HUT58276A - Process for producing 2-amino-1,2,3-4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 2-amino-1,2,3-4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58276A HUT58276A HU903990A HU399090A HUT58276A HU T58276 A HUT58276 A HU T58276A HU 903990 A HU903990 A HU 903990A HU 399090 A HU399090 A HU 399090A HU T58276 A HUT58276 A HU T58276A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chf
- amino
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- -1 tetrabutylammonium cyanoborohydride Chemical compound 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- JWRFCMVNMCTPJC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-1-hydroxypropyl]phenol Chemical compound C1CC2=C(OC)C(OC)=CC=C2CC1NC(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 JWRFCMVNMCTPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical group NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N Xamoterol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 229960004928 xamoterol Drugs 0.000 description 6
- OBBIBUQLAQRGFP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 OBBIBUQLAQRGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRAWBNSMCVRLPF-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C1CC2=C(OC)C(OC)=CC=C2CC1N(C(C)C(=O)C=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZRAWBNSMCVRLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHOUGWYKHSPIX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 BDHOUGWYKHSPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000785 adrenergic beta-1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QEDVGROSOZBGOZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-[[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1.C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 QEDVGROSOZBGOZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- IPHFEAMSIOVYCA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CCCCC2=C1 IPHFEAMSIOVYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVQKJHGJOAKTN-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-1-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=C(OC)C(OC)=CC=C2CC1NC(C)C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UEVQKJHGJOAKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N Prenalterol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical group OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001053 orthosympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004358 prenalterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 229960000229 xamoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2-amino-l,2,3,4tatrehidronaftalén típusú szív-keringési aktivitást mutató vegyületek, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A szívelégtelenség vagy szív- és keringési elégtelenség világszerte jelentős gyógyászati probléma.
Ennek a betegségnek a klasszikus kezelése már évek óta a szivglikozidok és vizhajtók használatára épül.
Újabban perifériás értágitók is használatosak.
Mindamellett sok beteg nem reagál, vagy kevéssé reagál az említett kezelésekre, következésképpen a szívelégtelenség gyógyszeres kezelését továbbra sem tarthatjuk kielégítőnek. Emiatt új, olyan szivre ható gyógyszerek kutatása szükséges, amelyek képesek a szív és keringési elégtelenség fő patogenetikai faktoraira hatni, nevezetesen a szivizomösszehúzódás csökkenésére és a gyengült perifériás keringésre.
Úgy találtuk, hogy az (I) képletű vegyület inotróp és értágitó hatással rendelkezik, igy előnyösen használható a szív és keringési elégtelenség kezelésében.
Az (!) képletű vegyület három aszimmetrikus helyzetű szénatommal rendelkezik a csillaggal megjelölt helyeken. Megjegyezzük, hogy a jelen találmány magában foglalja mind az egyes enantiomerek, diasztereoizomerek és ezek keverékei, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására vonatkozó eljárást is.
A 2-amino-tetrahidronaftalén (vagy 2-amino-tetralin) • · származékai olyan vegyületcsoportot alkotnak, amelyik érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak az ortoszimpatikus rendszer különböző receptoraihoz való kötődési képesség révén.
A 2-amino-tetralin 5,6- és 5,7-dihidroxi származékai félig kötött strukurában rögzítve a dopamincsoport egy részét tartalmazzák, amelyre vonatkozó kutatások jelentősen növekedtek az utóbbi években.
A dopaminerg szereknek valójában különféle terápiás felhasználása lehetséges: a központi idegrendszer posztszinaptikus dopamin receptorait stimuláló szerek a Parkinsonbetegség kezelésében hatékonyak; a központi idegrendszerben dopamin autoreceptor agonistaként ható szerek antipszichotikumként használhatók.
Mindamellett dopaminerg receptorok a perifériás szimpatikus végkészülékeknél is jelen vannak, igy, különösen az elmúlt években nagy erőkkel folyt a kutatás a perifériás szív és keringési aktivitással bíró dopaminerg szerkezetekkel kapcsolatban.
Nagyon sok szerkezet-aktivitás tanulmány született a 2amino-tetralin származékokról, amelyek megnövelték a különféle hipotézisek számát a C2 szénatom konfigurációjának hatásával és fontosságával, az amino csoport optimális szubsztitúciójával, az aromás gyűrűn levő szubsztituensek minőségével és mennyiségével, és egyéb paraméterek változtatásával kapcsolatban.
Ezekből a vizsgálatokból kitűnik, hogy a 2-aminotetralinok eléggé heterogének, úgy a farmakológiai hatásaik,
mint a hatásmechanizmusuk -amint azt a későbbiekben ismertetjük- összefüggenek a centrális és perifériás dopaminerg receptorok mellett az alfa és béta adrenerg receptorokkal is.
Ennél a csoportnál is, ugyanúgy, mint más szimpatikomimetikus csoportoknál, elmondható, hogy akár nagyon kis szerkezeti különbségek jelentős hatással vannak az aktivitás mértékére és milyenségére, ami különböző, egymástól is függő faktoroktól függ, mint például a szubsztituensek fajtája és helyzete, szerkezet, interakció a receptorhellyel, a metabolikus út.
Sok amino-tetralin származék ismert és ezeket szabadalmi leírásokban és tudományos folyóiratokban ismertették.
A találmány tárgyát képező (I) képletú vegyülethez legszorosabb analógiát mutató vegyületeket Gorczynski és munkatársai ismertették (J.Med.Chem. 1981, 24, 835-839). A fenti cikkben szereplő 14-es számú vegyület az (I) képletü vegyülethez a szerkezetileg leginkább hasonló, ezért ezt használjuk referencia vegyületként.
Az EP-A-209275, EP-A-273017 és az EP-A-211721 közzétételi számú iratokban olyan 2-amino-tetralin származékokat ismertetnek, amelyek az (I) képletú vegyülettől szerkezetileg eltérőek, azonban farmakológiai szempontból jelentősek.
Valójában mind az EP-A-211721, mind az EP-A-273017 közzétételi számú iratokban 6,7-dihidroxi származékokat ismertetnek; az utóbbi bejelentés esetén a fenti származékok ezenfelül a tetralin csoport aromás gyűrűjén triszubsztituáltak.
Az EP-A-211721 számú irat vegyületei a szerkezeti eltéréseken kivül teljesen más farmakológiai aktivitást is mutatnak, nevezetesen lipolitikus (zsíróidé) aktivitást.
Végül a 2-amino-tetralin 5,6-dihidroxi származékai erős és szelektív béta-2 stimuláló adrenerg hatásúak, amely tulajdonság brochodilatátorként használható, amint az a szabadalmas GB-A-2123410 számú közzétételi iratából ismert.
A találmány tárgyát képezi tehát egyrészt egy eljárás, mely szerint a (II) képletű 5,6-dimetoxi-2-tetralont és a (III) képletű megfelelő primer amint vagy sóját reduktív aminálásnak vetjük alá (lásd 1. reakcióvázlat).
A kondenzációs reakciót általában poláros oldószerben hajtjuk végre, mint például dioxánban vagy kisszénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, 0-tól 40^C ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen nitrogén atmoszféra alatt. A pH-t neutrális körülire állítjuk be sav, mint például HC1, vagy CH3COOH, vagy bázis, mint például trietilamin vagy piridin hozzáadásával.
Az egyidejű redukció alkáli hidridek, előnyösen nátriumvagy litium-ciano-borohidrid vagy nátrium-ciano-borohidrid és tetrabutil-ammonium-cianoborohidrid 4:1-től 1:1 tömegarányú keverékének alkalmazásával hajtjuk végre.
A redukció végbemehet hidrogénnel is, megfelelő katalizátor jelenlétében, mint például Pt vagy Pd/C, csökkentett vagy légköri nyomáson.
A vegyületeket önmagában ismert módszer szerint nyerjük ki a reakcióelegyből, és általában átalakítjuk ásványi * · « · · ·· · ··· · · • · · · ♦ · · • · · · · · savval, előnyösen sósavval képzett savaddíciós sóvá, és ilyen formában kristályosítjuk.
Az (I) képletű vegyületet előállíthatjuk egyedi sztereoizomer formájában, vagy epimer párokként az 5,6dimetoxi-2-tetralonnak és az ismert konfigurációjú p-OHnorefedrin kondenzációjával, és adott esetben ezt követően az epimereket kristályosítással vagy kromatogáfiásan választjuk el.
A vegyületek előállítása során használt köztitermékek ismertek, és ha a kereskedelemben nem hozzáférhetők, az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatok. Konkrétan a phidroxi-norefedrin sztereoizomerjeit Smith H.E. és munkatársai (J.Med.Chem. 20(7), 978(1977) eljárása szerint állítottuk elő.
Az (I) képletű vegyületet másrészt előállíthatjuk a 2. reakcióvázlaton ismertetett módon is. A képletekben Rp és R2 hidrogénatomot, CH2-C5H5 csoportot vagy más könnyen hasítható védőcsoportot jelent.
Az amino-tetralinnak bróm-ketonnal való kondenzációs reakciója általában poláris oldószerben (úgy mint viz, dioxán vagy kis szénatomszámu alkohol, előnyösen etanol vagy etanol viz elegy) és savkötő anyag (trietil-amin vagy piridin) jelenlétében megy végbe. A reakció végbevihető oldószer hiányában is olyan hőmérsékleten, ami lehetővé teszi a reakciókeverék részleges vagy teljes olvadását. Az ezt követő redukció létrehozható hidrogénezéssel a megfelelő katalizátorok jelenlétében (úgy mint Pt vagy Pd/C, alkáli vagy alkálifém-hidrid), majd hidrogénezéses debenzilezés ···· · · ···· ·· · • · « · · · · • ·♦ V ··· · f • · · <t · ····· ·· ·· · · · · következik.
Ez az előállítási mód különösen előnyösnek bizonyult a találmány szerinti vegyületek meghatározott konfigurációban való kinyeréséhez. Az Á és B szénatomokat tekintve treoizomereket kaphatunk például a (IV) általános képletű aminotetralin (ahol Rj jelentése benzil vagy egy könnyen hasítható hasonló sztérikus gátlású csoport) és az (V) általános képletű bróm-keton kondenzációjával, és ezt követő redukcióval. A benzilcsoport vagy egy hasonló sztérikus gátlású csoport jelenléte lehetővé teszi, hogy a (VI) általános képletű amino-ketonok sztereospecifikus redukciójához jussunk, továbbá, hogy a (VII) általános képletű amino-alkoholok treo-formáját nyerjük Van Dijk J. és Moed H.D. (Recueil 78,22,1959) eljárásának módosított változata szerint. Az eritro-izomerek -még mindig az Á és B szénatomokat tekintve-, a (VI) általános képletű aminoketonok kémiai vagy katalitikus redukciójával nyerhetők, ahol jelentése hidrogénatom. A Ó szénatomra vonatkozóan meghatározott szerkezetű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű amino-tetralin enantiomerböl kiindulva állíthatjuk elő, enantioszelektiv szintézist vagy ismert elválasztási eljárást alkalmazva.
A (VI) általános képletű vegyületek újak.
A találmány szerinti eljárással előállított (la) képletű vegyület inotróp és kronotróp hatásait in vitro határoztuk meg patkányból izolált bal illetve jobb pitvaron.
**·« ·· ···· ♦ * ♦ • · · · « · · • ·· · ··· · · ···*· · · · ♦ · ·· ·· · ·* ·
- 8 Bal pitvar: inotróp aktivitás
A pitvarokat 0,5 g-os feszítésnek tettük ki, és 32%C-os, 95% O2_t és 5% CO2~t tartalmazó eleggyel levegőztetett KrebsHenseleit oldatban tartottuk őket. A preparátumot 4 Hz frekvenciával ingereltük, az egyes ingerlések időtartama mindig 5 msec volt. Az összehúzódás erősségét izometriás transzducerrel mértük, és mikrodinamométeren rögzítettük.
Jobb pitvar: kronotrőp aktivitás
A preparátum előállítása és a körülmények a fentiekkel azonosak, de nem alkalmaztunk elektromos ingerlést. A frekvenciát kardiotachográffal detektáltuk. Az eredményt a kísérlet elején meghatározott maximális izoproterenol dózis alkalmazásánál (10-8 mol/1) nyert válasz százalékával fejezzük ki. Az 1-es táblázatban feltüntetjük az erőt (EC50= effektiv koncentráció, ami a maximális hatás 50 %-át idézi elő), és a relatív intrinzik aktivitást (Á-val jelöljük, és az izoproterenoléval hasonlítjuk össze, amit 1-nek veszünk).
Az (la) képltetű és a kontroll vegyület mellett két másik 2-amino-tetralin származék, nevezetesen (VIII) és (IX) jelzésű vegyület került vizsgálatra ezen tesztekkel. Az említett vegyületeket a szerkezet-aktivitás vizsgálatok keretein belül állítottuk elő azon célból, hogy meghatározzuk az efajta vegyületek azon szerkezeti jellemzőit, amelyek a kívánt hatás eléréséhez szükségesek.
1. Táblázat: 2-amino-tetralin származékok erő (EC50) és
intrinzik aktivitás (Á) értéke patkány izolált bal illetve jobb pitvarjában dopaminnal összehasonlítva. (A megbízhatóság határai zárójelben).
Vegyü- Bal pitvar Jobb pitvar letek erő frekvencia
| r3 r4 (lásd (X) | R EC50 (M) ' képlet mol/1 | EC50 (M) mol/1 | cA |
| dopamin | - 1.2x10® 0,95 | 1,9 x 10® | 1,06 |
| OCH3 | (1,0-1,3) (0,90-1,0) | (1,5-2,4) | (0,87-1,24) |
| (la) OCH3 | * a (1) 3.010”® 0,60 | 1,3X10® | 0,55 |
| (CHF 1255) | (2,3-3,9) (0,52-0,68) | (0,9-2,0) | (0,46-0,64) |
| Kontroll | |||
| (a) vegyü- OH | (2)* 0,9X10”® 0,81 | 1,3X1O7 | 0,86 |
| let | (0,6X10®)(0,73-0,89) | (8,5X108- | (0,72-0,99) |
| (CMF lo26) | l,2xl07) | 2,1X107) | |
| (VIII) och3 | (3)* inaktív | ||
| (CHF 1296) | |||
| (IX) och3 | (4 )* inaktív | ||
| (CHF 1297) |
(a): Gorczynski R.J. és tsai: J.Med.Chem. 1981., 24, 835-839 cikkben leirt 14-es jelű vegyületet használtuk kontroll vegyületként. (*Lásd rajzon)
A rövidség kedvéért itt és a továbbiakban a vegyületeket a kísérletek során alkalmazott rövidítés (CHF) alapján • · · · · · · • ·· · ♦·· · · « ···« ····· ·· ·· * ·· · azonosítjuk, amint az a táblázatban is látható.
Az 1. táblázatban bemutatott adatok alapján a következőket összegezhetjük: a CHF 1255-ös vegyületről bebizonyosodott, hogy ezekre a preparátumokra olyan szívműködést serkentő hatással bir, amelynek ereje összevethető a dopaminéval és a CHF 1026-éval, ami a korábbiakban a tudományos hivatkozás alapjául szolgált.
Mindazonáltal összevetve a kontroll csoporttal, a CHF 1255 gyengébb intrinzik aktivitást mutat, ezért aktivitásának alapján, ami (amint a következőkben igazoljuk) béta-1 serkentő jellegű, a vegyületet béta-1 adrenerg receptor részleges agonistájának kell tekintenünk. Ez a tulajdonság később megerősítést nyert egyéb állatfajok (macska, tengerimalac) izolált bal pitvarával végzett vizsgálatoknál, melyeknél a vegyület az izoproterenoléhoz viszonyítva 45-31%os hatékonyságú inotróp aktivitást mutatott. A CHF 1255 részleges béta-1 adrenerg receptor agonista tulajdonsága a vegyület jellemzése szempontjából igen fontos.
Valójában a kutatások hosszú ideig részleges béta-1 agonista molekulák szintetizálására és kifejlesztésére irányultak: ebből az előfeltételből kiindulva a prenalterol, és újabban a xamoterol került előállításra, ami később kevésbé hatékonynak (agonista hatása az izoproterenolénak 40%-a), de jobban tolerálhatónak bizonyult.
A részleges agonistákkal való gyógykezelés ésszerűsége összefüggésben antagonista van a szabályozható béta agonista hatás hatással biró vegyületek stimulálják bevezetésével.
Tény, hogy ezek a mind agonista, mind • •4« ·· * ···♦ • ν · •·· •' ♦ 4· ····
- 11 szívelégtelenségben szenvedő betegek gyenge szívműködését pihenéskor vagy csökkentett fizikai terhelés esetén.
Ezzel szemben fizikai terheléskor, amikor szimpatikus tónusfokozódás van, képesek megvédeni a szivet az adrenerg túlserkentéstől, ennek hatásait antagonizálva.
További fontos tény az 1. táblázatból, hogy a CHF 1296 és a CHF 1297 teljesen hatástalannak bizonyult. A későbbiekben igazoljuk, hogy ezen vegyületek minimális szerkezetbeli változása alapvető szerepet játszik aktivitásukban.
A CHF 1255-t azután inotróp hatásmechanizmusának tanulmányozása céljából sorozatvizsgálatoknak vetettük alá.
Lehetővé vált, hogy bemutassuk, hogy - amint korábban állítottuk - ez az aktivitás a béta-1 adrenerg receptor stimulációjának köszönhető.
A vizsgálatok, amelyeket különböző kísérleti modellezésekkel végeztünk, lehetővé tették, hogy kizárjuk azt, hogy a vegyület szívműködést serkentő hatása katekolamin felszabadításon, kardiális alfa adrenerg receptor stimuláción, vagy a hisztaminerg H^ és H2 receptorok stimulációján alapulna.
Azt is kizártuk, hogy a CHF 1255 szívműködést serkentő hatása foszfodiészteráz gátlásnak lenne köszönhető.
Izolált patkány bal pitvar: interakciók béta adrenerg receptorokkal.
A béta-1 adrenerg receptorokhoz való affinitást patkány bal pitvarban az előzőekben leírtak szerint értékeltük.
• · · · · · · • ·· · ··· · · ♦ ··'· · · ···· *· ·· · ·· ·
- 12 Ebben a vizsgálatban a CHF 1255 dózis-válasz görbéjét egy szelektív béta-1 blokkoló, az atenolol hiányában illetve növekvő koncentrációinál (108-3xl0-7 mol/1) ábrázoltuk.
A béta-1 blokkolóval történt előkezelés a dózistól függően a CHF 1255 dózis-válasz görbéjét jobbra tolta, tehát ezzel a vegyülettel kompetitiv típusú interakciót mutat a béta-1 adrenerg receptorokhoz.
Ezen interakciók szelektivitását tengerimalacből izolált légcső béta-2 adrenerg receptorain való hatás elemzésével tanulmányoztuk, referens vegyületként CHF 1026-ot használtunk.
Izolált tengerimalac légcső: interakciók béta-2 adrenerg receptorokkal.
A légcsőcslkokat Emerson J és Mackay D módszerének leírása szerint (J Pharm Pharmacol 1979, 31, 798) izoláltuk és állítottuk elő, majd Krebs-Henseleit oldatba helyeztük (37%C, 95% O2, 5% C02), 1 g-os kezdeti feszítésnek tettük ki, és carbachollal (3xl0“7 mol/1) összehúzódásra bírtuk (kontraháltattuk).
A CHF 1255 és CHF 1026 dózis-válasz görbéjét az antagonista propranolol hiányában illetve jelenlétében (10~6 mol/1) regisztráltuk, amit a carbachol stimuláció előtt adtunk a fürdőhöz.
A kapott eredményeket a 2. táblázat mutatja: az erőt (EC5Q, ami a dózis-válasz görbéről leolvasható), és az intrinzik aktivitást (Á, az izoproterenolé:1).
2. táblázat: CHF 1255 CHF 1026 ereje (EC5Q) és intrinzik • · « «
« • · « * * ·· aktivitása (Á) tengerimalacból izolált légcsövön.
propanolol propanolol hiányában jelenlétében
| EC50(M) | oí | EC50(M) | cZ | |
| Vegyületek | ||||
| (la) | 3,4xl0“6 | 0,94 | 4,6106 | 0,72 |
| (CHF 1255) | (2,8-4,1) | (0,90-0,98) | (3,3-6,5) | (0,62-0,83) |
| Ref. vegyület | 2,3xl0“7 | 0,99 | 1,3X1O“4 | 0,94 |
| (CHF 1026) | (1,6-3,2) | (0,99-1,00) | (0,8-1,9) | (0,82-1,06) |
Mindkét vegyület dózisfüggő gátlást gyakorol a carbachol által indukált összehúzódásra, de miközben propranolol jelenlétében a CHF 1026 dózis-válasz görbéje párhuzamosan jobbra tolódik (kompetitiv antagonista hatást mutatva), a CHF 1255 hatásai változatlanok maradnak.
Ezen eredmények szerint állíthatjuk, hogy a CHF 1026-tól eltérően a CHF 1255 nem stimulálja a béta-2 adrenerg receptorokat. Az elernyesztő hatás valószínűleg más mechanizmusnak tulajdonítható, minthogy nagy mennyiségű propranolollal nem lépett kompetitiv antagonizmusba.
A CHF 1255 szelektív béta-1 adrenerg receptor agonista hatása miatt nem okoz szivfrekvencia növekedést és szívritmuszavart, eltérően a CHF 1026-tól, amelynél ez a béta-2 receptor stimulációjának tulajdonítható.
A CHF 1255 aktivitását összehasonlítottuk két újabban bemutatott inotóp szerével, amelyek különböző • · ·· · *···· • · · · * · ··♦· ·· ·· · ·· » hatásmechanizmusuak: xamoterol-fumaráttal, ami részleges béta-1 adrenerg receptor agonista, és amrinonnal, ami foszfodiészteráz inhibitor.
CHF 1255 inotróp inotrőp akivitásának összehasonlítása xamoterollal és amrinonnal.
A vegyületek hatását patkányból izolált bal pitvarra az előzőekben ismertetett módszer szerint értékeltük. Az eredményeket a 3. táblázat ábrázolja.
3. táblázat. Erő (EC50) és intrinzik aktivitás (Á, izoproterenol:1) patkány izolált bal pitvarán (inotróp aktivitás) illetve jobb pitvarán (kronotróp aktivitás) vizsgálva.
bal pitvar jobb pitvar erő______ frekvencia
| Vegyület | EC50(M) | EC50(M) | cK | |
| Dopamin | 1,19X10-1 | 0,95 | 1,89x10“® | 1,06 |
| (1,05-1,35) | (0,90-1,0) | (1,47-2,45) | (0,87-1,24) | |
| CHF 1255 | 3,01X10“® | 0,60 | 1,31X10“® | 0,60 |
| (2,35-3,87) | (0,52-0,68) | (0,88-1,97) | (0,56-0,65) | |
| Amrinon | 2,66X10“® | 0,29 | l,55xl0“4 | 0,47 |
| (1,05-6,74) | (0,20-0,37) | (0,54-4,45) | (0,41-0,54) | |
| Xamoterol | 4,98xl0“9 | 0,33 | 4,7xl0“9 | 0,76 |
| (3,90-6,37) | (0,28-0,38) | (3,48-6,37) | (0,66-0,86) |
··*«♦*·<« ····· · ··»· ·< ·« · ·· ·
- 15 A CHF 1255 ereje a maximális hatás (az összehúzódás erejének növekedése) 50%-át létrehozó koncentrációval kifejezve kb. 10-szerese az amrinonének és kb. 300-ad része a xamoterolénak.
Meg kell jegyezzük, hogy a CHF 1255 kronotróp hatása a xamoterolénál feltűnően kisebb. Ez azért nagyon fontos, mert egy inotróp szernél nem megengedhető, hogy a szivfrekvencia nagymértékű növekedését okozza.
A CHF 1255 a xamoteroltói eltérően lényeges keringésdinamikai hatást is kivált.
Patkány átáramoltatott hátsó fertálya; értácitó hatás
A CHF 1255 értágitó hatását patkány hátsó fertályának Krebs-Henseleit oldattal való egyenletes artériás átáramoItatásával értékeltük.
Az artériás ellenállás növekedését K+ gazdag oldattal (40 mmol/1), norepinefrinnel (5xl0-6 mol/1) és szerotoninnal hoztuk létre.
Erős alfa blokkoló értágitókat, papaverint és prazozint használtunk referens vegyületként. Az eredményeket a 4. táblázaton ismertetjük.
4. táblázat. Patkány hátsó részén különböző hatóanyagokkal előidézett artériás ellenállás általunk vizsgált vegyületekkel való csökkentésének ereje (ED40) és hatékonysága (Á) látható.
ED4q az a dózis mólban kifejezve, ami az agonista által indukált izomösszehúzódást 40%-kal csökkenti. 100%-nak a kontrakció teljes hiányát tekintjük.
♦ · · · » · · • · * · · · «··· • · · · · fc · ·
- 16 Vegyület K+ Na 5-HT
| (ED40 | <X | ED4q | cK | ED40 | ||
| CHF 1255 | l,5xl0“6 | 46 | 1,2x10“8 | 94 | 6,5xl0“7 | 60 |
| Papaverin | 6,Ε>ϊθ-8 | 90 | 4,5xl0“8 | 95 | 5,0x10“8 | 90 |
| Prazosin | inaktív | 1.5X1011 | 96 | inaktív |
A CHF 1255 aktivan hat a különböző hatóanyagok ellenében, de ellentétben a papaverinnel, ami a különféle kísérleti körülmények között ugyanazon ED4Q értékű, részlegesen bizonyult aktívnak a norepinefrin indukálta izomösszehúzódás esetében.
Ez a hatás az Á-blokkoló aktivitásnak köszönhető, ahol a kálium és szerotonin indukált összehúzódás elleni aktivitás feltehetően egy aspecifikus mechanizmusnak köszönhető, amely felelős lehet a béta-2 receptorokat nem tartalmazó tengerimalac légcső elernyedéséért.
A CHF 1255 alfa blokkoló aktivitását nyúlból izolált aortán megerősítették a norepinefrin dózis-válasz görbéjének kompetitiv gátlásával.
A CHF 1255 érdekes keringésdinamikai hatását altatott kutyán végzett in vivő kísérlettel erősítettük meg.
Altatott kutya: sziv-érrendszeri aktivitás
Beagle kutyákat altattunk nátrium-pentobarbitállal (30 mg/kg iv.), majd mellkasi feltárást végeztünk, és szív és keringési paramétereket regisztráló készülékkel láttuk el
- 17 «·««·*
Ί · «»♦· • * •«· • ♦ ·«·« őket.
A CHF 1255-öt és a referencia vegyületeket (amrion és xamoterol) iv. egyszeri adagokban (bolus) alkalmaztuk.
A CHF 1255 0,3-1-3 ímol/kg iv. dózisoknál a keringési paramétereket megváltoztató aktivitást mutatott.
Eltérően a xamoteroltól, amelynek ezirányú hatása elhanyagolható, jó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik (a dózisoknak megfelelően -17, -22, -31%), és a szisztémás artériás ellenállás jelentős csökkenését okozza (-28, -37 és -45%) az ütési térfogat és a szivkiáramlás szignifikáns növelésével együtt (10, 16 és 21, illetve 17, 28 és 34%).
Meg kell említeni, hogy a keringésdinamikai hatása sokkal jelentősebb az amrinonénál (1-3-10 ímol/kg iv).
A CHF 1255 figyelemreméltó inotróp hatást is mutatott megnövelve a dF/dT indexet (az aortakiáramlás első deriváltjának csúcsa;
ml/sec“2), ami a szívműködés értékelésénél hasznos.
A CHF 1255 tehát egy nagyon érdekes farmakológiai profilú vegyületnek mutatkozott, úgy kell tekintenünk, mint az inodilatátorok csoportjához tartozót, minthogy mind inotróp mind értágitó hatással rendelkezik.
Az aktivitása hosszú hatású valószínűleg azért, mert a katekol-o-metil-transzferáz (COMT) nehezen inaktiválja a katekol csoport metilezett volta miatt.
Azt is vizsgáltuk, hogy a CHF 1255 farmakodinamikai hatása nem tulajdonitható-e egy bizonyos izomernek. E célból (ÁS, BR) (CHF 1389) illetve (ÁR, BS) (CHF 1388) diasztereoizomer keverékeket felhasználva végeztünk •· ·· kísérleteket.
A CHF 1389 ugyanolyan hatásosnak bizonyult patkány izolált bal pitvarának vizsgálatakor, mint a CHF 1255, mig a CHF 1388 egyáltalán nem mutatott inotróp aktivitást.
Másrészről a CHF 1255 értágitó aktivitása főleg a CHF 1388-nak tulajdonítható.
A CHF 1255 ((la) vegyület) széleskörű aktivitása a két diasztereomer keverék által létrehozott hatás szinergikus interakciójának köszönhető. Mindegyiknek megvan a specifikus
| hatása, indokol. | ami egymástól | független terápiás | felhasználást |
| Az | akut toxicitás értékelése | ||
| Az | eredményeket az 5 | . táblázat mutatja. | |
| Állat | nem | Adagolás módja | Akut toxicitás |
| LD5Q mg/kg átlag | |||
| egér | y | orális | 325 |
| + (£ | (286-364) | ||
| patkány | orális | 1269 | |
| (762-2144) | |||
| egér | intravénás | 65 | |
| (55-78) | |||
| patkány | d* + £ | intravénás | 59 |
| (55-64) |
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás gyógyászati ··«· ·· ··*· ·· · • · · · · · · • ·· · ♦·· · · • · · * · · ···· ·· ·« « 4» · készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) képletű vegyületet vagy annak egy izomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal összekeverjük. Ezeket a gyógyászati készítményeket használhatjuk a szív és keringési gyógyászatban, különösen inotróp szerként.
A készítményt előnyösen orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk, kapszulák, tabletták vagy ampulla formájában.
Az orális adagolásra használatos gyógyászati készítmény dózisegységeit az aktív hatóanyag és szilárd porított vivöanyagok, mint például laktóz, szaharóz, szorbitol, mannitol; burgonya-, gabona-, kukoricakeményitő, amilopektin, cellulóz vagy zselatinszármazék összekeverésével állíthatjuk elő. Adott esetben kenőanyagot, mint például talkum, magnézium- vagy kálciumsztearátot, polietilén-glikolt vagy szilikagélt alkalmazunk.
A tablettákat önmagában ismert gyógyszerkészitési technikával burkolattal láthatjuk el. A kemény zselatinkapszulák tartalmazhatják az aktív hatóanyag granulátumát szilárd porított vivőanyaggal együtt, amely lehet például laktóz, szaharóz, szorbitol, mannitol, a fent említett keményitőfajták, cellulóz- vagy zselatinszármazékok, és szintén tartalmazhatnak sztearinsavat, magnéziumsztearátot vagy talkumot. Az egységdózis a fent leirt formáknál a hatóanyag 10-től 100 mg-os mennyiségéig terjed ki.
A parenterális adagolásra alkalmas injektálható formák esetében a vivőanyagok lehetnek steril folyadékok, mint • •·ν ·· ···· ·· · • · · · · · · • ·· · ··· · · • · * » · · ···· ·· ·· · ·· · például víz vagy vizes polivinil-pirrolidin oldat vagy adott esetben stabilizáló és/vagy pufferoldat.
Az aktív anyagot az ampullákba történő adagolást megelőzően beoldhatjuk a folyadékba és szűréssel sterilizálhatjuk, vagy közvetlenül fagyasztással száríthatjuk, ebben az esetben a csomagolásnak injekciós oldószert tartalmazó ampullát is kell tartalmaznia, hogy az oldott állapotot használat előtt helyreállíthassuk.
A találmány szerinti vegyületek egy másik különösen előnyös adagolási módszere a transzdermális rendszer, amely a bőr esetében használható adheziv anyagot is tartalmaz. Ezen rendszerekben az aktív anyagot megfelelő koncentrációban alkalmazzuk, és fokozatosan engedjük a bőrön át a vérkeringésbe.
1. példa
Eritro-5,6-dimetoxi-2[[2-(4-hidrai-fenil)-2-hidroxi-l-metil -etil]-amino]-l,2,3,4,tetrahidro_naftalen hidrogénklorid /(la) általános képletű vegyület/ g (0,122 mól) (+)-4-hidroxi-norefedrin-hidrogénkloridnak (326 ml) metanolban készült oldatának a pH-értékét kb. 7-re állítjuk 5 %-os kálium-hidroxid adagolásával, majd a kapott oldatot 34,51 g (0,171 mól) 5,6-dimetoxi-2-tetralonnak 346 ml metanolban készült oldatához adagoljuk lassan, majd az oldatot 12 °C-ra hütjük nitrogén atmoszféra alatt. A reakciókeveréket nitrogén atmoszféra alatt 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 11,84 g NaBH3CN és 5,59 g (C4H9)4NBH3CN keverékét adjuk az elegyhez 2 óra alatt, miközben a hőmérsék21 letet 30 °C-on tartjuk. A keveréket nitrogén atmoszféra alatt órán át keverjük, majd koncentrált sósav adagolásával kb. 1es pH-értékre savanyítjuk, majd ezt követően az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml abszolút etanolba vesszük fel, 2750 ml etil-étert adunk hozzá, majd a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízben felvesszük, majd óvatosan bázisossá tesszük az oldatot (pH-érték kb. 9,5), majd ismételten extraháljuk kloroformmal. A kloroformos oldatokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml metanolban vesszük fel hidrogén-kloriddal telitjük, aktiv csontszénnel elszíntelenítjük, szűrjük, szárazra pároljuk, 50 ml abszolút etanolban felvesszük, majd vízmentes etil-éterrel kicsapatjuk. A kivált anyagot szűrjük és vákuum alatt 40 °C-on szárítjuk.
14,5 g anyagot kapunk, amely az alábbi négy sztereoizomer keveréke:
(+) (<xs, ^R, yR); (-) (o<R, £S, J'S); (+) (<x R, ps, /R) ; (-) (oi , 2f ) ·
Kitermelés : 30 %; olvadáspont: 202-210 °C;
Összegképlet: C21H27NO4.HC1 Molekulatömeg5 393,92,
Az elemanalizis, IR- és NMR-spektrumok a fentieket alátámasztják.
2. példa (c4 S, R) -5,6-dimetoxi-2 [ [2 (4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-lmetil-etil]amino]12,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidroklorid / (Ib) • · · · · ·· · ····· • · · · · · · «· · · · ·
- 22 általános képletű vegyület/
31,72 g (0,154 mól) 5,6-dimetoxi-2-tetralonnak 428 ml abszolút etanolban készült nitrogén atmoszféra alatt készült oldatát 10 - 15 °C-ról szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 13,99 g =0,084 mól) (-) (c<S, £>R)-4-hidroxi-norefedrinnék 223 ml abszolút etanolban készült oldatához adjuk lassan, majd jégecetet adagolunk addig, mig a pH- érték kb. 7,8 lesz. A keveréket nitrogén atmoszféra alatt 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 4,51 g 10 %-os Pd/C-t adunk a keverékhez, majd Parr-féle készülékben szobahőmérsékleten 30 p.s.i.-n 20 órán át hidrogénezzük. A reakciókeveréket szűrjük, sósavval savanyítjuk pH = 1 értékig, majd szárazra pároljuk. A maradékot 2000 ml vízben felvesszük, CHC13-mal mossuk. A vizes fázis pHértékét 9,2-re állítjuk 10 %-os kálium-hidroxid-oldattal, majd ismételten extraháljuk CHC13-mal. Az egyesített szerves fázisokat vizzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvesszük, aktiv csontszénnel elszíntelenítjük, majd ezt követően szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 100 ml abszolút etanolban felvesszük és a terméket 250 ml vízmentes etil-éter adagolásával kicsapatjuk, majd ezt követően 50:50 arányú abszolút etanol/etil-éter elegyből átkristályositjuk. 14,18 g keveréket kapunk, ami az alábbi két diasztereomert tartalmazza: (-) (<=< S, £>R, gS) és (+) (o<S, ^R,
Kitermelés : 43 %; olvadáspont: 214-218 °C; Összegképlet: C21H27NO4.HC1
Molekulatömeg: 393,92.
• · · · · · · • ·* * ····· • · · · · ··*·· • · · · t · · ♦ [ ]D20 = (c = 1,87% MeOH-ban) -18,64°.
Elemanalizis, NMR- és IR-spektrumok a fentieket alátámasztják.
A fentiekben leirt eljárást követve, de 5,6-dimetoxi-2tetralonból és (+) (cA R, βS)-4-hidroxi-norefedrint alkalmazva a következő vegyületet kapjuk:
(cAR, (2> S)-5,6-dimetoxi-2 [ [2-(4-hidroi-fenil)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-hidrogénklorid /(Ic képlet/, amely az alábbi két diasztereomer keverékéből áll:
(+) (o<R, £ S, yR) és (-) (cAR, (5S, ^S).
Olvadáspont: 219 - 221 °C.
Összegképlet: C1211H27NO4.HC1 Molekulatömeg: 393,92.
[<á]d20 = (c = 2,002% MeOH-ban) -17,498°.
3. példa
Eritro-5,6-dimetoxi-2[[2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid /(la) általános képletű vegyület)
a) 5,6-dimetoxi-2[[2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid
20,0 g (0,082 mól) 5,6-dimetoxi-2-amino-tetrahidronaftálén (IV általános képlet; Rí = H), 26,2 g (0,082 mól) 2-bróm-(4-benziloxi)-1-propiofenon (V) képlet és 9,1 g (0,09 mól) trietil-aminnak 82 ml 95 %-os abszolút etanolban készült oldatát keverés közben refluxáltatjuk nitrogén atmoszféra alatt 6 órán át. A reakció befejeztével az oldatot vákuum alatt bepároljuk, a maradékot 500 ml etil-éterben felvesszük keverés • · · · · · · • · · » · · · · · • · · · · ····· ♦ · ·· · ·· · közben. A kapott szilárd anyagot szűrjük, 500 ml 15 %-os vizes kálium-karbonát-oldatban felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk (3x300 ml). A szerves oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd ezt követően szűrjük és éter/HCl oldat adagolásával kicsapatjuk a terméket hidrogénklorid só formájában, melyet szűrünk és 50:50 arányú éter-elegyből átkristályositunk. 28,8 g keveréket kapunk, amely az alábbi négy sztereoizomert tartalmazza.
(+) (<<R, ^R); (-) (o<S, ^S); (-) (c< R, 3'S); (+)(e<S, tfR).
Kitermelés:73 %;
Molekulatömeg: 482.02.
Összegképlet: C28H31NO4. HC1
Olvadáspont: 270-275°C.
Elemanalizis, NMR- és IR-spektrumok a fentieket alátámasztják.
b) Eritro-5,6-dimetoxi-2[[2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid /(la) általános képletű vegyület)
11,0 g (0,023 mól) 5,6-dimetoxi-2[[2-(4-benziloxi-fenil)-2oxo-l-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid /(VI) általános képlet, R^ = H, R2 = CH2C6H5 /
600 ml 95 %-os metanolban készült oldatához 3 g 10 %-os Pd/C-t adunk, majd az anyagot Parr-féle készülékben szobahőmérsékleten 35 p.s.i nyomáson 30 percen át hidrogénezzük. A keveréket szűrjük, szárazra pároljuk, etil-acetátban eldörzsöljük, majd a kapott szilárd anyagot szűrjük, vákuum alatt szárítjuk 50:50 arányú etanol/éter elegyből átkristályositjuk. 5,6 g (81 %) • ·♦ · ····· • ·· »· ··»·· • · ·· · ·· · terméket kapunk, amely az 1. példában ismertetett sztereoizomereket tartalmazza.
4. példa
Treo-5,6-dimetoxi-2[(2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid /(ld) általános képletű vegyület)
a) 5,6-dimetoxi-2[[2-(4-benziloxi-fenil)-2-oxo-l-metiletil]-N-benzil-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén /(VI általános képlet, Rlr R2 = CH2-C6H5/
32,1 g 2-bróm-(4-benziloxi)-1-propionfenont /(V) általános képlet/ és 14 ml trietil-amint adunk 29,7 g 5,6-dimetoxi-2-benzil-amino-l,2,3,4,-tetrahidronaftálén /(IV) általános képlet; Rí = CH2-C5H5) 90 ml abszolút etanolban készült oldatához. A reakciókeveréket 8 órán át refluxáltatjuk, majd lassan további 20 ml trietil-amint adunk hozzá, majd ezt követően az elegyet lehűtjük, szűrjük, majd a maradékot etanollal és éterrel mossuk. Az oldatot szárazra pároljuk, majd metanolos kálium-hidroxiddal a pHértéket 8,2-re állítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml kloroformban felvesszük, vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 30 g terméket kromatográfiásan továbbtisztitjuk. (eluens: hexán: etil-acetát = 70 : 30 arányú elegy) g (40 %) terméket kapunk.
b) Treo-5,6-dimetoxi-2[[2-(4-benziloxi-fenil)-2-hidroxi-lmetil-etil]-N-benzil-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalénhidrogén-klorid /(VII) általános képletű vegyület, Rlr R2 = = CH2-C6H5/ • · · ♦ · · · • ·* · ····· • ·· * · · · · · · ·· ·· · ·· ·
3,8 g 5,6-dimetoxi-2[[2-(4-benziloxi-fenil)-2-oxo-l-metil etil]-N-benzil-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftálén /(VI általános képlet, R^, R2 = CH2-C5H5/ 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,32 g litium-aluminium-hidridnek 60 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adagoljuk keverék közben nitrogén atmoszféra alatt 25 °C alatti hőmérsékleten. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1 ml etil-acetátot adunk hozzá, keverjük 5 percen át, majd a keveréket CeliteR szűrőn át szűrjük és éter/HCl elegyet (kb. 20 ml) adunk hozzá, mig az oldat feltisztul. A kapott csapadékot szűrjük és 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 3,7 g (97 %( terméket kapunk.
c) Treo-5,6-dimetoxi-2[[2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-lmetil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid /(Ic) általános képletű vegyület)
6,7 g di-treo-5,6-dimetoxi-2-[N[2-(4-benziloxi-fenil)-2-hidroxi-l-metil-etil]-N-benzilamino]-1,2,3,4tetrahidronaf talén-hidroklorid /(VII) általános képlet, Rx, ^2 = CH2C6H5) 200 abszolút etanolban készült oldatához 2,3 g 20 %-os Pd/C-t adunk, majd a keveréket Parr-féle apparátusban szobahőmérsékleten 35 p.s.i. nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. A keveréket szűrjük, 60 ml térfogatra sűrítjük, majd etil-étert (kb. 400 ml) adunk hozzá a kicsapás teljessé tétele érdekében. A kapott szilárd anyagot acetonból átkristályositjuk. 3,2 g anyagot kapunk, amely az alábbi 4 sztereoizomer keveréke (<AS, (¾ S,
S) ; (^R, fjR, yR); (<S, f>S, JR)> (cAR, f>R, £S) .
• · • · • ·· · ····· • ·· ·· · ···· ·· ·· · ·· ·
- 27 Kitermelés: 68 %.
Olvadáspont: 200 - 201 °C.
Elemanalizis, NMR- és IR-spektrumok a fentieket alátámasztj ák.
5. példa (-) (oOR, (2>S, 2fS) -5,6-dimetoxi-[ [2-(4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid (/(le) általános képlet)
1,5 g (Ic) képletű vegyületet, amely két diasztereomer keveréke (-) (c^R, (2>s, ys) és (+) (c£R, yR) metanolban oldunk. Az oldószert elpárologtatva szilárd habot kapunk, melyet 15 ml metanolban felveszünk és a kapott szuszpenziót 4 órán át refluxáltatjuk. A keveréket 60 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk 60°C-on.
0,5 g fehér kristályos szilárd anyagot kapunk.
[o<] 58920 = -40,27° (c = 1,008 MeOH-ban) 54620 = 48,21° (c = 1,008 MeOH-ban)
G.L.C. analízis: (-) (<Λ R, ps,ys) = 93,5% ( + ) (O<R, ps, JR) = 6,5.
Hasonló módon, de (+) (c/ S, p>R, ^R) és (-) (o4 S, ^Sr,
2fS) , (+) («<S, j3R, ^R) sztereoizomerekből kiindulva (+)(<>4S, ^R, Q^R) -5,6-dimetoxi-[ [2- (4-hidroxi-fenil) -2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénkloridot kapunk.
Olvadáspont: 230 - 231 °C.
[<<] 58920 = “35,85° (c = 1,00 MeOH-ban) ♦ ♦♦ · · • « « · · · · • · * • ·· · ·>··· • · · · · ····· ·· ·· · ·· ·
- 28 [<Λ] 54620 = -43,32° (c = 1,00 MeOH-ban)
G.L.C. analízis: (+) (o< S, (5R, yR) = 92,5% (-) (<AS, (ÍR, ys) = 7,5.
6. példa (+) (cZR, (2>S, yR) -5,6-dimetoxi-[ [2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid a) (+) R)-5,6-dimetoxi-2[[2-(4-benziloxi-fenil)-
2-oxo-l-metil-etil]-N-benzil-amino]-1,2,3,4tetrahidronaftalén-hidrogénklorid
1,2 g (+)-5,6-dimetoxi-2-amino-tetrahidronaftalént és 1,9 g 2-bróm-(4-benziloxi)-1-propiofenont 11 ml etanolban oldunk, majd 0,8 g trietil-amint adunk hozzá és 4 órán át refluxáltatjuk az elegyet.
Egész éjen át állni hagyjuk az oldatot, majd a szilárd anyagot szűrjük, amely a (+) (»<S, jfR) diasztereomert tartalmazza. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 5 ml etanolban oldjuk, majd 1,5 ml 10 %-os trietil-amint és etanolban oldott sósavat adunk hozzá, majd a keveréket 1 órán át keverjük, 4 °C-on tartjuk 2 napon át, a szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és maradékot 30 ml etanolban oldjuk, majd 1 mól/literes metanolban készült sósavoldatot adunk az elegyhez és a keveréket 2 órán át állni hagyjuk.
A kivált szilárd anyagot szűrjük, etanollal majd éterrel mossuk és vákuumban 490 °C-on szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 25 ml refluxáló 6:4 arányú etanol/metanol elegyben oldjuk 1 órán át. 2 órás állást követően a keveréket • ·· · ··· · · • · · · · · ···« ·· ·· · ·· · szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk.
0,4 g fehér szilárd anyagot kapunk,amely a (+) ( R,
R) sztereoizomert tartalmazza — 90 %-os diasztereomer tisztasággal.
Olvadáspont: 263-265 °C (bomlik).
b) (+) (<x.R, (2>S, ^R)-5,6-dimetoxi-2-[ [2-(4-hidroxi-fenil)-
2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid
0,4 9 (+) (</R»^fR) 5,6-dimetoxi-2-[[2-(4-hidroxi-fenil)-
2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénkloridot 25 ml metanolban szuszpendálunk. 0,1 g 5 %-os Pd/C-t adunk hozzá, majd a keveréket 35 p.s.i. nyomáson hidrogénezzük keverés közben.
A katalizátort szűrjük, az oldószert bepároljuk és a kapott szilárd habot 10 ml meleg acetonban oldjuk, a szilárd maradékot szűrjük és szobahőmérsékletre hűtjük keverés közben. Egész éjen át tört nő állást követően a szilárd anyagot szűrjük dietil-éterrel mossuk, majd vákuum alatt 70 °C-on 24 órán át szárítjuk.
°/2 g (+) ( R, S, R) izomert kapunk.
[*<] 58920 = 51,45° (c = 1,036 MeOH-ban) [c<] 54620 = -60,91° (c = 1,036 MeOH-ban) G.L.C. analízis: (+) (ciR, ^S,yR) = 98,49% (+) ( o(S, (3r, ^R) = 1,51.
A fentiekkel egyező módszerrel (-) (S(-5,6-dimetoxi-2-amino-tetrahidronaftalénból és 2-bróm-(4-benziloxi)-1propiofenonból a következő vegyületeket kapjuk:
···· ♦· «·«· *t · • · « · · · · • ·· · ··· · · • · · ♦ · · ···· ·· ·· · ·· *
a) (“) (c£ S, 2fS)-5,6-dimetoxi-2[ [2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-1-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid
b) (“) (cASr'fíR, S)-5,6-dimetoxi-2 [[2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-l-metil-etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-hidrogénklorid /(Ih) általános képlet).
[c<] 58920 = -49,03° (c = 1,03 MeOH-ban)
G.L.C. analízis: (-) (o<S, (3r, ^S) = 95,9% (-) (o(R, (ÓS, -p) = 4,1.
Claims (7)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet a (III) képletű vegyülettel végzett reduktív aminálásnak vetjük alá.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme z ve, hogy a reduktív aminálást metálhidridek felhasználásával végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemez- v e, hogy metálhidridként nátrium-ciano-borohidridet vagy nátrium-ciano-borohidrid és tetrabutil-ammónium-cianoborohidrid 41-11 tömegarányu elegyét alkalmazzuk.
4. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
Rl és R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport vagy egy hasonló szférikus gátlást kifejtő csoport, melyet önmagában ismert módon eltávolithatunk - redukciónak vetünk alá.
5. A (VI) általános képletű vegyületek - a képletben R^ és R2 jelentése hidrogénatom és benzilcsoport vagy egy hasonló szférikus gátlást kifejtő csoport.
6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 5. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet kívánt esetben más szinergizmust nem mutató hatóanyaggal és a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó w
és vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szív-érrendszeri betegségek, mint például szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely 10-100 mg/egységdózisban tartalmazza az (I) képletű hatóanyagot.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8920996A IT1230931B (it) | 1989-06-27 | 1989-06-27 | Derivati di 2 ammino 1,2,3,4 tetraidronaftalene ad attivita' cardiovascolare, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903990D0 HU903990D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT58276A true HUT58276A (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=11175160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903990A HUT58276A (en) | 1989-06-27 | 1990-06-26 | Process for producing 2-amino-1,2,3-4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096929A (hu) |
| EP (1) | EP0405344B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0363253A (hu) |
| KR (1) | KR910000135A (hu) |
| AT (1) | ATE93837T1 (hu) |
| AU (1) | AU633931B2 (hu) |
| CA (1) | CA2019828A1 (hu) |
| DE (1) | DE69003031T2 (hu) |
| DK (1) | DK0405344T3 (hu) |
| FI (1) | FI903202A0 (hu) |
| HU (1) | HUT58276A (hu) |
| IE (1) | IE902313A1 (hu) |
| IT (1) | IT1230931B (hu) |
| MA (1) | MA21884A1 (hu) |
| NO (1) | NO173542C (hu) |
| NZ (1) | NZ234253A (hu) |
| PT (1) | PT94498A (hu) |
| ZA (1) | ZA904962B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2041211B1 (es) * | 1992-02-17 | 1994-05-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevos dihidro y tetrahidronaftalenos. |
| JP3708624B2 (ja) * | 1996-03-27 | 2005-10-19 | キッセイ薬品工業株式会社 | ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体 |
| AU758370B2 (en) * | 1997-08-08 | 2003-03-20 | Duke University | Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures |
| US6711436B1 (en) | 1997-08-08 | 2004-03-23 | Duke University | Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776993A (en) * | 1954-06-09 | 1957-01-08 | Gordon A Alles | 1-paramethoxyphenyl-2-cyclopentylamino-1-propanol compounds |
| DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
| US4011258A (en) * | 1973-06-21 | 1977-03-08 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds |
| IT1218322B (it) * | 1982-06-10 | 1990-04-12 | Chiesi Farma Spa | Derivati di 1,2,3,4-tetraidronaftalene,procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| ATE38029T1 (de) * | 1985-06-26 | 1988-11-15 | Smithkline Beckman Corp | Benz-trisubstituierte 2-aminotetraline. |
| IL79323A (en) * | 1985-07-10 | 1990-03-19 | Sanofi Sa | Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1199339B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | N-alchil derivati della 2-ammino-6,7-dimetossi tetralina,procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'an tiipertensiva che li contengono |
-
1989
- 1989-06-27 IT IT8920996A patent/IT1230931B/it active
-
1990
- 1990-06-22 DK DK90111831.5T patent/DK0405344T3/da active
- 1990-06-22 EP EP90111831A patent/EP0405344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 DE DE90111831T patent/DE69003031T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-22 AT AT90111831T patent/ATE93837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 IE IE231390A patent/IE902313A1/en unknown
- 1990-06-26 FI FI903202A patent/FI903202A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 CA CA002019828A patent/CA2019828A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-26 NZ NZ234253A patent/NZ234253A/en unknown
- 1990-06-26 US US07/544,201 patent/US5096929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-26 AU AU57832/90A patent/AU633931B2/en not_active Ceased
- 1990-06-26 MA MA22156A patent/MA21884A1/fr unknown
- 1990-06-26 JP JP2168153A patent/JPH0363253A/ja active Pending
- 1990-06-26 HU HU903990A patent/HUT58276A/hu unknown
- 1990-06-26 ZA ZA904962A patent/ZA904962B/xx unknown
- 1990-06-26 KR KR1019900009498A patent/KR910000135A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-26 NO NO902838A patent/NO173542C/no unknown
- 1990-06-26 PT PT94498A patent/PT94498A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA21884A1 (fr) | 1990-12-31 |
| DE69003031D1 (de) | 1993-10-07 |
| NO173542B (no) | 1993-09-20 |
| AU5783290A (en) | 1991-01-10 |
| JPH0363253A (ja) | 1991-03-19 |
| EP0405344A2 (en) | 1991-01-02 |
| ATE93837T1 (de) | 1993-09-15 |
| EP0405344B1 (en) | 1993-09-01 |
| NO902838L (no) | 1990-12-28 |
| PT94498A (pt) | 1991-02-08 |
| IE902313L (en) | 1990-12-27 |
| KR910000135A (ko) | 1991-01-29 |
| AU633931B2 (en) | 1993-02-11 |
| FI903202A0 (fi) | 1990-06-26 |
| IE902313A1 (en) | 1991-01-16 |
| DK0405344T3 (da) | 1993-10-25 |
| HU903990D0 (en) | 1990-11-28 |
| DE69003031T2 (de) | 1993-12-16 |
| US5096929A (en) | 1992-03-17 |
| ZA904962B (en) | 1991-04-24 |
| EP0405344A3 (en) | 1991-02-06 |
| CA2019828A1 (en) | 1990-12-27 |
| NZ234253A (en) | 1992-04-28 |
| IT8920996A0 (it) | 1989-06-27 |
| IT1230931B (it) | 1991-11-08 |
| NO902838D0 (no) | 1990-06-26 |
| NO173542C (no) | 1993-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1339406B1 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders | |
| DE69617995T2 (de) | Indolalkylderivate von benzodioxanmenthylamin als 5-ht1a rezeptor liganden | |
| DE69332718T2 (de) | Enantiomere von carbazolderivaten als 5-ht1-ähnliche agonisten | |
| KR20080034921A (ko) | 고선택성 세로토닌 및 노르에피네프린 이중 재흡수 억제제및 이의 용도 | |
| AU2021282582A1 (en) | Forms and compositions of a beta adrenergic agonist | |
| EP1096926B1 (en) | Methods and compounds for treating depression | |
| LT3966B (en) | Novel 8-substituted-2-aminotetralines, process for preparing thereof, pharmaceutical composition | |
| HUT58276A (en) | Process for producing 2-amino-1,2,3-4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2010535174A (ja) | Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 | |
| US4073941A (en) | Aralkyl amides having antidepressive activity | |
| US5962501A (en) | Enantiomer of carbazole derivative as 5-HT1-like agonists | |
| HU187789B (en) | Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphtalena derivatives | |
| FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| US5618948A (en) | Process for preparing an enantiomer of a carbazole derivative | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| US5917054A (en) | Process for preparing enantiomers of carbazole derivatives as 5-HT1 -like agonists | |
| PL156473B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL | |
| AU8455082A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives iii,processes forpreparation and pharmaceutical preparations for such compounds | |
| WO2003068755A1 (fr) | Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| EA002979B1 (ru) | Спироимидазолиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
| SK372003A3 (en) | Cyclic substituted aminomethyl compounds and medicaments containing said compounds | |
| US20080227815A1 (en) | Crystal of Indole Derivative Having Piperidine Ring and Process for Production Thereof | |
| EP1790337A2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |