ITMI20001053A1 - Derivati 2-amminotetralinici otticamente attivi, procedimenti per la loro preparazione e impiego terapeutico delle corrispondenti composizio - Google Patents

Derivati 2-amminotetralinici otticamente attivi, procedimenti per la loro preparazione e impiego terapeutico delle corrispondenti composizio Download PDF

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Gabriele Amari
Roberta Razzetti
Preti Pier Alessandro Monici
Ivano Rondelli
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Description

Descrizione del modello di utilità avente per titolo:
"DERIVATI 2-AMMINOTETRALINICI OTTICAMENTE ATTIVI, PROCEDIMENTI PER LA LORO PREPARAZIONE E IMPIEGO TERAPEUTICO DELLE CORRISPONDENTI COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE”
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto gli enantiomeri dei composti di formula I
in cui R1 e R2 sono idrogeni o gruppi acilici costituiti da 1-4 atomi di carbonio, in particolare isobutirroile, e relativi sali farmaceuticamente accettabili, come agenti terapeutici.
In particolare l’invenzione ha per oggetto l’impiego della (-)-(S) e della (+)-(R)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina nella preparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia di alcune malattie cardiovascolari.
Gli enantiomeri dell’invenzione hanno preferibilmente una purezza ottica compresa fra il 95 e il 100%.
SFONDO DELL’INVENZIONE
La (±)-(R,S)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina, qui di seguito indicata con la sigla sperimentale CHF 1035, è stata descritta per la prima volta nel brevetto GB 2123410 nell'ambito di una serie di derivati di amminotetralina caratterizzati come potenziali antibroncospastici. Il CHF 1035, dopo l’introduzione nell’organismo per diverse vie di somministrazione parenterale (orale, transdermica, ecc.) viene rapidamente e completamente convertito dalle esterasi piasmatiche e tissutali nella sua forma desesterificata, vale a dire la (±)-5,6-diidrossi-2-metilamminotetralina, contraddistinta dalla sigla sperimentale CHF 1024.
In seguito all’approfondimento del profilo di attività recettoriale del CHF 1024, che costituisce la porzione farmacologicamente attiva, nella domanda di brevetto internazionale PCT n°WO 96/29065 sono stati rivendicati l’impiego del CHF 1035 e del suo metabolita nel trattamento dei disturbi cardiaci ed in particolare nella terapia dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Il CHF 1024 si è dimostrato infatti in grado di stimolare selettivamente i recettori pre-sinaptici α2-adrenergici e DA2-dopaminergici; effetti di stimolazione a carico dei recettori β2, DA, e β1 sono stati osservati solo a concentrazioni da 5 a 400 volte superiori mentre l’attività per i recettori a1 è del tutto trascurabile.
Tale profilo si traduce in una prevalente azione vasodilatatrice, senza aumento riflesso del rilascio di catecolammine (adrenalina e noradrenalina) e della frequenza cardiaca.
La riduzione delle resistenze periferiche e della frequenza cardiaca ed il controllo neuroormonale rappresentano il quadro farmacologico-clinico verso il quale deve essere indirizzata la moderna terapia dell’insufficienza cardiaca. In particolare, dovrebbe essere privilegiato l’impiego di farmaci i cui effetti di riduzione della frequenza cardiaca associata alla diminuzione di catecolammine circolanti risultino significativi e soprattutto duraturi.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
È stato ora trovato che gli antipodi ottici del CHF 1024 possiedono un profilo farmacodinamico significativamente diverso tra loro che consente di individuare per tali composti, e per i loro corrispondenti pro-farmaci in grado di liberarli in vivo rapidamente e quantitativamente come ad esempio i derivati acilici del gruppo catecolico, un diverso impiego terapeutico. L’enantiomero (-)-(S) del CHF 1024 - indicato da qui in avanti con la sigla sperimentale CHF 1870 - ha dimostrato infatti, sia in studi di binding sia in preparazioni isolate di tessuto quali il muscolo rettococcigeo e l’arteria dell’orecchio di coniglio, preparati particolarmente ricchi di tali recettori, un’affinità e selettività verso i recettori DA2 e α2, significativamente superiore rispetto all’enantiomero (+)-(R) - indicato da qui in avanti con la sigla sperimentale CHF 1869 - e sensibilmente maggiore anche rispetto al racemo. In un modello in vivo, dopo somministrazione per infusione endovenosa in ratti normotesi anestetizzati, CHF 1870 ha dato luogo ad una risposta ipotensiva leggermente meno intensa ma decisamente più prolungata sia rispetto al racemo che a CHF 1869 la cui risposta, al contrario, si è dimostrata più rapida ma di minor durata. Inoltre, in ratti consci spontaneamente ipertesi la somministrazione sottocutanea per 7 giorni di CHF 1870 ha prodotto una riduzione più pronunciata della frequenza cardiaca rispetto alla stessa dose di racemo, mentre, nello stesso modello sperimentale, CHF 1869 non ha evidenziato alcun effetto di riduzione sulla frequenza cardiaca, pur producendo effetti ipotensivi paragonabili.
Tali osservazioni riflettono in modo coerente sia la maggiore selettività per i recettori pre-sinaptici da parte della forma (-)-(S) sia il contributo relativamente maggiore della stimolazione dei recettori β2 nell’attività della forma (+)-(R), come si rileva dai risultati degli studi di binding riportati in Tabella 1 (esempio 5).
In virtù di tale profilo farmacodinamico e cinetico, il CHF 1870 ed i corrispondenti derivati acilici, in modo particolare l’estere diisobutirroilico, da qui in poi indicato con la sigla sperimentale CHF 1810, risultano particolarmente idonei per la preparazione di composizioni farmaceutiche da utilizzare nel trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca congestizia. Come ricordato in precedenza, le tendenze più recenti, soprattutto nell’ambito della terapia di quest’ultima patologia, attribuiscono grande importanza all’impiego di farmaci in grado di dare luogo ad un profilo emodinamico-neuroormonale caratterizzato da una riduzione della frequenza cardiaca e inibizione dell’attività simpatico-adrenergica concomitante e duratura (Ferrari R. Eur. Heart J. 1999, 20, 1613-1614). Ne consegue che un migliore controllo di tali parametri può essere ottenuto mediante la somministrazione di farmaci caratterizzati da un’attività recettoriale più selettiva e da una azione più duratura, quale appunto il CHF 1810. Tale caratteristica cinetica potrebbe consentire d’altro canto una posologia del farmaco semplificata con somministrazione unica giornaliera che a sua volta comporta un notevole beneficio in termini di compliance, in particolare nel caso di pazienti in politerapia.
Il CHF 1869 ed i corrispondenti derivati acilici, in modo particolare l’estere isobutirroilico, da qui in avanti indicato con la sigla sperimentale CHF 1800, in virtù del contributo relativamente maggiore dei recettori β2 nella sua azione e di una risposta più pronta che si traduce quindi in una più rapida insorgenza dell’effetto terapeutico, possono trovare impiego sia nel trattamento delle crisi ipertensive acute sia in alcune patologie caratterizzate da una scarsa vascolarizzazione degli arti inferiori quali l’arteriopatia obliterante periferica. In generale si può prefigurare il suo impiego laddove sia necessario diminuire prontamente il tono vascolare periferico. E stato infatti trovato che se si somministra per via orale la forma racemica (CHF 1035), gli effetti legati all’attività farmacodinamica della componente destrogira sono mascherati. Ciò è da attribuire al fatto che, dopo somministrazione orale del racemo, l’area sotto la curva che rappresenta i livelli plasmatici nel tempo (AUC) della forma destrogira, a causa del particolare comportamento cinetico, risulta circa la metà di quelli della forma levogira. Pertanto, CHF 1800 può trovare come tale un valido impiego nella terapia delle patologie citate in precedenza.
La somministrazione dei composti dell’invenzione potrà essere effettuata per qualsiasi via e preferibilmente per via orale.
Per la somministrazione orale i composti possono essere formulati in preparazioni solide o liquide e preferibilmente in compresse, utilizzando gli additivi e gli eccipienti di comune impiego nella tecnica farmaceutica.
Ancora più preferito risulta l’impiego di CHF 1810 sotto forma di cerotti per uso transdermico, costituiti da matrici adesive applicabili alla cute in cui il principio attivo viene incorporato in opportuna concentrazione e da cui gradualmente diffonde nel circolo ematico. Tali formulazioni sono infatti le uniche in grado di simulare pienamente la somministrazione per infusione; i livelli desiderati di farmaco in circolo vengono infatti raggiunti gradualmente, con la possibilità di ridurre il rischio di una brusca caduta pressoria.
Gli enantiomeri della 5,6-diidrossi-2-metilamrriinotetralina così come quelli dei corrispondenti derivati acilici possono essere preparati con tecniche convenzionali a partire dai composti racemici per cristallizzazione frazionata dei loro sali di addizione con opportuni acidi otticamente attivi. I composti racemici possono essere a loro volta preparati come descritto nel brevetto GB 2123410 o secondo gli insegnamenti riportati nella domanda di brevetto internazionale PCT n. WO 95/29147.
Alternativamente gli enantiomeri (-)-(S)- e (+)-(R)- del CHF 1024 possono essere preparati utilizzando sintesi enantioselettive.
In particolare possono essere preparati secondo il procedimento 3 della domanda di brevetto WO 95/29147 procedendo alla riduzione stereoselettiva del 5-(2,3-dialcossifenil)-3-alcossicarbonilammino-2,5-diidrofuran-2-one che costituisce uno degli intermedi chiave del procedimento. Tuttavia il passaggio 5 di tale procedimento che prevede la riduzione diretta del gruppo alchilcarbammico, in particolare metossicarbonilamminico, ad un gruppo alchilamminico, in particolare metilamminico, ne limita fortemente la resa globale. Infatti i numerosi tentativi per migliorare la resa della reazione di riduzione di 2-metossicarbonilammino-5,6-dimentossi-tetralina mediante LiAlH4 in THF, che è pari al 52%, hanno avuto esito negativo.
E stato ora trovato, e costituisce un altro aspetto della presente invenzione, che se si procede dapprima alla N-metilazione del derivato alchilcarbammico e successivamente si idrolizza e deprotegge l’Ν-metilalchilcarbammato per dare la 5,6-didrossi-2-metilamminotetralina, si riesce a migliorare significativamente la resa globale del procedimento. La resa del passaggio di N-metilazione risulta infatti maggiore del 85%, mentre quella di idrolisi/deprotezione, sia che venga condotta simultaneamente o in due passaggi sequenziali, fornisce rese intorno a 80-90%.
Gli stadi previsti sono riportati in dettaglio nello schema e consistono in:
1°) condensazione dell’acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-chetobutenoico con un carbammato di alchile a corta catena (C1-C4) a dare il 5-(2,3-dialcossifenil)-3-alcossicarbonilammino-2,5-diidrofuran-2-one;
2°) riduzione catalitica in condizioni di stereoselettività del prodotto di condensazione a dare uno dei due enantiomeri dell’acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-alcossicarbonilamminobutirrico;
3°) ciclizzazione intramolecolare a dare 5,6-dialcossi-2-alcossicarbonilammino- 1 -tetralone;
4°) riduzione del gruppo chetonico a dare 5,6-dialcossi-2-alcossicarbonil-amminotetralina, preferibilmente per idrogenazione catalitica in presenza di acidi forti;
5°) N-metilazione della 5,6-dialcossi-2-alcossicarbonilamminotetralina a dare la N-metil-5,6-dialcossi-2-alcossicarbonilamminotetralina per esempio con ioduro di metile e idruro di sodio in tetraidro furano;
6°) idrolisi del gruppo alcossicarbammico e deprotezione del gruppo catecolico a dare la 5,6-diidrossi-2-metilammino-tetralina. Tale reazione può essere condotta in un solo passaggio utilizzando, ad esempio, acido bromidrico al 48% o in due passaggi successivi con tecniche note.
I corrispondenti derivati acilici possono essere preparati per acilazione degli ossidrili catecolici con tecniche note.
L’invenzione è illustrata in dettaglio dagli esempi che seguono che non limitano in alcun modo l’invenzione.
R1 = metile; R2 e R3 = C1-C4 alchile; R4 e R5 - C1-C3 achile
Esempio 1: Preparazione del cloridrato della (+)-(R)-5,6-disobutirroilossi-2-metilamminotetralina (CHF 1800) mediante risoluzione per cristallizzazione frazionata
a) Preparazione del (-)L-dibenzoil-tartrato di ( )(R)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina
In un pallone da reazione, si sciolgono 80 g del cloridrato di (±)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina cloridrato (CHF 1035), preparato secondo uno degli insegnamenti contenuti nella domanda di brevetto internazionale PCT n° WO 95/29147, in 650 ml di una soluzione acquosa contenente una quantità stechiometrica di sodio bicarbonato. Si estrae la soluzione con cloroformio (3 x 700 ml). Si uniscono le fasi organiche opalescenti, si lavano con acqua satura di sodio cloruro (2 x 700 ml), si secca su solfato di sodio e si evapora sotto vuoto a 35°C.
Si riprende l'olio arancio così ottenuto con 600 ml di una soluzione etanolo: acqua 1: 1 v/v, contenente una quantità stechiometrica di acido (-)-L-dibenzoil-tartarico monoidrato (81.6 g). Si scalda la miscela all'ebollizione fino a dissoluzione completa, quindi si lascia precipitare il prodotto per 24 ore a temperatura ambiente. Si conservano a parte le acque madri. Si ricristallizza il solido ottenuto da etanolo:acqua 2:1 v/v all' ebollizione fino ad ottenersi un prodotto cristallino bianco con un punto di fusione di 205-206. 5°C. Si secca sotto vuoto a 45°C.
b) Preparazione del cloridrato della (+)R )-5,6-diisobutirroilossi-2-metil-amminotetralina
Si sospendono 33 g di (+)-(R)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina (-)-L-dibenzoil-tartrato in 200 ml di cloroformio. Dopo l'aggiunta di 170 ml di acido cloridrico etereo 5M, si agita la risultante limpida soluzione a temperatura ambiente per 1 ora. Si aggiungono 300 ml di etere etilico fino ad ottenere un precipitato bianco cristallino. Si filtra e si spappola il residuo solido per 15 min in 250 ml d i acetone bollente. Dopo raffreddamento, si filtra e si secca sotto vuoto a 60°C.
PF = 205-208°C ; [α]D = 48.5 (c=0.98%, HO); e.e. (GC-MS): 99.6% Esempio 2: Preparazione del cloridrato di (-)-(S)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina (CHF 1810) mediante risoluzione per cristallizzazione frazionata
a) Preparazione del (+)-D-dibenzoil-tartrato di (-)S)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina
Si evaporano sotto vuoto a 40°C fino a secchezza le acque madri provenienti dal procedimento per ottenere l’enantiomero (+)-(R)- come descritto nell’esempio 1. Si riprende con 1300 ml di metilene cloruro e si lava più volte con 600 ml di una soluzione acquosa 0.3M di sodio bicarbonato, fino ad ottenersi una soluzione basica. Si secca la fase organica su solfato di sodio e si evapora sotto vuoto a 35°C.
Si aggiunge l’olio arancio così ottenuto a 1000 ml di una soluzione etanolo.acqua 2:1 v/v contenente 27 g di acido (+)-D-dibenzoiltartarico.
Si scalda la miscela all'ebollizione fino a completa dissoluzione, quindi si lascia cristallizzare a temperatura ambiente per 24 ore. Si ricristallizza da etanolo -.acqua 2:1 all'ebollizione fino ad ottenersi un prodotto cristallino con un punto di fusione di 204-206°C. Si secca sotto vuoto a 45°C _
b) Preparazione del cloridrato della (-)-(S)5,6-diisobutirroilossi-2-metil-amminotetralina
Si opera come descritto nell’esempio 1b).
PF = 206-208°C ; [a]D = -48.2 (c=0.98%, H2O); e.e. (GC-MS): 99.2%. Esempio 3: Preparazione del cloridrato della (-)-(S)-5,6-disobutirroilossi-2-metilamminotetralina (CHF 1810) per sintesi enantioselettiva
a) Preparazione del 3-metossicarbonilammino-5-(2,3-dimetossifenin-2,5-di-idrofuran-2-one
In un pallone da 5 1 si sciolgono 270 g (1.14 mole) di acido 2-cheto-4-(2,3-dimetossifenil)-3-butenoico in 2650 ml d i toluene. Si aggiungono mantenendo sotto agitazione 13.4 g (0.07 mole) di acido p -toluensolfonìco e 133.8 g (1.78 mole) di metilcarbammato; quindi si lascia a ricadere per 4 ore, eliminando l’acqua che si forma per distillazione azeotropica. Si raffredda, si filtra la soluzione torbida e si evapora il filtrato sotto vuoto. Si riprende il residuo con etere etilico (1200 ml), si filtra il solido, si lava con etere di petrolio e si secca sotto vuoto a 60°C.
Resa: 313 g (94%); TLC (CH2Cl2, 100%): Rf = 0.34.
b) Preparazione dell’acido (+)2-metossicarbonilammino-4-(2,3-dimetossi-fenil)butirrico
Si caricano in un apparato di Parr 5 g (17 mmole) di una sospensione di 3-metossicarbonilammino-5-(2,3-dimetossifenil)-2,5-diidrofuran-2-one e 15 micromole del complesso del Rodio con (R,R)-EtDiPhos(COD)OTs in 70 ml di metanolo preventivamente degassato, quindi si idrogena (P = 30 psi, T = 20°C) sotto agitazione per due ore. Si filtra la miscela, quindi si evapora la soluzione sotto vuoto.
Resa: 5 g; Conversione: 95%; e.e.(NMR): 92%.
c) Preparazione del (-)-5,6-dimetossi-2-metossicarbonilammino-1-tetralone
In un pallone da 3 1 in atmosfera di azoto si carica 9.2 g (0.03 mole) dell’acido (+)-2-metossicarbonilammino-4-(2,3-dimetossifenil)-butirrico in 185 ml di cloruro di metilene, si porta a 0°C, quindi si aggiungono 7.3 g (0.035 mole) di PCl5. Si lascia sotto agitazione a 0-5°C per un’ora. Si aggiungono 9.6 g (0.037 mole) di SnCl4 e si mantiene la miscela sotto agitazione a 0°C per altri 30 minuti, quindi per 4 ore a temperatura ambiente. Si versa la miscela in acqua e ghiaccio, si lascia sotto agitazione per 20 minuti, quindi si estrae con cloruro di metilene (3 x 300 ml). Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua (4 x 300 ml), seccate su sodio solfato e portate a secco sotto vuoto.
Si riprende il residuo solido con etere etilico (30 ml) ed etere di petrolio (300 ml), si lascia a riposo per una notte, quindi si filtra e si secca sotto vuoto a 30°C.
Resa: 5.2 g (60%); e.e.(NMR) = 90%.
d) Preparazione della (-)-2-metossicarboniIammino-5,6-dimetossitetralina
In un pallone a quattro colli in atmosfera di azoto si aggiungono 3.3 g (29 mmole) di trietilsilano ad una soluzione di (-)-5,6-dimetossi-2-metossicarbonilammino-l-tetralone (2.0 g, 7 mmole) in 18 ml di BF3 (Et2O). Si lascia la miscela sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Si aggiunge poi lentamente una soluzione satura di NaHCO3 fino a pH 8, si estrae la miscela con etere etilico (3x200 ml), si uniscono le fasi organiche, si seccano su solfato di sodio e si evaporano sotto vuotò. Si scioglie il residuo solido in 200 ml di cloruro di metilene, si aggiungono 4 g di gel di silice, si lascia sotto agitazione per 30 min, si filtra e si tira a secco il filtrato sotto vuoto a 30°C.
Resa: 1.24 g (65%); e.e.(NMR) = 95%.
e) Preparazione della ('-)N-metil-5,6-dimetossi-2-metossicarbonilammino-tetralina
In un pallone a 4 colli, si aggiunge goccia a goccia nell’arco, di 15 minuti una soluzione di (-)-2-metossicarbonilammino-5,6-dimetossitetralina (10 g, 37.7 mmole) in 100 ml di THF anidro ad una sospensione di NaH (1.7 g, 56.6 mmole - 80% in olio minerale) in 200 ml di THF anidro. Si agita la sospensione risultante per 1 ora. Si aggiungono goccia a goccia nell’arco di 10 minuti 10 g di CH3I (69 mmole) disciolto in 50 ml di THF anidro e si continua ad agitare per altre 8 ore a temperatura ambiente. Si evapora la soluzione sotto vuoto. Si discioglie l’olio ottenuto in 300 ml di CHCl3 quindi si lava con 100 ml di HCl IN e poi con 100 ml di acqua; si secca su solfato di sodio anidro e si evapora sotto vuoto. Si purifica il residuo per via cromatografica su gel di silice (32-63 micron) utilizzando come eluente etere di petrolioracetato di etile 7:3 v/v fino ad ottenere un olio incolore che solidifica dopo riposo prolungato.
Resa: 9.4 g (88%); TLC (etere di petro!io:acetato di etile 7:3 v/v): Rf = 0.4.
f) Preparazione del cloridrato della M-5,6-dimetossi-2-metilamminotetralina In un pallone di reazione si carica una soluzione della (-)-N-metil-5,6-dimetossi-2-metossicarbonilamminotetralina (9.4 g, 33.3 mmole) in 400 ml di CH3OH, quindi si aggiungono 50 g di 80% KOH in 40 ml di acqua e si porta a ricadere per 48 ore. Si evapora la maggior parte del solvente sotto vuoto, si aggiungono 200 ml di acqua e si estrae con cloroformio (3 x 150 ml); si uniscono le fasi organiche, si seccano su solfato di sodio anidro e si tirano a secco. Si riprende Lofio residuo con 200 ml di acetone e si aggiungono 3.3 mi di HCl 37% sotto agitazione. Il corrispondente cloridrato comincia a cristallizzare quasi immediatamente; si continua ad agitare per altri 20 minuti, quindi s filtra il prodotto, si lava con acetone, poi con etere etilico e infine si tira a secco sotto vuoto a temperatura ambiente.
Resa: 7.5 g (86.7%); TLC (CH2Cl2:CH3OH:CH3COOH 70:20:10 v/v/v): Rf = 0.7.
g) Preparazione del cloridrato della M-5,6-diidrossi-2-metilamminotetralina
In un pallone a 4 colli, sotto leggero flusso di azoto secco, si caricano 41.4 g di AICI3 secco (310.4 mole), 230 ml di toluene e 20.0 g di (-)-5,6-dimetossi-2-metilamminotetralina cloridrato (77.6 mole) sotto agitazione.
Si lascia a ricadere a 80°C per 4 ore quindi si raffredda a temperatura ambiente e si spegne la reazione con acqua e ghiaccio (1000 ml totali circa). Si separa la fase acquosa che viene evaporata sotto vuoto a circa 80°C. Il solido biancastro ottenuto viene spappolato con 750 ml di etanolo assoluto, filtrato e seccato a 60°C.
Resa: 16.1 g (90%); TLC (CHCl3:CH3OH:CH3COOH 80:15:5 v/v/v): Rf = 0.15.
h) Preparazione del cloridrato della (-)S)-5,6-diisobutirroilossi-2-metil-amminotetralina
In un pallone da 500 ml, si caricano 15 g del cloridrato di (-)-(S)-5,6-diidrossi-2-metilaminotetralina e 20 ml di acido trifluoroacetìco.
Si porta a 20°C la sospensione ottenuta e si aggiunge sotto agitazione 20 g di cloruro di isobutirroile. Si scalda a 85°C e si mantiene a ricadere per 60 minuti. Si porta la soluzione a 50°C e si distilla sotto vuoto fino ad eliminazione completa dell’acido trifluoroacetìco.
Si riprende il residuo oleoso ottenuto con 100 ml di etere metil-ibutilico, si raffredda a 20°C, quindi si satura la soluzione con acido cloridrico gassoso gorgogliandolo lentamente nella massa mantenuta in agitazione e mantenendo la temperatura a circa 20°C. Dopo circa un'ora inizia a precipitare il prodotto come solido cristallino bianco. Si raffredda a 15°C, si lava con 50 ml di etere metil-t-butilico e si secca sotto vuoto a 60°C.
Resa: 22.8 g (95 % in mole); PF: 205-208°C; [α ]D: -46.8 (c=1%, H2O); e.e.(GC-MS): > 95%.
Esempio 4: Preparazione del cloridrato della (+)-(R)-5,6-disobutirroilossi-2-metìlamminotetralina (CHF 1800) per sintesi enantioselettiva
Si opera come descritto nell’esempio 3 eccetto che per il passaggio enantioselettivo descritto di seguito.
Preparazione dell’acido (-2-metossicarbonilammino-4-(2,3-dimetossifenill -butirrico
Si carica in un apparato di Parr una sospensione di 3-metossicarbonilammino-5-(2,3-dimetossifenil)-2,5-diidrofuran-2-one (0.5 g, 1.7 mmol) e del complesso del Rodio con (S,S)-EtDiPhos(COD)OTs (1.5 micromole) in 70 ml d i metanolo preventivamente degassato, quindi si idrogena (P = 30 psi, T = 20°C) sotto agitazione per due ore. Si filtra la miscela quindi si evapora la soluzione sotto vuoto.
Resa: 0.5 g; Conversione: 95%; e.e.(NMR):95%.
Esempio 5: Affinità recettoriale degli enantiomeri di CHF 1024 L’affinità degli enantiomeri per i recettori adrenergici e dopaminergici è stata saggiata mediante studi di binding in tessuti cerebrali e periferici. I risultati sono riportati in tabella 1 per confronto con la forma racemica CHF 1024 in termini di costante di inibizione (Ki) espressa in concentrazione nanomolare (nM).
Tabella 1
I risultati evidenziano che l’affinità dell’enantiomero levogiro (CHF 1870) verso i recettori DA2-dopaminergici e α2-adrenergici è rispettivamente circa 20 e 10 volte maggiore di quella dell’enantiomero destrogiro (CHF 1869), mentre l’affinità per gli altri recettori è praticamente la stessa.
Anche rispetto al racemo, si rileva per CHF 1870 una maggiore affinità per i recettori DA2 e α2 con conseguente minore rischio di coinvolgimento delle altre componenti recettoriali, non richieste per l’attività terapeutica desiderata.
Esempio 6: Attività degli enantiomeri dei CHF 1024 in preparazioni isolate di tessuto.
L’attività farmacologica degli enantiomeri nei confronti degli stessi recettori è stata testata anche in preparazioni isolate di tessuto. 1 risultati sono riportati in Tabella 2 per confronto con il CHF 1024 racemo, in termini di potenza (pD2 = -log EC50) ed efficacia (a). EC50 è la concentrazione che induce il 50% della risposta massimale ed è espressa in moli/litro (M).
Tabella 2
I risultati evidenziano che nel muscolo rettococcigeo e nell’arteria dell’orecchio di coniglio, preparati particolarmente ricchi di recettori DA2-dopaminergici e α2-adrenergici, l'enantiomero (-)-(S)- si è dimostrato almeno 10000 volte più potente del suo antipodo ottico. L’enantiomero (+)-[R] viceversa presenta il profilo di un β-agonista dotato di una debole attività sui recettori α2 e DA2.
Esempio 7: Attività degli enantiomeri del CHF 1024 nel ratto anestetizzato
In ratti normotesi anestetizzati e strumentati per la registrazione della pressione arteriosa media, sono stati valutati gli effetti indotti dalla somministrazione per infusione endovenosa per 30 min degli enantiomeri del CHF 1024 in confronto con il composto racemico. Gli animali di controllo hanno ricevuto il solo veicolo di somministrazione. I risultati sono riportati in Figura 1 come valori medi ed errore standard.
II CHF 1870 ha prodotto una riduzione della pressione arteriosa dosedipendente che si mantiene anche dopo interruzione dell’infusione in accordo con la selettività per i recettori pre-sinaptici osservata in vitro.
Al contrario, gli effetti ipotensivi indotti da CHF 1869 sono risultati molto più rapidi sia nell' instaurarsi che nel risolversi al momento della sospensione del trattamento, a dimostrazione di un contributo relativamente maggiore dei recettori β2 nella sua azione.
Esempio 8: Attività degli enantiomeri del CHF 1024 nel ratto conscio spontaneamente iperteso
Gli effetti indotti dagli enantiomeri e dal racemo sono stati determinati anche in ratti consci spontaneamente ipertesi, in cui il rilevamento della pressione arteriosa sistolica e diastolica e della frequenza cardiaca è stato effettuato mediante un sistema telemetrico. Questo sistema che consiste nell’applicare un rilevatore telemetrico nell’aorta addominale, permette la registrazione continua dei parametri nelle 24 ore lasciando gli animali liberi di muoversi all’interno delle loro gabbie, ed evitando ogni possibile interferenza da parte dello sperimentatore. Le sostanze sono state somministrate per infusione continua attraverso rimpianto di minipompe osmotiche sottocutanee alle dosi di 3 and 6 nmol/kg/min per 7 giorni, corrispondenti a circa 1 e 2 mg/kg/giomo rispettivamente. Nel caso del racemo, il trattamento è stato protratto per 14 giorni.
Gli animali di controllo hanno ricevuto il solo veicolo di somministrazione. I risultati relativi agli effetti di CHF 1870, CHF 1869 e CHF 1024 sono riportati rispettivamente nelle Figure 2, 3 e 4 come valori medi ed errore standard. Le barre nere indicano il periodo di trattamento.
La somministrazione del CHF 1870 alla dose di 3 nmol/kg/min (Fig. 2) induce una maggiore riduzione della frequenza cardiaca rispetto al racemo (Fig. 4). Inoltre il ritorno ai valori basali sia per la pressione che per la frequenza cardiaca avviene più lentamente. Nella fattispecie, tale dose ha ridotto la pressione arteriosa di 20-30 mmHg e la frequenza cardiaca di 30-40 battiti/minuto (circa 10%). La somministrazione della dose più alta ha dato luogo ad una riduzione della frequenza cardiaca più rapida e più intensa (circa 70 battiti/minuto).
Questo effetto può essere particolarmente favorevole nel trattamento di pazienti affetti da ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia.
La somministrazione di 3 nmol/kg/min del CHF 1869 induce un modesto anche se apprezzabile effetto ipotensivo ma nessuna riduzione della frequenza cardiaca (Fig. 3). Alla dose più alta, la risposta ipotensiva indotta da CHF 1869 risulta paragonabile a quella prodotta dal suo antipodo ottico; nessuna riduzione si osserva invece sulla frequenza cardiaca, la quale risulta addirittura aumentata nei primi 2-3 giorni di trattamento. Il ritorno della pressione arteriosa ai valori basali avviene più rapidamente rispetto a CHF 1870, risultando pressoché immediato alla sospensione del trattamento.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Enantiomeri dei composti di formula I R1 O CH3 I in cui R1 e R2, uguali o diversi tra di loro, sono idrogeno o un gruppo acile costituito da 1-4 atomi di carbonio, e loro sali farmaceuticamente accettabili, come farmaci.
  2. 2. Enantiomeri secondo la rivendicazione 1 caratterizzati da una purezza ottica compresa tra il 95% ed il 100%.
  3. 3. Enantiomeri secondo la rivendicazione 1 o 2 della 5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina.
  4. 4. Composizioni per la terapia dello scompenso cardiaco contenenti (-)-(S)-5,6-diisobutirroilossi-2-metil-amminotetralina o suoi sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con opportuni eccipienti.
  5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 4 sotto forma di cerotti per uso trans dermi co.
  6. 6. Composizioni per il trattamento delle crisi ipertensive acute o di patologie caratterizzate da una scarsa vascolarizzazione degli arti inferiori quali larteriopatia obliterante periferica, contenenti (+)-(R)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina o suoi sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con opportuni eccipienti.
  7. 7. Un procedimento per la preparazione delle forme otticamente attive della 5,6-idrossi-2-metilamminotetralina e relativi esteri caratterizzato dal fatto che comprende i seguenti stadi: a) condensazione dell’acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-chetobutenoico con un carbammato di alchile a corta catena (C1-C4) a dare il 5-(2,3-dialcossifenil)-3-alcossicarbonilammino-2,5-diidrofuran-2-one; b) Riduzione catalitica in condizioni di stereoselettività del prodotto di condensazione a dare uno dei due enantiomeri dell’acido 4-(2,3-dialcossifenil)-2-alcossicarbonilamminobutirrico; c) ciclizzazione intramolecolare a dare uno dei due enantiomeri del 5,6-dialcossi-2-alcossi-carbonil-ammino-1-tetralone; d) riduzione del gruppo chetonico a dare uno dei due enantiomeri della 5,6-dialcossi-2-alcossi-carbonilamminotetralina, preferibilmente per idrogenazione catalitica in presenza di acidi forti; e) N-metilazione della 5,6-dialcossi-2-alcossicarbonilamminotetralina a dare uno dei due enantiomeri della N-metil-5,6-dialcossi-2-alcossicarbonilamminotetralina per esempio con ioduro di metile e idruro di sodio in tetraidrofurano; f) idrolisi del gruppo alcossicarbammico e deprotezione del gruppo catecolico a dare uno dei due enantiomeri della 5,6-diidrossi-2-metilamminotetralina; g) eventuale esterificazione con opportuni agenti acilanti.
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