KR20090090078A - 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 - Google Patents

안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘의 결정성 산부가염에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 기존의 톨테로딘 산부가염에 비해 안정성이 우수하며 경피 제형의 제조가 가능한 요실금 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있는 새로운 톨테로딘 결정성 산부가염에 관한 것이다.
안정성, 경피제, 톨테로딘 결정성 산부가염, 경피 제형, 요실금 치료

Description

안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성 산부가염{Crystalline tolterodine acid addition salts having effective stability for transdermal medicine}
본 발명은 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성 산부가염에 관한 것이다.
미국 특허 제5,382,600호는 (치환된) 3,3-다이페닐프로필아민이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 특히, 이 특허는 톨테로딘[화학식 1]이라는 일반명을 가지며, N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로필아민으로서 공지된 2-[(1R)-3-(다이아이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 톨테로딘은 미국 특허 제5,382,600호의 실시예 22의 화합물이다. 톨테로딘은 국제 특허 공개 제98/29402호의 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
에이치 포스트린드(H. Postlind) 등은 톨테로딘이 무스카린성 수용체 길항물질이라고 개시하였다[Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293(1998)]. 이는 현재 많은 여러 나라에서 파마시아(Pharmacia)사가 데트롤(Detrol, 등록상 표)이라는 이름으로 요실금 치료를 위해 시판하고 있는 것이다. 톨테로딘이 요실금을 치료하기 위해 사용될 경우, 이는 정제로서 경구 투여된다. 톨테로딘의 주요한 활성 대사산물은 톨테로딘의 5-하이드록시메틸 유도체이다.
미국 특허 제5,559,269호 및 에이치 포스트린드 등의 문헌[Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293(1998)]은 하이드록시톨테로딘을 개시하였다. 미국 특허 제5,559,269호는 이 화합물이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 문헌[Pharmacol. Toxicol., 81: 169-172(1997)]은 하이드록시톨테로딘이 항무스카린성 활성을 갖는다고 개시하였다.
국제 특허 공개 제98/29402호는 메테인설폰산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n -COOH(여기에서, n은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서, n은 0 내지 4이다)와 같은 산의 톨테로딘 염을 언급하였으며, 국제 특허 공개 제02/34245호는 천식, COPD 및 알러지성 비염을 치료하는 톨테로딘의 용도를 개시하였다.
현재 시판되고 있는 요실금 치료제로서의 톨테로딘의 투여 형태는 위장관에서 방출시키기 위한 톨테로딘 L-타르트레이트 1 mg, 2 mg 또는 4 mg을 함유하는 필름-코팅된 정제이다. 소비자는 우수한 효능을 가지며/거나 치료가 간단하여 그들의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 선택적인 전달 형태를 항상 요구한다.
새로운 의학 용어인 과민성 방광은 빈뇨, 절박뇨 또는 절박성 요실금 증상이 있는 것을 말한다. 빈뇨란 하루에 배뇨를 8회 이상 하는 것으로 배뇨 후에도 소변이 마려운 증상이 동반될 수 있다. 적박뇨란 갑자기 소변이 마려워 배뇨를 더 이상 참을 수 없는 증상이며, 절박성 요실금은 갑작스럽고 참을 수 없는 요의로 소변이 새는 증상을 말한다. 전 세계 5천만 명 이상이 과민성 방광 환자로 추산되며, 40세 이상 성인의 22%에서 발생하며, 모든 연령의 남/여에서 발생하나 특히 여성에서 흔하다. 원인으로는 과민성 방광의 평활근인 배뇨근의 수축이 너무 자주 일어나기 때문에 생긴다. 즉, 방광 근육이 정상보다 자주 또는 필요치 않을 때 수축하여 방광이 차지 않은데도 방광이 수축하여 갑자기 자제할 수 없는 요의를 느끼게 되는 것이다. 대부분의 경우 원인은 밝혀지지 않았으며 일부 환자의 경우 뇌에서 방광으로 가는 신경전달에 문제가 있거나 수술 또는 출산으로 조그마한 신경손상이 원인이거나 일부 남성의 경우 전립선비대증과 함께 과민성방광 질환을 동시에 가지고 있다.
과민성 방광은 수면 부족, 업무능력 저하, 성생활 기피, 우울증 유발뿐만 아니라 질환에 대한 정보부족과 수치심으로 인해 대인관계를 기피하게 되는 등 행동습관의 변화로 삶의 질을 크게 저하시키는 질환이다. 또한, 삶의 질에 대한 조사(SF-36 Questionnaire)에서 과민성 방광이 당뇨병, 고혈압 등의 만성질환보다 더 삶의 질을 떨어뜨리는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 많은 개인의 삶의 질을 보다 개선시킬 수 있는 신규한 약학 화합물의 개발이 요구되고 있다.
약학적으로 톨테로딘(화학식 1)은 유리 염기형태(free form)인 것이 유용하지만, 점성이 높은 액상이어서 제제의 제조공정 취급이 어렵고, 결과적으로 수율 이 떨어지고, 보관 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과의 산부가염 형태로 투여되고 있다. 현재 요실금 치료용으로 사용되는 톨테로딘 산부가염은 톨테로딘 타르타르산 염(화학식 2)이다.
[화학식 1]
Figure 112008012626818-PAT00001
[화학식 2]
Figure 112008012626818-PAT00002
대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도 (2) 우수한 안정성 (3) 비흡습성 (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 상기한 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려우며, 실제로 가장 바람직한 약제학적 형태로 제시되고 있는 톨테로딘의 타르타르산 부가염 조차도 용액 내에서 수주일 후에 분해되므로 안정성에 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 톨테로딘 유리 염기에 비해서도 경피 흡수율이 현저히 낮아 제제학적으로 사용하기에 한계가 있다.
이에, 본 발명자들은 액상의 무정형 톨테로딘 유리 염기(free base)로부터 톨테로딘의 신규한 여러 가지 결정성 산부가염을 연구하였고, 이러한 신규 약학 화합물을 여러 가지 제제학적 제형 기술을 적용하여 경피 흡수를 통해 약물을 전달하는 기술을 연구한 결과, 톨테로딘의 신규한 여러 가지 결정성 산부가염을 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있었으며, 이러한 신규 약학 화합물 중 일부에 대해서 제제학적 제형 기술을 적용하여 경피 흡수를 통해 약물을 전달하는 기술을 개발하여 기존의 톨테로딘 타르타르산염에 비해 더욱 유용한 약학 화합물의 신규한 약물 전달 기술을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 액상의 무정형 톨테로딘 유리 염기로부터 제조된 톨테로딘의 신규한 여러 가지 결정성 산부가염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 이러한 신규 약학 화합물을 여러 가지 제제학적 제형 기술을 적용하여 경피 흡수를 통해 효율적으로 약물을 전달하는 기술을 제공하는 데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 이러한 신규 약학 화합물을 유효성분으로 함유하는 요실금 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 기존의 톨테로딘 타르타르산 염에 비해 안정성이 우수하며, 경피 제형의 제조가 가능한 새로운 톨테로딘 결정성 산부가염을 그 특징으로 한다.
본 발명은 액상의 무정형 톨테로딘 유리 염기로부터 톨테로딘의 신규한 여러 가지 결정성 산부가염과, 이러한 신규 약학 화합물을 여러 가지 제제학적 제형 기술을 적용하여 경피 흡수를 통해 효율적으로 약물을 전달하는 기술이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염으로서의 조건으로, 기존의 톨테로딘 타르타르산 부가염의 경우 경피 흡수율이 톨테로딘 유리 염기에 비해 크게 떨어진다는 점에 주목하여 히퓨르산, 아디프산, 겐티스산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, L-파이로글루탐산, 벤조산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 글리콜릭산, 레티노익산을 선정하였다.
상기 11종의 산을 이용하여 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염을 제조하였다. 각각의 산부가염에 따라 제조방법에 다소 차이가 있으나 톨테로딘 유리 염기와 산을 1.0 : 0.1~2.0의 당량비로 혼합하여 극성 유기 용매(에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로퓨란 등) 하에서 1 ~ 24 시간 동안 교반을 하거나, 여기에 비극성 유기 용매(헥산, 헵탄, 옥탄, 디에틸에테르 등)를 혼합하여 교반하거나 유기 용매(에틸아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 헥산, 헵탄, 옥탄, 디에틸에테르 등) 를 일부 감압 증발하는 등의 방법을 사용하면 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염을 제조할 수 있다. 이러한 제조방법은 본 발명이 속하는 업계의 당업자에게는 일반적인 방법이다.
[화학식 3: 톨테로딘 히퓨레이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00003
[화학식 4: 톨테로딘 헤미 아디페이트 염]
[화학식 5: 톨테로딘 겐티세이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00005
[화학식 6: 톨테로딘 벤젠설포네이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00006
[화학식 7: 톨테로딘 p-톨루엔설포네이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00007
[화학식 8: 톨테로딘 L-파이로글루타메이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00008
[화학식 9: 톨테로딘 벤조에이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00009
[화학식 10: 톨테로딘 헤미 나프탈렌-1,5-디설포네이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00010
[화학식 11: 톨테로딘 1-히드록시-2-나프테이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00011
[화학식 12: 톨테로딘 글루콜레이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00012
[화학식 13: 톨테로딘 레티노에이트 염]
Figure 112008012626818-PAT00013
본 발명에 따른 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 갖추어야 할 다음 물리화학적 조건을 모두 충족시킨다. 즉, 다음의 다섯 가지 물리화학적 조건들을 모두 충족시킨다.
(1) 흡습성이 낮을 것, (2) 적정 용해도가 확보될 것, (3) 정제의 부착성이 적을 것, (4) 안정성이 우수할 것, (5) 대량 제조의 편이성이 확보될 것이 그것이다.
따라서, 본 발명은 상기 기술한 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염을 유효성분으로 함유하는 요실금 치료용 약제 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임상투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 경구 및 비경구로 투여하기 위하여 여러 가지 제형으로 제제화할 수 있는데, 이들 제제는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 이한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함된다. 이러한 고형 제제는 유효화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제, 패치제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 패치제의 기제로는 경피 흡수를 도와주는 여러 가지 부형제와 경피 점착을 도와주는 부착제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 톨테로딘 타르타르산의 경구 투여 용량은 빈뇨, 절박뇨, 또는 절박성 요실금과 같은 과빈성 방광(Overactive Bladder)의 치료에 대해 1회 2 mg을 1일 2회 사용하는 것이다.
이하, 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 톨테로딘 히퓨레이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 히퓨르산 1.79 g을 아세톤 50 ml에 현탁하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 반응기에 질소 환류 장치를 설치하여 10 ~ 20 ml의 아세톤을 질소 환류하여 제거하자 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반한 후 형성된 고체 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 흰색 고체 4.66 g(이론적 수율 92.3%)을 얻었다.
실시예 2: 톨테로딘 헤미 아디페이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 아디프산 0.73 g을 아세톤 50 ml에 용해하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 약 10분 후 고체 침전물이 형성되기 시작하였고, 여기에 아세톤 100 ml를 더 넣고 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 흰색 고체 2.96 g(이론적 수율 74.3%)을 얻었다.
실시예 3: 톨테로딘 겐티세이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 겐티스산 4.80 g을 아세톤 50 ml에 용해하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 반응기에 질소 환류 장치를 설치하여 10 ~ 20 ml의 아세톤을 질소 환류하여 제거하자 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반한 후 형성된 고체 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조하여 흰색 고체 2.04 g(이론적 수율 42.5%)을 얻었다.
실시예 4: 톨테로딘 벤젠설포네이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 벤젠설폰산 1.58 g을 아세톤 50 ml에 용해하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 반응기에 질소 환류 장치를 설치하여 70 ~ 80 ml의 아세톤을 질소 환류하여 제거한 후 디에틸에테르와 헥산 용매를 투입하여 상온(25 ℃)에서 교반하자 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반한 후 형성된 고체 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조하여 흰색 고체 4.35 g(이론적 수율 89.9%)을 얻었다.
실시예 5: 톨테로딘 톨루엔설포네이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, p-톨루엔설폰산 1.72 g을 아세톤 50 ml에 용해하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 반응기에 질소 환류 장치를 설치하여 70 ~ 80 ml의 아세톤을 질소 환류하여 제거하자 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반한 후 형성된 고체 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조하여 흰색 고체 4.13 g(이론적 수율 83.0%)을 얻었다.
실시예 6: 톨테로딘 L- 파이로글루타메이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, L-파이로글루탐산 1.29 g을 아세톤 50 ml에 현탁하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 약 10분 후 고체 침전물이 형성되기 시작하였고, 여기에 아세톤 50 ml를 더 넣고 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 흰색 고체 3.74 g(이론적 수율 82.3%)을 얻었다.
실시예 7: 톨테로딘 벤조에이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 벤조산 1.22 g을 아세톤 50 ml에 용해하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 약 10분 후 고체 침전물이 형성되기 시작하였고, 여기에 아세톤 50 ml를 더 넣고 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 흰색 고체 3.27 g(이론적 수율 73.1%)을 얻었다.
실시예 8: 톨테로딘 헤미 나프탈렌-1,5- 디설포네이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 나프탈렌-1,5-디설폰산 1.44 g을 아세톤 50 ml에 용해하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 약 10분 후 고체 침전물이 형성되기 시작하였고, 여기에 아세톤 50 ml를 더 넣고 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 흰색 고체 3.68 g(이론적 수율 78.4%)을 얻었다.
실시예 9: 톨테로딘 1-히드록시-2- 나프테이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 1-히드록시-2-나프토산 1.88 g을 아세톤 50 ml에 현탁하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 30분 동안 교반하였다. 반응기에 질소 환류 장치를 설치하여 10 ~ 20 ml의 아세톤을 질소 환류하여 제거하자 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반한 후 형성된 고체 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 연한 갈색 고체 4.32 g(이론적 수율 84.1%)을 얻었다.
실시예 10: 톨테로딘 글루콜레이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 50 ml에 용해하고, 글리콜릭산 0.76 g을 아세톤 50 ml에 용해하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 약 10분 후 고체 침전물이 형성되기 시작하였고, 여기에 아세톤 50 ml를 더 넣고 상온(25 ℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 흰색 고체 2.78 g(이론적 수율 69.2%)을 얻었다.
실시예 11: 톨테로딘 레티노에이트 염의 제조
톨테로딘 3.25 g을 아세톤 15 ml에 용해하고, 레티노익산 3.0 g을 아세톤 15 ml에 현탁하여 상온(25 ℃)에서 혼합한 후 교반하였다. 약 10분 후에도 용해되지 않아 에탄올 30 ml를 추가로 투입하여 완전히 용해하였다. 1시간 정도 지나면서 고체 침전물이 형성되기 시작하였고, 상온(25 ℃)에서 12시간 동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 상온(25 ℃)에서 24시간 동안 건조한 후 노란색 고체 1.40 g(이론적 수율 22.4%)을 얻었다.
실시예 12: 톨테로딘 산부가염 함유 경피제의 제형화
상기 실시예 5로부터 제조된 톨테로딘 톨루엔설포네이트 염 0.5 g을 에탄올 7 ml에 녹이고, 프로필렌글리콜(Propylene glycol) 3 ml와 이소프로필 팔미테이트(Isopropyl palmitate) 3 ml를 첨가하고, 아크릴 점착제로인 듀로텍 87-2287(National Starch사) 25 g을 가하여 혼합한 후 약 24시간동안 실온에서 방치하여 기포를 제거하였다. 자동코터를 사용하여 실리콘이 코팅된 PET 박리필름에 600 ㎛ 두께로 도포하고 80 ℃에서 20분간 건조한 후 PET 지지필름을 덮어서 라미네이션한 후 직사각형 커터로 잘라서 최종 경피제를 제조하였다.
실시예 13: 톨테로딘 산부가염 함유 캅셀제의 제형화
미정질 셀룰로오스(525 g, 90 ㎛) 및 건조 옥수수 전분을 예비 혼합시킨 다음, 화학식 3 내지 13의 화합물 중 하나의 톨테로딘 산부가염(70 g)을 상기 예비혼합물의 일부와 혼합시킨 후 체로 걸렀다. 나머지 예비혼합물을 가하여 10분간 혼합하고, 이어서 체질한 후 5분간 더 혼합하였다. 그리고, 적절한 크기의 캅셀에 충전시켜 캅셀제를 제조하였다.
실시예 14: 톨테로딘 산부가염 함유 주사제의 제형화
*염화나트륨을 주사용 멸균수에 용해시키고 프로필렌글리콜을 이 용액과 혼 합하였다. 화학식 3 내지 13의 화합물 중 하나의 톨테로딘 산부가염을 가하고, 용해되면 추가의 주사용 멸균수를 가하여 목적하는 농도의 용액으로 제조하였다. 이 용액을 멸균용 필터를 통해 여과시키고, 주사제 용기로 사용되는 멸균된 앰플에 충전시켰다.
실험예 1: 안정성 시험
본 실험예는 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염의 안정성을 확인하기 위한 실험예이다.
약물을 특정 제형으로 가공하기 위해서는 충분한 안정성이 확보될 필요가 있는 바, 예컨데 정제 또는 캅셀제로 제형화하는데 있어서는 대기 안정성이 특별히 요구될 것이고, 주사제로 제형화하는데 있어서는 수분(물)에 대한 안정성이 특별히 요구될 수 있다. 또한, 패치제로 안정화하는 데 있어서는 대기 안정성 및 수분(물)에 대한 안정성이 동시에 요구될 수 있다.
다음 표 1은 산화 조건에서 안정성 비교 실험 결과를 나타낸 것으로, 0.3% 과산화수소 용액에 톨테로딘 타르타르산 염과 신규한 톨테로딘 산부가염을 녹이고 24시간 동안 실온에서 방치한 후 HPLC로 총 유연물질의 면적비를 정량하였다.
또한, 다음 표 1은 산 광안정성 비교 실험 결과를 나타낸 것으로, 1M 염산 용액에 톨테로딘 타르타르산 염과 신규한 톨테로딘 산부가염을 녹이고 24시간 동안 실온에서 방치한 후 HPLC로 총 유연물질의 면적비를 정량하였다.
또한, 다음 표 1은 알칼리 안정성 비교 실험 결과를 나타낸 것으로, 1M 수산 화나트륨 용액에 톨테로딘 타르타르산 염과 신규한 톨테로딘 산부가염을 녹이고 24시간 동안 실온에서 방치한 후 HPLC로 총 유연물질의 면적비를 정량하였다.
[표 1]
Figure 112008012626818-PAT00014
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 기존의 톨테로딘 유리 염기 또는 톨테로딘 타르타르산 염에 비하여 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염은 산화 조건, 산 및 알칼리 조건에서 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.
실험예 2: in vitro 투과시험 후 누적투과량 측정
기존의 톨테로딘 타르타르산 염과 신규한 톨테로딘 산부가염을 프로필렌글리콜에 톨테로딘으로서 10 mg/ml이 되도록 녹이거나 분산시켰다. 절취한 무모 마우스 피부를 장착한 프란쯔셀 위에 톨테로딘 염을 녹인 용액 1 ml를 취하여 넣고, 32 ℃ 조건에서 피부를 통하여 투과되는 톨테로딘 양을 시간별로 정량하여 누적투과양을 확인하였다.
[표 2]
Figure 112008012626818-PAT00015
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 톨테로딘의 신규한 여러 가지 산부가염은 기존 톨테로딘 타르타르산 염에 비하여 경피 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 요실금 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 다음 화학식 3으로 표시되는 톨테로딘 히퓨레이트 염.
    [화학식 3]
    Figure 112008012626818-PAT00016
  2. 다음 화학식 4로 표시되는 톨테로딘 헤미 아디페이트 염.
    [화학식 4]
    Figure 112008012626818-PAT00017
  3. 다음 화학식 5로 표시되는 톨테로딘 겐티세이트 염.
    [화학식 5]
    Figure 112008012626818-PAT00018
  4. 다음 화학식 6으로 표시되는 톨테로딘 벤젠설포네이트 염.
    [화학식 6]
    Figure 112008012626818-PAT00019
  5. 다음 화학식 7로 표시되는 톨테로딘 p-톨루엔설포네이트 염.
    [화학식 7]
    Figure 112008012626818-PAT00020
  6. 다음 화학식 8로 표시되는 톨테로딘 L-파이로글루타메이트 염.
    [화학식 8]
    Figure 112008012626818-PAT00021
  7. 다음 화학식 9로 표시되는 톨테로딘 벤조에이트 염.
    [화학식 9]
    Figure 112008012626818-PAT00022
  8. 다음 화학식 10으로 표시되는 톨테로딘 헤미 나프탈렌-1,5-디설포네이트 염.
    [화학식 10]
    Figure 112008012626818-PAT00023
  9. 다음 화학식 11로 표시되는 톨테로딘 1-히드록시-2-나프테이트 염.
    [화학식 11]
    Figure 112008012626818-PAT00024
  10. 다음 화학식 12로 표시되는 톨테로딘 글루콜레이트 염.
    [화학식 12]
    Figure 112008012626818-PAT00025
  11. 다음 화학식 13으로 표시되는 톨테로딘 레티노에이트 염.
    [화학식 13]
    Figure 112008012626818-PAT00026
  12. 상기 청구항 1 내지 11 중에서 선택된 어느 한 항의 산 부가염을 유효성분으로 함유하는 요실금 치료용 약학 조성물.
  13. 상기 청구항 1 내지 11 중에서 선택된 어느 한 항의 산 부가염을 유효성분으로 함유하는 요실금 치료용 경피제 조성물.
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