ES2219049T3 - Nuevas arilsulfonamidas y analogos. - Google Patents

Nuevas arilsulfonamidas y analogos.

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ES2219049T3
ES2219049T3 ES99940157T ES99940157T ES2219049T3 ES 2219049 T3 ES2219049 T3 ES 2219049T3 ES 99940157 T ES99940157 T ES 99940157T ES 99940157 T ES99940157 T ES 99940157T ES 2219049 T3 ES2219049 T3 ES 2219049T3
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Jurgen Dressel
Michael Matzke
Jorg Keldenich
Frank Mauler
Jean-Marie-Victor De Vry
Jurgen Franz
Peter Spreyer
Verena Vohringer
Joachim Schumacher
Michael-Harold Rock
Ervin Horvath
Arno Friedl
Klaus-Helmut Mohrs
Siegfried Raddatz
Reinhard Jork
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Abstract

Compuestos de fórmula **(fórmula)** en la que significan un resto de fórmula **(fórmula)** y estando los sistemas cíclicos arriba expuestos dado el caso substituidos con un resto seleccionado del grupo de alcoxicarbonilo C1-C6 o alquilo C1-C8, que a su vez está substituido con hidroxi G fenilo unido dos veces, que dado el caso está substituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxi, trifluorometilo, flúor, cloro, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, R2 alquilo C1-C8, que dado el caso está substituido con hasta 3 restos iguales o distintos seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o alcoxi C1-C4 substituido con trifluorometilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevas arilsulfonamidas y análogos.
La presente invención se refiere a nuevas arilsulfonamidas y análogos, a procedimientos para su preparación y a su uso para la profilaxis y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en especial para el tratamiento de la apoplejía cerebral, trauma craneoencefálico, dolor y espasticidad.
El \Delta^{9}-tetrahidrocanabinol (\Delta^{9}-THC) y en pequeña medida también el \Delta^{8}-THC son los componentes biológicamente activos en los extractos de la planta Cannabis sativa (marihuana, hachís) y son responsables de los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) humano. Aplicaciones terapéuticas potenciales históricas y contemporáneas de preparados de canabis comprenden entre otras la analgesia, emesis, anorexia, glaucoma y trastornos del movimiento.
Hasta ahora se han identificado dos subtipos de receptores de canabinoides y una variante de ayuste. El receptor CB1 (Nature 1990, 346, 561) y una variante de ayuste CB1a (J. Biol. Chem. 1995, 270, 3726) están localizados predominantemente en el sistema nervioso central. El receptor CB2 se ha encontrado predominantemente en tejidos periféricos, en especial en leucocitos, bazo y macrófagos (Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54).
Los receptores CB1 y CB2 poseen siete regiones transmembrana y pertenecen a la familia de los receptores de la proteína G. Ambos receptores están acoplados negativamente vía la proteína G_{i}/G_{o} a la adenilatociclasa y tal vez acoplados negativamente a la liberación presináptica de glutamato (J. Neurosci. 1996, 16, 4322). Los receptores CB1 están además acoplados positivamente con los canales de potasio así como acoplados negativamente con los canales de calcio de tipo N y Q.
Hasta ahora son conocidas cuatro clases de agonistas de receptor CB1: canabinoides clásicos, como por ejemplo el \Delta^{9}-THC, canabinoides no clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides. A los últimos pertenece el agonista de receptor CB1 endógeno generalmente aceptado anandamida.
Además es sabido que la apoplejía cerebral es una consecuencia de un trastorno circulatorio súbito de una región cerebral humana con subsiguiente caída funcional, con correspondientes síntomas neurológicos y/o psíquicos. Las causas de la apoplejía cerebral pueden encontrarse en hemorragias cerebrales (p.ej. tras una rotura vascular por hipertonía, arteriosclerosis y aneurisma apoplético) e isquemias (p.ej. por una crisis de caída de presión sanguínea o embolia). Las caídas funcionales en el cerebro conducen a una degeneración o muerte de las células cerebrales (Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 155); Chem. Eng. News 1996 (13 Mayo), 41; Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 227). Por trauma craneoencefálico se entiende lesiones cerradas y abiertas del cráneo con implicación cerebral.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
(I),R^{1}-O-G-OSO_{2}-R^{2}
en la que significan
R^{1}
un resto de fórmula
1
y estando los sistemas cíclicos arriba expuestos dado el caso substituidos con un resto seleccionado del grupo de alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{8}, que a su vez está substituido con hidroxi
G
fenilo unido dos veces, que dado el caso está substituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxi, trifluorometilo, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{3}, o alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{2}
alquilo C_{1}-C_{8}, que dado el caso está substituido con hasta 3 restos iguales o distintos seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o alcoxi C_{1}-C_{4} substituido con trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son grupos protectores de amino en el marco de la invención los grupos protectores de amino utilizados habitualmente en la química de péptidos. A estos pertenecen preferiblemente: benciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, adamantilcarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-terc-butoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo o 4-nitrofenilo.
Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas respectivas. Estas mezclas de los enantiómeros y diastereómeros pueden separarse de modo conocido en los componentes estereoisómeros unitarios.
Los compuestos conforme a la invención pueden estar presentes también en forma de sus sales. En general aquí son de mencionar las sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conforme a la invención pueden ser sales de las substancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidos p.ej. sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Igualmente pueden ser sales fisiológicamente inocuassales de metales o de amonio de los compuestos conforme a la invención. Son especialmente preferidas, p.ej., las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio así como las sales de amonio, derivadas del amoniaco, o de aminas orgánicas como por ejemplo etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.
A la presente invención pertenecen también compuestos de amonio que pueden prepararse por transformación de las aminas libres mediante alquilación.
En el marco de la presente invención los substituyentes tienen en general el siguiente significado:
Alquilo C_{1}-C_{12} representa en general en función de los substituyentes anteriormente citados un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo. Es preferido alquilo C_{1}-C_{8} de 1 a 8 átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Alquenilo C_{2}-C_{12} representa en general en función de los substituyentes anteriormente citados un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 2 a 6 y 2 a 20 átomos de carbono y con uno o varios, preferiblemente con uno o dos enlaces dobles. Es preferido el resto alquilo inferior de 2 a 4 y 2 a 10 átomos de carbono y un enlace doble. Es especialmente preferido un resto alquenilo de 2 a 3 y 2 a 8 átomos de carbono y un enlace doble. A modo de ejemplo mencionado isooctilo. Es preferido alquilo C_{1}-C_{8} de 1 a 8 átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Alcoxi C_{1}-C_{6} representa en general en función de los substituyentes anteriormente citados un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono unido a través de un átomo de oxígeno. Es preferido alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono. Es especialmente preferido un resto alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi o isooctoxi.
Alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} puede representarse por ejemplo mediante la fórmula
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- O 
\;
Alquilo
Alquilo representa aquí un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Es preferido alcoxicarbonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo. A modo de ejemplo son de mencionar los siguientes restos alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo.
Son preferidos compuestos de fórmula (I), en la que significan
R^{1}
un resto de fórmula
2
G
fenilo unido dos veces, que dado el caso está substituido con flúor o cloro,
R^{2}
alquilo C_{1}-C_{4}, que dado el caso está substituido con flúor o trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son muy especialmente preferidos compuestos seleccionados del grupo
3
4
Además se ha encontrado un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque
[A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II),R^{1}-O-G-OH
en la que
R^{1} y G tienen los significados anteriormente indicados,
con compuestos de fórmula
(III),R^{3}SO_{2}-R^{2}
en la que
R^{2} tiene los significados anteriormente indicados
R^{3} representa halógeno, preferiblemente cloro o yodo,
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, a compuestos de fórmula (I)
o
[B] se transforman compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
G y R^{2} tienen los significados anteriormente indicados,
por bromación radicálica, por ejemplo con N-bromosuccinimida, en un disolvente inerte, en compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
G y R^{2} tienen los significados anteriormente indicados,
y uno de los substituyentes W o X representa bromo y el otro hidrógeno,
y a continuación se les hace reaccionar con compuestos de fórmula
(VI),CH_{2}(CO_{2}R^{4})_{2}
en la que
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{6} y
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, a compuestos de fórmula
(VII),R^{5}-O-G-OSO_{2}-R^{2}
en la que
G y R^{2} tienen los significados anteriormente indicados
y
R^{5} representa un resto de fórmula
7
en la que
R^{4}, W y X tienen el significado anteriormente indicado,
a compuestos de fórmula
8
en la que
G, R^{2}, W y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
y finalmente se lleva a cabo una reducción de la función metilhidroxi,
y dado el caso en función de los substituyentes anteriormente mencionados le siguen derivatizaciones como por ejemplo una alquilación o esterificación por métodos habituales,
y en un último paso se lleva a cabo una reducción con BH_{3} x S(CH_{3})_{2} en tetrahidrofurano,
y en el caso de los enantiómeros puros se lleva a cabo una separación por HPLC por métodos habituales,
y dado el caso se introducen y derivatizan los substituyentes anteriormente mencionados por métodos habituales.
Los procedimientos conforme a la invención pueden ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10
Como disolventes son adecuados éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforotriamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Es preferido el diclorometano.
Como bases son adecuados en general hidruros o alcoholatos alcalinos, como por ejemplo hidruro sódico o terc-butilato potásico, o aminas cíclicas, como por ejemplo piperidina, piridina, dimetilaminopiridina o alquilaminas C_{1}-C_{4}, como por ejemplo trietilamina. Son preferidas la trietilamina, el hidruro sódico, la piridina y/o la dimetilaminopiridina.
Como bases son adecuadas además bases inorgánicas habituales. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo el hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico, o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o potásico o el hidrogenocarbonato sódico, o alcoholatos alcalinos como el metanolato sódico, etanolato sódico, metanolato potásico, etanolato potásico o terc-butanolato potásico. Son especialmente preferidos el carbonato potásico y el hidróxido sódico.
En una variante la reacción se lleva a cabo en piridina a la que se añade una cantidad catalítica de DMAP. Dado el caso puede añadirse todavía tolueno.
Los procedimientos se llevan a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo los procedimientos a presión elevada o a presión reducida (p.ej. en un intervalo de 0,5 a 5 bar).
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por ejemplo
[A'] haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(IX)R^{1}-R^{6}
en la que
R^{1} tiene los significados anteriormente indicados y
R^{6} representa un grupo saliente, preferiblemente halógeno, con especial preferencia bromo,
con compuestos de fórmula
(X)HO-G-O-O-R^{7}
en la que
G tiene los significados anteriormente indicados y
R^{7} representa alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo, en un disolvente inerte, preferiblemente dimetilformamida o piridina, dado el caso en presencia de una base, preferiblemente carbonato potásico, y dado el caso en presencia de sales de cobre (I/II), preferiblemente óxido de cobre (II) o yoduro de cobre (I), en un intervalo de temperaturas de 0ºC a 200ºC, preferiblemente de 80 a 150ºC y presión normal a compuestos de fórmula
(I)R^{1}-O-G-O-R^{7}
en la que
R^{1}, G y R^{7} tienen, los significados anteriormente indicados,
y haciéndolos reaccionar a continuación en presencia de un ácido, preferiblemente ácido bromhídrico, a compuestos de fórmula (II).
En el documento DOS 1 942 264 se describe la preparación de cloruros de ácidos alcanosulfónicos, en el US 5 149 357 entre otras la preparación de una 4,4,4-trifluorobutanosulfonamida sin dar a conocer sin embargo la preparación del correspondiente cloruro de ácido sulfónico.
Los cloruros de ácidos sulfónicos fluorados se prepararon de modo análogo al del documento DOS 1 942 264.
Los compuestos de fórmulas generales (III), (VI), (VII), (IX), (XI) y (XII) son conocidos de por sí o pueden prepararse por métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (IV) son en parte conocidos o nuevos y pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmulas (XI) y (XII)
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de CuO (cat.), carbonato potásico y piridina y compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
G y R^{2} tienen los significados anteriormente indicados,
y finalmente se libera la función hidroxi con ácido bromhídrico y ácido acético glacial.
Sorprendentemente las nuevas arilsulfonamidas y sus análogos presentan un valioso y no previsible espectro de actividad farmacológico.
Se distinguen como agonistas de alta actividad del receptor de CB1 y parcialmente del receptor de CB2. Pueden utilizarse solos o en combinación con otros medicamentos para el tratamiento y/o prevención de lesiones neuronales de etiología distinta, como por ejemplo por estados isquémicos, trombóticos y/o tromboembólicos, y apoplejía hemorrágica, tras lesiones directas e indirectas en la región del cerebro y del cráneo. Además para el tratamiento y/o prevención de isquemias cerebrales tras intervenciones quirúrgicas completas en el cerebro u órganos periféricos o partes del cuerpo y estados de naturaleza patológica o alérgica que los acompañan o los preceden, que pueden conducir primaria y/o secundariamente a una lesión neuronal. Igualmente, los compuestos conforme a la invención son adecuados también para la terapia de estados patológicos del cerebro primarios y/o secundarios, por ejemplo durante o después de vasoespasmos cerebrales, migraña, espasticidad por hipoxia y/o anoxia de génesis no mencionada anteriormente, asfixia perinatal, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades del metabolismo y organopatías que van acompañadas de una lesión del cerebro así como lesiones cerebrales a consecuencia de enfermedades cerebrales primarias, por ejemplo dolencias convulsivas y alteraciones atero- y/o arterioscleróticas. Para el tratamiento de dolencias crónicas o psiquiátricas como por ejemplo depresión, enfermedades neurodegeneratrivas como por ejemplo enfermedad de Alzheimer, de Parkinson o de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neurodegeneración por infecciones víricas o bacterianas agudas y/o crónicas y demencia multiinfarto.
Además de esto, pueden utilizarse en medicamentos para el tratamiento de estados de dolor, emesis, malestar, glaucoma, asma, anorexia, convulsiones, reuma, sedación y trastornos del movimiento.
Las substancias conforme a la invención son adecuadas también para el tratamiento de enfermedades causadas por infección bacteriana y/o vírica que dependen de alteraciones directas y/o indirectas del sistema inmunitario o de controles erróneos con concurso del sistema inmunitario, como p.ej. en enfermedades autoinmunitarias locales o sistémicas (p.ej. lupus eritematoso en todas sus variantes), enfermedades de las articulaciones de origen inflamatorio y/o autoinmunológico (p.ej. poliartritis primaria crónica, inflamaciones de origen traumático), enfermedades de origen inflamatorio y/o autoinmunológico del aparato óseo y muscular, procesos patológicos de origen inflamatorio y/o autoinmunológico de los órganos internos (p.ej. enfermedad de Crohn, glomerulonefritis) y los órganos externos (p.ej. reacciones alérgicas por absorción aerógena de antígenos) y del sistema nervioso central (p.ej. esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedades psiquiátricas) así como de los órganos sensoriales, enfermedades primarias y/o secundarias y/o autoinmunológicas del sistema hematopoyético y del propio sistema inmunitario (p.ej. reacciones de repulsión, SIDA), así como enfermedades de la piel de génesis inflamatoria y/o autoinmunológica en el hombre y animales. Además estas substancias actúan en los síntomas indirectos de estas enfermedades como p.ej. el dolor.
Es preferido su uso para el tratamiento del dolor, espasticidad, isquemias cerebrales y trauma craneoencefálico.
Para la determinación de la solubilidad se recurrió a un método de precipitación:
Se disolvieron totalmente 10 mg de la substancia de ensayo en 50 \mul de DMSO (solución madre). De esta solución se añadieron 20 \mul en 2000 \mul de solución salina fisiológica. Esta solución se agitó nuevamente para el equilibrado a 25ºC en un Thermomixer Comfort (fa. Eppendorf) a 1400 rpm durante 1 hora.
Las partes precipitadas de la substancia de ensayo se centrifugaron con una Biofuge 15 de la fa. Heraeus durante 5 min a 14000 rpm. Se centrifugaron nuevamente 1300 \mul del sobrenadante con una Microfuge de la fa. Beckmann a 45000 rpm = 125000 g.
Se diluyeron entonces 10 \mul de este sobrenadante de centrifugación con 1000 \mul de DMSO y esta solución se midió por HPLC. (Fa. Hewlett Packard 1090, método: gradiente de 100% de tampón PBS pH = 4 en el transcurso de 15 min a 10% de tampón/90% de acetonitrilo, columna: RP18).
La superficie de pico medida de la medición de HPLC se convirtió con una recta de calibración en concentración de substancia. Para la recta de calibración se diluyeron sucesivamente 20 \mul de la solución madre con DMSO de modo que se formaron 5 concentraciones de 2,5 mg/l a 2000 mg/l. Estas soluciones se midieron igualmente por HPLC (método v.s.) y se representaron gráficamente las superficies de pico frente a las concentraciones.
Ensayo de gen reportero de CB1-luciferasa 1. Clonación del receptor de canabinoides CB1 de ratas
Se aisló ARN completo de cerebro de ratas (el tejido se retiró de animales recién sacrificados y se congeló súbitamente en nitrógeno líquido) por extracción ácida con tiocianato de guanidinio/fenol/cloroformo (J. Biol. Chem. 1979, 18, 5294) y se transformó mediante transcriptasa inversa y cebadores aleatorios (respectivamente de Invitrogen) en ADNc. La reacción en cadena con polimerasa (PCR, condicones: 4 min 94ºC, 1x; 1 min 94ºC; 2 min 53ºC; 1 min 72ºC, 50 ciclos; 1 min 94ºC, 2 min 53ºC; 4 min 72ºC, 1x) se llevó a cabo en un termociclador Perkin Elmer con la enzima Taq polimerasa (Perkin Elmer); los cebadores oligonucleotídicos utilizados (bases 99 a 122: 5'\rightarrow3', "down"; 1556-1575: 3'\leftarrow5', "up") se derivaron de la secuencia publicada del receptor de canabinoides de ratas (Nature 1990, 346, 561) y se sintetizaron en un sintetizador de ADN, modelo 1380 de la fa. Applied Biosystems. Una parte de la reacción PCR se separó en un gel de agarosa al 1% en tampón TBE 1x y a continuación se tiñó con bromuro de etidio, siendo visible solo una banda con la longitud esperada (aproximadamente 1,5 kb). Este producto de PCR se subclonó en el vector de clonación TA (Invitrogen) y se determinó la secuencia de nucleótidos del inserto con T7ADN polimerasa (Sequenase, USA/Amersham) mediante la reacción de terminación del didesoxinucleótido. El inserto posee una longitud de 1477 pares de bases y contiene una fase de lectura abierta de 1419 pares de bases que corresponde a una proteína de 473 aminoácidos. El número de pares de bases, la posición de la fase de lectura abierta y el número de aminoácidos coinciden con la secuencia publicada. Se llevaron a cabo análisis por ordenador con ayuda del soporte lógico GCG Software Suite (Genetic Computer Group). El inserto de ADNc se subclonó tras digestión parcial con HindIII y NotI (Biolabs) en el vector de expresión pRc/CMV (Invitrogen). Esta construcción (plásmido CMV-RH) se utilizó para experimentos de transfección.
2. Transfección estable de las células reporteras CHOluc9
Se cultivaron células CHOluc9 en 50% de medio Eagle modificado por Dulbecco/50% de F-12 (DMEM/F12) que contenía 10% de suero bovino fetal (FCS). Las transfecciones se aplicaron en placas de 6 pocillos. Se añadieron 7,5 \mug de ADN de plásmido CMV-RH purificado con Qiagen por 105 células con el sistema de transfección DOTAP conforme al protocolo de ensayo del fabricante (Boehringer Mannheim). Las células transfectadas se seleccionaron con 1 mg/ml de G418 y se obtuvieron clones individuales por dilución limitante en placas de 96 pocillos. Las líneas celulares que expresaban el receptor de canabinoides se identificaron tras incubación con el agonista de receptor de canabinoides WIN-55,212-2 en presencia de forskolina en la inhibición de la expresión del gen reportero. Se caracterizaron adicionalmente varias líneas transfectadas de modo estable y subclonadas mediante RT-PCR como se ha descrito en 1.
3. Optimización del ensayo y caracterización farmacológica de la línea celular reportera CHOCB1
El ensayo de luciferasa se optimizó con el objetivo de mayor sensibilidad, menor varianza y buena adecuación para la realización en el sistema robotizado por variación de varios parámetros de ensayo, como p.ej. densidad celular, duración de la fase de cultivo y de la incubación de ensayo, concentración de forskolina, composición del medio. Para la caracterización farmacológica de las células y para el rastreo de substancias asistido robóticamente se utilizó el siguiente protocolo de ensayo: Los cultivos madre se cultivaron en 50% de medio Eagle modificado por Dulbecco/50% de F-12 (DMEM/F12) con 10% de suero bovino fetal (FCS) a 37ºC bajo 10% de CO_{2} y se dividieron respectivamente tras 2 a 3 días a 1:10. Se sembraron cultivos de ensayo con 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos y se cultivaron durante 70 horas a 37ºC. Entonces se lavaron los cultivos cuidadosamente con solución salina tamponada con fosfato y se reconstituyeron con medio Ultra-CHO exento de suero (Bio-Whittaker). Las substancias disueltas en DMSO se diluyeron 1 x en medio y se pipetearon a los cultivos de ensayo (máxima concentración final de DMSO en la mezcla de ensayo: 0,5%). Después de 20 minutos se añadió forskolina y a continuación se incubaron los cultivos durante 3 horas en el incubador a 37ºC. Después de esto se retiraron los sobrenadantes y se lisaron las células adicionando 25 \mul de agente de lisis (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, 10% de glicerina, 3% de TritonX100). Inmediatamente después se añadió solución substrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se midió la actividad de luciferasa con un sistema de cámara Hamamatzu.
Para la inactivación de proteínas G_{i} se trataron los cultivos de ensayo antes del ensayo durante 16 horas con 5 ng/ml (conc. final) de toxina de pertussis.
Los valores de CI_{50} se calcularon con el programa GraphPadPrism (ecuación de Hill, en particular: one-site competition).
Actividad en ratas en el ensayo de gen reportero de receptor CB1-luciferasa
Ejemplo CI_{50} (nmol/l)
1 0,55
Ensayo de gen reportero de hCB2-luciferasa
Se transfectaron células CHOluc9 de modo estable con el receptor CB2 humano. La transfección, selección de clon y desarrollo del ensayo se llevaron a cabo análogamente a los trabajos con las ratas del receptor CB1. El protocolo de ensayo siguiente se utilizó para la caracterización farmacológica de las células y para el ensayo de substancias:
Los cultivos madre se cultivaron en 50% de medio Eagle modificado por Dulbecco/50% de F-12 (DMEM/F12) con 10% de suero bovino fetal (FCS) a 37ºC bajo 10% de CO_{2} y se dividieron respectivamente tras 2 a 3 días a 1:10. Se sembraron cultivos de ensayo con 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos en medio DMEM/F12 con 5% de FCS y se cultivaron durante 70 horas a 37ºC. Entonces se retiró el medio de los cultivos y se reemplazó por medio Ultra-CHO exento de suero (Bio-Whittaker). Las substancias disueltas en DMSO (concentración final 200x) se pipetearon a los cultivos de ensayo (máxima concentración final de DMSO en la mezcla de ensayo: 0,5%) y 20 minutos después se añadió forskolina. A continuación se incubaron los cultivos durante 3,5 horas en el incubador a 37ºC. Después de esto se retiraron los sobrenadantes y se lisaron las células adicionando 25 \mul de agente de lisis (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, 10% de glicerina, 3% de TritonX100). Inmediatamente a continuación se añadieron 50 \mul de solución substrato de luciferasa doblemente concentrada (ATP 5 mM, luciferina 1 mM, coenzima A 0,2 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se determinó la actividad de luciferasa con un sistema de cámara fotomultiplicadora (Hamamatzu).
Los valores de CI_{50} se calcularon con el programa GraphPadPrism^{TM} (ecuación de Hill; en particular: one-site competition).
Estudios de unión en membranas de córtex de ratas
Se preparó proteína de membrana conforme a métodos estándar a partir de distintos tejidos o de células. Se pipeteó poniendo juntos tampón, ligando marcado y DMSO o substancia, a continuación se añadieron 100 \mug de proteína, se mezcló bien la mezcla y se incubó durante 60 min a 30ºC en baño de agua. Tras el transcurso del tiempo de incubación la reacción se detuvo por adición de tampón de incubación enfriado con hielo en cada tubito. Tras filtrar se lavó después con 3/4 ml de tampón de incubación. El filtró se transfirió a miniviales, la radiactividad se determinó en un contador de centelleo de líquido.
Inhibición de la liberación de glutamato
Tras decapitar una rata se abrió el cráneo, se extrajo el cerebro y se cortó a lo largo del surco central. El hipocampo se dejó exento, se separó del tejido residual, se cortó en secciones de 350 \mum de grosor y se incubó durante 60 min en recipientes-tamiz a 37ºC. Después de valor basal y una 1ª estimulación con KCl 75 mM (S1) las secciones se incubaron con substancia de ensayo y entonces se repitió la estimulación con KCl y substancia de ensayo (S2). Se determinó entonces la concentración de glutamato de las muestras a estudiar mediante una reacción enzimática (GLDH) y medición fluorométrica de NADH. Con ayuda de una curva patrón se determinó el contenido de glutamato de la muestra, y conociendo el contenido de proteína pudo calcularse el contenido de glutamato/mg de proteína. Se comparó la relación S2/S1, los inhibidores de la liberación de glutamato reducen esta relación en función de la concentración.
Con el siguiente método de ensayo pudo determinarse la transformación in vitro de los ésteres de aminoácidos conforme a la invención en los alcoholes correspondientes.
Determinación de la estabilidad de substancias en sangre de distinatas especies (rata, perro, ser humano) Principio del método
La substancia de ensayo se incubó en sangre heparinizada de cada especie de ensayo. En momentos adecuados se tomaron alícuotas de la mezcla de ensayo y se pipetearon en un recipiente con acetonitrilo. Tras centrifugación se evaporó el sobrenadante y el residuo se suspendió en un disolvente adecuado para la analítica.
Material
Centrífuga de laboratorio: Sigma 4K10 (Sigma Laborzentrifugen, Osterode, Alemania)
Agitador: KS500 (Janke und Kunkel, IKA, Labortechnik, Staufen, Alemania)
Baño de agua, Thermomix®: 1422D (Braun-Melsungen, Melsungen, Alemania)
Dispositivo evaporador: BAYER AG
Realización
Para la determinación de la estabilidad de una substancia de ensayo in vitro, la substancia, que está disuelta en un pequeño volumen de un disolvente adecuado, se incubó en una concentración de p.ej. 2 \mug/ml en 5 ml de sangre a 37ºC durante 5 horas. En momentos adecuados se pipetearon 100 \mul de la mezcla de ensayo a 500 \mul de una muestra de acetonitrilo. Tras centrifugación a 3000 rpm se retiró el sobrenadante y se evaporó a sequedad en un baño de agua a 40ºC. El residuo se suspendió en un disolvente adecuado para la analítica.
Disolvente: 10 \mul EtOH/5 ml sangre
Velocidad del agitador: 250 rpm
Centrifugación: 3000 rpm
Tiempo de centrifugación: 10 min
Volumen de sangre: 5 ml
Alícuota de sangre: 100 \mul
Tiempos de incubación: 0, 2, 5, 10, 15, 30, 45 minutos, 1, 2, 3, 5 horas
Farmacocinética de las substancias en rata 1. Infusión intravenosa
La substancia se infundió a través de un catéter venoso (Introcan®, 22G1, Braun, Melsungen, Alemania) a través de una vena lateral de la cola directamente al flujo sanguíneo. Para la exacta administración de la dosis y del volumen escogidos se utilizó una jeringa calibrada de 10 ml. Para la infusión se utilizó la bomba nº 540210 de TSE, Bad Homburg, RFA.
2. Toma de muestras y procesamiento Sangre y Plasma
Se recogieron muestras de sangre de animales cateterizados (vena yugular) en tubitos heparinizados. La sangre se centrifugó y el plasma se preparó de modo adecuado para la analítica. El plasma se conservó hasta la analítica a < -15ºC.
Farmacocinética de las substancias en perro 1. Infusión intravenosa
Tras canulación de una vena superficial en la pata delantera o trasera se infundió la substancia directamente en el flujo sanguíneo. El catéter venoso (p.ej. Introcan®, 20 G/1¼, B. Braun, Melsungen, Alemania) se unió con una jeringa calibrada que estaba fijada a la bomba de infusión.
2. Toma de muestras y procesamiento Sangre y Plasma
Se tomaron muestras de sangre por punción de una vena superficial en la pata delantera o trasera o de una vena yugular. La extremidad utilizada para la infusión no se utilizó para la extracción de sangre. La sangre se centrífugo y el plasma se conservó hasta la analítica a < -15ºC.
Hipotermia 1. Ensayo de agonismo
Cinco minutos después de la determinación de la temperatura corporal basal mediante sonda de temperatura esofágica se administró la substancia de ensayo (i.v.). Un grupo de control recibió, igualmente i.v., solo el disolvente de las substancias de ensayo. La temperatura corporal se midió 7,5, 15, 30 y 60 minutos después de la administración i.v. El tamaño de los grupos por dosis ascendió a 5-7 animales (ratas).
2. Ensayo de antagonismo
Sesenta minutos antes de la administración de la substancia de ensayo se administró intraperitonealmente el antagonista específico de CB1 SR 141716A, al grupo de control solo el disolvente (solutol/0,9% de NaCl). La temperatura corporal basal se midió cinco minutos antes de la administración del SR 141716A mediante sonda de temperatura esofágica. El resto del procedimiento correspondió al método del "ensayo de agonismo". El tamaño de los grupos por dosis ascendió a 5-7 animales (ratas).
Isquemia focal cerebral permanente en rata (MCA-O)
Bajo anestesia de isoflurano se dejó exenta unilateralmente la arteria cerebral media y se ocluyó irreversiblemente esta y sus ramas secundarias mediante electrocoagulación. Como consecuencia de la intervención se produjo un infarto cerebral. Durante la operación se mantuvo la temperatura corporal del animal a 37ºC. Tras el cierre de la herida y la atenuación de la narcosis se llevaron nuevamente los animales a su jaula. La administración de substancia se realizó según distintos esquemas temporales y a través de distintas vías de administración (i.v., i.p.) tras la oclusión. Después de 7 días se determinó la magnitud del infarto. Para ello se extrajo el cerebro, se procesó histológicamente y con ayuda de un sistema de evaluación asistido por ordenador se determinó el volumen del infarto.
Hematoma subdural en rata (SDH)
Bajo anestesia se inyectó a los animales unilateral y subduralmente sangre propia. Debajo del hematoma se formó un infarto. La administración de substancia se realizó según distintos esquemas temporales y a través de distintas vías de administración (i.v., i.p.). La determinación de la magnitud del infarto se realizó como en el modelo de la isquemia focal cerebral permanente en rata (MCA-O).
Los nuevos principios activos pueden transformarse de modo conocido en las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente a una respectiva concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes para conseguir la amplitud de dosificación indicada.
Las formulaciones se preparan por ejemplo por corte de los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso utilizando emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar p.ej. en el caso de la utilización de agua como diluyente dado el caso disolventes orgánicos como disolvente coadyuvante.
La administración se realiza de modo habitual, preferiblemente oral, transdérmica o parenteralmente, en especial perlingual o intravenosamente.
En general ha mostrado ser ventajoso en la administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, para la consecución de resultados eficaces.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades indicadas, y concretamente en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros casos deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente indicados. En el caso de la administración de cantidades mayores es recomendable repartir esta en varias tomas individuales a lo largo del día.
Compuestos de partida
Ejemplo 1A
Éster 4,4,4-trifluorobutílico del ácido tiociánico 
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13 
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A una solución agitada de 4,4,4-trifluorobutanol (35 g; 0,027 mol) y trietilamina (28,3 g; 0,280 mol) en 200 ml de diclorometano se le añadió gota a gota a 0ºC una solución de cloruro de ácido metanosulfónico (32,1 g; 0,280 mol) en 100 ml de diclorometano. Tras la finalización de la adición se agitó durante otros 30 min, entonces se vertió sobre hielo y a continuación se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 55 g de metanosulfonato de 4,4,4-trifluorobutilo bruto como aceite amarillo.
El mesilato (55 g) se calentó a ebullición a reflujo con tiocianato sódico (30,6 g; 0,30 mol) en acetona (300 ml) durante 6 h. Tras enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se vertió sobre hielo, se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico. Tras filtración y concentración a presión reducida se obtuvieron 41 g (89% del teórico) de éster 4,4,4-trifluorobutílico del ácido tiociánico como aceite.
RMN-^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}; CFCl_{3}) d[ppm]: -66,3
RMN-^{1}H: (400 MHz, CDCl_{3}, TMS) d[ppm]: 2,15 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
Ejemplo 2A
Cloruro de ácido 4,4,4-trifluorobutanosulfónico
F_{3}C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}Cl
En una solución de compuesto del ejemplo 1A (40 g; 0,236 mol) en ácido acético acuoso (150 ml de ácido acético y 70 ml de agua) se introdujo cloro a entre 20ºC y 40ºC y se siguió el progreso de la reacción por cromatografía de gases. Cuando la cloración se completó, el exceso de cloro se desalojó haciendo pasar una corriente de nitrógeno, se añadieron 200 ml de agua y la mezcla de reacción se extrajo varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron de este y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 44 g (89% del teórico) de cloruro de ácido 4,4,4-trifluorobutanosulfónico como aceite amarillo.
RMN-^{19}F (376 MHz, CDCl_{3}; CFCl_{3}) d[ppm]: -66,65 (t, J = 10 Hz)
RMN-^{1}H: (400 MHz, CDCl_{3}, TMS) d[ppm]: 3,8 (m, 2H); 2,35 (m, 4H).
Ejemplo 3A
7-Hidroxi-2-hidroximetil-benzofurano 
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Una solución de 2-hidroximetil-7-metoxi-benzofurano (2,94 g; 16,5 mmol; preparación documento WO 96 20925) en N-metilpirrolidona (45 ml) se mezcló con sulfuro sódico anhidro (6,89 g; 88,3 mmol) y se agitó durante 48 h a 160ºC bajo argón. La mezcla de reacción tras el enfriamiento se vertió en 300 ml de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 1,83 g (68% del teórico)
P.f.: 136-138ºC
R_{f} = 0,36 (tolueno/acetato de etilo = 1:1)
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 182 (M+NH_{4})
Ejemplo 4A
4-Hidroximetil-7-(3-metoxifeniloxi)-benzofurano 
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Se dispusieron compuesto del ejemplo 3A (1,85 g; 11,3 mmol), 3-bromoanisol (12,65 g; 67,6 mmol) y carbonato potásico (3,12 g; 22,5 mmol) en piridina (60 ml) bajo argón y se calentó con agitación a 140ºC. Tras adición de yoduro de cobre(I) (2,15 g; 11,3 mmol) se agitó la mezcla de reacción durante 27 h a 140ºC. Tras el enfriamiento se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con diclorometano (150 ml) y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y el precipitado formado se filtró con succión y se desechó. Tras separación de las fases la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 200 ml) y agua (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (5:1).
Rendimiento: 2,05 g (67% del teórico)
R_{f} = 0,30 (tolueno/acetato de etilo = 5:1)
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 288 (M+NH_{4})
\newpage
Ejemplo 5A
2-Hidroximetil-7-(3-hidroxifeniloxi)-benzofurano
16
La preparación se realizó de modo análogo a la preparación del ejemplo 3A a partir del compuesto del ejemplo 4A (1,95 g; 7,21 mmol).
Rendimiento: 0,465 g (25% del teórico)
R_{f} = 0,47 (tolueno/acetato de etilo = 1:1)
EM (ESI): m/z = 279 (M+Na)
Ejemplo 6A
3-(2,3-Dimetilfeniloxi)-anisol
17
Se dispusieron 2,3-dimetil-1-bromobenceno (80,0 g; 0,432 mol), 3-metoxifenol (107,3 g; 0,865 mol) y carbonato potásico (119,5 g; 0,865 mol) bajo argón en piridina (350 ml) y se calentó a 100ºC. Tras adición de óxido de cobre(II) (51,6 g; 0,648 mol) se agitó la mezcla de reacción a 140ºC. Tras 15 h y 40 h se añadió todavía 2,3-dimetil-1-bromobenceno (80,0 g; 0,432 mol tras 15 h y 66,0 g; 0,357 mol tras 40 h). Tras 64 h se concentró la mezcla de reacción a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se ajustó a pH 2-3 con ácido clorhídrico semiconcentrado. Tras la separación de las fases la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío en rotavapor. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno:AcOEt = 5:1.
Rendimiento: 94,9 g (36% del teórico)
R_{f} = 0,76 (tolueno)
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 246 (M+NH_{4})
Ejemplo 7A
3-(2,3-Dimetilfeniloxi)-fenol
18
Se dispuso compuesto del ejemplo 6A (109,6 g; 480 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (900 ml) y ácido acético (1500 ml) y se agitó a reflujo durante una noche. A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se suspendió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno/AcOEt (10:1).
Rendimiento: 86,5 g (83% del teórico)
R_{f} = 0,15 (tolueno)
EM (ESI): m/z = 215 (M+H)
Ejemplo 8A
Éster 3-(2,3-dimetilfeniloxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico 
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19 
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La preparación se realizó de modo análogo a la preparación del ejemplo 1 a partir del compuesto del ejemplo 7A (4,54 g; 2,12 mmol).
Rendimiento: 7,80 g (95% del teórico)
R_{f} = 0,51 (tolueno)
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 406 (M+NH_{4})
Ejemplo 9A
Éster 3-(2-bromometil-3-dibromometilfeniloxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del ejemplo 8A (6,76 g; 17,4 mmol) en tetracloruro de carbono (150 ml) se mezcló con N-bromosuccinimida (6,50 g; 36,5 mmol), se calentó a reflujo y con agitación se irradió durante 5 h con una lámpara de 300 W. Tras el enfriamiento se filtró con succión la succinimida precipitada y el filtrado se concentró a vacío. El residuo de cromatografió en gel de sílice con tolueno. Se obtuvo una mezcla (aprox. 5:1) de éster 3-(2,3-bis-bromometilfeniloxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico y el producto deseado (HPLC, Nucleosil C18, acetonitrilo, H_{3}PO_{4} 0,01 M). La mezcla así obtenida se utilizó posteriormente sin más purificación.
\newpage
Ejemplo 10A
Éster 3-(1-bromo-2,2-bis-metoxicarbonil-indanil-4-oxi)-fenílico del ácido (R,S)-4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla aprox. 5:1 obtenida en el ejemplo 9A de éster 3-(2,3-bis-bromometilfeniloxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico y éster 3-(2-bromometil-3-dibromometilfeniloxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico (6,00 g) se disolvió en 2-butanona (150 ml). Tras adición de malonato de dimetilo (1,136 g; 8,6 mmol) y carbonato potásico (5,35 g; 38,7 mmol) se agitó la mezcla de reacción durante la noche a reflujo. Tras el enfriamiento se filtraron con succión las sales no disueltas y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno:acetato de etilo (20:1). Como producto principal se obtuvo éster 3-(2,2-bis-metoxicarbonil-indanil-4-oxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico (1,95 g; 35% del teórico, R_{f} = 0,45(tolueno/acetato de etilo = 20:1)).
Rendimiento en compuesto del ejemplo 10A: 0,82 g (16% del teórico)
R_{f} = 0,52 (tolueno/acetato de etilo = 20:1)
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 612, 614 (M+NH_{4})
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1 2-Hidroximetil-7-[3-(4,4,4-trifluorobutil-1-sulfoniloxi)fenil-1-oxi]-benzofurano 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de compuesto del ejemplo 5A (0,382 g; 1,49 mmol) en diclorometano (10 ml) se mezcló a TA bajo argón con compuesto del ejemplo 2A (0,314 g; 1,49 mmol) y se agitó durante 1 h a TA. Tras adición de trietilamina (0,151 g; 1,49 mmol) se agitó a TA otras 48 h. A continuación la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (10:1).
Rendimiento: 0,292 g (45% del teórico)
R_{f} = 0,67 (tolueno/acetato de etilo = 1:1)
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 448 (M+NH_{4})
\newpage
Ejemplos 2 y 3
Éster 3-(2-metoxicarbonil-indenil-4-oxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico y éster 3-(2-metoxicarbonil-indenil-7-oxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico
23
Una solución de compuesto del ejemplo 10A (0,904 g; 1,52 mmol) en ácido acético (9 ml) y ácido bromhídrico al 48% en agua (3 ml), se agitó durante 24 h a reflujo. A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (8 ml) y se mezcló a -10ºC bajo argón con metanol (0,243 g, 7,60 mmol), clorhidrato de N-etil-N'-3-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,321 g; 1,67 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,019 g; 0,15 mmol) y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con agua, dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (10:1).
Rendimiento: 0,357 mg (51% del teórico de una mezcla aprox. 2:1 del ejemplo 2 y 3)
R_{f} = 0,40 (tolueno/acetato de etilo = 10:1)
RMN-^{1}H: (CDCl_{3}): \delta = 7,72 (t, J = 0,5 Hz, 1-CH del substituyente indenilo del ejemplo 2), 7,69 (t, J = 0,5 Hz, 1-CH del substituyente indenilo del ejemplo 3)
EM (DCI/NH_{3}): m/z = 474 (M+NH_{4})
Ejemplos 4 y 5
Éster 3-(2-hidroximetil-indenil-4-oxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico (ejemplo 4) y éster 3-(2-hidroximetil-indenil-7-oxi)-fenílico del ácido 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfónico (ejemplo 5)
24
A la solución de la mezcla 2:1 de los ejemplos 2 y 3 (283 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota a -70ºC bajo argón hidruro de diisobutilaluminio 1 M en diclorometano (1,55 ml; 1,55 mmol) y se dejó agitar durante 45 min a -70ºC. A continuación se calentó la mezcla de reacción a -10ºC y se mezcló con metanol (1 ml) y una solución acuosa saturada de tartrato sódico-potásico (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (1:1). Se obtuvo una mezcla aprox. 2:1 de los ejemplos 4 y 5 (R_{f} = 0,56, tolueno/acetato de etilo = 1:1, EM (DCI/NH_{3}): m/z = 446 (M+NH_{4})). Esta mezcla (120 mg) se separó mediante HPLC preparativa (Daicel Chiralpack AD, 10 \mum, 250 x 20 mm, flujo 6 ml/min, eluyente 35% de n-heptano y 65% de etanol,detección 260 nm, T = 40ºC) en los regioisómeros ejemplo 4 y ejemplo 5.
Ejemplo 4
Rendimiento: 54 mg
Tiempo de retención: 4,01 min
RMN-^{1}H: (D6-DMSO): \delta = 3,2 (2H; 3-CH_{2} del substituyente indanilo), 6,71 (1H; 1-CH del substituyente indanilo) ppm
Ejemplo 5
Rendimiento: 32 mg
Tiempo de retención: 4,54 min
RMN-^{1}H: (D6-DMSO): \delta = 3,48 (2H; 3-CH_{2} del substituyente indanilo), 6,50 (1H; 1-CH del indanilo).

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula
(I),R^{1}-O-G-OSO_{2}-R^{2}
en la que significan
R^{1} un resto de fórmula
25
y estando los sistemas cíclicos arriba expuestos dado el caso substituidos con un resto seleccionado del grupo de alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{8}, que a su vez está substituido con hidroxi
G
fenilo unido dos veces, que dado el caso está substituido con un resto seleccionado del grupo de hidroxi, trifluorometilo, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{3}, o alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{2}
alquilo C_{1}-C_{8}, que dado el caso está substituido con hasta 3 restos iguales o distintos seleccionados del grupo de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o alcoxi C_{1}-C_{4} substituido con trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) conforme a la reivindicación 1
en la que significan
R^{1} un resto de fórmula
26
G fenilo unido dos veces, que dado el caso está substituido con flúor o cloro,
R^{2} alquilo C_{1}-C_{4}, que dado el caso está substituido con flúor o trifluorometilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 seleccionados del grupo
27
28
4. Procedimiento para la preparación de nuevos ésteres de ácidos arilsulfónicos conforme a las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
[A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II),R^{1}-O-G-OH
en la que
R^{1} y G presentan los significados anteriormente indicados,
con compuestos de fórmula
(III),R^{3}SO_{2}-R^{2}
en la que
R^{2} presenta los significados indicados en la reivindicación 1,
R^{3} representa halógeno, preferiblemente cloro o yodo,
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, a compuestos de fórmula (I)
o
[B] se transforman compuestos de fórmula
29
en la que
G y R^{2} presentan los significados anteriormente indicados,
por bromación radicálica, por ejemplo con N-bromosuccinimida, en un disolvente inerte, en compuestos de fórmula
30
en la que
G y R^{2} presentan los significados anteriormente indicados,
y uno de los substituyentes W o X representa bromo y el otro hidrógeno,
y a continuación se les hace reaccionar con compuestos de fórmula
(VI),CH_{2}(CO_{2}R^{4})_{2}
en la que
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{6} y
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, a compuestos de fórmula
(VII),R^{4}-O-G-OSO_{2}-R^{2}
en la que
G y R^{2} presentan los significados anteriormente indicados y
R^{4} representa un resto de fórmula
31
en la que
R^{4}, W y X presentan el significado anteriormente indicado,
a compuestos de fórmula
32
en la que
G, R^{2}, W y R^{4} presentan los significados anteriormente indicados,
y finalmente se lleva a cabo una reducción de la función metilhidroxi,
y dado el caso en función de los substituyentes anteriormente mencionados le siguen derivatizaciones como por ejemplo una alquilación o esterificación por métodos habituales,
y en un último paso se lleva a cabo una reducción con BH_{3} x S(CH_{3})_{2} en tetrahidrofurano,
y en el caso de los enantiómeros puros se lleva a cabo una separación por HPLC por métodos habituales,
y dado el caso se introducen y derivatizan los substituyentes anteriormente mencionados por métodos habituales.
5. Preparados farmacéuticos que como componente activo comprenden al menos un compuesto conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 en mezcla junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable esencialmente no tóxico.
6. Compuestos conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento en el tratamiento de hombres y animales.
7. Uso de los compuestos conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
8. Uso de los compuestos conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de isquemias cerebrales y trauma craneoencefálico.
9. Uso de los compuestos conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados de dolor, emesis, malestar, glaucoma, asma, anorexia, convulsiones, reuma, sedación y trastornos del movimiento.
10. Uso de los compuestos conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas o víricas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de las articulaciones del aparato óseo y muscular de origen inflamatorio autoinmunológico, de los órganos internos y externos, del sistema nervioso central, de los órganos sensoriales y del sistema hematopoyético en hombres y animales.
11. Uso de los compuestos conforme a alguna de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña y la espasticidad.
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