SK3442003A3 - Phenoxyphenyl alkane sulfonates, method for producing thereof, their use in production of medicaments that comprise said compounds - Google Patents

Phenoxyphenyl alkane sulfonates, method for producing thereof, their use in production of medicaments that comprise said compounds Download PDF

Info

Publication number
SK3442003A3
SK3442003A3 SK344-2003A SK3442003A SK3442003A3 SK 3442003 A3 SK3442003 A3 SK 3442003A3 SK 3442003 A SK3442003 A SK 3442003A SK 3442003 A3 SK3442003 A3 SK 3442003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compounds
phenoxyphenyl
formula
trifluoromethyl
group
Prior art date
Application number
SK344-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Heil
Heinrich Meier
Paul Naab
Arnd Voerste
Vry Jean-Marie-Viktor De
Dirk Denzer
Frank Mauler
Klemens Lustig
Jan-Bernd Lenfers
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK3442003A3 publication Critical patent/SK3442003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/20—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C309/22—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

FENOXYFENYL-ALKÁNSULFONÁTY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH
POUŽITIE NA VÝROBU LIEČIV A LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových fenoxyfenyl-alkánsulfonátov, spôsobu ich výroby, ich použitia na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu ochorení, obzvlášť ošetrení bolestivých stavov a neurodegeneratívnych ochorení a liečiv tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Medzi obsahovými látkami konope (Cannabis sativa) je farmakologicky najdôležitejší A9-tetrahydrocannabinol (A9-THC), ktorý vyvoláva významné efekty Cannabis na ľudský centrálny nervový systém (CNS). Potenciálne historické a kontemporárne terapeutické aplikácie Cannabis-preparátov zahrňujú mimo iného analgéziu, anorexiu, glaukóm a poruchy pohybu.
Dosiaľ boli identifikované dva subtypy cannabinoid-receptorov a jeden štiepny variant. CB1- a CB2-receptory majú sedem transmembránových regiónov a patria ku skupine G-proteín-viazaných receptorov. CB1-receptor a štiepny variant CB1a sú prevažne lokalizované v centrálnom nervovom systéme. CB2-receptor bol prevažne zistený v periférnom tkanive, obzvlášť v leukocytoch, slezine a makrofágoch.
Doposiaľ sú známe viaceré štruktúrne triedy cannabinoid-receptoragonistov: klasické cannabinoidy, ako je napríklad A9-THC, neklasické cannabinoidy, ako sú napríklad aminoalkylindoly a eikosanoidy. K posledným patria endogénny CB1-receptor-agonist anandamid.
Vo WO-A-98/37061, WO-A-00/10967 a WO-A-00/10968 sú popísané určité aryloxyfenyl-alkánsulfonáty ako cannabinoid-receptor-agonisty pre ošetrenie neurodegeneratívnych ochorení.
V US-A 3 462 473, Biochem. Pharcamol. 1972, 21, 1127-1134, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 1971, 30, 841-847 a J. Pharm. Sci. 1973, 62, 1780-1784 sú popisované určité p-fenoxyfenyl-alkánsulfonáty a ich
PP 0344-2003
32091/H hypocholesterinemické, poprípade hypolipidemické účinky.
Okrem toho sú známe určité fenoxyfenyl-alkánsulfonáty a ich použitie ako herbicídov (1), antimikrobiálnych činidiel (2), klzných prostriedkov (3). senzibilizátorov pre termo-papier (4) a syntetických medziproduktov (5): (1) EPA-0 023 725; US-A-3 929 903; US-A-4 415 354; Chem. Abstr. 1979, 91, 175034 (JP-A-54066631); Chem. Abstr. 1981, 94, 156552 (JP-A-55154953); Chem. Abstr. 1981, 95, 168773 (JP-A-56046859); Chem. Abstr. 1981, 95, 168789 (JP-A-56079665; Chem. Abstr. 1989, 111, 2678 (JP-A-63104903); (2) DE-A-14 93 776; DE-A-21 31 754; US-A-3 629 477; US-A-3 772 445; US-A-3 850 972; CH-B-450 347; CH-B-459 656; Chem. Abstr. 1975, 83, 72725 (JP-B50003375); (3) US-A-3 346 612; (4) US-A-4 837 197; (5) Chem. Abstr. 1997, 127, 26629 (JP-A-09087210; Tetrahedr. 1990, 46, 4161-4164; J. Am. Chem. Soc. 1998, 39, 435-436.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je príprava cannabinoid-receptorantagonístov so zlepšeným účinkom.
Uvedená úloha je vyriešená novými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
R2 znamená atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu,
PP 0344-2003
32091/H kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
R3 znamená alkylovú skupinu so 4 až 7 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť raz alebo viackrát substituovaná fluórom alebo chlórom,
R4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
A znamená kyslík alebo skupinu NH.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zodpovedajúcich zmesí. Tieto zmesi enantiomérov a diastereomérov sa dajú známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež vyskytovať vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť tiež kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
K predloženému vynálezu patria tiež amóniové zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť prevedením voľných amínov pomocou alkylácie.
PP 0344-2003
32091/H
V rámci predloženého vynálezu majú substituenty všeobecne nasledujúce významy:
alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkylový zbytok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, napríklad metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, i-butylovú, s-butylovú a t-butylovú skupinu;
alkylová skupina so 4 až 7 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkylový zbytok so 4 až 7 uhlíkovými atómami, napríklad n-butylovú, i-butylovú, s-butylovú, i-butylovú, t-butylovú, ipentylovú, n-pentylovú, hexylovú alebo heptylovú skupinu, pričom výhodná je nbutylová, n-pentylová a π-hexylová skupina;
atóm halogénu zahrňuje v rámci predloženého vynálezu atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, pričom výhodný je chlór alebo fluór.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
R2 znamená atóm fluóru, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
R3 znamená n-butylovú, n-pentylovú, 4,4,4-trifluórbut-1 -ylovú alebo 5,5,5trifluórpent-1 -ylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm a
A znamená kyslíkový atóm.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1, R2, R3, R4 a A majú vyššie uvedený význam a vodíkový atóm je v polohe 4 fenylového kruhu, substituovaného R1 a R2.
Toto je znázornené pomocou nasledujúceho schematického vzorca:
PP 0344-2003
32091/H
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1, R2, R3, R4 a A majú vyššie uvedený význam a
R1 a R2 sú v polohách 2 a 3 fenylového kruhu.
Polohy R1 a R2 na fenylovom kruhu môžu byť znázornené pomocou nasledujúcich schematických vzorcov:
Rovnako celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1, R2, R3, R4 a A majú vyššie uvedený význam a
A je v polohe c benzénového zvyšku.
Poloha A na benzénovom zvyšku môže byť znázornená pomocou nasledujúceho schematického vzorca :
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1, R2, R3, R4 a A majú vyššie uvedený význam.
R1 a R2 sú v polohách 2 a 3 fenylového kruhu a A je v polohe c benzénového zvyšku.
Polohy R1, R2 a A je možné znázorniť pomocou nasledujúcich
PP 0344-2003
32091/H schematických vzorcov :
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom majú R1, R2, R4 a A vyššie uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej bázy a poprípade za prítomnosti katalyzátora fázového transferu so zlúčeninou všeobecného vzorca lll
X1_SO2-R3 (lll), v ktorom
X1 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a
R3 má vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou všeobecne známych spôsobov tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
PP 0344-2003
32091/H v ktorých majú R1, R2, R4 vyššie uvedený význam ,
a) Y znamená hydroxyskupinu a X znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, alebo naopak
b) Y znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a X znamená hydroxylovú skupinu a
E znamená nitroskupinu alebo skupinu vzorca -O-R5, pričom
R5 znamená vhodnú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej bázy a poprípade za prítomnosti medenej alebo meďnatej zlúčeniny, najprv na zlúčeninu všeobecného vzorca VI
v ktorom majú R1, R2, R4 a E vyššie uvedený význam a
[A] táto sa potom v prípade, že E znamená nitroskupinu, za vhodných podmienok pomocou obvyklých metód redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca lla
v ktorom majú R1, R2 a R4 vyššie uvedený význam, alebo sa [B] v prípade, že E znamená skupinu -O-R5, ochranná skupina R5 za
PP 0344-2003
32091/H vhodných podmienok pomocou obvyklých metód odstráni za uvoľnenia zlúčeniny všeobecného vzorca llb
O), v ktorom majú R1, R2 a R4 vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu tiež vyrobiť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
v ktorých majú R1, R2, R4, A, X a Y vyššie uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej bázy a poprípade za prítomnosti medenej alebo meďnatej zlúčeniny.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možno napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
PP 0344-2003
32091/H
0-R
K2CO3
X - Cl alebo Br nebo benzyl prípadne s Cul nebo CuO
RD = benzyl; H2, Pd/C
R5 = CH3; HBr/ι etylacetát , BBr3 alebo BCls/NBu^I
R1
R3SO2-CI NaOH/NEu.Er alebo NBu^OH
X = Cl alebo Br
O ” 3 .0-3-R
II rozpúšťadlá, ktoré sa za zvolených reakčných podmienok nemenia alebo sa menia iba nepodstatne.
Pre spôsob (II) + (III) -> (I) vhodné inertné rozpúšťadlá sú napríklad
PP 0344-2003
32091/H étery, ako je napríklad dietyléter, glykolmonometyléter, glykoldimetyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, cyklohexán alebo ropné frakcie, alebo halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, alebo dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, etylester kyseliny octovej, pyridín, trietylamín alebo pikolín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel, poprípade tiež s vodou. Obzvlášť výhodný je metylénchlorid, zmes metylénchloridu a vody, tetrahydrofurán, dioxán a zmes dioxánu a vody.
Ako báza sú pre reakciu (II) + (|||) (|) vhodné organické aminy, obzvlášť trialkylamíny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, ako je napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, alebo heterocyklény, ako je pyridín, metylpiperidín, piperidín alebo N-metylmorfolín, hydroxidy alebo uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, alebo alkoholáty, ako je napríklad metanolát sodný alebo etanolát sodný. Výhodný je trietylamín, pyridín a hydroxid sodný.
Bázy sa všeobecne používajú v množstve 0,1 mol až 5 mol, výhodne 1 mol až 3 mol, vždy vzťahujúc na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Spôsob (II) + (III) -> (I) sa môže poprípade tiež uskutočňovať za prítomnosti katalyzátora fázového transféru. Ako katalyzátor fázového transféru sú vhodné napríklad kvartérne amóniové soli, výhodne tetrabutylamóniumbromid.
Ako odštiepiteľná skupina X1 je vhodný napríklad halogén, výhodne chlór.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za normálneho tlaku, ale tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Spôsob (II) + (III) -> (I) sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 30 °C.
Ako vhodné inertné rozpúšťadlá pre spôsob (IV) + (V) -» (VI) a (IV) + (VII) -> (II) sa javia napríklad nasledujúce: organické rozpúšťadlá, ako sú étery,
PP 0344-2003
32091/H napríklad dietyléter, glykolmonometyléter, glykoldimetyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, cyklohexán alebo ropné frakcie, alebo halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, alebo dimetylsulfoxid, dimetylformamid, Nmetylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, etylester kyseliny octovej, pyridín, trietylamín alebo pikolín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel, poprípade tiež s vodou. Obzvlášť výhodný je pyridín, N-metylpyrolidón, dimetylformamid a dimetylsulfoxid.
Spôsoby (IV) + (V) -a (VI) a (IV) + (VII) -> (II) sa môžu poprípade uskutočňovať tiež za prítomnosti med’nej alebo meďnatej zlúčeniny. Výhodný je jodid meďný a oxid meďnatý.
Ako bázy sú vhodné pre spôsoby (IV) + (V) -» (VI) a (IV) + (VII) -> (II) uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov, obzvlášť uhličitan sodný a draselný, hydroxidy alkalických kovov, obzvlášť hydroxid sodný, alebo organické amíny, obzvlášť trialkylamíny s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, ako je napríklad trietylamín. Obzvlášť výhodný je hydroxid draselný, hydroxid sodný a uhličitan draselný.
Bázy sa všeobecne používajú v množstve 0,1 mol až 5 mol, výhodne 1 mol až 3 mol, vždy vzťahujúc na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca IV, poprípade V.
Ako odštiepiteľné skupiny X pri spôsobe (IV) + (V) -> (VI) variant a), poprípade (VI) variant a), poprípade Y pri spôsobe (IV) + (V) -> (VI) variant b), sú vhodné napríklad halogény alebo sulfáto-skupiny, ako je napríklad triflát. Výhodný je fluór, chlór alebo bróm.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za normálneho tlaku, ale tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Reakcie sa uskutočňujú pri teplote v rozmedzí 20 °C až 200 °C, výhodne 100 °C až 160 °C.
Metódy redukcie aromatickej nitroskupiny pre krok spôsobu (VI) -» (Ha) sú známe (pozri napríklad R. C. Larock, „comprehensive Organic Transformations“, New York, 1989, str. 411-415 a tu citovaná literatúra).
PP 0344-2003
32091/H
Zavedenie ochranných skupín hydroxyskupín, ako i metódy ich odštiepovania, sú známe (pozri napríklad T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2nd Ed. New York, 1991 a tu citovaná literatúra; J. Org. Chem. 1999, 64, 9719-9721).
Ako ochranné skupiny R5 pri reakčnej sekvencií (IV) + (V) -> (VI) -> (Ilb) sú vhodné napríklad metylová, benzylová, alylová, metoxymetylová, 2trimetylsilyl-etoxymetylová alebo trimetylsilylová skupina. Obzvlášť výhodná je metylová a benzylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú komerčne dostupné, z literatúry známe alebo sa môžu syntetizovať analogicky ako pri spôsoboch, známych z literatúry (pozri napríklad J. Chem. Soc. C 1968, 1265; Chem. Ber. 1967, 100, 1696; fluórované chloridy alkánsulfónových kyselín sa môžu napríklad získať podľa WO-A-98/37061 alebo DE-A-19 422 64).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, V a VII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou známych metód.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV a V sú komerčne dostupné, z literatúry známe alebo sa môžu pomocou z literatúry známych spôsobov vyrobiť (pozri napríklad J. March, „Advanced Organic Chemistry“ 4th Ed., Wiiey, 1992, str. 531-534 a 1295 a tu citovaná literatúra; Synthesis 1990, 1145-1147).
Prekvapivo vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nepredpokladateľne cenné spektrum farmakologických účinkov.
Vyznačujú sa ako vysoko účinné cannabinoid-receptor-agonisty s vysokou metabolickou stabilitou a vysokou orálnou bioprijateľnosťou. Preto sú vhodné obzvlášť pre orálnu terapiu.
Môžu sa používať samotné alebo v kombinácii s inými liečivami na profylaxiu a ošetrenie akútnych a/alebo chronických bolestí (pre klasifikáciu pozri „Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms“, 2. vyd., Mespey a Begduk, Hrsg.; lASP-Press. Seattle, 1994), ako i neurodegeneratívnych ochorení, obzvlášť na ošetrenie rakovinou indukovaných bolestí a chronických neuropatických bolestí, ako napríklad pri diabetickej neuropatii, postherpetickej neuralgii, poškodení periférnych nervov, pri centrálnej bolesti (napríklad ako dôsledok cerebrálnej
PP 0344-2003
32091/H ischémie) a trigeminálnej neuralgii a iných chronických bolestiach, ako je napríklad lumbago, bolesti chrbta (low back pain) alebo pri reumatických bolestiach. Okrem toho sú vhodné tieto látky tiež na terapiu primárnych akútnych bolestí každého pôvodu a z nich rezultujúcich sekundárnych bolestivých stavov, ako i na terapiu chronifikovaných, pôvodne akútnych bolestivých stavov.
Pre kombináciu so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu na ošetrenie akútnych a/alebo chronických bolestí sú vhodné napríklad opiáty, napríklad tramadol, morfín, dihydrocodeín, dextropropoxyfén, tricyklické antidepresíva, napríklad amitriptylín, anticonvulsíva, napríklad carbamazepín, gabapentín, nesteroidálne inhibítory zápalov (NSAlDs), napríklad aspirín, naproxén a COX-2-inhibítory, napríklad rofecoxib a celecoxib.
Rovnako vhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež na terapiu primárnych a/alebo sekundárnych stavov ochorení mozgu, napríklad počas alebo po cerebrálnych vazospasmoch, migréne, spasticite, hypoxii a/alebo anoxii nie vopred uvedenej genézy, perinatálnej asphyxie, autoimunitných ochorení, ochorení látkovej výmeny a orgánov, ktoré sa môžu vyskytovať s poškodením mozgu, ako i poškodenie mozgu v dôsledku primárneho ochorenia mozgu, napríklad kŕčové ochorenia a atero- a/alebo arteriosklerotické zmeny. Na ošetrenie chronických, alebo psychiatrických ochorení, ako sú depresie, žalúdočné vredy, neurodegeneratívne ochorenia, ako je napríklad Alzheimerova, Parkinsonova alebo Huntingtonova choroba, skleróza multiplex, amyotropická laterálna skléroza (ALS), neurodegenerácia akútnymi a/alebo chronickými, vírusovými, aiebo bakteriálnymi infekciami a multiinfarktová demencia, sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu rovnako, vhodné.
Okrem toho sa môžu použiť v liečivách na ošetrenie emesis, nevoľnosti, glaukómu, astmy, anorexie, konvulzií, reumy, útlmu a poruchy pohybu.
Látky podľa predloženého vynálezu sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení, ktoré boli spôsobené bakteriálnou a/alebo vírusovou infekciou, ktoré spočívajú na priamych a/alebo nepriamych zmenách imunitného systému, prípadne chýbajúcich riadiacich mechanizmoch za spolupôsobenia imunitného
PP 0344-2003
32091/H systému, ako napríklad pri lokálnych alebo systemických autoimunitných ochoreniach (napríklad lupus erytematodes vo všetkých svojich variantoch), zápalovo a/alebo autoimunologicky spôsobených ochoreniach kĺbov (napríklad primárna chronická polyartritída, traumatický spôsobené zápaly), zápalovo a/alebo autoimunologicky spôsobených ochorení kostí a svalového aparátu, zápalovo a/alebo autoimunologicky spôsobených procesov ochorení vnútorných orgánov (napríklad Crohnova choroba, ulceratívna kolitída a glomerulonefritída) a vonkajších orgánov (napríklad alergické reakcie aerogénnym príjmom antigénov) a centrálneho nervového systému (napríklad skleróza multiplex, Alzheimerova choroba, psychiatrické ochorenia), ako i zmyslových orgánov, primárnych a/alebo sekundárnych a/alebo automimunologických ochorení krvotvorného systému a imunitného systému (napríklad odmietavé reakcie, AIDS) samotných, ako i pri ochoreniach kože, zápalového a/alebo imunologického pôvodu u ľudí a zvierat. Ďalej pôsobia tieto látky u nepriamych symptómov týchto ochorení ako je napríklad bolesť.
Výhodné je použitie uvedených látok na ošetrenie bolestí, spasticity, cerebrálnych ischémií a lebečnej mozgovej traumy.
Účinok in vitro zlúčenín podľa predloženého vynálezu na cannabinoidreceptory je možno ukázať pomocou nasledujúceho biologického pokusu.
1. CB1-luciferáza-reportergén-test na krysách
Základné kultúry krysej CHOCBI-reportér-bunkovej línie boli vyrobené metódou, popísanou vo WO-A-98/37061, str. 55 a ďalšie.
Pre screening substancie bol použitý nasledujúci protokol : základné kultúry sa pestujú v 50 % dulbecco modifikovanom eagle médiu /50 % F-12 (DMEM/F 12) s 10 % FCS pri teplote 37 °C pod 10 % CO2 a po 2 až 3 dňoch sa nariedia 1:10. Testované kultúry sa nanesú s 5000 bunkami pre jamku na doštičku s 96 jamkami a ponechajú sa po dobu 70 hodín pri 37 °C. Potom sa kultúry opatrne premyjú fosfátom pufrovanou soľankou a rekonštituujú sa bezsérovým ultra-CHO médiom (Bio-Whittaker). Substancie rozpustené v dimetylsulfoxide sa 1x zriedia v médiu a pipetujú sa k testovaným kultúram (maximálna DMSO konečná koncentrácia v testovanej vsádzke : 0,5 %). 20 minút neskôr sa pridá forskolín a kultúry sa potom inkubujú po dobu 3 hodín
PP 0344-2003
32091/H v množiacej komore pri teplote 37 °C. Potom sa kvapalina nad kultúrou odstráni a bunky sa lýzujú prídavkom 25 μΙ lýzovacieho činidla (25 mM trifosfátu, pH 7,8 s 2 mM DTT, 10 % glycerol, 3 % Tritón X100). Priamo potom sa pridá roztok substrátu luciferázy (2,5 mM ATP, 0,5 mM luciferín, 0,1 mM koenzým A, 10 mM tricín, 1,35 mM síran horečnatý, 15 mM DTT, pH 7,8), krátko sa potrepe a meria sa aktivita luciferázy pomocou kamerového systému Hamamatsu.
Na inaktiváciu G, - proteínov sa testované kultúry pred testom spracujú po dobu 16 hodín 5 ng/ml (konečná koncentrácia) Pertussis toxínu.
Hodnoty IC50 sa vypočítajú pomocou programu GraphPad-Prism (Hillrovnice, špeciálne : one-site competition).
Príklad 17 ukazuje v tomto teste hodnotu IC50 0,81 nM.
2. hCB2-luciferáza-reportergen-test
CHOIuc9 bunky sa stabilne transfikujú s humánnym CB2-receptorom. Transfekcia, klonová selekcia a vyvíjanie testu sa uskutočňuje analogicky ako pri práci s krysím CB1-receptorom. Nasledujúci testovací protokol sa použije na farmakologickú charakterizáciu buniek a na testovanie substancie.
Základné kultúry sa pestujú v 50 % dulbecco modifikovanom eagle médiu / 50 % F-12 (DMEM/F 12) s 10 % FCS pri teplote 37 °C pod 10 % CO2 a po 2 až 3 dňoch sa nariedia 1 : 10. Testované kultúry sa nanesú s 5000 bunkami pre jamku na doštičku s 96 jamkami v DMEM/F12 médiu s 5 % FCS a ponechajú sa po dobu 70 hodín pri 37 °C. Potom sa médium z kultúr odstráni a nahradí sa bezsérovým ultra-CHO médiom (Bio-Whittaker). Substancie rozpustené v dimetylsulfoxide (200x konečná koncentrácia) sa pipetujú k testovaným kultúram (maximálna DMSO konečná koncentrácia v testovanej vsádzke : 0,5 % ). 20 minút neskôr sa pridá forskolín a kultúry sa potom inkubujú po dobu 3,5 hodiny v množiacej komore pri teplote 37 °C. Potom sa kvapalina nad kultúrou odstráni a bunky sa lýzujú prídavkom 25 μΙ lýzovacieho činidla (25 mM trifosfátu, pH 7,8 s 2 mM DTT, 10 % glycerol, 3 % Triton X100). Priamo potom sa pridá roztok substrátu luciferázy dvojnásobne koncentrovaný (5 mM ATP, 0,5 mM luciferín, 0,1 mM koenzým A, 10 mM tricín, 1,35 mM síran horečnatý, 15 mM DTT, pH 7,8), krátko sa potrepe a meria sa aktivita luciferázy
PP 0344-2003
32091/H pomocou fotomultiple-kamerového meracieho systému (Hamamatsu).
Hodnoty IC50 sa vypočítajú pomocou programu GraphPad Prism™ (Hillrovnice, špeciálne: one-site competition).
3. Väzba na krysie cortex-membrány
Membránový proteín sa preparuje pomocou štandardných metód z rôznych tkanív, poprípade buniek. Napipetuje sa pufor, značený ligand, dimetylsulfoxid, alebo testovaná látka, pridá sa 100 pg proteínu, zmes sa dobre premieša a inkubuje sa po dobu 60 minút pri teplote 30 °C vo vodnom kúpeli. Po prebehnutí inkubačnej doby sa reakcia prídavkom ľadového inkubačného pufru do každej skúmavky ukončia. Po odfiltrovaní sa premyje 3/4 ml inkubačného pufru. Filter sa prevedie do minivials a zistí sa rádioaktivita v kvapalinovom scintilačnom čítači.
Metabolická stabilita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže ukázať v nasledujúcom pokuse in vitro:
4. Mikrozomálna skúška stability
Metabolická stabilita zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže merať v pečeňových mikrozómoch krýs (podľa J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283, 45-58).
Na stanovenie mikrozomálnej stability a výpočet maximálne možnej biovyužiteľnosti na základe efektu priechodu pečeňou (Leber-First-Pass Efekt) (fáza 1 reakcií) sa látka v nepatrnej koncentrácii inkubuje s mikrozomálnym proteínom po dobu 15 minút za prídavku kofaktorov pri teplote 37 °C.
Inkubácia, ako i odber vzoriek sa uskutočňuje na modifikovanom pipetovacom automate firmy Canberra Packard.
Ako ukazuje porovnávanie s príkladom z WO-A-98/37061, sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v tomto teste metabolický stabilnejšie:
PP 0344-2003
-X9HQ1 /M
Tabuľka 1
R1 R Fmax [%]
Príklad 304 z WO-A-98/37061 ch3 ch3 2
Príklad 15 Cl ch3 4
Príklad 17 H ocf3 40
Biovyužiteľnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ako i ďalšie farmakokinetické parametre sa môžu zistiť in vivo nasledujúcim spôsobom:
5. Farmakokinetika na krysiach
a) Intravenózna infúzia
Látka sa pomocou braunyly infunduje cez laterálnu chvostovú cievu priamo do krvného obehu po dobu 15 minút. Na exaktnú aplikáciu zvolenej dávky a objemu sa použije kalibrovaná 20 ml striekačka. Na infúziu sa použije pumpa Braun Melsungen č. 152440/1.
b) Perorálna aplikácia
Dávka látky sa aplikuje ako bolus pomocou pažerákovej sondy.
c) Odber vzoriek a spracovanie krvi a plazmy
Vzorky krvi sa z katetrizovaných zvierat (vena jugularis) ukladajú v heparinizovaných skúmavkách. Krv sa odstredí a plazma sa vhodným spôsobom upraví pre analytiku (LC-MS-MS). Plazma sa pre analytiku skladuje pri teplote <-15 °C.
d) Farmakokinetické výsledky
Mikrozomálne dáta (pečeňové mikrozómy krýs) vypovedajú maximálnu možnú prijateľnosť až 100 %.
PP 0344-2003
32091/H
Farmakokinetické parametre pre príklad 22, odvodené z pokusov in vívo (krysy), sú:
p.o.- dáta : (dávka . 3 mg/kg): AUCnOrm: 0,102 kg.h/l,
Cnriax,norm · 0,0198 kg/l, tmax: 2,29 h, t1/2: 2,36 h, F 33 %.
i.v. -dáta: (dávka . 0,3 mg/kg): AUCnorm:0,307 kg.h/l,
Cmax,norm : 0,5978 kg/l, vss: 4,12/k, t1/2: 1,6 h.
Pri tom znamená:
AUCnorm : na 1 mg/kg dávky normovaná plocha pod krivkou koncentrácie plazmy-čas;
Cmax.norm ·' na 1 mg/kg dávky normovaná maximálna koncentrácia plazmy po jednorazovej aplikácii;
‘max: doba, za ktorú sa dosiahne maximálna koncentrácia po jednorazovej dávke;
ti/2: terminálny polčas;
F: biovyužiteľnosť; tu podiel dávky v percentách, ktorý je v porovnaní s i.v..aplikáciou systémovo využiteľný;
VSs: apparentný rozdeľovači objem v ustálenom stave.
Účinok in vivo zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže napríklad ukázať na nasledujúcom zvieracom modeli:
6. Hypotermia (krysy)
In vivo agonistický účinok na CB1 receptor sa môže vyskúšať v pokuse hypotermie na krysách.
Päť minút po zmeraní bazálnej telesnej teploty pomocou pažerákovej teplotnej sondy sa aplikuje skúšaná látka (orálne). Kontrolná skupina dostane rovnako orálne iba rozpúšťadlo skúšanej látky (Cremophere EL 1-10 % + dest. voda). Telesná teplota sa meria 120 a 240 minút po orálnej aplikácii. Veľkosť skupín pre dávku je 5 až 7 zvierat (krýs).
Skúška hypotermie-agonizmu u krýs
Príklad ED.rca) [mg/kg]
22 10
PP 0344-2003
32091/H
a) efektívna dávka pre zníženie telesnej teploty o 1 °C
Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu na ošetrenie bolestivých stavov môže byť ukázaná na nasledujúcom zvieracom modeli:
7. Axotómia rozvetvenia ischiasu u krýs (model chronickej bolesti)
Za anestézie pentobarbitálom sa vypreparuje trifurkácia nervu ischiasu, axotomuje sa peroneus- a tibialis-rozvetvenie, načo sa nervy proximálne ligujú na mieste axotómie. Kontrolné zvieratá absolvujú predstieranú operáciu. Po operácii vyvíjajú zvieratá chronickú mechanickú hyperalgéziu. Táto hyperalgézia sa testuje pomocou tlačítkového záznamníka v porovnaní s predstierane operovanými zvieratami (elektronický anestesiometer Frey, IITC Inc. -Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, UCA).
Aplikácia substancie sa uskutočňuje v rôznych časových okamihoch pred testovaním bolesti rôznymi aplikačnými cestami (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., transdermálne).
Zlúčenina podľa príkladu 22 redukuje hyperalgéziu v modeli pri minimálne účinnej dávke 1 mg/kg p.o. (akútna aplikácia 60 min pred testom).
Vhodnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu napríklad na ošetrenie neurodegeneratívnych ochorení sa môže ukázať na modeli permanentnej fokálnej cerebrálnej ischémie na krysách (MCA-O) alebo na modeli subdurálneho hematómu na krysách (SDH) (WO-A-98/37061, str. 60 a ďalšie).
Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na obvyklé prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosných látok alebo rozpúšťadiel. Pri tom má byť terapeuticky účinná zlúčenina prítomná v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostačujúce na to, aby sa dosiahol uvedený priestor dávkovania.
Prípravky sa vyrobia napríklad zmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne použitím emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa môže prípadne použiť organické rozpúšťadlo ako pp rm4-?nm
32091/H pomocné rozpúšťadlo.
Aplikácia sa uskutočňuje obvyklými spôsobmi, výhodne orálne, transdermálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne. Aplikácia sa môže ale tiež uskutočňovať inhaláciou cez ústa alebo nos, napríklad pomocou spreja , alebo topicky cez kožu.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné aplikovať na dosiahnutie účinných výsledkov pri orálnej aplikácii množstvo asi 0,001 až 10 mg/kg, výhodne 0,005 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné sa od uvedeného množstva odchýliť, a to v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne druhu aplikácie, od individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, od druhu prípravku a okamihu, prípadne intervalu, za akého sa podávanie uskutočňuje. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostačujúce vyjsť s menším množstvom, ako je vyššie uvedené minimálne množstvo zatiaľ čo v iných prípadoch sa musia prekročiť uvedené horné hranice. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť tieto množstvá rozdeliť na viac jednotlivých dávok počas dňa.
Stanovenie retenčnej doby východiskových zlúčenin a zlúčenín z príkladov výroby pomocou HPLC bolo uskutočňované za nasledujúcich podmienok.
Stĺpec: Kromasil C18 60*2; injekčný objem: 1,00 μΙ; tok: 0,75 ml/min; eluent: A=0,01 M aq H3PO4, B=CH3CN; gradient [t(min): A/B)]: 0 : 90/10; 0,5 : 90/10;
4,5 : 10/90; 6,5 : 10/90; 7,5 : 90/10.
Použité skratky.
aq. vodný
CH cyklohexán
DC chromatografia na tenkej vrstve
DCI priama chemická ionizácia (pri MS)
DCM dichlórmetán
EE etylacetát (etylester kyseliny octovej)
EI ionizácia rázom elektrónov (pri MS)
ESI elektrosprejová ionizácia (pri MS)
HPLC vysokotlaková, vysokovýkonná kvapalinová chormatografia
PP nnoi/u
Me metyl
MG molekulová hmotnosť
MS hmotová spektroskópia
NMR jadrová rezonančná spektroskopia
Rf retenčný index (pri DC)
Rt retenčná doba (pri HPLC)
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
3-metoxy-1-(3-metyl-2-nitrofenoxy)benzén (difenyléterová syntéza - metóda A)
14,7 g (96,0 mmol) 3-metyl-2-nitrofenolu, 53,9 g (288 mmol) 3bromanizolu a 18,3 g (96,0 mmol) uhličitanu draselného sa predloží do asi 600 ml pyridínu a zahreje sa na teplotu asi 140 °C. Potom sa nechá ľahko opäť ochladiť a pridá sa 18,3 g (96 mmol) jodidu meďného, načo sa vsádzka mieša po dobu asi 60 hodín pri teplote asi 140 °C. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok vyberie do toluénu a znovu sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a prefiltruje sa cez kremelínu. Po premytí ďalším dichlórmetánom sa zvyšok postupne premyje 5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou síranu horečnatého sa vo vákuu zahustí a získaný surový produkt sa čistí destiláciou na guličkovej kolóne.
Výťažok: 3,50 g (13 %; HPLC-čistota 94 %)
Rf= 0,28 (cyklohexán/etylacetát 5:1)
MS (El): 259 (100 %, [M]+)
HPLC: retenčná doba = 4,94 min 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 2,37 (s, 3H),3,78 (s,3H), 6,1-6,65 (m,2H), 6,67-6,74 (m, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 1H), 7,14-7,32 (m,2H).
Príklad II
3-metoxy-1-[2-(trifluórmetyl)fenoxy]benzén
PP 0344-2003
32091/H (difenyléterová syntéza - metóda B)
50,0 g (222 mmol) 2-brómbenzotrifluóridu, 27,6 g (222 mmol) 3metoxyfenolu a 30,7 g (222 mmol) uhličitanu draselného sa predloží do asi 400 ml pyridínu a krátko sa zahreje na teplotu asi 100 °C. Potom sa ľahko opäť ochladí a pridá sa 17,7 g (222 mmol) oxidu meďnatého, načo sa vsádzka mieša po dobu asi 48 hodín za varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa asi 140 °C). Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok vyberie do dichlórmetánu a vytrepe sa s 2N kyselinou chlorovodíkovou, načo sa organická fáza premyje 1N hydroxidom sodným a vodou. Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa vo vákuu zahustí a získaný surový produkt sa čistí destiláciou na guličkovej kolóne.
Výťažok: 37,2 g (62 %; HPLC-čistota 98 %)
Rf = 0,47 (cyklohexán/etylacetát 5:1)
MS (El): 268 (100 %, [M]+)
HPLC: retenčná doba = 5,14 min 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ/ppm = 3,79 (s, 3H), 6,56-6,65 (m, 2H), 6,71 (ddd, J=8 Hz, 1 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8 Hz, 1H), 7,17 (t, J=8 Hz, 1H), 7,25 (t, J=8 Hz, 1H), 7,46 (td, J=8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H).
Príklad III
1-[2-kyano-3-(trifluórmetyl)fenoxy]-3-metoxybenzén (difenylétrová syntéza -metodika C)
Pod argónovou atmosférou sa predloží 10,7 g (52,1 mmol) 2-chlór-6(trifluórmetyl)benzonitrilu [príklad 5 v DE-A-38 36 159; 2-chlór-6(trichlórmetyl)benzonitril vyrobiteľný z 2,6-dimetyl-benzonitrilu podľa príkladu 3 v DE-A-2 214 058] v bezvodom dimetylformamide, zmieša sa so 7,19 g (52,1 mmol) uhličitanu draselného a 6,46 g (52,1 mmol) uhličitanu draselného a 6,46 g (52,1 mmol) 3-metoxyfenolu a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote 100 ’C, načo sa pridá 500 ml 2N hydroxidu sodného a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Potom sa extrahuje dvakrát asi 300 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje
PP 0344-2003
32091/H okamžikovou chromatografiou na 450 g silikagélu za použitia toluénu ako pohyblivej fázy. Produkčné frakcie sa odparia do sucha, k zvyšnej olejovitej kvapaline sa pridá malé množstvo dietyléteru, nechá sa vykryštalizovať a kryštály sa odsajú a premyjú sa pentánom.
Výťažok: 9,36 g (57 %; HPLC-čistota 96 %)
Rf = 0,39 (toluén)
Teplota topenia: 68 °C
HPLC: retenčná doba = 4,89 min 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ/ppm = 3,72 (s, 3H), 6,62-6,87 (m, 3H), 7,08 (d, J=8 Hz, 1H), 7,33 (t, J=8 Hz, 1H), 7,44 (t, J=8 Hz, 1H), 7,57 (t, J=8 Hz, 1H).
Príklad IV
1-[2-chlór-3-(trifluórmetyl)fenoxy]-3-nitrobenzén (difenyléterová syntéza - metóda D)
Pod argónovou atmosférou sa predloží 1,00 g (5,09 mmol 2-chlór-2(trifluórmetyl)fenolu v 10 ml dimetylformamidu a zmieša sa s 0,72 g (5,09 mmol)
3-fluórnitrobenzénu a 0,70 g (5,09 mmol) uhličitanu draselného, načo sa reakčná zmes zahrieva po dobu asi 16 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa dá vsádzka do 20 ml roztoku chloridu sodného a mieša sa ďalších 30 minút. Potom sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Čistenie sa uskutočňuje pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu 20:1 ako pohyblivej fázy.
Výťažok: 0,69 g (42%; HPLC-čistota 100%)
Rf = 0,39 (cyklohexán/etylacetát 2:1)
MS (EI): 317(100%, [M]+)
HPLC: retenčná doba = 5,22 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 7,51 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,56-7,83 (m, 5H), 8,05 (dd, J=8 Hz 2 Hz, 1H).
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov V až XIII sa vyrobia analogicky zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín a podľa postupov A a B:
PP 0344-2003
32091/H
Tabuľka I
Pr. Cieľová štruktúra MG Metóda/ výťažok v% HPLC- čistota v %/R, v min Rr-hodnota (pohyb. fáza) 1 1 MS
V .CH, ch3 293,2 BI 15 94/ 5,55 0,53 (CH/EE 20:1) DCI/NH3:293 (100%,[M+Hf)
VI oír Xf »· 259,3 A/ 59 96/ 5,05 0,31 (CH/EE 2:1) El:259 (100 %, [M]*)
VII ŕr9 F Vf0'“· 268,2 B/ 62 98/ 5,14 0,47 (CH/EE 5:1) El:268 (100%,[M]+)
VIII 'Ό'”· 269,1 A/ 45 78/ 5,36 0,51 (CH/EE 2:1) El:268 (90%, [M] j
PP 0344-2003
32091/H
Pr. Cieľová štruktúra MG Metóda/ výťažok v% HPLC- čistota v %/R, v min Rrhodnota (pohyb. fáza) MS
IX °ϊΤ· 248,7 A/ 70 96/ 5,54 0,55 (CH/EE 5:1) El:248 (100%, (Mf)
X „-Q ta 234,7 A/ 61 73/ 5,09 0,46 (CH/EE 2:1) DCI/NH3:235 (100%,[M+H]+)
XI Q°/fjQ cn° 360,3 B/ 45 96/ 5,67 0,53 (CH/EE 5:1) ESI:361 (100%,[M+H]+)
XII 302,7 A/ 77 89/ 5,36 0,55 (CH/EE 2:1) EI:302 (100%,[M]+)
XIII y U 360,3 BI 57 96/ 5,83 0,14 (CH/EE 2:1) EI:360 (26%,[M]+)
ΡΡ 0344-2003
32091/Η
Príklad XIV
3-(3-metyl-2-nitrofenoxy)fenol (metyléterové štiepenie - metóda A)
Pod argónovou atmosférou sa predloží 500 mg (1,93 mmol) 1-metoxy-3(3-metyl-2-nitrofenoxy)benzénu v 2 ml bezvodého dichlórmetánu a roztok sa ochladí na teplotu - 20 °C. Pri tejto teplote sa pridá 5,8 ml 1 M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne a reakčná zmes sa nechá prejsť na teplotu 0 °C a mieša sa potom po dobu 1 hodiny. Po zmiešaní s vodou sa trikrát extrahuje dichlórmetánom, spojené organické fázy sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu 30:1 ako pohyblivej fázy. Výťažok: 424 mg (89 %)
Rf = 0,18 (cyklohexán/etylacetát 2:1)
MS (El): 245 ([M]+)
HPLC: retenčná doba = 4,40 min 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 2,37 (s, 3H), 4,88 (šir.s, 1H), 6,54 (t, J=2 Hz, 1H), 6,57-6,66 (m, 2H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 1H), 7,19 (t, J=8 Hz, 1H), 7,27 (t, J=8 Hz, 1H).
Príklad XV
3-[2-kyano-3-(trifluórmetyl)fenoxy]-fenol (metyléterové štiepenie - metóda B)
Pod argónovou atmosférou sa predloží 10,0 g (34,1 mmol) 1-(2-kyano-3trifluóetylfenoxy)-3-metoxybenzénu v bezvodom dichlórmetáne a zmieša sa so 13,9 g (37,5 mmol) n-tetrabutylamóniumjodidu. Zmes sa ochladí na teplotu -78 °C a prikvapká sa pomaly 120 ml 1N roztoku chloridu boritého v dichlórmetáne, pričom sa teplota nenechá prejsť cez - 70 °C. V priebehu 2 hodín sa nechá reakčná zmes zahriať na teplotu miestnosti, potom sa vleje do 300 ml ľadovej vody, zmes sa trikrát extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného. Extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu
PP 0344-2003
32091/H horečnatého a chromatografuje sa na 400 g silikagélu použitím dichlórmetánu. Do získaného olejovitého produktu sa pridá pentán a produkt sa nechá vykryštalizovať.
Výťažok: 7,75 g (96 %; HPLC-čistota 96 %)
Rf= 0,16 (dichlórmetán)
Teplota topenia: 108 °C
HPLC: retenčná doba = 4,41 min 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ/ppm = 5,13 (s, 1H), 6,59-6,78 (m, 3H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1H), 7,28 (t, J=8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8 Hz, 1H), 7,58 (t, J=8 Hz, 1H).
Príklad XVI
3-[2-chlór-3-(trifluórmetyl)fenoxy]fenol (metyléterové štiepenie -metóda C)
600 mg (1,98 mmol) 3-metoxy-1-[2-chlór-3-(trifluórmetyl)fenoxy]benzénu sa predloží v 6 ml kyseliny octovej, zmieša sa so 360 ml 48 % vodnej kyseliny bromovodíkovej a zahrieva sa po dobu 4 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa premyjú trikrát vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a cyklohexánu 2 : 1 ako pohyblivej fázy.
Výťažok: 484 g (81 %; HPLC-čistota 96 %)
Rf = 0,39 (cyklohexán/etylacetát 2:1)
MS (El): 288 ([Mf)
HPLC: retenčná doba = 4,80 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 6,37 (t, J=2 Hz), 6,44 (ddd, J=8 Hz, 1 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J=8 Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,56 (t, J=8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8 Hz, 1 Hz, 1 Hz, 1H), 9,69 (s, 1H).
PP 0344-2003
32091/H
Príklad XVII
3-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]-fenol (benzyléterové štiepenie - metóda D)
1,70 g (4,72 mmol) 3-benzyloxy-1-[3-(trifluórmetyl)-fenoxy]benzénu sa v hydrogenačnej nádobe suspenduje v 135 ml tetrahydrofuránu a 15 ml etylalkoholu a po prídavku 170 mg paládia na uhlí (10 %) sa hydrogenuje cez noc pri normálnej teplote pri 1 atm vodíka. Na spracovanie sa katalyzátor odfiltruje cez kremelinu, filtrát sa zahustí a chromatografuje sa na 130 g silikagélu za použitia gradientu cyklohexán/etylacetát 10:1 až 1:1, načo sa rozpúšťadlo odstráni.
Výťažok: 1,27g (99 %; HPLC-čistota 95 %)
Rf = 0,28 (cyklohexán/etylacetát 5:1)
MS (El): 270 ([M]+)
HPLC: retenčná doba = 4,78 min 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ/ppm = 4,97 (s, 1H), 6,53 (t, J=2 Hz, 1H), 1H), 6,56-6,67 (m, 2H), 6,58-7,01 (m, 3H), 7,22 (t, J=8 Hz, 1H), 7,34 (t, J=8 Hz, 1H).
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov XVIII až XXV sa vyrobia analogicky, ako je popísané v metódach A, C alebo D:
Pr. Cieľová štruktúra MG Metóda/ výťažok v% HPLC- čistota v %/R, v min Rrhodnota (pohyb. fáza) MS
XVIII ‘V 279,1 Cl 79 92/ 4,93 0,21 (CH/EE 10:1) El:278 (100%,[Mf)
XIX 245,2 C/ 75 100/ 4,46 0,24 (CH/EE 5:1) DCI/NH3:263 (100%,[M+NH4J)
PP 0344-2003
32091/H
Pr. Cieľová štruktúra MG Metóda/ výťažok v% HPLC- čistota v %/R, v min Rrhodnota (pohyb. fáza) MS
XX 254,2 cl 99 98/ 4,56 0,56 (CH/EE 2:1) El:254 (100%, [M]+)
XXI “Ό cr γ h V 255,1 Cl 49 91/ 4,72 0,20 (CH/EE 5:1) El:254 (43%, [M]+)
XXII JQ v· 220,7 Cl 80 94/ 4,44 0,21 (CH/EE 5:1) EI:220 (61%,[Mf)
XXIII ° U' 245,2 A/ 89 * 99/ 4,4 0,18 (CH/EE 2:2) DCI/NH3:263 (100%, [M+NH4]+)
XXIV TX1 234,7 Cl 64 96/ 4,83 0,39 (CH/EE 2:1) EI.234 (100%, [M]+)
XXV Q-,-“. °TX 270,2 D/ 98 95/ 4,65 0,29 (CH/EE 2:1) EI:270 (100%,[M]+)
PP 0344-2003
32091/H
Príklad XXVI
3-[2-chlór-3-(trifluórmetyl)fenoxy]-anilín
Pod argónovou atmosférou sa predloží 630 mg (1,98 mmol) 1-[2-chlór-3trifluórmetyl)fenoxy]-3-nitrobenzénu so 625 mg (9,09 mmol) mravčanu amónneho a 31,5 mg paládia na uhlí (10 %) ako katalyzátora v 7 ml metylalkoholu a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 2 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa prefiltruje cez kremelinu, premyje sa metylalkoholom a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu, extrahuje sa trikrát vodou, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a opäť sa zahustí. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli za použitia zmesi cyklohexánu a etylacetátu 6:1. Výťažok: 458 mg (72 %; HPLC-čistota 90 %)
Rf = 0,48 (cyklohexán/etylacetát 1:1)
MS (ESI): 288 (22 %, [M+H]+)
HPLC: retenčná doba = 4,41 min 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ/ppm = 5,28 (s, 2H), 6,11-6,19 (m, 2H), 6,38 (ddd, J=8 Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 7,03 (t, J=8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8 Hz, 1 Hz).
Príklad XXVII
1-[2-kyano-3-(trifluórmetyl)fenoxy]-3-hydroxybenzén (difenyléterová syntéza - metóda E)
Rezorcinol [44,0 g (0,4 mol)] sa čiastočne rozpustí v 170 ml Nmetylpyrolidónu, zmieša sa s hydroxidom draselným [aspoň 85 %; 34,5 g (0,52 mol)] a potom s 2-chlór-6-(trifluórmety!)benzonitrilom [20,5 g (0,1 mol)] a reakčná zmes sa mieša po dobu 2,5 hodín pri teplote 60 až 65 °C. Po prídavku 300 ml toluénu a 400 ml vody sa vodná fáza oddelí a ešte raz sa extrahuje 300 ml toluénu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a po filtrácii sa zahustia. Digerovaním olejovitého zvyšku 150 ml vody, filtráciou a vysušením sa získa ľahko nahnedlá kryštalická látka.
Výťažok: 22 g (79 % teórie; pozri príklad XV)
PP 0344-2003
32091/H
Výrobné príklady
Príklad 1
3-[2-kyano-3-(trifluórmetyl)fenoxy]fenyl-4,4,4-trifluór-1-butánsulfonát
(ester kyseliny sulfónovej - metóda A)
Pod argónovou atmosférou sa rozpustí 7,70 g (27,6 mmol) 3-[2-kyano-3(trifluórmetyl)fenoxy]fenolu v 60 ml dichlórmetánu a potom sa roztok zmieša so
4,32 g (13,1 mmol) tetrabutylamóniumbromidu a 3,95 ml 45 % hydroxidu sodného, načo sa pri teplote 0 °C vleje 6,64 g (31,5 mmol) chloridu kyseliny
4,4,4-trifluórbután-1-sulfónovej, rozpustených vo 20 ml dichlórmetánu. Žlto až oranžovo sfarbený roztok sa mieša po dobu jednej hodiny a po nasledujúcom zriedení vodou sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Čistenie sa uskutočňuje chromatografiou na 360 g silikagéli za použitia stupňovitého gradientu cyklohexán/dichlórmetán 1:1 až 1:4. Po odparení sa získa olejovitý zvyšok, ktorý po prídavku pentánu vykryštalizuje. Výťažok: 1. frakcia 9,21 g (74 %, HPLC-čistota 100 %)
2. frakcia 2,29 g (18 %, HPLC-čistota 97 %)
Rf = 0,56 (dichlórmetán) teplota topenia: 60 až 61 °C
MS (ESI): 454 ([M+H]+)
HPLC: retenčná doba = 5,08 min 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 2,2-2,5 (m, 4H), 3,39 (t, J=7 Hz, 2H), 7,07,3 (m, 4H), 7,50 (t, J=8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8 Hz).
PP 0344-2003
32091/H
Príklad 2
3-(3-metyl-2-nitro-fenoxy)fenyl-n-pentylsulfonát
(ester kyseliny sulfónovej - metóda B)
Ku 200 g (0,82 mmol) 3-(3-metyl-2-nitrofenoxy)-fenolu sa pri teplote miestnosti v 5 ml dichlórmetáne najprv pridá 1 ml 40 % roztoku tetrabutylamóniumhydroxidu a potom po päťminútovom miešaní 153 mg (0,90 mmol) chloridu kyseliny n-pentánsulfónovej. Po miešaní po dobu 1,5 hodiny sa pridá 0,5 ml 10 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa prefiltruje cez 3 g-Extrelut-kartuši (Merck Darmstadt, Best-Nr. 115095) a kartuša sa niekoľkokrát premyje dichlórmetánom. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli za použitia zmesi cyklohexánu a etylacetátu 30:1 ako pohyblivej fázy. Výťažok : 225 mg (82 %, HPLC-čistota 99 %)
Rf = 0,35 (cyklohexán/etylacetát 2:1)
MS (ESI): 380 (100 %, [M+M]+)
HPLC: retenčná doba = 5,29 min 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ/ppm = 0,93 (t, J=7 Hz, 3H), 1,30-1,51 (m, 4H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, 2H), 6,85-7,42 (m, 7H).
Príklad 3
Amid kyseliny sulfónovej
N-{3-[2-chlór-3-(trifluórmetyl)fenoxy]fenyl}-3,4,4-trifluórbután-1-
PP 0344-2003
32091/H (sulfonamid - metóda C)
Pod argónovou atmosférou sa predloží 100 mg (0,35 mmol) 3-[2-chlór-3(trifluórmetyl)fenoxy]anilínu v 1 ml dichlórmetánu, pridá sa 106 mg (1,04 mmol) trietylamínu a 77 mg (0,37 mmol) chloridu kyseliny 4,4,4-trifluórbután-1sulfónovej, rozpustenej v 1 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po 4 dňoch sa pridajú ďalšie 0,3 ekvivalenty chloridu kyseliny 4,4,4-trifluórbutánsulfónovej a zmes sa mieša ďalšie tri dni. Potom sa vsádzka trikrát extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného a organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a cyklohexánu 7:2 ako pohyblivej fázy.
Výťažok: 96 mg (54 %, HPLC-čistota 90 %)
Rf = 0,33 (cyklohexán/etylacetát 2:1)
MS (DCI/NH3): 479 (100 %, [M+NH4O
HPLC: retenčná doba = 8,34 min 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d3):Ô/ppm = 1,80-1,93 (m, 2H), 2,31-2,50 (m, 2H),
3,25 (t, J=8 Hz, 2H), 6,75 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,85 (t, J=2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8 Hz, 1 Hz), 7,38 (t, J=8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8 Hz, 1H), 7,58 (t, J=8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8 Hz, 1 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H).
Nasledujúce príklady 4 až 24 sa uskutočňujú analogicky ako je popísané vo výrobných príkladoch podľa metód A, B alebo C zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín:
PP 0344-2003
32091/H
Tabuľka 3
Pr. Cieľová štruktúra MG Metóda/ výťažok v% HPLC- čistota v %/R, v min Rrhodnota (pohyb. fáza) MS
4 X1 ty 453,3 fij 61 97/ 5,15 0,33 (CH/EE 5:1) ESL453 (79%, [M+Hf) .
5 “Cr0^“· 379,4 A/ 76 94/ 5,36 0,63 (CH/EE 1.1) DCI/NH3:397 (100%, [M+NH4f)
6 í; 0>ΊΠΐ I f 419,4 B/ 78 100/ 5,12 0,69 (Toluol/EE (5:1) ESI:420 (100%, [M+Hf)
7 C7 ú kCH, 413,3 A/ 103 89/ 5,83 0,52 (CH/EE 2.1) DCI/NH3:430 (100%,[M+Hf)
8 ><9 F 428,4 A/ 67 97/ 5,24 0,32 (CH/EE 2:1) ESI:451 (100%, [M+Naf), ESI:429 (89%,[M+Hf)
9 V 388,4 A/ 79 94/ 5,47 0,53 (CH/EE 2:1) ESI:349 (35%, [M+Hf)
PP 0344-2003
32091/H
Pr. Cieľová štruktúra MG Metóda/ výťažok v% HPLC- čistota v %/R, v mín Rf-hodnota (pohyb. fáza) MS
10 354,9 B/ 63 81/ 5,44 0,45 (CH/EE 2:1) DCI/NH3:372 (100%,' [Μ+ΝΗ4Π
11 0 ΧτΤΎ 349,8 B/ 67 81/ 5,2 0,37 (CH/EE 2:1) DCI/NH3: 412 (100%, [M+NH4O
12 389,3 B/ 76 100/ 5,64 0,48 (CH/EE 2:1) DCI/NH3: 406 (100%, (M+NH4f)
13 429,2 B/ 72 97/ 5,38 0,31 (CH/EE 2:1) DCI/NH3: 446 (100%, [M+NH4f)
14 xr-Wi 368,9 B/ 84 93/ 5,77 0,49 (CH/EE 2:1) DCI/NH3: 386 (100%, [M+NH4f)
15 7?, . ΟΡΎ 408,9 B/ 69 92/ 5,5 0,38 (CH/EE 2:1) DCI/NH3: 426 (100%, [Μ+ΝΗ4Γ)
16 5 w 419,4 B/ 81 98/ 5,07 0,23 (CH/EE 2:1) ESI: 420 /100 %, [M+H]+)
17 Fv-° I a- 'zX-z'ÝF Γ-ί ’° F u 444,4 A/ 91 93/ 5,33 0,25 (CH/EE 5:1) ESI:445 (100%, (M+Hf)
PP 0344-2003
32091/H
Pr. Cieľová štruktúra MG Metóda/ výťažok v% HPLC- čistota v %/R, v min Rrhodnota (pohyb. fáza) MS
18 n XQ T < j 404,4 A/ 17 98/ 5,65 DCI/NH3: 422 (100%, [M+NH4f)
19 TN XT 444,4 A/ 29 96/ 5,4 0,26 /CH/EE 5:1) ESI:445 (57%,[M+H]+)
20 F^F N ™ χχ° 404,4 A/ 24 70/ 5,7 DCI/NH3: 422 (100%, [M+NH4f)
21 V° 413,4 A/ 95 100/ 5,1 0,33 (DCM/Me OH 100:3) ESL414 (100%,[M+Hf)
22 To XT f 462,8 A/ 86 97/ 5,4 0,36 (CH/DCM 2:1) ESI:463 (80%,[M+H]+)
23 To Xr°'° 422,9 A/ 97 100/ 5,62 0,49 (CH/EE 2:1) DCI/NH3: 440 (100%, [M+NH4f)
24 X'° 421,9 Cl 48 91/ 7,94 0,42 (CH/EE 2:1) DCI/NH3: 439 (100%, [M+NH4]+)
PP 0344-2003
32091/H
Vyššie uvedené príklady vykazujú nasledujúce 1H-NMR-spektroskopické dáta: Tabuľka 4
Príklad 1H-NMR(300 MHz):ô/ppm
17 CDCI3; 2,17-2,42 (m, 4H); 3,33 (t,J=7Hz, 2H); 6,88 (t, J=2Hz;1H) 6,92-6,95 (m,1H); 7,01-7,05 (ddd, H=8Hz, 0,5Hz; 1H); 7,09 (dd,J=8Hz, 2Hz,1H); 7,18-7,39(m,4H).
21 DMSO-ds; 0,86 (t,J=7Hz,3H); 1,24-1,43 (m,4H);1,80 (quin,2H); 3,56 (t,J=7,5Hz, 2H); 7,29-7,38 (m,4H); 7,61 (t, J=8Hz, 1 H); 7,77 (d, H=7,5Hz,1H); 7,88 (t,J=8Hz,1H).
22 DMSO-ds; 2,02 (quin,2H); 2,46 (m,2H); 3,69 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,02- 7,08 (m,3H); 7,17-7,20 (dd, J=8Hz,2Hz,1H); 7,48-7,63 (m,3H); 7,72- 7,75 (dd,J=8Hz,1Hz,1H).
23 DMSO-d6;0,86 (t,J=7Hz,3H);1,33 (m,4H);1,78 (quin,2H); 3,52 (t,J=7,5Hz,2H); 7,02-7,06 (m,2H); 7,15-7,18 (m,1H); 7,48-7,64(m,3H); 7,72-7,75 (dd,J=8*Hz,1Hz,1H).
PP 0344-2003

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenoxyfenyl-alkánsulfonáty všeobecného vzorca v ktorom (I),
    R1 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, trifluormetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
    R2 znamená atóm halogénu, trifluormetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
    R3 znamená alkylovú skupinu so 4 až 7 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť raz alebo viackrát substituovaná fluórom alebo chlórom,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
    A znamená kyslík alebo skupinu NH.
  2. 2. Fenoxyfenyl-alkánsulfonáty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, trifluormetylovú skupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
    R2 znamená atóm fluóru, trifluormetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu,
    R3 znamená n-butylovú, n-pentylovú, 4,4,4-trifluórbut-1-ylovú alebo 5,5,5trifluórpent-1-ylovú skupinu,
    R4 znamená vodíkový atóm a
    PP 0344-2003
    32091/H
    A znamená kyslíkový atóm.
  3. 3. Fenoxyfenyl-alkánsulfonáty podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1, R2, R3, R4 a A majú v nároku 1 alebo 2 uvedený význam a vodíkový atóm je v polohe 4 fenylového kruhu, substituovaného R1 a R2.
  4. 4. Fenoxyfenyl-alkánsulfonáty podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1, R2, R3, R4 a A majú v nároku 1 alebo 2 uvedený význam a
    R1 a R2 sú v polohách 2 a 3 fenylového kruhu.
  5. 5. Fenoxyfenyl-alkánsulfonáty podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1, R2, R3, R4 a A majú v niektorom z nárokov 1 až 4 uvedený význam a A je v polohe c benzénového zvyšku.
  6. 6. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom majú R1, R2, R4 a A majú v nároku 1 uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej bázy a prípadne za prítomnosti katalyzátora transféru so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    X1-SO2-R3 (III), v ktorom
    PP 0344-2003
    32091/H
    X1 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a
    R3 má vyššie uvedený význam.
  7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 6.
  8. 8. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na ošetrenie a/alebo profylaxiu chorôb.
  9. 9. Liečivo, obsahujúce aspoň jednu zo zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 5 v zmesi s aspoň jedným farmaceutickým prijateľným, v podstate nejedovatým nosičom alebo excipientom.
  10. 10. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na ošetrenie a/alebo profylaxiu stavov bolestí a/alebo neurodegeneratívnych ochorení.
  11. 11. Použitie zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva nas ošetrenie a/alebo profylaxiu Parkinsonovej choroby.
SK344-2003A 2000-09-26 2001-09-13 Phenoxyphenyl alkane sulfonates, method for producing thereof, their use in production of medicaments that comprise said compounds SK3442003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10047486A DE10047486A1 (de) 2000-09-26 2000-09-26 Phenoxyphenyl Alkansulfonate
PCT/EP2001/010564 WO2002026702A1 (de) 2000-09-26 2001-09-13 Phenoxyphenyl alkansulfonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3442003A3 true SK3442003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=7657564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK344-2003A SK3442003A3 (en) 2000-09-26 2001-09-13 Phenoxyphenyl alkane sulfonates, method for producing thereof, their use in production of medicaments that comprise said compounds

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6756409B2 (sk)
EP (1) EP1334086B1 (sk)
JP (1) JP2004509946A (sk)
KR (1) KR20030039372A (sk)
CN (1) CN1476427A (sk)
AR (1) AR033575A1 (sk)
AT (1) ATE292621T1 (sk)
AU (2) AU2002220547B2 (sk)
BG (1) BG107634A (sk)
BR (1) BR0114182A (sk)
CA (1) CA2423171A1 (sk)
DE (2) DE10047486A1 (sk)
EE (1) EE200300117A (sk)
ES (1) ES2240543T3 (sk)
GT (1) GT200100193A (sk)
HN (1) HN2001000214A (sk)
HR (1) HRP20030326A2 (sk)
HU (1) HUP0302258A3 (sk)
IL (1) IL154968A0 (sk)
MA (1) MA26053A1 (sk)
MX (1) MXPA03002546A (sk)
NO (1) NO20031357D0 (sk)
NZ (1) NZ524886A (sk)
PE (1) PE20020408A1 (sk)
PL (1) PL361015A1 (sk)
PT (1) PT1334086E (sk)
RU (1) RU2278853C2 (sk)
SI (1) SI1334086T1 (sk)
SK (1) SK3442003A3 (sk)
SV (1) SV2002000639A (sk)
UA (1) UA75369C2 (sk)
UY (1) UY26945A1 (sk)
WO (1) WO2002026702A1 (sk)
ZA (1) ZA200302275B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061699A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
CA2767331A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Angion Biomedica Corp. Methods and compositions of small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
US10709497B2 (en) * 2017-09-22 2020-07-14 Covidien Lp Electrosurgical tissue sealing device with non-stick coating
CA3133803A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Angion Biomedica Corp. Solid forms of (e)-3-[2-(2-thienyl)vinyl]-1h-pyrazole

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE216642C (sk) *
BE786644A (fr) * 1971-07-23 1973-01-24 Hoechst Ag Derives d'acides phenoxy-4 phenoxy-alcane-carboxyliques leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US3914418A (en) * 1971-09-02 1975-10-21 Merck & Co Inc Methods of controlling liver fluke infections
GB8914660D0 (en) * 1989-06-26 1989-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Aniline derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
IN186119B (sk) * 1996-07-25 2001-06-23 Lg Chemical Ltd
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
JP4346113B2 (ja) * 1997-02-21 2009-10-21 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト アリールスルホンアミド及びそれらの類似体並びに神経変性疾患の治療におけるそれらの使用
US5925654A (en) * 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
US6162832A (en) * 1997-10-20 2000-12-19 Taisho Pharmaceutical Co., Inc. 2-Phenoxyaniline derivatives
US6231875B1 (en) * 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
NL1008795C2 (nl) * 1998-04-02 1999-10-05 Rene Werenfridus Lodewijk Vroo Samenstelling voor het behandelen van hoeven en werkwijze voor het vervaardigen van de samenstelling.
HN1998000027A (es) * 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
DE19837627A1 (de) * 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2423171A1 (en) 2003-03-21
WO2002026702A1 (de) 2002-04-04
UY26945A1 (es) 2002-04-26
HN2001000214A (es) 2001-10-25
BG107634A (bg) 2003-12-31
CN1476427A (zh) 2004-02-18
US20030022934A1 (en) 2003-01-30
AU2054702A (en) 2002-04-08
HRP20030326A2 (en) 2005-02-28
SI1334086T1 (en) 2005-10-31
NO20031357L (no) 2003-03-25
NO20031357D0 (no) 2003-03-25
US20040214886A1 (en) 2004-10-28
DE50105857D1 (de) 2005-05-12
ZA200302275B (en) 2004-03-24
UA75369C2 (en) 2006-04-17
AU2002220547B2 (en) 2006-11-02
EE200300117A (et) 2005-04-15
PT1334086E (pt) 2005-08-31
MA26053A1 (fr) 2004-04-01
US6756409B2 (en) 2004-06-29
RU2278853C2 (ru) 2006-06-27
IL154968A0 (en) 2003-10-31
AR033575A1 (es) 2003-12-26
HUP0302258A3 (en) 2006-02-28
EP1334086B1 (de) 2005-04-06
NZ524886A (en) 2005-09-30
GT200100193A (es) 2002-06-04
HUP0302258A2 (hu) 2003-11-28
DE10047486A1 (de) 2002-04-11
MXPA03002546A (es) 2004-04-20
PL361015A1 (en) 2004-09-20
ATE292621T1 (de) 2005-04-15
BR0114182A (pt) 2003-07-29
EP1334086A1 (de) 2003-08-13
JP2004509946A (ja) 2004-04-02
KR20030039372A (ko) 2003-05-17
PE20020408A1 (es) 2002-06-08
ES2240543T3 (es) 2005-10-16
SV2002000639A (es) 2002-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6037362A (en) Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
KR100586349B1 (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 유사체, 및 신경 변성 질병 치료에있어서 그의 용도
JP4664814B2 (ja) イミダゾリジン誘導体
JP2023539194A (ja) Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法
PL185875B1 (pl) Trójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farTrójpodstawione pochodne fenylowe i kompozycja farmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne fenyloweenylowe
JP2023017862A (ja) 疾患の処置のための複素環化合物
SK3442003A3 (en) Phenoxyphenyl alkane sulfonates, method for producing thereof, their use in production of medicaments that comprise said compounds
IL297974A (en) History of 4-(6,2-difluorophenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-2-amine as a sensitizer of th hmrgx1 receptor for pain treatment
KR20000075493A (ko) 아릴술폰아미드 및 그의 동족체, 및 신경 변성 질병 치료에 있어서 그의 용도
NZ717688A (en) Liver x receptor (lxr) modulators
US20030232802A1 (en) Aryl and heteroaryl sulfonates
US20040014723A1 (en) Calcilytic compounds
DE60209029T2 (de) Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung
US20080114005A1 (en) Fibrate Compounds Having Ppar Agonist Activity
AU2016399299B2 (en) Crystalline form
JPH08134030A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
WO2009117278A2 (en) Processes for preparing (amino-pyrazolopyridinyl)methoxy substituted biaryl ethers

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure