v důsledku toho nižší riziko zahrnutí dalších složek, které nejsou nezbytné pro požadovaný léčebný účinek.
Příklad 6. Účinnost enanciomerů CHF 1024 na izolovaných tkáňových preparátech
Farmakologická účinnost enanciomerů ke svrchu uvedeným receptorům byla sledována také na izolovaných tkáňových preparátech. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2 ve srovnání s racemátem CHF 1024, a to pokud jde o účinnost (pD2 = -log EC50) a o požadovaný typ účinku (oc) . EC5o je koncentrace, která vyvolává 50 % maximální odpovědi a vyjadřuje se v mol/1 (M).
Tabulka 2.
Zkouška CHF 1024 CHF 1870 CHF 1869
Elektricky stimulovaný m. rectococcigeus králíka, inhibice kontrakce, pD2 7,6 8,3 4,2
Stimulace presynaptického DA2 receptoru a 0,96 0,91 0,87
Perfundovaná arterie králičího ucha, inhibice elektricky vyvolané kontrakce Ρθ2 9,0 9, 6 <5,0
Stimulační účinnost na presynaptické receptory DA2 a a2 a 0,94 0, 92 0, 92
Elektricky stimulovaná levá předsíň morčete, zvýšení síly stahu PD2 6, 5 5,7 5,4
Stimulace receptoru βι a 0,81 0,91 0,83
Proužky morčecí průdušnice, kontrahované karbacholem, uvolňující účinek pD2 6, 6 6, 4 6, 6
Stimulace receptoru β2 a 0, 96 0, 97 0, 97
Výsledky prokazují, že v případě králičího m. rectococcigeus a v případě králičí ušní arterie, což jsou tkáně, zvláště bohaté na DA2-dopaminergní a oc2-adrenergní receptory je (-)-(S)-enanciomer alespoň 10 OOOkrát účinnější než jeho optický antipod. Obráceně má ( + )-(R)» « enanciomer β-agonistický profil a jen nízkou účinnost na receptoerch <2,2 a DA2.
Příklad 7. Účinnost enanciomerů CHF 1024 na anestetizovaných krysách
U anestetizovaných krys s normálním krevním tlakem byl zaznamenáván tepenný tlak a byly sledovány účinky, vyvolané nitrožilní infuzí enanciomerů CHF 1024 po dobu 30 minut ve srovnání s účinkem racemátu. Kontrolním krysám bylo podáno pouze nosné prostředí. Výsledky jsou uvedeny na obr. 1 jako průměrné hodnoty a standardní chyba.
CHF 1870 vyvolává snížení arteriálního krevního tlaku v závislosti na dávce. Pokles tlaku přetrvával i po přerušení infuze, což odpovídá selektivitě pro persynaptické receptory, tak jak byla pozorována in vitro.
Na druhé straně rychlý nástup účinku a nepřítomnost hypotenzivního účinku v případě CHF 1869 jsou v souladu s účinkem na p2-receptory.
Příklad 8. Účinnost enanciomerů CHF 1024 u bdících, spontánně hypertenzivních krys
Účinky, vyvolané enanciomery uvedené látky a racemátrem byly srovnávány také u bdících spontánně hypertenzivních krys, u nichž byl telemetrickým systémem zaznamenáván systolický a diastolický krevní tlak. Tento systém spočívá v tom, že se na břišní aortu upevní telemetrický detektor a pak se 24 hodin zaznamenávají
Φ · příslušné parametry, zatímco zvířata volně pobíhají po kleci, takže jsou vyloučeny nepříznivé vlivy, vyvolané přítomností pracovníka. Sloučeniny byly podávány kontinuální infuzí podkožním osmotickým miničerpadlem v dávkách 3 a 6 nmol/kg/min po dobu 7 dnů, což odpovídá dávce 1 a 2 mg/kg/den. V případě racemátu byly krysy sledovány 14 dnů.
Kontrolním zvířatům bylo podáno pouze nosné prostředí. Výsledky, jichž bylo dosaženo po podání CHF 1870, CHF 1869 a CHF 1024, jsou uvedeny na obr. 2, 3 a 4 jako průměrné hodnoty, uvedena je také standardní chyba. Černé sloupky označují dobu trvání pokusu.
Po podávání 3 nmol/kg/min CHF 1870 (obr. 2) došlo k vyššímu snížení srdeční frekvence ve srovnání s racemátem (obr. 4). Mimo to se pomaleji obnovovaly základní hodnoty krevního tlaku i srdeční frekvence. Uvedená dávka vyvolala pokles tepenného tlaku o 20 až 30 mmHg a srdeční frekvenci snížila o 30 až 40 pulsů za minutu, to znamená přibližně o 10 %. Po podání vyšších dávek došlo k silnějšímu a rychlejšímu snížení srdeční frekvence o přibližně 70 pulsů za minutu.
Tento účinek může být zvláště příznivý u nemocných, kteří trpí zvýšeným krevním tlakem a/nebo kongestivním srdečním selháním.
Po podání 3 nmol/kg/min CHF 1869 dochází k mírnému i když zřetelnému hypotensivnímu účinku, avšak nedochází ke snížení srdeční frekvence, jak je zřejmé z obr. 3. Ve vyšších dávkách je hypotenzivní účinek, vyvolaný CHF 1869 srovnatelný s účinkem optického antipodu této látky. Na
druhé straně není možno pozorovat snížení srdeční frekvence, která se naopak v průběhu prvních dvou až tří dnů zvyšuje. Návrat tepenného krevního tlaku na základní hodnoty je rychlejší než v případě CHF 1870, tento návrat je možno pozorovat téměř okamžitě po přerušení léčení.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty obecného vzorce I kde Ri a R2 znamenají atomy vodíku nebo Cl-C4acylové skupiny, s výhodou isobutyroylovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  2. 2. Enanciomery podle nároku I s optickou čistotou 95 až 100 %.
  3. 3. Enanciomery 5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralinu podle nároku 1 nebo 2.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro léčení srdečního selhání, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje (-)-(S)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky spolu s příslušnými pomocnými látkami.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že má formu náplasti pro transdermální použití.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro léčení akutního záchvatu vysokého krevního tlaku nebo chorobných stavů, u
    • ♦ · • • • · • • ♦ · • • • · • ·· • • • * ·· • ♦ • • • • ♦ • * · • · · ·· · • · · ·
    nichž dochází ke špatnému prokrvení dolních končetin, například periferní obliterující arteriopatie, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje (+)-(R)-5,6-diisobutyroyloxy-2-methylaminotetralin nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky spolu s příslušnými pomocnými látkami.
  7. 7. Způsob výroby opticky aktivních forem 5,6-hydroxy-2-methylaminotetralinu a jeho esterů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    a) kondenzace kyseliny 4-(2,3-dialkoxyfenyl)-2-ketobutenové s alkylkarbamátem s krátkým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části za vzniku 5-(2,3-dialkoxyfenyl)-3-alkoxykarbonylamino-2,5-dihydrofuran-2-onu,
    b) katalytická redukce kondenzačního produktu za stereoselektivních podmínek za získání jednoho ze dvou enanciomerů kyseliny 4-(2,3-dialkoxyfenyl)-2-alkoxykarbonylaminomáselné,
    c) intramolekulární cyklizace za vzniku jednoho ze dvou enanciomerů 5,6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylamino-l-tetralonu,
    d) redukce ketoskupiny za vzniku jednoho ze dvou enanciomerů 5,6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylaminotetralinu,
    e) N-methylace 5,6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylaminotetralinu za vzniku jednoho ze dvou enanciomerů N-methyl-5, 6-dialkoxy-2-alkoxykarbonylaminotetralin.u,
    f) hydrolýza alkoxykarbaminové skupiny a odstranění ochranné skupiny na katecholové skupině za vzniku
    5, 6-dihydroxy-2-methylaminotetralinu,
    g) popřípadě následuje esterifikace působením vhodného acylačního činidla. Zastupuje:
CZ20023718A 2000-05-12 2001-05-08 Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek CZ20023718A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI001053A IT1318516B1 (it) 2000-05-12 2000-05-12 Derivati 2-amminotetralinici otticamente attivi, procedimenti per laloro preparazione e impiego terapeutico delle corrispondenti

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023718A3 true CZ20023718A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=11445033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023718A CZ20023718A3 (cs) 2000-05-12 2001-05-08 Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20040102652A1 (cs)
EP (1) EP1280759A1 (cs)
JP (1) JP2003532700A (cs)
KR (1) KR20020094014A (cs)
AR (1) AR028097A1 (cs)
AU (1) AU2001274000A1 (cs)
BG (1) BG107259A (cs)
BR (1) BR0110989A (cs)
CZ (1) CZ20023718A3 (cs)
HU (1) HUP0302027A2 (cs)
IL (1) IL152751A0 (cs)
IT (1) IT1318516B1 (cs)
NO (1) NO20025393L (cs)
PL (1) PL357466A1 (cs)
SK (1) SK16052002A3 (cs)
TN (1) TNSN01072A1 (cs)
WO (1) WO2001085668A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
EP1384708A1 (en) * 2002-07-26 2004-01-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
IT1269584B (it) * 1994-04-26 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene
IT1275935B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Chiesi Farma Spa Derivato di aminotetralina per la terapia di malattie cardiovascolari
IT1313583B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Derivati 2-amminotetralinici per la terapia del glaucoma.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0110989A (pt) 2003-12-30
KR20020094014A (ko) 2002-12-16
US20040102652A1 (en) 2004-05-27
ITMI20001053A1 (it) 2001-11-12
IT1318516B1 (it) 2003-08-27
SK16052002A3 (sk) 2003-03-04
JP2003532700A (ja) 2003-11-05
NO20025393D0 (no) 2002-11-11
AR028097A1 (es) 2003-04-23
IL152751A0 (en) 2003-06-24
AU2001274000A1 (en) 2001-11-20
BG107259A (bg) 2003-07-31
TNSN01072A1 (fr) 2005-11-10
WO2001085668A1 (en) 2001-11-15
PL357466A1 (en) 2004-07-26
HUP0302027A2 (hu) 2003-10-28
NO20025393L (no) 2003-01-13
EP1280759A1 (en) 2003-02-05
ITMI20001053A0 (it) 2000-05-12
WO2001085668A8 (en) 2002-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU654148B2 (en) R(+)-terazosin
EP1991522B1 (en) Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
JP3346562B2 (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤
CZ288724B6 (cs) Léčivo proti mrtvici
US20060009479A1 (en) Process for the synthesis of hydromorphone
AU616907B2 (en) Melatonin analogues
MXPA03011448A (es) Derivados de n-arilfenilacetamida y composicion farmaceutica que los contienen.
US11654198B2 (en) Application of combination of polyethylene glycol and local anesthetic in non-narcotic analgesia
FI67686B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat
EP1386908B1 (en) Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use
GB2029407A (en) Phenethanolamines
JPH0770013A (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
CZ20023718A3 (cs) Opticky aktivní 2-aminotetralinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
US8188126B2 (en) Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
JPS61165324A (ja) 心臓脈管系疾患治療剤
JP5903166B2 (ja) ブチルフタリドの誘導体、並びにその製造法及び使用
JPH0723387B2 (ja) ピペラジンカルボン酸、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
US20110306633A1 (en) Selective m4 receptor antagonist and its medical use
US20120270908A1 (en) Substituted 3 -hydrozypyridines and pharmaceutical compositions thereof
KR20090090078A (ko) 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염
US5096929A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3782445B2 (ja) 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体
JP7343641B2 (ja) 神経伝達物質放出剤としてのビニローグフェネチルアミン
KR0148755B1 (ko) 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염
FR2462426A1 (fr) Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament