ES2240543T3 - Fenoxifenilalcanosulfonatos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I), en la que R1 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, R2 significa halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, R3 significa alquilo (C4-C7), que puede estar sustituido una o varias veces con flúor o cloro, R4 significa hidrógeno o halógeno, y A significa oxígeno o NH. así como sus sales y compuestos de amonio.
Description
Fenoxifenilalcanosulfonatos.
La invención se refiere a nuevos
fenoxifenilalcanosulfonatos, procedimientos para su preparación, su
uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades, especialmente para el tratamiento de
estados de dolor y enfermedades neurodegenerativas.
Entre las sustancias que contiene el cáñamo
(Cannabis sativa) la más importante farmacológicamente es el
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{9}-THC), que origina los efectos
esenciales del cannabis sobre el sistema nervioso central (SNC)
humano. Las aplicaciones terapéuticas históricas y actuales
potenciales de los preparados de cannabis comprenden, entre otros,
la analgesia, emesis, anorexia, glaucoma y trastornos del
movimiento.
Hasta ahora se identificaron dos subtipos de
receptores cannabinoides y una variante de ayuste. Los receptores
CB1 y CB2 poseen siete regiones transmembranales y pertenecen a la
familia de los receptores acoplados a proteína G. El receptor CB1 y
la variante relacionada CB1a están localizados predominantemente en
el sistema nervioso central. El receptor CB2 se encontró
predominantemente en el tejido periférico, especialmente en los
leucocitos, bazo y macrófagos.
Hasta la fecha se conocen varias clases
estructurales de agonistas del receptor cannabinoide: cannabinoides
clásicos como, por ejemplo, el \Delta^{9}-THC,
cannabinoides no clásicos como, por ejemplo, aminoalquilindoles y
eicosanoides. A estos últimos pertenece la anandamida agonista del
receptor CB1 endógeno.
En los documentos
WO-A-98/37061,
WO-A-00/10967 y
WO-A-0010968 se describen
determinados ariloxifenilalcanosulfonatos de como agonistas del
receptor cannabinoide para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
El documento
US-A-3.462.473, Biochem.
Pharmacol. 1972, 21, 1127 a 1134, Fed. Proc.
Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 1971, 30, 841 a 847 y
J. Pharm. Sci. 1973, 62, 1780 a 1784 daban a
conocer determinados p-fenoxifenilalcanosulfonatos
de y su actividad hipocolesterolémica o hipolipidémica.
Además se conocen determinados
fenoxifenilalcanosulfonatos y su uso como herbicidas (1), agentes
antimicrobianos (2), agentes lubricantes (3), sensibilizantes para
papel termosensible (4) y productos intermedios sintéticos (5): (1)
documentos EP-A-0023725;
US-A-3.929.903;
US-A-4.415.354; Chem. Abstr.
1979, 91, 175034 (documento
JP-A-54066631); Chem Abstr.
1981, 94, 156552 (documento
JP-A-55154953), Chem. Abstr.
1981, 95, 168773 (documento
JP-A-56046859); Chem. Abstr.
1981, 95, 168789 (documento
JP-A-56079665); Chem. Abstr.
1989, 111, 2678 (documento
JP-A-63104903); (2) documentos
DE-A-1493776;
DE-A-2131754;
US-A-3.629.477;
US-A-3.772.445;
US-A-3.850.972;
CH-B-450347;
CH-B-459656; Chem. Abstr.
1975, 83, 72725
(JP-B-50003375); (3) documento
US-A-3.346.612; (4) documento
US-A-4.837.197; (5) Chem.
Abstr. 1997, 127, 26629 (documento
JP-A-09087210); Tetrahedr.
1990, 46, 4161 a 4164, J. Am. Chem. Soc.
1998, 39, 435 a 436.
Fue objetivo de la presente invención
proporcionar agonistas del receptor cannabinoide con mejor
actividad.
Este objetivo se consigue mediante los compuestos
nuevos de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere, por tanto, a
nuevos compuestos de fórmula general (I),
en la
que
- R^{1}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{2}
- significa halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{3}
- significa alquilo (C_{4}-C_{7}), que puede estar sustituido una o varias veces con flúor o cloro,
- R^{4}
- significa hidrógeno o halógeno, y
- A
- significa oxígeno o NH.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
existir en formas estereoisoméricas, que bien se comportan como
imagen e imagen especular (enantiómeros), o no se comportan como
imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere
tanto a los enantiómeros como a los diastereómeros o a sus mezclas
respectivas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros se
pueden separar de forma conocida en los constituyentes individuales
estereoisoméricos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden presentar también en forma de sus sales. En general se pueden
mencionar en esta invención sales con bases o ácidos orgánicos o
inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren
sales fisiológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente
aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser
sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos
minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son
especialmente preferidas, por ejemplo, las sales con ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico,
etanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico,
naftalenodisulfónico, acético, propiónico, láctico, tartárico,
cítrico, fumárico, maleico o benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser
igualmente sales de metales o de amonio de los compuestos de acuerdo
con la invención. Son especialmente preferidas, por ejemplo, las
sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de
amonio, que se derivan de amoniaco, o aminas orgánicas como, por
ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina,
etilendiamina o 2-feniletilamina.
A la presente invención pertenecen también
compuestos de amonio, que se pueden preparar mediante transformación
de la amina libre mediante alquilación.
En el marco de la presente invención los
sustituyentes presentan en general el siguiente significado:
Alquilo (C_{1}-C_{4})
representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden
mencionar, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, i-butilo,
s-butilo y t-butilo.
Alquilo (C_{4}-C_{7})
representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena
lineal o ramificada con 4 a 7 átomos de carbono. Se pueden
mencionar, por ejemplo: n-butilo,
i-butilo, s-butilo,
i-butilo, t-butilo,
i-pentilo, n-pentilo, hexilo o
heptilo. Se prefieren n-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Halógeno incluye en el marco de la
invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro o
flúor.
Se prefieren compuestos de fórmula general
(I),
en la
que
- R^{1}
- significa hidrógeno, flúor cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{2}
- significa flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{3}
- significa n-butilo, n-pentilo, 4,4,4-trifluorobut-1-ilo o 5,5,5-trifluoropent-1-ilo,
- R^{4}
- significa hidrógeno, y
- A
- significa oxígeno.
Son especialmente preferidos compuestos de
fórmula general (I),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y A tienen el significado dado anteriormente,
y
se encuentra un átomo de hidrógeno
en la posición 4 del anillo de fenilo sustituido con R^{1} y
R^{2}.
Esto se puede ilustrar mediante el siguiente
esquema de fórmula:
Son muy especialmente preferidos compuestos de
fórmula general (I),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y A tienen el significado dado anteriormente,
y
R^{1} y R^{2} poseen las
posiciones 2 y 3 del anillo de
fenilo.
Las posiciones de R^{1} y R^{2} en el anillo
de fenilo se pueden ilustrar mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Igualmente son muy especialmente preferidos
compuestos de fórmula general (I),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y A tienen el significado dado anteriormente,
y
- A
- se encuentra en la posición c del resto benceno.
La posición de A en el resto benceno se puede
ilustrar mediante el siguiente esquema de fórmula:
Son muy especialmente preferidos compuestos de
fórmula general (I),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y A tienen el significado dado
anteriormente,
R^{1} y R^{2} ocupan las
posiciones 2 y 3 del anillo de fenilo,
y
- A
- se encuentra en la posición c del resto benceno.
Las posiciones de R^{1}, R^{2} y A se pueden
ilustrar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
Además se encontró un procedimiento para la
preparación de compuestos de fórmula general (I), caracterizado
porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y A tienen el significado dado
anteriormente,
en un disolvente inerte en
presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un
catalizador de transferencia de fase con un compuesto de fórmula
general
(III)
(III),X^{1}-SO_{2}-R^{3}
en la
que
- X^{1}
- representa un grupo saliente adecuado, y
- R^{3}
- presenta el significado dado anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos
y se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos
generales, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
con un compuesto de fórmula general (V)
en las
que
R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen
el significado dado
anteriormente,
- a)
- Y representa un grupo hidroxi y X un grupo saliente adecuado
o
inversamente
- b)
- Y representa un grupo saliente adecuado y X un grupo hidroxi,
y
- E
- representa un grupo nitro o un grupo de fórmula -O-R^{5},
en la
que
- R^{5}
- representa un grupo protector de hidroxi adecuado,
en un disolvente inerte en
presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un
compuesto de cobre (I) o cobre (II) en primer lugar para dar un
compuesto de fórmula general
(VI)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y E tienen el significado dado
anteriormente,
y
- [A]
- este, en el caso de que E represente un grupo nitro, se reduce bajo condiciones adecuadas según procedimientos habituales para dar un compuesto de fórmula general (IIa)
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,
- \quad
- o
- [B]
- en el caso de que E represente un grupo de fórmula -O-R^{5}, el grupo protector R^{5} se separa bajo condiciones adecuadas según procedimientos habituales con liberación de un compuesto de fórmula general (IIb)
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden
preparar también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
(IV) con un compuesto de fórmula general (VII)
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, A, X e Y
tienen el significado dado
anteriormente,
en un disolvente inerte en
presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un
compuesto de cobre (I) o cobre
(II).
Los procedimientos de acuerdo con la invención se
pueden ilustrar a modo de ejemplo mediante el esquema de fórmulas
siguiente:
Los disolventes inertes en el sentido de la
invención son aquellos disolventes que no cambian o lo hacen sólo
accidentalmente en las condiciones de reacción seleccionadas.
Para el procedimiento (II) + (III) \rightarrow
(I), son disolventes inertes adecuados, por ejemplo, éteres como,
por ejemplo, éter dietílico, éter mono- o dimetílico de glicol,
dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos como benceno, tolueno,
xileno, ciclohexano o fracciones de petróleo o hidrocarburos
halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de
carbono o dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido
hexametilfosfórico, acetato de etilo, piridina, trietilamina o
picolina. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes
mencionados, dado el caso, también con agua. Son especialmente
preferidos el cloruro de metileno, cloruro de metileno/agua,
tetrahidrofurano, dioxano y dioxano/agua.
Como bases son adecuadas para la reacción (II) +
(III) \rightarrow (I) aminas orgánicas, especialmente la trialquil
(C_{1}-C_{6})-aminas como, por
ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, o heterociclos como la
piridina, metilpiperidina, piperidina o
N-metilmorfolina, hidróxidos o carbonatos de metal
alcalino o alcalinotérreo como, por ejemplo, hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o
alcoholatos como, por ejemplo, metanolato de sodio o etanolato de
sodio. Se prefieren la trietilamina, piridina e hidróxido de
sodio.
Las bases se usan por lo general en una cantidad
de 0,1 moles a 5 moles, preferiblemente de 1 mol a 3 moles referido
respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula general
(II).
El procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I)
se puede llevar a cabo, dado el caso, también en presencia de un
catalizador de transferencia de fase. Como catalizadores de
transferencia de fase son adecuados, por ejemplo, sales de amonio
cuaternario, preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio.
Como grupo saliente X^{1} es adecuado, por
ejemplo, halógeno, preferiblemente cloro.
Las reacciones se pueden llevar a cabo a presión
normal, pero también a presión elevada o reducida (por ejemplo, de
50 a 300 kPa). En general se trabaja a presión normal.
El procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I)
se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC,
preferiblemente a 0ºC a 30ºC.
Como disolventes inertes han mostrado ser
adecuados para el procedimiento (IV) + (V) \rightarrow (VI) y (IV)
+
\hbox{(VII) \rightarrow } (II), por ejemplo, los
siguientes: disolventes orgánicos como éteres como, por ejemplo,
éter dietílico, éter mono- o dimetílico de glicol, dioxano o
tetrahidrofurano, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno,
ciclohexano o fracciones de petróleo o hidrocarburos halogenados
como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, o
dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, triamida del ácido
hexametilfosfórico, acetato de etilo, piridina, trietilamina o
picolina. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes
mencionados, dado el caso, también con agua. Son especialmente
preferidos la piridina, N-metilpirrolidona,
dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
Los procedimientos (IV) + (V) \rightarrow (VI)
y (IV) + (VII) \rightarrow (II) se pueden llevar a cabo, dado el
caso, también en presencia de un compuesto de cobre (I) o cobre
(II). Se prefieren el yoduro de cobre (I) y el óxido de cobre
(II).
Como bases son adecuadas para los procedimientos
(IV) + (V) \rightarrow (VI) y (IV) + (VII) \rightarrow (II)
carbonatos e hidrogenocarbonatos de metal alcalino, especialmente
carbonato de sodio y potasio, hidróxidos de metal alcalino,
especialmente hidróxido de sodio o aminas orgánicas, especialmente
tri-alquil
(C_{1}-C_{6})aminas como, por ejemplo, la
trietilamina. Se prefieren especialmente hidróxido de potasio,
hidróxido de sodio y carbonato de potasio.
Las bases se usan por lo general en una cantidad
de 0,1 moles a 5 moles, preferiblemente de 1 mol a 3 moles referido
respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula general (IV) o
(V).
Como grupo saliente X en el procedimiento (IV) +
\hbox{(V) \rightarrow } (VI) variante a) o Y en el
procedimiento (IV) + (V) \rightarrow (VI) variante b) es adecuado,
por ejemplo, halógeno o un grupo sulfonato como, por ejemplo,
triflato. Se prefieren flúor, cloro o bromo.
Las reacciones se pueden llevar a cabo a presión
normal, pero también a presión elevada o reducida (por ejemplo, de
50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
Las reacciones se llevan a cabo en un intervalo
de temperatura de 20ºC a 200ºC, preferiblemente de 100ºC a
160ºC.
Se conocen procedimientos para la reducción de un
grupo nitro aromático para la etapa de procedimiento (VI)
\rightarrow (IIa) (por ejemplo en "Comprehensive Organic
Transformations" de R.C. Larock,, Nueva York, 1989, páginas 411 a
415 y la bibliografía citada en el mismo).
Se conoce la introducción de grupos protectores
de hidroxi así como procedimientos para su escisión (por ejemplo en
"Protective Groups in Organic Synthesis", de T.W. Greene,
P.G.M. Wuts, segunda edición, Nueva York, 1991, y la bibliografía
citada en el mismo, J. Org. Chem. 1999, 64, 9719 a
9721).
Como grupo protector R^{5} en la secuencia de
reacción (IV) + (V) \rightarrow (VI) \rightarrow (IIIb) son
adecuados, por ejemplo, metilo, bencilo, alilo, metoximetilo,
2-trimetilsililo-etoximetilo o
trimetilsililo. Se prefieren metilo y bencilo.
Los compuestos de fórmula general (III) se pueden
adquirir comercialmente, son conocidos de la bibliografía o se
pueden sintetizar de forma análoga a procedimientos conocidos de la
bibliografía (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc. C
1968, 1265; Chem. Ber. 1967, 100, 1696; los
cloruros de ácido alcanosulfónico fluorados se pueden obtener, por
ejemplo, según los documentos WO-A 98/37061 o
DE-A-1942264).
Los compuestos de fórmula general (IV), (V) y
(VII) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos
conocidos.
Los compuestos de fórmulas generales (IV) y (V)
se pueden adquirir comercialmente, son conocidos de la bibliografía
o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos de
la bibliografía (véase, por ejemplo, "Advanced Organic
Chemistry" de J. March, cuarta edición, Wiley, 1992, páginas 531
a 534 y 1925 o la bibliografía citada en el mismo, Synthesis
1990, 1145 a 1147).
De forma sorprendente los compuestos de acuerdo
con la invención muestran un espectro valioso de actividad
farmacológica no predecible.
Se caracterizan como agonistas del receptor
cannabinoide muy activos con mayor estabilidad metabólica y mayor
biodisponibilidad oral. Por tanto, son adecuados especialmente para
terapia por vía oral.
Se pueden usar solos o en combinación con otros
medicamentos para la profilaxis y tratamiento de dolores agudos y/o
crónicos (para una clasificación véase "Classification of Chronic
Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain
Terms", segunda edición, Meskey y Begduk, editores:
IASP-Press, Seattle, 1994) así como enfermedades
neurodegenerativas, especialmente para el tratamiento de dolores
inducidos por cáncer y dolores neuropáticos crónicos como, por
ejemplo, en neuropatía diabética, neuralgia postherpética, lesiones
de los nervios periféricos, dolor central (por ejemplo, como
consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia trigeminal, y otros
dolores crónicos como, por ejemplo, lumbago, dolor de espalda (dolor
lumbar bajo) o dolores reumáticos. Además, estas sustancias son
adecuadas también para la terapia de dolores agudos primarios de
cualquier origen y de los estados de dolor secundarios resultantes
de estos, así como para la terapia de estados de dolor cronificados
previamente agu-
dos.
dos.
Para la combinación con los compuestos de acuerdo
con la invención para el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos
son adecuados, por ejemplo, opiáceos, por ejemplo, tramadol,
morfina, dihidrocodeína, dextropropoxifeno, antidepresivos
tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, anticonvulsivos, por
ejemplo, carbamazepina, gabapentina, inhibidores de la inflamación
no esteroideos (AINE), por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
incluyendo inhibidores de la COX-2, por ejemplo,
rofecoxib, celecoxib.
Igualmente son adecuados los compuestos de
acuerdo con la invención también para la terapia de estados de
enfermedad primarios y/o secundarios del cerebro, por ejemplo,
durante o después de vasoespasmos cerebrales, migrañas,
espasticidad, hipoxia y/o anoxia de origen no mencionado
previamente, asfixia perinatal, enfermedades autoinmunes,
enfermedades orgánicas y metabólicas, que pueden ir asociadas a una
lesión cerebral así como lesiones cerebrales como consecuencia de
enfermedades cerebrales primarias, por ejemplo, epilepsia y
alteraciones atero- y/o arterioscleróticas. Los compuestos de
acuerdo con la invención son igualmente adecuados para el
tratamiento de dolencias crónicas o psiquiátricas como, por ejemplo,
depresión, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas como,
por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson o de Huntington,
esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA),
neurodegeneración por infecciones agudas y/o crónicas, víricas o
bacterianas y demencia por multiinfarto.
Además de lo anterior se pueden usar en
medicamentos para el tratamiento de emesis, náuseas, glaucoma, asma,
anorexia, convulsiones, reuma, sedación y alteraciones del
movimiento.
Las sustancias de acuerdo con la invención son
adecuadas también para el tratamiento de enfermedades que son
provocadas por infección bacteriana y/o vírica que se basan en
alteraciones directas y/o indirectas del sistema inmune o en
malfuncionamientos con implicación del sistema inmune como, por
ejemplo, en enfermedades autoinmunes locales o sistémicas (por
ejemplo, lupus eritematoso en todas sus variantes), enfermedades
inflamatorias y/o de origen autoinmunológico de articulaciones (por
ejemplo, poliartritis crónica primaria, inflamaciones de origen
traumático), enfermedades inflamatorias y/o de origen
autoinmunológico del esqueleto o aparato muscular, procesos de
enfermedad inflamatorios y/o condicionados de forma autoinmunológica
de los órganos internos (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, glomerulonefritis) y de los órganos externos (por
ejemplo, reacciones alérgicas por captación aerógena de antígenos) y
del sistema nervioso central (por ejemplo, esclerosis múltiple,
enfermedad de Alzheimer, enfermedades psiquiátricas) así como de los
órganos sensoriales, enfermedades primarias y/o secundarias y/o
autoinmunológicas del sistema hematopoyético y del sistema inmune
(por ejemplo, reacciones de rechazo, SIDA) propio, así como en
enfermedades de la piel de origen inflamatorio y/o inmunológico en
humanos y animales. Además estas sustancias actúan sobre los
síntomas indirectos de estas enfermedades como, por ejemplo, el
dolor.
Se prefiere su uso para el tratamiento de dolor,
espasticidad, isquemias cerebrales y trauma craneoencefálico.
La actividad in vitro de los compuestos de
acuerdo con la invención en los receptores cannabinoides se pueden
demostrar con los siguientes ensayos biológicos:
Se prepararon cultivos de una línea celular
indicadora CHOCB1 de ratas según el procedimiento descrito en el
documento A-98/37061, página 55 y siguientes.
Para el seguimiento de la sustancia se usó el
siguiente protocolo de ensayo: los cultivos de la cepa se cultivaron
en medio Eagle modificado de Dulbecco al 50%/F-12
(DMEM/F12) al 50% con STF al 10% a 37ºC en CO_{2} al 10% y se
diluyeron respectivamente tras 2 a 3 días a 1:10. Se sembraron los
cultivos de ensayo con 5000 células por pocillo en placas de 96
pocillos y se mantuvieron durante 70 horas a 37ºC. Luego se lavaron
los cultivos cuidadosamente con disolución salina tamponada con
fosfato y se reconstituyeron con medio Ultra-CHO sin
suero (Bio-Whitaker). Las sustancias disueltas en
DMSO se diluyeron una vez en el medio y se pipetearon a los cultivos
de ensayo (concentración final en DMSO máxima en el preparado de
ensayo: 0,5%). 20 minutos después se añadió forscolina y se
incubaron los cultivos a continuación durante 3 horas en la
incubadora a 37ºC. Después se separaron los sobrenadantes y se
lisaron las células mediante adición de 25 \mul de reactivo de
lisis (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, glicerina al 10%,
Triton X100 al 3%). Después se añadió directamente disolución
sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina
0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se midió la actividad luciferasa con un sistema de cámara Hamamatsu.
0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se midió la actividad luciferasa con un sistema de cámara Hamamatsu.
Para la inactivación de las proteínas G_{i} se
trataron los cultivos de ensayo antes del ensayo durante 16 horas
con
\hbox{5 ng/ml} (concentración final) de toxina de
B. pertussis.
Se calcularon los valores CI_{50} con el
programa GraphPadPrism (ecuación de Hill, especial: competición por
un sitio).
El ejemplo 17 muestra en este ensayo un valor de
CI_{50} de 0,81 nM.
Se transfectaron de forma estable células CHOluc9
con el receptor CB2 humano. Se llevaron a cabo la transfección,
selección de clon y desarrollo del ensayo de forma análoga a los
trabajos con el receptor CB1 de ratas. Se usó el siguiente protocolo
de ensayo para la caracterización farmacológica de las células y
para el ensayo de la sustancia:
Se cultivaron los cultivos de la cepa en medio
Eagle modificado de Dulbecco al 50%/F-12 (DMEM/F12)
al 50% con STF al 10% a 37ºC en CO_{2} al 10% y se diluyeron
respectivamente tras 2 a 3 días a 1:10. Se sembraron los cultivos de
ensayo con 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos en
medio DMEM/F12 con STF al 5% y se mantuvieron durante 70 horas a
37ºC. Luego se separó el medio de los cultivos y se sustituye por
medio Ultra-CHO sin suero
(Bio-Whittaker). Las sustancias disueltas en DMSO
(concentración final 200 veces) se pipetearon a los cultivos de
ensayo (concentración final en DMSO máxima en el preparado de
ensayo: 0,5%) y 20 minutos después se añadió forscolina. A
continuación se incubaron los cultivos durante 3,5 horas en la
incubadora a 37ºC. Después se separaron los sobrenadantes y se
lisaron las células mediante adición de 25 \mul de reactivo de
lisis (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, glicerina al 10%,
Triton X100 al 3%). A continuación se añadieron directamente 50
\mul de disolución sustrato de luciferasa, doblemente concentrada
(ATP 2,5 mM, luciferina 1 mM, coenzima A 0,2 mM, tricina 10 mM,
MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se
determinó la actividad de la luciferasa con un sistema de medida por
cámara fotomultiplicadora (Hamamatsu).
Se calcularon los valores CI_{50} con el
programa GraphPad Prism^{TM} (ecuación de Hill, especial:
competición por un sitio).
Se prepara proteína de membrana según
procedimientos convencionales a partir de distintos tejidos o de
células. Se pipetean conjuntamente tampón, ligando marcado, DMSO o
sustancia de ensayo, a continuación se incorporan
\hbox{100
\mu g} de proteína, se mezcla bien la mezcla y se incuba
durante 60 minutos a 30ºC en baño de agua. Una vez transcurrido el
tiempo de incubación se detiene la reacción mediante adición de
tampón de incubación enfriado con hielo en cada tubo. Tras separar
por filtración se lava con 0,75 ml de tampón de incubación. Se
transfieren los filtrados a miniviales y se determina la
radiactividad en un contador de centelleo líquido.
La estabilidad metabólica de los compuestos de
acuerdo con la invención se puede demostrar a continuación en
ensayos in vitro:
La estabilidad metabólica de los compuestos de
acuerdo con la invención se puede medir en microsomas del hígado de
rata (de forma análoga a J. Pharmacol. Exp. Ther.
1997, 283, 46 a 58).
Para la determinación de la estabilidad
microsómica y la extrapolación de la máxima biodisponibilidad
posible (Fmáx) en función del efecto de primer paso hepático
(reacciones de fase 1) se incuba la sustancia a concentración baja
con proteína microsómica durante 15 minutos, con adición de
cofactores a 37ºC.
La incubación, así como la toma de muestras, se
realiza mediante un pipeteador automático modificado de la compañía
Canberra Packard.
Como muestra la comparación con un ejemplo del
documento WO-A-98/37061, los
compuestos de acuerdo con la invención son metabólicamente más
estables en este ensayo:
\vskip1.000000\baselineskip
La biodisponibilidad de los compuestos de acuerdo
con la invención así como otros parámetros farmacocinéticos se
pueden determinar in vivo de la siguiente forma:
La sustancia se infunde mediante una cánula por
una vena lateral de la cola directamente al torrente sanguíneo
durante 15 minutos. Para la administración exacta de la dosis
elegida y del volumen se usa una jeringuilla de 20 ml calibrada.
Para la infusión se usa una bomba de Braun Melsungen número
152440/1.
La toma de sustancia se realiza como bolo
mediante una sonda esofágica.
Se reúnen muestras de sangre de animales
cateterizados (vena yugular) en tubos heparinizados. Se centrifuga
la sangre y se prepara el plasma de forma adecuada para el análisis
(CL-EM-EM). Se conserva el plasma a
< -15ºC hasta el análisis.
Los datos microsómicos (microsomas del hígado de
rata) predicen una disponibilidad posible máxima de hasta el
100%.
Los parámetros farmacocinéticos derivados de los
experimentos in vivo (rata) para el ejemplo 22 son:
- Datos por vía oral.: (dosis: 3 mg/kg): AUC_{norm}: 0,102 kg\cdoth/l, C_{max,norm}: 0,0198 kg/l, t_{max}: 2,29 h, t_{1/2}: 2,36 h, F: 33%.
- Datos por vía intravenosa: (dosis: 0,3 mg/kg): AUC_{norm}: 0,307 kg\cdoth/l, C_{max,norm}: 0,5978 kg/l, V_{ss}: 4,12 h, t_{1/2}: 1,6 h.
A este respecto significan:
- AUC_{norm}:
- la superficie normalizada a dosis de 1 mg/kg bajo la curva concentración en plasma - tiempo;
- C_{max,norm}:
- la concentración de plasma máxima normalizada a dosis de 1 mg/kg tras aplicación única;
- t_{max}:
- el tiempo, al cual se consigue la concentración máxima en el plasma tras toma única;
- t_{1/2}:
- semivida terminal;
- F:
- biodisponibilidad; proporción de la dosis en porcentaje que está disponible sistémicamente en comparación con una administración por vía intravenosa;
- V_{ss}:
- volumen de distribución aparente en "estado estacionario".
La actividad in vivo de los compuestos de
acuerdo con la invención se puede mostrar, por ejemplo, en los
siguientes modelos animales:
Se estudió la actividad agonística in vivo
en el receptor CB1 en el ensayo de hipotermia en ratas.
Mediante sonda de temperatura esofágica se aplica
la sustancia de ensayo (por vía oral) cinco minutos después de la
determinación de la temperatura corporal basal. Un grupo de control
recibe, igualmente por vía oral, sólo el disolvente de las
sustancias de ensayo (Cremophere EL 1 a 10% + agua destilada). La
temperatura corporal se mide 120 y 240 minutos tras la aplicación
por vía oral. El tamaño de los grupos por dosis alcanza 5 a 7
animales (ratas).
Hipotermia en ratas - ensayo de
agonismo
| Ejemplo | DE _{-1^{o}C} ^{a)} [mg/kg] |
| 22 | 10 |
| ^{a)} Dosis eficaz para la reducción de la temperatura corporal en 1^{o}C |
La idoneidad de los compuestos de acuerdo con la
invención para el tratamiento de estados de dolor se puede demostrar
en los siguientes modelos animales:
Se expone la trifurcación de un nervio ciático
con anestesia por pentobarbital, se realiza la axotomía de las ramas
del peroné así como de la tibia después de ligar los nervios
próximos a la zona de axotomía. Los animales de control experimentan
una pseudoperación. Después de la operación los animales que
sufrieron axotomía desarrollan una hiperalgesia mecánica crónica.
Esta hiperalgesia se ensaya con ayuda de un receptor de presión en
comparación con los animales pseudoperados (anestesiómetro
electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland
Hills, CA, EEUU).
La administración de sustancia se realiza en
distintos momentos temporales antes del ensayo de dolor mediante
distintas vías de administración (intravenosa, intraperitoneal,
oral, intratecal, intracerebrovascular, transdérmica).
El ejemplo 22 reduce la hiperalgesia en el modelo
a una dosificación eficaz mínima de 1 mg/kg por vía oral
(administración aguda, 60 minutos antes del ensayo).
La idoneidad de los compuestos de acuerdo con la
invención, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas se puede mostrar en el modelo de isquemia
cerebral focal permanente en la rata (MCA-O) o en el
modelo de hematoma subdural en la rata (SDH) (documento
WO-A-98/37061, página 60 y
siguientes).
Los nuevos principios activos se pueden
transformar de forma conocida en las formulaciones habituales como
comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y soluciones, con uso de vehículos o
disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este
respecto, el compuesto terapéuticamente eficaz deber estar presente
respectivamente en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en
peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean
suficientes para conseguir el intervalo de dosificación
indica-
do.
do.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo,
mediante dispersión de principios activos con disolventes y/o
vehículos, dado el caso, con uso de emulsionantes y/o dispersantes,
en los que se pueden usar, por ejemplo, en el caso de empleo de agua
como agente de dilución, dado el caso, disolventes orgánicos como
coadyuvantes.
La administración se realiza de forma conocida,
preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral,
especialmente perlingual o intravenosa. Sin embargo, esta puede
realizarse también mediante inhalación por la boca o nariz, por
ejemplo, con ayuda de un pulverizador, o por vía tópica por la
piel.
En general ha mostrado ser ventajoso administrar
cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg en el uso por vía
oral, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 1 mg/kg de peso
corporal para la consecución de los resultados eficaces.
Sin embargo, dado el caso, puede ser necesario
desviarse de las cantidades mencionadas, dependiendo del peso
corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento
individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del
momento temporal o intervalo en el que se realiza la administración.
De este modo pueden ser suficiente, en algunos casos, cantidades
menores de las mínimas anteriormente mencionadas, mientras que en
otros casos se deben superar los límites superiores mencionados. En
el caso de la administración de mayores cantidades puede ser
recomendable distribuir estas en varias tomas individuales durante
el día.
La determinación del tiempo de retención de los
compuestos de partida y ejemplos de preparación con HPLC se realizó
bajo las siguientes condiciones:
Columna: Kromasil C18 60*2; volumen de inyección
1,00 \mul: flujo: 0,75 ml/min; eluyente: A = H_{3}PO_{4} ac.
0,01 M, B = CH_{3}CN, gradiente [t(min): A/B]: 0: 90/10;
0,5: 90/10; 4,5: 10/90; 6,5: 10/90; 7,5: 90/10.
- ac.
- acuoso
- CH
- ciclohexano
- CCF
- cromatografía en capa fina
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- EE
- acetato de etilo (éster etílico del ácido acético)
- EI
- ionización por choque de electrones (en EM)
- EM
- espectroscopía de masas
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución, a alta presión
- Me
- metilo
- PM
- peso molecular
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- R_{f}
- índice de retención (en CCF)
- R_{t}
- tiempo de retención (en HPLC)
Se disponen 14,7 g (96,0 mmol) de
3-metil-2-nitrofenol,
53,9 g (288 mmol) de 3-bromoanisol y 18,3 g
\hbox{(96,0 mmol)} de carbonato de potasio en
aproximadamente 600 ml de piridina y se calienta a aproximadamente
140ºC. Se deja enfriar suavemente de nuevo y se añade 18,3 g (96
mmol) de yoduro de cobre (I). El resultante se agita aproximadamente
60 horas a aproximadamente 140ºC. Tras la separación del disolvente
a vacío se recoge el residuo en tolueno y se concentra de nuevo. El
residuo se recoge en diclorometano y se filtra sobre gel de sílice.
Tras el lavado con más diclorometano se lava sucesivamente con HCl
5N, NaOH 2N, HCl 5N, agua y disolución de cloruro de sodio. Tras el
secado sobre sulfato de magnesio se concentra a vacío y se purifica
el producto bruto obtenido mediante destilación en tubo de
bolas.
Rendimiento: 3,50 g (13%; pureza según HPLC
94%)
R_{f}: 0,28 (ciclohexano/acetato de etilo
5:1)
EM (EI): 259 (100%, [M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 4,94 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
2,37 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,1 - 6,65 (m, 2H), 6,67 - 6,74 (m,
1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 - 7,32
(m, 2H).
Se disponen 50,0 g (222 mml) de trifluoruro de
2-bromobenceno, 27,6 g (222 mmol) de
3-metoxifenol y 30,7 g
\hbox{(222 mmol)}
de carbonato de calcio en aproximadamente 450 ml de piridina y se
calienta brevemente a aproximadamente 100ºC. Se deja enfriar
suavemente de nuevo y se añade 17,7 g (222 mmol) de óxido de cobre
(II). La mezcla de reacción se agita aproximadamente 48 horas a
reflujo (temperatura del baño aproximadamente 140ºC). Tras la
separación del disolvente a vacío se recoge el residuo en
diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 2 N. A continuación
se lava la fase orgánica con una disolución de hidróxido sódico 1 N
y agua. Tras el secado sobre sulfato de magnesio se concentra a
vacío y se purifica el producto bruto obtenido mediante destilación
en tubo de bolas.
Rendimiento: 37,2 g (62%; pureza según HPLC
98%)
R_{f}: 0,47 (ciclohexano/acetato de etilo
5:1)
EM (EI): 268 (100%, [M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,14 min
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
3,79 (s, 3H), 6,56 - 6,65 (m, 2H), 6,71 (ddd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 Hz,
1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8
Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H).
Se disponen en argón 10,7 g (52,1 mmol) de
2-cloro-6-(trifluorometil)benzonitrilo
[ejemplo 5 en el documento
DE-A-3836159;
2-cloro-6-(triclorometil)benzonitrilo
que se puede preparar a partir de
2,6-dimetil-benzonitrilo según el
ejemplo 3 en el documento
DE-A-2214058] en DMF exento de agua,
se adicionan 7,19 g (52,1 mmol) de carbonato de potasio y 6,46 g
(52,1 mmol) de 3-metoxifenol y se agita durante 5
horas a 100ºC. A continuación se adicionan con 500 ml de NaOH 2N y
200 ml de disolución saturada de cloruro de sodio. Se extrae dos
veces con aproximadamente 300 ml de éter, se seca las fases
orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se evapora a vacío y
se somete a cromatografía ultrarrápida en 450 g de gel de sílice en
el eluyente tolueno. Se evaporan las fracciones de producto hasta
sequedad y se añade un poco de éter hasta que queda un aceite. Se
deja cristalizar, se succiona y se lava con pentano.
Rendimiento: 9,36 g (57%; pureza según HPLC
96%)
R_{f}: 0,39 (tolueno)
Punto de fusión: 68ºC
HPLC: tiempo de retención = 4,89 min
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
3,72 (s, 3H), 6,62 - 6,87 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8 Hz, 1H).
Se disponen en argón 1,00 g (5,09 mmol) de
2-cloro-3-(trifluorometil)fenol
en 10 ml de DMF, se adicionan
\hbox{0,72 g} (5,09 mmol)
de 3-fluoronitrobenceno y 0,70 g (5,09 mmol) de
carbonato de potasio. Se calienta la mezcla durante aproximadamente
16 horas a reflujo. Después de enfriar se añade la mezcla de
reacción a 50 ml de una disolución de hidróxido sódico 2N y se agita
durante 1 hora, luego se añade 20 ml de disolución de cloruro de
sodio y se agita otros 30 minutos. A continuación se extrae con
diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y
se concentra a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel
de sílice en el eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1 da 0,69
g (42%, pureza según HPLC: 100%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,39 (ciclohexano/acetato de etilo
2:1)
EM (EI): 317 (100%, [M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,22 min
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,51 (dd, J = 8 Hz, 2
Hz, 1H), 7,56 - 7,83 (m, 5H), 8,05 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H).
Los siguientes ejemplos V - XIII se preparan de
forma análoga conforme a los compuestos de partida y procedimientos
A o B a partir de los compuestos de partida correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen en argón 500 mg (1,93 mmol) de
1-metoxi-3-(3-metil-2-nitrofenoxi)benceno
en 2 ml de diclorometano exento de agua y se enfría la disolución a
-20ºC. A esta temperatura se añaden 5,8 ml de una disolución 1 M de
tribromuro de boro en diclorometano. Se deja llegar a 0ºC y se agita
durante 1 hora. Tras adición de agua se extrae tres veces con
diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con
disolución de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a vacío. La purificación cromatográfica en
gel de sílice en el eluyente ciclohexano/acetato de etilo 30:1 da
424 mg (89%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,18 (ciclohexano/acetato de etilo
2:1)
EM (EI): 245 ([M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 4,40 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
2,73 (s, 3H), 4,88 (s ancho, 1H), 6,54 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,57 -
6,66 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19
(t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H).
Se disponen en argón 10,0 g (34,1 mmol) de
1-(2-ciano-3-trifluorometilfenoxi)-3-metoxibenceno
en diclorometano exento de agua y se adiciona 13,9 g (37,5 mmol) de
yoduro de n-tetrabutilamonio. Se enfría a -78ºC y se
añaden gota a gota lentamente 120 ml de una disolución 1 N de
tricloruro de boro en diclorometano, de modo que la temperatura no
suba de -70ºC. En el transcurso de 2 horas se deja calentar hasta
temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre 300 ml
de agua helada, se extrae la mezcla tres veces con diclorometano, se
lava la fase orgánica dos veces con disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una vez con disolución de cloruro de
sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se somete a cromatografía
ultrarrápida en aproximadamente 400 g de gel de sílice con
diclorometano. Al producto oleoso obtenido se le añade pentano y se
deja cristalizar.
Rendimiento: 7,75 g (96%; pureza según HPLC
96%)
R_{f}: 0,16 (CH_{2}Cl_{2})
Punto de fusión: 108ºC
HPLC: tiempo de retención = 4,41 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
5,13 (s, 1H), 6,59 - 6,78 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H).
Se disponen 600 mg (1,98 mmol) de
3-metoxi-1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-benceno
en 6 ml de ácido acético, se adicionan 3,60 ml de ácido bromhídrico
acuoso al 48% y se calienta durante 4 horas a reflujo. Tras el
enfriamiento se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se
lavan las fases orgánicas tres veces con agua, luego se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a vacío. La cromatografía en gel
de sílice en eluyente diclorometano/ciclohexano 2:1 da 484 mg (81%,
pureza según HPLC, 96%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,39 (ciclohexano/acetato de etilo
2:1)
EM (EI): 288 ([M^{+}])
HPLC: tiempo de retención = 4,80 min
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 6,37 (t, J = 2 Hz),
6,44 (ddd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1
Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8 Hz, 1Hz, 1H), 7,56
(t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 9,69 (s,
1H).
\newpage
Se suspenden 1,70 g (4,72 mmol) de
3-benciloxi-1-[3-(trifluorometil)fenoxi]-benceno
en un recipiente de hidrogenación en 135 ml de tetrahidrofurano y
15 ml de etanol y se hidrogena tras adición de 170 mg de Pd al 10%
sobre carbón a temperatura normal a 101,13 kPa de hidrógeno durante
la noche. Para finalizar se separa el catalizador por filtración a
través de tierra de diatomeas, se concentra el filtrado y se somete
a cromatografía ultrarrápida sobre 130 g de gel de sílice en un
gradiente de ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:1.
La separación del disolvente da 1,27 g (99%,
pureza según HPLC 95%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,28 (ciclohexano/acetato de etilo
5:1)
EM (EI): 270 ([M^{+}])
HPLC: tiempo de retención = 4,78 min
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
4,97 (s, 1H), 6,53 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,56 - 6,67 (m, 2 H), 6,87 -
7,01 (m, 3H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H).
Los siguientes ejemplos XVIII - XXV se preparan
de forma análoga conforme a los procedimientos A, C o D:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disponen en argón 630 mg (1,98 mmol) de
1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-nitrobenceno
con 625 mg (9,09 mmol) de formiato de amonio y 31,5 mg de
catalizador de paladio/carbono al 10% en 7 ml de metanol. La mezcla
se calienta durante dos horas a reflujo. Tras enfriar se filtra a
través de tierra de diatomeas, se lava con metanol y se concentra el
filtrado. Se recoge de nuevo en diclorometano, se extrae tres veces
con agua, se seca las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se
concentra de nuevo. La purificación cromatográfica en gel de sílice
en el eluyente ciclohexano/acetato de etilo 6:1 da 458 mg (72%,
pureza según HPLC 90%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,48 (ciclohexano/acetato de etilo
1:1)
EM (ESI): 288 (22%, [M+H]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 4,41 min
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 5,28 (s, 2H), 6,11 -
6,19 (m, 2H), 6,38 (ddd, J = (Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8
Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,63 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz).
Se disuelve parcialmente resorcinol [44,0 g (0,4
mol) en 170 ml de N-metilpirrolidona, se adiciona
hidróxido de potasio [al menos al 85%; 34,5 g (0,52 mol)] y luego
2-cloro-6-(trifluorometil)benzonitrilo
[20,5 g (0,1 mol)]. Se agita la mezcla durante 2,5 horas a 60 a
65ºC. Tras adición de 300 ml de tolueno y 400 ml de agua se separa
la fase acuosa y se extrae otra vez con 300 ml de tolueno. Se secan
las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentra tras
filtración. La digestión del residuo oleoso con 150 ml de agua,
filtración y secado da lugar a cristales de marrón claro.
Rendimiento: 22 g (79% del valor teórico, véase
el ejemplo XV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven en argón 7,70 g (27,6 mmol) de
3-[2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]-fenol
en 60 ml de diclorometano, a continuación se adiciona a la
disolución 4,32 g (13,1 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 3,95
ml de NaOH al 45%. Se añaden 0ºC de una vez 6,64 g (31,5 mmol) de
cloruro del ácido
4,4,4-trifluorobutan-1-sulfónico
disueltos en 20 ml de diclorometano. Se agita durante 1 hora hasta
que la disolución pasa de color amarillo a naranja. Tras dilución
consiguiente con agua se extrae tres veces con diclorometano. Se
lavan las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de
sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. La purificación se
realiza mediante cromatografía ultrarrápida en 360 g de gel de
sílice en un gradiente de eluyente en etapas de
ciclohexano/diclorometano 1:1 a 1:4. La evaporación rotativa da
lugar a un residuo oleoso que se lleva a cristalización mediante
adición de pentano.
Rendimiento: primera fracción 9,21 g (74%, pureza
según HPLC 100%), segunda fracción 2,29 g (18%, pureza según HPLC
97%)
R_{f}: 0,56 (CH_{2}Cl_{2})
Punto de fusión: 60 a 61ºC
EM (ESI): 454 ([M+H]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,08 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
2,2 - 2,5 (m, 4H), 3,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 7,50
(t, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden a 200 mg (0,82 mmol) de
3-(3-metil-2-nitrofenoxi)-fenol
a temperatura ambiente en 5 ml de diclorometano en primer lugar 1 ml
de disolución de hidróxido de tetrabutilamonio al 40%, luego tras 5
minutos de agitación 153 mg (0,90 mmol) de cloruro del ácido
pentanosulfónico. Después de 1,5 horas de agitación se adiciona 0,5
ml de disolución de NaHCO_{3} al 10%, se filtra la mezcla a
través de un cartucho de Extrelut de 3 g (Merck Darmstadt, número de
fabricación: 115095) y se lavan los cartuchos varias veces con
diclorometano. La purificación cromatográfica en gel de sílice en el
eluyente ciclohexano/acetato de etilo 30:1 da lugar a 255 mg (82%,
pureza según HPLC 99%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,35 (ciclohexano/acetato de etilo
2:1)
EM (ESI): 380 (100%, [M+H]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,29 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm =
0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 - 1,51 (m, 4H), 1,89 - 2,02 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 6,85 - 7,42 (m, 7H).
Se disponen en argón 100 mg (0,35 mmol) de
3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-anilina
en 1 ml de diclorometano. Se añaden 106 mg (1,04 mmol) trietilamina
y 77 mg (0,37 mmol) de cloruro del ácido
4,4,4-trifluorobutan-1-sulfónico,
disuelto en 1 ml de diclorometano, y se agita a temperatura
ambiente. Después de cuatro días se añaden otros 0,3 equivalentes de
cloruro del ácido 4,4,4-trifluorobutansulfónico y se
agita otros tres días. A continuación se extrae el resultante tres
veces con ácido clorhídrico 2 N y se extrae una vez con disolución
saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio y se concentra a vacío. La purificación cromatográfica
en gel de sílice en el eluyente diclorometano/ciclohexano 7:2 da
lugar a 96 mg (54%, pureza según HPLC 90%) del compuesto
objetivo.
R_{f}: 0,33 (ciclohexano/acetato de etilo
2:1)
EM (DCI/NH_{3}): 479 (100%,
[M+NH_{4}]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 8,34 min
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,80 - 1,93 (m, 2H),
2,31 - 2,50 (m, 2H), 3,25 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 8 Hz, 2
Hz, 1H), 6,85 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,38
(t, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8
Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos 4 a 24 se preparan de
forma análoga conforme a los procedimientos de ejemplos de
preparación A, B o C a partir de los compuestos de partida
correspondientes:
Los ejemplos anteriormente mencionados muestran
los siguientes datos espectroscópicos de RMN ^{1}H:
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula general (I),
en la
que
- R^{1}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{2}
- significa halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{3}
- significa alquilo (C_{4}-C_{7}), que puede estar sustituido una o varias veces con flúor o cloro,
- R^{4}
- significa hidrógeno o halógeno, y
- A
- significa oxígeno o NH.
así como sus sales y compuestos de
amonio.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los
que
- R^{1}
- significa hidrógeno, flúor cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{2}
- significa flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
- R^{3}
- significa n-butilo, n-pentilo, 4,4,4-trifluorobut-1-ilo o 5,5,5-trifluoropent-1-ilo,
- R^{4}
- significa hidrógeno, y
- A
- significa oxígeno,
así como sus
sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en los
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y A tienen el significado dado en la reivindicación 1 ó 2,
y
está presente un átomo de hidrógeno
en la posición 4 del anillo de fenilo sustituido con R^{1} y
R^{2},
así como sus sales y compuestos de
amonio.
4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en los
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y A tienen el significado dado en la reivindicación 1 ó 2,
y
R^{1} y R^{2} ocupan las
posiciones 2 y 3 del anillo de
fenilo,
así como sus sales y compuestos de
amonio.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1
a 3,
en los
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
y A tienen el significado dado en una de las reivindicaciones 1 a
4,
y
- A
- se encuentra en la posición c del resto benceno,
así como sus sales y compuestos de
amonio.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se
hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y A tienen el significado dado en la reivindicación
1,
en un disolvente inerte en
presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un
catalizador de transferencia de fase con un compuesto de fórmula
general
(III)
(III),X^{1}-SO_{2}-R^{3}
en la
que
- X^{1}
- representa un grupo saliente adecuado, y
- R^{3}
- presenta el significado dado anteriormente.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1
a 5 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
8. Medicamento que contiene al menos uno de los
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla
conjunta con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptables, esencialmente no tóxicos.
9. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de estados de dolor y/o enfermedades
neurodegenerativas.
10. Uso de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson.
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