JP2024511480A - Ｔｒｐａ１阻害剤としての、３ｈ，４ｈ，５ｈ，６ｈ，７ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

本開示は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、したがってＴＲＰＡ１の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定の３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン誘導体を提供する。また、それを含む医薬組成物、及び前記化合物を調製するための方法を提供する。TIFF2024511480000052.tif36114

Description

本開示は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、したがってＴＲＰＡ１の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定の３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン誘導体を提供する。また、それを含む医薬組成物、及び前記化合物を調製するための方法を提供する。

一過性受容体電位チャネル（ＴＲＰチャネル）は、多くの哺乳動物細胞タイプの細胞膜上に大部分が位置する、あるグループの電位依存性イオンチャネルである。構造的に関連するおよそ３０種類のＴＲＰチャネルが存在し、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＭＬ、ＴＲＰＮ、ＴＲＰＰ、及びＴＲＰＶのグループに分類される。一過性受容体電位カチオンチャネルのサブファミリーＡであるメンバー１（ＴＲＰＡ１）は、一過性受容体電位アンキリン１としても知られており、ＴＲＰＡ遺伝子サブファミリーの唯一のメンバーである。構造的には、ＴＲＰＡチャネルは、複数のＮ－末端アンキリン反復（ヒトＴＲＰＡ１のＮ－末端において約１４個）によって特徴付けられ、それがアンキリンの名称に関する「Ａ」につながる（Ｍｏｎｔｅｌｌ、２００５年）。

ＴＲＰＡ１は、皮膚と肺の両方に機能する後根及び結節神経節における感覚ニューロンの細胞膜において、並びに小腸、結腸、膵臓、骨格筋、心臓、脳、膀胱、及びリンパ球（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／）において、並びにヒト肺線維芽細胞において高度に発現される。

ＴＲＰＡ１は、体性知覚のモダリティ、例えば、疼痛、冷たさ、及び痒みをもたらす環境刺激に関するセンサーとして最も知られている。ＴＲＰＡ１は、多数の反応性求電子性刺激（例えば、アリルイソチオシアネート、反応性酸素種）並びに非反応性化合物（例えばイシリン）によって活性化され、喘息関連の咳、慢性肺閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、又はウィルス感染後の咳に、又は慢性特発性咳に、並びに高感受性患者における咳に関与している（Ｓｏｎｇ及びＣｈａｎｇ、２０１５年；Ｇｒａｃｅ及びＢｅｌｖｉｓｉ、２０１１年）。咳誘発性のＴＧＦ－βの上昇を示す研究に基づいて、ＴＲＰＡ１阻害剤は、咳と肺損傷との間の関連性のために咳が非常に高頻度で認められるＩＰＦの処置において有用である（Ｘｉｅら、２００９年；Ｆｒｏｅｓｅら、２０１６年；Ｔｓｃｈｕｍｐｅｒｌｉｎら、２００３年；Ｙａｍａｍｏｔｏら、２００２年；Ａｈａｍｅｄら、２００８年）。ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染の結果としての急性肺損傷は、反応性酸素種（ＲＯＳ）によって少なくとも一部は介在される。ＲＯＳは、ＴＲＰＡ１の直接的活性化因子である。さらに、香辛料が入った食品の摂取を介したＴＲＰＡ１の脱感作は、Ｎｒｆ２経路を調節し、酸化ストレスを減少させると仮定されている（Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、２０２０年、Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、２０２１年）。したがって、ＴＲＰＡ１阻害剤は、Ｃｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２誘発性肺損傷の処置において潜在力を有する。ＴＲＰＡ１拮抗薬は、咳トリガー、例えば、タバコ煙抽出物（ＣＳＥ）酸化ストレス、炎症性メディエーター放出、及び下方調節された抗酸化遺伝子発現によって引き起こされるカルシウムシグナル伝達を阻害する（Ｌｉｎら、２０１５年；Ｗａｎｇら、２０１９年）。ＴＲＰＡ１拮抗薬は、アトピー性皮膚炎（Ｏｈら、２０１３年；Ｗｉｌｓｏｎら、２０１３年）、接触性皮膚炎（Ｌｉｕら、２０１３年）、乾癬関連の痒み（Ｗｉｌｓｏｎら、２０１３年）、及びＩＬ－３１依存性の痒み（Ｃｅｖｉｋｂａｓら、２０１４年）の研究において有効である。ヒトＴＲＰＡ１機能の獲得は、家族性エピソード性疼痛症候群と関連している（Ｋｒｅｍｅｙｅｒら、２０１０年）。ＴＲＰＡ１拮抗薬は、片頭痛関連アロディニアの行動モデルにおいて有効であった（Ｅｄｅｌｍａｙｅｒら、２０１２年）。健常な歯を刺激する三叉神経神経節におけるＴＲＰＡ１発現と比較した場合、損傷した歯を刺激する三叉神経神経節におけるＴＲＰＡ１は選択的に増加している（Ｈａａｓら、２０１１年）。イソフルランを含むいくつかの麻酔薬はＴＲＰＡ１作動薬であることが知られており（Ｍａｔｔａら、２００８年）、外科手術後の疼痛を軽減するためのＴＲＰＡ１阻害剤に関する論理的根拠を提供している。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウス及びＴＲＰＡ１拮抗薬で処置された野生型マウスは、抗不安様及び抗うつ様表現型を示した（ｄｅ Ｍｏｕｒａら、２０１４年）。ＴＲＰＡ１阻害剤は、ＡＭＰＫとＴＲＰＡ１との間の逆調節のメカニズム的関連を示す研究に基づき、糖尿病性神経障害の処置における利点を有することが期待される（Ｈｉｙａｍａら、２０１８年；Ｋｏｉｖｉｓｔｏ及びＰｅｒｔｏｖａａｒａ、２０１３年；Ｗａｎｇら、２０１８年）。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して小さい心筋梗塞サイズを示す（Ｃｏｎｋｌｉｎら、２０１９年）。ＴＲＰＡ１ノックアウト及び薬理学的介入は、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発性結腸炎を阻害する（Ｅｎｇｅｌら、２０１１年）。マウス脳虚血モデルにおいて、ＴＲＰＡ１ノックアウト及びＴＲＰＡ１拮抗薬はミエリン損傷を減少させる（Ｈａｍｉｌｔｏｎら、２０１６年）。尿酸結晶及び関節炎は、痛風の尿酸一ナトリウムマウスモデルのＴＲＰＡ１ノックアウトマウスにおいて減少する（Ｍｏｉｌａｎｅｎら、２０１５年）。ラットにおけるＴＲＰＡ１欠失は、急性痛風再燃のラットモデルにおける関節炎及び痛覚過敏を回復させた（Ｔｒｅｖｉｓａｎら、２０１４年）。ＴＲＰＡ１の活性化は、骨関節炎の軟骨細胞における炎症性応答を引き起こす（Ｎｕｍｍｅｎｍａａら、２０１６年）。ＴＲＰＡ１阻害及び遺伝的欠失は、骨関節炎マウス軟骨細胞及びネズミ軟骨における炎症性メディエーターを減少させる（Ｎｕｍｍｅｎｍａａら、２０１６年）。最後に、ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、ＭＩＡ誘発膝腫脹モデルにおける骨関節炎手足にかかる重量負荷において改善を示した（Ｈｏｒｖａｔｈら、２０１６年）。ＴＲＰＡ１は、ラット（Ｄｕら、２００７年）及び膀胱出口閉塞を呈する患者（Ｄｕら、２００８年）の膀胱上皮において差次的に発現する。ＴＲＰＡ１受容体モジュレートは、脊髄損傷のラットモデルにおける膀胱過活動を減弱し（Ａｎｄｒａｄｅら、２０１１年）、ＴＲＰＡ１拮抗薬のくも膜下腔内投与は、反射亢進排尿を呈するラットにおけるシクロホスファミド誘発性膀胱炎を減弱する（Ｃｈｅｎら、２０１６年）。
したがって、強力なＴＲＰＡ１阻害剤が提供されることが望ましい。

様々な構造クラスのＴＲＰＡ１阻害剤が、S. Skerratt, Progress in Medicinal Chemistry, 2017, Volume 56, 81-115、及びD. Preti, G. Saponaro, A. Szallasi, Pharm. Pat. Anal. (2015) 4 (2), 75-94、及びH. Chen, Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) antagonists: a patent review (2015-2019), Expert Opin Ther Pat., 2020においてレビューされている。

ＷО２０１７／０６０４８８では、ＴＲＰＡ１の拮抗薬であり、一般構造式

を有する化合物が開示されている。

その中の実施例５３、７２、７３、８６、及び９０のＴＲＰＡ１活性は、カルシウムフラックスアッセイにおいてＩＣ₅₀が１００ｎＭ未満であることが開示されている。
L. Schenkel, et al ., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809では、一般構造式

の化合物を含むキナゾリノンベースのＴＲＰＡ１拮抗薬が開示されており、このうち、ＲがＯＨである化合物３１は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＩＣ₅₀が５８ｎＭの拮抗性ＴＲＰＡ１活性を有し、ヒト肝ミクロソームにおいて１４μＬ／分／ｋｇ未満の内因性クリアランスを有するとして開示されている。

発明の詳細な説明
本発明は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、ＴＲＰＡ１の阻害によって処置可能な状態及び／又は疾患を処置するための医薬としてのその使用を可能にする適切な薬理学的及び薬物動態特性を有する、新規な３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン誘導体を開示する。
本発明の化合物は、いくつかの利点、例えば、強化された効力、高い代謝及び／又は化学的安定性、高選択性、安全性及び忍容性能力、強化された溶解性、強化された透過性、望ましい血漿タンパク質結合、強化されたバイオアベイラビリティ、好適な薬物動態プロファイル、並びに安定な塩を形成する可能性を提供し得る。

本発明の化合物
本発明は、驚くことにＴＲＰＡ１の強力な阻害剤であり（アッセイＡ）、
－ヒト肝ミクロソームにおける改善された安定性（アッセイＢ）
－ヒト肝細胞における改善された安定性（アッセイＣ）
によってさらに特徴付けられる、３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン誘導体を提供する。
本発明の化合物は、置換された３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオンコアと第二級脂肪族アルコールに近接した置換基とを含むという点において、Ｗ０２０１７／０６０４８８における実施例５３、７２、７３、８６、及び９０、並びにL. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809における例３１とは構造的に異なる。これらの構造的な違いは、（ｉ）ＴＲＰＡ１の阻害、（ｉｉ）ヒト肝ミクロソームにおける安定性、及び（ｉｉｉ）ヒト肝細胞における安定性の良好な組合せを予想外にもたらす。

ヒト肝ミクロソームにおける安定性とは、好ましい第１のスクリーニングステップとして薬物動態特性を伴う薬物を選択及び／又は設計する文脈において、化合物の生体内変換に対する感受性を指す。多くの薬物に関する主な代謝部位は肝臓である。ヒト肝ミクロソームは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を含み、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで第Ｉ相薬物代謝を研究するためのモデル系を表す。強化されたヒト肝ミクロソームにおける安定性は、高いバイオアベイラビリティ及び適切な半減期を含むいくつかの利点と関連しており、患者への投薬量及び投薬頻度を減少させるのを可能にすることができる。したがって、ヒト肝ミクロソームにおける強化された安定性は、薬物に使用されることになる化合物にとって好ましい特徴である。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１を阻害できることに加えて、好ましいｉｎ ｖｉｖｏクリアランス、したがってヒトにおける所望の作用持続期間を有することが期待される。
ヒト肝細胞における安定性とは、好ましい薬物動態特性を伴う薬物を選択及び／又は設計する文脈において、化合物の生体内変換に対する感受性を指す。多くの薬物に関する主な代謝部位は肝臓である。ヒト肝細胞は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）及び他の薬物代謝酵素を含み、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで薬物代謝を研究するためのモデル系を表す（重要なことに、肝ミクロソームアッセイとは対照的に、肝細胞アッセイは、第ＩＩ相生体内変換並びに肝特異的トランスポーター介在性プロセスもカバーし、したがって、薬物代謝研究に関するより完全な系を表す）。ヒト肝細胞における強化された安定性は、高いバイオアベイラビリティ及び適切な半減期を含むいくつかの利点と関連しており、患者への投薬量及び投薬頻度を減少させるのを可能にすることができる。したがって、ヒト肝細胞における強化された安定性は、薬物に使用されることになる化合物にとって好ましい特徴である。
本発明は、式（Ｉ）による新規な化合物を提供する。

(I)

（式中、
Ａは、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルからなる群から選択され、Ａは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ_1-4アルキルからなるＲ¹基のうちの１員又は２員で置換されている）

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。（式中、Ａは、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルからなる群から選択され、Ａは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｉ、及びＣＨ₃からなるＲ¹基のうちの１員又は２員で置換されている）
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関する。（式中、Ａは、フェニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルからなる群から選択され、Ａは、置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｉ、及びＣＨ₃からなるＲ¹基のうちの１員又は２員で置換されている）
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物に関し、Ａは、

からなる群から選択される。
（式中、Ａは、置換されていないか、又はＲ¹基のうちの１員又は２員で置換されており、Ｒ¹は前述の実施形態のいずれかのように定義される）

からなる群から選択される式（Ｉ）による化合物が好ましい。

使用される用語及び定義
本明細書において特に定義されていない用語は、本開示及び文脈を考慮して当業者によって与えられることになる意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用される場合、特に指定がない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の規則が遵守される。

以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は基の前に指定されることが多く、例えば、Ｃ_1-6アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般的に、ＨＯ、Ｈ₂Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）₂Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃなどのような基において、当業者であれば、基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を認めることができる。２個以上のサブ基を含む結合基の場合、最後の名称のサブ基はラジカル結合点であり、例えば、「アリール－Ｃ_1-3アルキル」置換基は、Ｃ_1-3アルキル基に結合したアリール基を意味し、その後部分は、置換基が結合しているコア又は基に結合している。

本発明の化合物が化学名の形態で及び式として図示されている場合、不一致があれば式を優先させるべきである。アスタリスクは、定義されたコア分子に結合している結合を示すためにサブ式において使用してもよい。
置換基の原子の数え方は、置換基が結合しているコア又は基に最も近い原子から開始する。
例えば、「３－カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す。

（式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している）
「１－メチルプロピル」、「２，２－ジメチルプロピル」、又は「シクロプロピルメチル」基という用語は、以下の基を表す。

アスタリスクは、定義されたコア分子に結合している結合を示すためにサブ式において使用してもよい。
「Ｃ_1-nアルキル」（式中、ｎは、２、３、４、又は５から選択される整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わせて、１からｎ個のＣ原子を含む、非環式、飽和、分岐状又は直鎖状炭化水素基を示す。例えば、Ｃ_1-5アルキルという用語は、Ｈ₃Ｃ－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－，Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ₂－ＣＨ₂－，Ｈ₃Ｃ－ＣＨ₂－Ｃ（ＣＨ₃）₂－、Ｈ₃Ｃ－Ｃ（ＣＨ₃）₂－ＣＨ₂－、Ｈ₃Ｃ－ＣＨ（ＣＨ₃）－ＣＨ（ＣＨ₃）－、及びＨ₃Ｃ－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）－ラジカルを包含する。
「アルキル」、「アルキレン」、又は「シクロアルキル」基（飽和又は不飽和）に付加されている「フルオロ」という用語は、１個又は複数個の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル又はシクロアルキル基を意味する。例としては、これらに限定されるものではないが、Ｈ₂ＦＣ－、ＨＦ₂Ｃ－、及びＦ₃Ｃ－がある。
フェニルという用語は、以下の環のラジカルを指す。

チオフェニルという用語は、以下の環のラジカルを指す。

ベンゾフラニルという用語は、以下の環のラジカルを指す。

ベンゾチオフェニルという用語は、以下の環のラジカルを指す。

３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオンという用語は、以下のコアのラジカルを指す。

「置換された」という用語は、本明細書において使用する場合、指定された原子の１個又は複数個の水素のいずれかが、示された基から選択された基で置き換えられることを意味し、ただし、指定された原子の通常の原子価は超えず、さらに、置換によって安定な化合物が得られるものとする。
特に指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体にわたって、所与の化学式又は名称は、互変異性体及び全ての立体、光学、及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、並びにこれらのラセミ体、並びに異性体及びエナンチオマーが存在する場合、個別のエナンチオマーの異なる割合での混合物か、ジアステレオマーの混合物か、又は前述の形態のいずれかの混合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩を含む塩、及びこれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物を含む水和物か、又は化合物の塩の溶媒和物を包含するべきである。

一般的に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に知られている合成原理に従って、例えば、対応する混合物を分離することによって、立体化学的に純粋な出発材料を使用することによって、及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。例えば、ラセミ形態を分割することによる、又は例えば光学的活性出発材料から出発し、合成することによる、及び／又はキラル試薬を使用することによる光学的活性形態を調製するための方法は、当技術分野において知られている。
本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、例えば、適切なジアステレオマー化合物又は中間体を調製し、その後、分離することによって不斉合成を介して調製してもよく、これらは知られている方法によって（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化によって）、及び／又はキラル試薬、例えば、キラル出発材料、キラル触媒、又はキラル助剤を使用することによって分離することができる。
さらに、例えば、対応するラセミ混合物のキラル静止相でのクロマトグラフィー分離によって；又は適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分解によって、例えば、ラセミ化合物と光学活性酸又は塩基とのジアステレオマー塩を形成し、その後、塩を分解し、塩から所望の化合物を放出することによって；又は光学的活性キラル補助試薬を用いて対応するラセミ化合物を誘導体化し、その後ジアステレオマー分離し、キラル補助基を除去することによって；又はラセミ体に速度論的分解を行うことによって（例えば、酵素的分解によって）；好適な条件下でエナンチオ体（ｅｎａｎｔｉｏｍｏｒｐｈｏｕｓ）結晶の集合体からエナンチオ選択的に結晶化することによって；又は光学的活性キラル助剤の存在下で好適な溶媒から（部分的）結晶化を行うことによって、対応するラセミ混合物からのエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法は当業者に知られている。

「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに使用するのに好適であり、妥当な利点／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は投薬形態を指すために本明細書において用いられる。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、酸又は塩基との塩又は複合体を形成している、開示される化合物の誘導体を指す。塩基性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸の例としては、無機又は有機酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、及び酒石酸がある。

酸性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基に関する例としては、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｌ－アルギニン、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンがある。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成してもよい。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と十分な量の適切な塩基又は酸とを、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、若しくはこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製してもよい。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上述のもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部に含まれる。

生物学的アッセイ
ＴＲＰＡ１活性の評価
アッセイＡ：ＴＲＰＡ１アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＴＲＰＡ１細胞アッセイを使用して行ってもよい：
方法：
ヒトＴＲＰＡ１イオンチャネルを過剰発現しているヒトＨＥＫ２９３細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＸ－００４－ＰＣＬ）を、化合物の有効性及び潜在力に関する試験系として使用する。化合物活性は、ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）においてＡＩＴＣ（アリルイソチオシアネート（Ａｌｌｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔ））アゴニズムによって誘発される細胞内カルシウム濃度に対する化合物の効果を測定することによって判定する。

細胞培養：
細胞は、凍結バイアル中の凍結細胞として得、使用するまで－１５０℃で保存する。
細胞は培養培地（１０％ＦＣＳ及び０．４ｍｇ／ＭＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）中で増殖させる。密度は９０％コンフルエンスを超えないことが重要である。継代培養に関しては、細胞をＶｅｒｓｅｎｅによってフラスコから剥離する。アッセイの前日に、細胞を剥離し、培地（１０％ＦＣＳを含むＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）で２回洗浄し、２０μＬ／ウェル中の２００００個の細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ製のポリＤ－リジンバイオコート３８４ウェルプレート（黒色、透明底部、カタログ３５６６９７）に播種する。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートしてからアッセイにおいて使用する。

化合物の調製
被験化合物を、１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に溶解し、第１のステップにおいてＤＭＳＯで５ｍＭの濃度に希釈し、続いて連続希釈のステップを１００％ＤＭＳＯで行う。希釈係数及び希釈ステップ数は、必要に応じて異なっていてもよい。典型的には、１：５の希釈によって８種類の異なる濃度が調製され、物質のさらなる中間希釈（１：２０）は、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１×ＨＥＰＥＳ、カタログ１４０６５、Ｇｉｂｃｏ製、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、カタログ８３２６４、ＳＩＧＭＡ製、０．１％ＢＳＡ、カタログ１１９２６、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、ｐＨ７．４）を用いて行われる。

ＦＬＩＰＲアッセイ：
アッセイ当日、細胞をアッセイ緩衝液（ｐｕｆｆｅｒ）で３回洗浄し、洗浄後、緩衝液２０μＬがウェル内に残る。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中のＣａ６キット（カタログＲ８１９１ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）ローディング緩衝液１０μＬを細胞に添加し、プレートに蓋をして３７℃／５％ＣＯ₂で１２０分間インキュベートする。中間希釈プレートからのＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／５％ＤＭＳＯ中の化合物又は対照１０μＬをウェルに慎重に添加する。発光（カルシウムの流入又は放出を示す）をＦＬＩＰＲｔｅｔｒａデバイスで１０分間読み取って、化合物が誘発する効果（例えばアゴニズム）をモニターする。最後に、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／０．０５％ＤＭＳＯ（最終濃度１０μＭ）中に溶解した５０μＭアゴニストＡＩＴＣ １０μＬをウェルに添加し、続いて追加の読み取りをＦＬＩＰＲｔｅｔｒａデバイスで１０分間行う。ＡＩＴＣ添加後のシグナル曲線下面積（ＡＵＣ）を使用してＩＣ５０／％阻害を計算する。

データ評価及び計算：
各アッセイマイクロタイタープレートは、ＡＩＴＣ誘発発光に関する対照として化合物の代わりにビヒクル（１％ＤＭＳＯ）対照を含むウェル（１００％ＣＴＬ；高対照）、及び発光における非特異的変化に関する対照としてＡＩＴＣを含まないビヒクル対照を含むウェル（０％ＣＴＬ；低対照）を含む。
データの分析は、個々のウェルのシグナル曲線下面積を計算することによって行う。この値に基づいて、各物質濃度の測定に関する％値をＭｅｇａＬａｂソフトウェア（自社開発）（ＡＵＣ（試料）－ＡＵＣ（低））＊１００／（ＡＵＣ（高）－ＡＵＣ（低））を使用して計算する。ＩＣ５０値は、ＭｅｇａＬａｂソフトウェアを使用して％対照値から計算する。計算：［ｙ＝（ａ－ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０Ｍ；ｂ＝ヒル；ｙ＝Ｃｔｒｌ％

ミクロソームクリアランスの評価
アッセイＢ：ミクロソームクリアランス：
被験化合物の代謝分解は、プールされた肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。１時点あたりの最終的なインキュベーション容積１００μｌは、室温のトリス緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）、及び１μＭの最終濃度の被験化合物を含む。
３７℃での短いプレインキュベート期間後、還元型ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を添加することによって反応を開始し、異なる時点（０、５、１５、３０、６０分）後にアリコートを溶媒中に移すことによって終了させる。さらに、ＮＡＤＰＨ－非依存的分解を、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベーションでモニターし、最後の時点で終了させる。ＮＡＤＰＨ非依存的インキュベート後の［％］残留被験化合物は、パラメーターｃ（対照）によって反映される（代謝安定性）。クエンチしたインキュベーションを遠心分離（１００００ｇ、５分）によってペレット化する。

上澄みのアリコートは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって親化合物の量に関してアッセイする。半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾きによって判定する。
内因性クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション内のタンパク質量を考量して計算する：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／ｍｇタンパク質］＝（Ｌｎ２／（半減期［分］＊タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））＊１０００
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／ｍｇタンパク質］×ＭＰＰＧＬ［ｍｇタンパク質／ｇ肝臓］×肝臓因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実性、ヒト：１２０×１０ｅ６細胞／ｇ肝臓
肝臓因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流量、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）

肝細胞クリアランスの評価
アッセイＣ：肝細胞クリアランス
被験化合物の代謝分解は、肝細胞懸濁液中でアッセイする。肝細胞（冷凍保存されたもの）を、５％種血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（３．５μｇグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍＬ、及び３．７５ｍｇ／５００ｍＬヒドロコルチゾンが添加されたもの）中でインキュベートする。

インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ２）中で３０分プレインキュベート後、被験化合物溶液（８０μＭ；培地を用いて１：２５に希釈されたＤＭＳＯ原液中の２ｍＭからのもの）５μｌを、肝細胞懸濁液（種に応じて０．２５～５Ｍｉｏ細胞／ｍＬの範囲の細胞密度、典型的には、１Ｍｉｏ細胞／ｍＬ；被験化合物の最終濃度は１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度は０．０５％）３９５μｌ中に添加する。
細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、試料（２５μｌ）を、０、０．５、１、２、４、及び６時間後に採取する。試料をアセトニトリル中に移し、遠心分離（５分）によってペレット化する。上澄みを新しい９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁する。
親化合物の減少をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。

ＣＬｉｎｔは次のように計算する：ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）×１０００／６０。ＣＯ：インキュベーション内の初期濃度［μＭ］、ＣＤ：差依存細胞の細胞密度［１０ｅ６細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×時間］、ｃｌａｓｔ：最後のデータポイントの濃度［μＭ］、ｋ：親減少に関する回帰直線の傾き［ｈ－１］
計算されたｉｎ ｖｉｔｒｏ肝内因性クリアランスは、内因性ｉｎ ｖｉｖｏ肝クリアランスまでスケールアップしてもよく、肝臓モデル（十分撹拌されたモデル）を使用することによって、肝ｉｎ ｖｉｖｏ血液クリアランス（ＣＬ）を予測するために使用される。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０ｅ６細胞］×肝細胞性［１０ｅ６細胞／ｇ肝臓］×肝臓因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］×肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実性、ヒト：１２０×ｌ０ｅ６細胞／ｇ肝臓
肝臓因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流量、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）

透過性の評価
Ｃａｃｏ－２細胞（１～２×１０⁵細胞／１ｃｍ²面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒ ｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、０．４ｐｍ孔径）に播種し、１０～２５日間培養する（ＤＭＥＭ）。化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯなど、１～２０ｍＭ原液）中に溶解する。原液を、ＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１．１９ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄×７Ｈ₂０、０．４１ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で希釈して、輸送溶液（０．１～３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ０．５％以下）を調製する。輸送溶液（ＴＬ）は、頂端又は基底ドナー側に適用して、Ａ－Ｂ又はＢ－Ａ透過性（３枚のフィルターで再現する）をそれぞれ測定する。試料は、実験の開示時及び終了時にドナー、また、様々な時間間隔で最大２時間の間レシーバー側から収集して、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション測定によって濃度を測定する。サンプリングしたレシーバー容積物を新しいレシーバー溶液と置き換える。

血漿タンパク質結合の評価
この平衡状態透析（ＥＤ）技術を使用して、被験化合物の血漿タンパク質に対するおよそのｉｎ ｖｉｔｒｏ部分結合を判定する。Ｄｉａｎｏｒｍ Ｔｅｆｌｏｎ透析セル（０．２マイクロ）を使用する。各セルは、ドナー及びアクセプターチャンバーからなり、分子量カットオフが５ｋＤａの超薄半透膜で分離されている。各被験化合物の原液は１ｍＭ ＤＭＳＯ中で調製し、１．０μＭの最終濃度に希釈する。その後の透析溶液は、男性（雄）及び女性（雌）ドナーからプールされたヒト又はラット血漿（ＮａＥＤＴＡを含む）中で調製する。透析緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）２００μＬのアリコートは緩衝液チャンバーに分注する。被験化合物透析溶液２００μＬのアリコートを血漿チャンバーに分注する。インキュベートは、３７℃で回転させながら２時間行う。
透析期間の終わりに、透析液を反応管中に移す。緩衝液分画のための管は、ＡＣＮ／水（８０／２０）０．２ｍＬを含む。血漿透析液２５μＬのアリコートをディープウェルプレートに移し、ＡＣＮ／水（８０／２０）２５μＬ、緩衝液２５μＬ、較正溶液２５μＬ、及び内部標準溶液２５μＬと混合する。ＡＣＮ ２００μＬを添加することによってタンパク質沈殿を行う。緩衝透析液５０μＬのアリコートをディープウェルプレートに移し、ブランク血漿２５μＬ、内部標準溶液２５μＬ、及びＡＣＮ ２００μＬと混合する。試料をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで測定し、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアで評価する。結合パーセントを、式：結合％＝（血漿濃度－緩衝液濃度／血漿３０濃度）×１００で計算する。

溶解性の評価
飽和溶液は、知られた量の固体薬物原料を（典型的には、０．５～５．０ｍｇの範囲で）含む各ウェルに、適切な容積（典型的には、０．２５～１．５ｍｌの範囲）の選択された水性培地を添加することによってウェルプレート中で調製する（フォーマットはロボットによる）。ウェルは、所定の時間にわたって（典型的には、２～２４時間の範囲で）振とうするか又は撹拌し、次いで適切なフィルター膜（典型的には、０．４５μｍ孔径を有するＰＴＦＥフィルター）を使用してろ過する。フィルターの吸収は、ろ液の最初の数滴を廃棄することによって回避する。溶解した薬物原料の量は、ＵＶ分光法によって判定する。さらに、水性飽和溶液のｐＨは、ガラス電極ｐＨメーターを使用して測定する。

薬物動態特性の評価
被験化合物は、静脈内又は経口のいずれかで個別の被検種に投与する。被験化合物の適用後、血液試料をいくつかの時点で採取し、抗凝固剤処置を行い、遠心分離する。
血漿試料中の分析物－投与された化合物及び／又は代謝産物－の濃度を定量化する。ＰＫパラメーターは、非コンパートメント法を使用して計算する。ＡＵＣ及びＣｍａｘは１μｍｏｌ／ｋｇの用量に対して正規化する。

ヒト肝細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでの代謝の評価
被験化合物の代謝経路は、懸濁液中の初代ヒト肝細胞を使用して調査する。凍結保存から回復後、ヒト肝細胞は、ダルベッコ５％ヒト血清を含み、３．５μｇグルカゴン／５００ｍｌ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍｌ、及び３．７５ｍｇ／５００ｍｌヒドロコルチゾンが添加された改変イーグル培地中でインキュベートする。
細胞培養インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ₂）中で３０分プレインキュベート後、被検化合物溶液を肝細胞懸濁液中に添加して、最終細胞密度を１．０＊１０⁶～４．０＊１０⁶細胞／ｍＬ（初代ヒト肝細胞で観察された化合物の代謝回転速度に応じて）、最終被験化合物濃度を１０μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度を０．０５％とする。
細胞は、水平シェーカー上の細胞培養インキュベーター内で６時間インキュベートし、試料は、代謝回転速度に応じて、０、０．５、１、２、４、又は６時間後にインキュベーションから取り出す。試料は、アセトニトリルでクエンチし、遠心分離によってペレット化する。上澄みを９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁してから液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析法によって生物分析を行って推定代謝産物を同定する。
構造は、フーリエ変換－ＭＳⁿデータに基づいて暫定的に割り当てる。代謝産物は、ヒト肝細胞インキュベーションにおける親の百分率として報告され、閾値は４％を超える。

処置法
本発明は、これらに限定されないが、線維性疾患、炎症性及び免疫調節性障害、呼吸器又は消化管の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患、及び鼻咽頭、眼、及び皮膚の炎症性疾患、並びに疼痛及び神経障害の処置及び／又は予防を含む、ＴＲＰＡ１活性と関連するか又はそれによってモジュレートされる疾患及び／又は状態の予防及び／又は処置において有用な一般式１の化合物を対象とする。前記障害、疾患、及び愁訴としては、咳、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、及び他の線維性、喘息性、又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びに炎症性及び免疫調節性障害、例えば、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症、並びに疼痛及び神経障害、例えば、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、及び抑うつ、及び膀胱障害がある。
一般式１の化合物は、以下のものの予防及び／又は処置に有用である
（１）咳、例えば、慢性特発性咳又は慢性難治性咳、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウィルス感染後、及び特発性肺線維症、及び他の肺間質性疾患と関連する咳。
（２）肺線維性疾患、例えば、膠原病、例えば、狼瘡エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ）、全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎、及び皮膚筋炎と関連する肺臓炎又は間質性肺臓炎、特発性間質性肺炎、例えば肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、特発性基質化肺炎、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、胸膜実質線維芽細胞症、知られた原因の間質性肺疾患、例えば、職業性曝露、例えば、石綿肺、珪肺症、鉱夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、ハト飼育者肺症（鳥類）、又は他の職業性空気媒介性トリガー、例えば、金属粉塵若しくはマイコバクテリアの結果として生じるか、又は処置、例えば、放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン、若しくは化学療法の結果として生じるか、又は、肉芽腫性疾患、例えば、多発性血管炎、チャーグストラウス症候群、サルコイドーシス、過敏性肺臓炎を呈する肉芽腫症の結果として生じる間質性肺臓炎、又は異なる原因、例えば、有毒ガス、蒸気の吸引、吸入によって引き起こされる間質性肺臓炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法、Ｍ．ｂｏｅｃｋ、又はサルコイドーシス、肉芽腫症、嚢胞性線維症、又は嚢胞性線維症、アルファ－１－アンチトリプシン欠乏症、Ｃｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染の結果として生じる急性肺損傷、又はＣｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染に続発する肺線維症によって引き起こされる気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎。

（３）他の線維性疾患、例えば、肝架橋線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア瘢痕、動脈硬化、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー疾患、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、癒着性関節包炎。

（４）炎症性自己免疫又はアレルギー性の疾患及び状態、例えば、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ症、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、反応性気道亢進（ｈｙｐｅｒ ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｉｒｗａｙｓ）、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、気管支及び肺水腫、気管支炎又は肺臓炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、汚染されたトリプトファンの摂取に対する好酸球増多筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、グレーブス疾患、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫及び薬物誘発性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児Ｒｈ疾患、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ疾患）、セリアック病、自己免疫心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット疾患；同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む移植片拒絶（例えば、移植におけるもの）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性結腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞介在性乾癬を含む）、及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、及び過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器の白血球浸潤を呈するがん；眼科疾患、例えば、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季カタル、瘢痕、腹部瘢痕（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｓｃａｒｒｉｎｇ）、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱性障害、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、グリオーシス、環状肉芽腫、グレーブス眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ブドウ膜炎、急性痛風再燃、痛風、又は変形性関節症。
（５）疼痛、例えば、慢性特発性疼痛症候群、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、片頭痛、歯痛、及び外科手術後の疼痛。
（６）抑うつ、不安、糖尿病性神経障害、及び膀胱障害、例えば、膀胱出口閉塞、過活動膀胱、膀胱炎；心筋再灌流損傷、又は脳虚血損傷。
したがって、本発明は、医薬としての使用のための一般式１の化合物に関する。
さらに、本発明は、ＴＲＰＡ１活性と関連するか又はそれによってモジュレートされる疾患及び／又は状態を処置及び／又は予防するための一般式１の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、線維性疾患、炎症性、及び免疫調節性障害、呼吸器又は消化管の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患、及び鼻咽頭、眼、及び皮膚の炎症性疾患、疼痛及び神経障害を処置及び／又は予防するための一般式１の化合物の使用に関する。前記障害、疾患、及び愁訴としては、咳、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、及び他の線維性、喘息性、又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びに炎症性及び免疫調節障害、例えば、関節リウマチ、及びアテローム性動脈硬化症、並びに疼痛及び神経障害、例えば、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、及び抑うつ、及び膀胱障害がある。

さらに、本発明は、以下のものを処置及び／又は予防するための一般式１の化合物の使用に関する：
（１）咳、例えば、慢性特発性咳又は慢性難治性咳、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウィルス感染後、及び特発性肺線維症、及び他の肺間質性疾患と関連する咳。

（２）肺線維性疾患、例えば膠原病、例えば、狼瘡エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｄｅｓ）、全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎、及び皮膚筋炎と関連する肺臓炎又は間質性肺臓炎、特発性間質性肺炎、例えば、肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、特発性基質化肺炎、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、胸膜実質線維芽細胞症、知られた原因の間質性肺疾患、例えば、職業性曝露、例えば、石綿肺、珪肺症、鉱夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、ハト飼育者肺症（鳥類）、又は他の職業性空気媒介性トリガー、例えば、金属粉塵若しくはマイコバクテリアの結果として生じるか、又は処置、例えば、放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン、若しくは化学療法の結果として生じるか、又は肉芽腫性疾患、例えば、多発性血管炎、チャーグストラウス症候群、サルコイドーシス、過敏性肺臓炎を呈する肉芽腫症の結果として生じる間質性肺臓炎、又は異なる原因、例えば、有毒ガス、蒸気の吸引、吸入によって引き起こされる間質性肺臓炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法、Ｍ．ｂｏｅｃｋ、又はサルコイドーシス、肉芽腫症、嚢胞性線維症、又は嚢胞性線維症、アルファ－１－アンチトリプシン欠乏症、Ｃｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染の結果として生じる急性肺損傷、又はＣｏｖｉｄ－１９／ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染に続発する肺線維症によって引き起こされる気管支炎又は肺臓炎又は間質性肺臓炎。

（３）他の線維性疾患、例えば、肝架橋線維症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア瘢痕、動脈硬化、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ペロニー疾患、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、癒着性関節包炎。

（４）炎症性自己免疫又はアレルギー性の疾患及び状態、例えば、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリープ症、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、反応性気道亢進、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、気管支及び肺水腫、気管支炎又は肺臓炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュルマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、汚染されたトリプトファンの摂取に対する好酸球増多筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、グレーブス疾患、シェーグレン症候群乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫及び薬物誘発性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児Ｒｈ疾患、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ疾患）、セリアック病、自己免疫心筋症、若年発症糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット疾患；同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む移植片拒絶（例えば、移植におけるもの）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性結腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞介在性乾癬を含む）、及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚、及び過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器の白血球浸潤を呈するがん；眼科疾患、例えば、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季カタル、瘢痕、腹部瘢痕、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱性障害、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、グリオーシス、環状肉芽腫、グレーブス眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ブドウ膜炎、急性痛風再燃、痛風、又は変形性関節症。

（５）疼痛、例えば、慢性特発性疼痛症候群、神経障害性疼痛、異常感覚、アロディニア、片頭痛、歯痛、及び外科手術後の疼痛。
（６）抑うつ、不安、糖尿病性神経障害、及び膀胱障害、例えば、膀胱出口閉塞、過活動膀胱、膀胱炎；心筋再灌流損傷、又は脳虚血損傷。
さらなる態様において、本発明は、上述の疾患及び状態の処置及び／又は予防において使用するための一般式１の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上述の疾患及び状態を処置及び／又は予防するための医薬を調製するための一般式１の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様において、本発明は、上述の疾患及び状態を処置又は予防するための方法であって、有効量の一般式１の化合物をヒトに投与することを含む方法に関する。

組合せ療法
本発明の化合物は、１個又は複数個の治療剤と、好ましくは１個の追加の治療剤とさらに併用してもよい。１つの実施形態によれば、追加の治療的薬剤は、特に、線維性疾患、炎症性、及び免疫調節性障害、呼吸器又は消化管の疾患又は愁訴、関節の、若しくは鼻咽頭、眼、及び皮膚の炎症性疾患、又は状態、例えば、咳、特発性肺線維症、他の肺間質性疾患、喘息性、又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、並びに自己免疫病状、例えば、関節リウマチ、及びアテローム性動脈硬化症と関連する上記の疾患又は状態の処置に有用な治療剤、又は眼科疾患、疼痛、及び抑うつの処置において有用な治療剤の群から選択される。
そのような組合せに好適な追加の治療剤としては、特に、例えば、言及された適応症のものに関して１個又は複数個の活性物質の治療効果を強化する、及び／又は減少されることになる１個又は複数個の活性物質の投薬を可能にするものがある。

したがって、本発明の化合物は、抗線維化剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗不安薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、又は抗うつ薬からなる群から選択される１個又は複数個の追加の治療剤と併用してもよい。

抗線維化剤は、例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ホスホジエステラーゼ－ＩＶ（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ロフルミラスト、オートタキシン阻害剤、例えば、ＧＬＰＧ－１６９０又はＢＢＴ－８７７；結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）ブロッキング抗体、例えば、パムレブルマブ；Ｂ細胞活性化因子受容体（ＢＡＦＦ－Ｒ）ブロッキング抗体、例えばラナルマブ（Ｌａｎａｌｕｍａｂ）；アルファ－Ｖ／ベータ－６ブロッキング阻害剤、例えば、ＢＧ－０００１ｌ／ＳＴＸ－１００、組換えペントラキシン－２（ＰＴＸ－２）、例えばＰＲＭ－１５１；ｃ－ＪｕｎＮ－末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、例えば、ＣＣ－９０００１；ガレクチン－３阻害剤、例えばＴＤ－１３９；Ｇタンパク質共役受容体８４（ＧＰＲ８４）阻害剤、例えばＧＬＰＧ－１２０５；Ｇタンパク質共役受容体８４／Ｇタンパク質共役受容体４０二重阻害剤、例えばＰＢＩ－４０５０；Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、例えばＫＤ－０２５；ヒートショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）低分子干渉ＲＮＡ、例えばＢＭＳ－９８６２６３／ＮＤ－Ｌ０２－Ｓ０２０１；Ｗｎｔ経路阻害剤、例えばＳＭ－０４６４６；ＬＤ４／ＰＤＥ３／４阻害剤、例えばＴｉｐｅｌｕｋａｓｔ；ヒスチジルｔＲＮＡシンテターゼ（ＨＡＲＳ）の組換え免疫モジュレートドメイン、例えばＡＴＹＲ－１９２３；プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、例えばＺＬ－２１０２／ＳＡＲ－１９１８０１；１５－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ、例えばＤＳ－１０２）；リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、例えば、ＰＡＴ－１２５１、ＰＸＳ－５３８２／ＰＸＳ－５３３８；ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）二重阻害剤、例えばＨＥＣ－６８４９８；カルパイン阻害剤、例えばＢＬＤ－２６６０；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１９）阻害剤、例えばＭＧ－Ｓ－２５２５；キチナーゼ阻害剤、例えばＯＡＴＤ－０１；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ－活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２）阻害剤、例えばＭＭＩ－０１００；転換成長因子ベータ１（ＴＧＦ－ベータ１）低分子干渉ＲＮＡ、例えばＴＲＫ２５０／ＢＮＣ－１０２１；又はリゾホスファチジン酸受容体拮抗薬、例えばＢＭＳ－９８６２７８である。

鎮咳剤は、例えば、プリン受容体３（Ｐ２Ｘ３）受容体拮抗薬、例えば、ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ、Ｓ－６００９１８、ＢＡＹ－１８１７０８０、又はＢＬＵ－５９３７；ニューロキニン１（ＮＫ－１）受容体拮抗薬、例えばオルベピタント、アプレピタント；ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニット刺激薬、例えばＡＴＡ－１０１／ブラダニクリン；コデイン、ガバペンチン、プレガバリン、又はアジスロマイシンである。抗炎症剤は、例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン又はデキサメタゾン；シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ２）阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；プロスタグランジンＥ２拮抗薬；ロイコトリエンＢ４拮抗薬；ロイコトリエンＤ４拮抗薬、例えばモンテルカスト；５－リポキシゲナーゼ阻害剤；又は他の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、イブプロフェン、又はインドメタシンである。

抗アトピー性皮膚炎剤は、例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト、クリサボロール）、ヤヌス結合キナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えばトファシチニブ）、ＩＬ－４／ＩＬ－１３に対する中和抗体（例えばデュピルマブ）、ＩＬ－１３（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、及びＩＬ－３１（ネモリズマブ）である。

鎮痛薬は、例えば、オピオイドタイプのもの、例えばモルヒネ、オキシモルフィン、レボパノール、オキシコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコンドン、ヒドロモルホン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン；又は非オピオイドタイプのもの、例えばアセトフェナミン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｍｉｎｅ）である。

抗うつ薬は、例えば、三環式抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤抗うつ薬（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤抗うつ薬（ＳＮＲＩ）、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、ビロキサジン；二重セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤抗うつ薬（ＳＮＲＩ）、例えばデュロキセチン、ベンラファクシン、デスベンラファクシン、レボミルナシプラン；非定型抗うつ薬、例えば、トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチン、ビラゾドン、ブプロピオン；又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤抗うつ薬（ＭＡＯＩ）、例えば、トラニルシプロミン、フェネルジン、又はイソカルボキサジドである。

抗不安薬は、例えば、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、又はトフィソパムであるか；又はこれらは、非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えばエスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、又はゾピクロンであるか；又はこれらは、カルバメート、例えばメプロバメート、カリソプロドール、チバメート、又はロルバメートであるか；又はこれらは、抗ヒスタミン薬、例えば、ヒドロキシジン、クロルフェニラミン、又はジフェンヒドラミンである。
鎮静薬は、例えば、バルビツール酸鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、又はチオペンタールであるか；又はこれらは、非バルビツール酸鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクアロン、又はジクロアルフェナゾンである。
骨格筋弛緩薬は、例えば、バクロフェン、メプロバメート、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、クロルゾキサゾン、又はオルフェナドリンである。

他の好適な組合せパートナーは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の阻害剤、例えばドネペジル；５－ＨＴ－３拮抗薬、例えばオンダンセトロン；代謝調節型グルタミン酸受容体拮抗薬；抗不整脈薬、例えば、メキシレチン又はフェニトイン；又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。さらなる好適な組合せパートナーは、失禁薬、例えば、抗コリン薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、ソリフェナシン、又はトロスピウムであるか；又はこれらは、膀胱筋弛緩薬、例えばミラベグロンであるか；又はこれらは、アルファブロッカー、例えばタムスロシン、アルフゾシン、シロドシン、ドキサゾシン、又はテラゾシンである。
上述の組合せパートナーに関する投薬量は、大抵の場合、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１である。
したがって、別の態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１によって影響されるか又は介在される場合がある疾患又は状態、特に上記及び下記の疾患又は状態を処置するための前述又は後述の１個又は複数個の追加の治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、患者におけるＴＲＰＡ１を阻害することによって影響を受ける場合がある疾患又は状態を処置するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１個又は複数個の追加の治療剤と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＴＲＰＡ１を阻害することによって影響を受ける場合がある疾患又は状態を処置するための、１個又は複数個の追加の治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者における使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、患者におけるＴＲＰＡ１活性が介在する疾患又は状態を処置するための方法であって、治療有効量の上述及び後述の１個又は複数個の追加の治療剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与するステップ、好ましくはヒトに投与するステップを含む方法に関する。

追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に又は時間をずらして行ってもよい。
本発明による化合物及び１個又は複数個の追加の治療剤は、両方とも１個の製剤、例えば、錠剤又はカプセル剤中に一緒に存在しても、２個の同一の又は異なる製剤中に、例えば、いわゆるパーツキットとして個別に存在してもよい。その結果として、別の態様において、本発明は、本発明による化合物と、上述及び後述の１個又は複数個の追加の治療剤とを、任意に１個又は複数個の不活性担体及び／又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において本発明は、咳測定デバイスにおける本発明による化合物の使用に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例として本発明の原理を例示する以下のより詳細な実施例から明らかになるであろう。

調製
本発明による化合物及びその中間体は、当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得てもよい。好ましくは、化合物は、以下でより完全に説明する、特に実験の項に記載する調製法と同じ様式で得られる。一部の場合において、反応ステップを行う順序は変更してもよい。当業者に知られているが、本明細書において詳述されていない様々な反応方法も使用してもよい。
本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究している当業者であれば明らかになるであろう。出発材料又は中間体におけるいずれの官能基も、従来の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者によく知られた方法を使用して、反応順序内の好適な段階で再び開裂してもよい。

本発明による化合物は、後述の合成法によって調製し、ここで、一般式の置換基は、本明細書における前述の所与の意味を有する。これらの方法は、これらの実施例に主張するその主題及び化合物の範囲を制限することなく、本発明を例示することを意図する。出発化合物の調製が記載されていない場合、これらは商業的に入手可能であるか、又は本明細書において記載する知られた化合物若しくは方法と同様に調製してもよい。文献に記載されている物質は、公開されている合成法に従って調製する。略語は、実施例の項で定義されるとおりである。
スキーム１：

スキーム１において、式Ｉの化合物は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、クロロメチレンオキサジアゾール（Ｂ）を用いた中間体（Ａ）のＮ－アルキル化を介して合成してもよい。
スキーム２：

スキーム２において、アルファ位に脱離基を担持する活性化酢酸（例えばクロロアセチルクロリド）を用いて５－アミノピリミジン－４，６－ジオールをアミド化し、その後、塩基（例えばＤＩＰＥＡ）存在下で環化することによって（Ｃ）が得られる。保護基、例えばパラ－メトキシベンジルを用いたピリミドン（Ｃ）のＮ－アルキル化は、塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃）の存在下、脱離基を担持する適切な試薬（例えばパラ－メトキシベンジル塩化物、ＰＭＢ－Ｃｌ）で（Ｃ）を処置することによって達成してもよい。これによって、その後の、塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃）の存在下、（Ｄ）のＮ－メチル化（例えばＭｅＩを用いた）が可能になって（Ｅ）が得られる。最後に、好適な条件下（例えば、ＰＭＢ：トリフルオロ酢酸、１００℃）、（Ｅ）の保護基を開裂させることによって中間体（Ａ）が得られる。
スキーム３：

スキーム３において、カルボン酸エステル（Ｄ）から合成されたアルファ－シアノケトン（Ｅ）は、キラル配位子（例えば［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジ－フェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド）及び水素原料、例えばギ酸トリエチルアミン錯体と組み合わせた遷移金属錯体（例えば、Ｒｕ又はＩｒのもの）を使用した適切な触媒系を使用することによって選択的に還元して、アルコール（Ｆ）を得る。ヒドロキシルアミンをこれらのアルコール（Ｆ）に添加して、ジヒドロキシプロパンイミドアミド（Ｇ）を得る。クロロメチレンオキサジアゾール（Ｂ）への閉環は、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、塩化クロロアセチルとともに反応混合物を撹拌することによって達成してもよい。

調製
本発明による化合物及びその中間体は、当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010、及び“March's Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載されている方法を使用して得てもよい。好ましくは、化合物は、特に実験の項において記載されているように以下でより完全に説明される調製法と同様に得てもよい。一部の場合において、反応スキームを行う際に採用される順序は、変更してもよい。当業者に知られており、本明細書において詳述されていないこれらの反応の変形も使用してもよい。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究している当業者であれば明らかになるであろう。出発化合物は市販されているものであるか、又は文献又は本明細書に記載されている方法によって調製しても、類似の又は同様の様式で調製してもよい。反応を行う前に、出発化合物におけるいずれの対応する官能基も、従来の保護基を使用して保護してもよい。これらの保護基は、当業者によく知られており、文献、例えば、“Protect ing Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005、及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載されている方法を使用して、反応順序内の好適な段階で再び開裂してもよい。「室内温度」及び「室温」という用語は、区別せずに使用され、約２０℃、例えば１９～２４℃の間の温度を示す。

中間体の調製
中間体Ｉ
中間体Ｉ．１（一般的な経路）
（３Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル

４－クロロベンゾイルアセトニトリル１０．０ｇ（５５．７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ＡＣＮ １００ｍＬに添加する。クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（ＣＡＳ１７４８１３－８１－１）１４２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてギ酸トリエチルアミン錯体（５：２）８．３０ｍＬ（１９．８ｍｍｏｌ）を滴加する。室温で３時間撹拌後、溶媒を真空中で除去する。残留粗製混合物に水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、中間体Ｉ．１を得る。
Ｃ₉Ｈ₈ＣｌＮＯ （Ｍ＝１８１．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^-
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．８１分（方法Ｂ）

以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、中間体Ｉ．１に関して記載したものと類似の手順を使用して調製する。当業者に理解されるように、これらの類似の例は、一般的な反応条件の変形を伴っていてもよい。

中間体ＩＩ
中間体ＩＩ．１（一般的な経路）
（３Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－Ｎ，３－ジヒドロキシプロパンイミドアミド（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｉｍｉｄａｍｉｄｌ）

ＭｅＯＨ１００ｍＬ中の（３Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパンニトリル（中間体Ｉ．１）９．８２ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン（５０％、水中）８．００ｍＬ（１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１．５時間撹拌する。室温に冷却後、全ての揮発物質を真空中で除去して、粗製生成物を得、これをさらに精製せずに使用する。
Ｃ₉Ｈ₁₁ＣｌＮ₂Ｏ₂ （Ｍ＝２１４．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１５［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．６０分（方法Ｂ）
以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、中間体ＩＩ．１に関して記載したものと類似の手順を使用して調製する。当業者に理解されるように、これらの類似の例は、一般的な反応条件の変形を伴っていてもよい。

中間体ＩＩＩ
中間体ＩＩＩ．１（一般的な経路）
（１Ｓ）－２－［５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オール

ＮＭＰ５５ｍＬ中の中間体ＩＩ．１ １１．２ｇ（５２．４ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ １０．０ｍＬ（５７．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却してから、ＮＭＰ５ｍＬ中に溶解した塩化クロロアセチル４．６０ｍＬ（５７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌する。次いで、混合物を９５℃まで加熱し、撹拌を４時間継続する。室温に冷却後、水２００ｍＬを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去する。残基をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、７／３）で精製する。
Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂ （Ｍ＝２７３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７１［Ｍ－Ｈ］^-
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．９３分（方法Ｂ）
以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、中間体ＩＩＩ．１に関して記載したものと類似の手順を使用して調製する。当業者に理解されるように、これらの類似の例は、一般的な反応条件の変形を伴っていてもよい。

中間体ＩＶ
中間体ＩＶ．１（一般的な経路）
３－（６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－イル－３－オキソプロパンニトリル

乾燥トルエン９．０ｍＬ及び乾燥ＡＣＮ ０．７８ｍＬ中のメチル６－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート０．６３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％、油中）０．３６ｇ（９．００ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加する。混合物を加熱還流し、１６時間撹拌し、室温まで冷却し、氷／水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｍ ＨＣｌで処置して、ｐＨ＝１にする。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、相を分離する。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再び抽出し、合わせた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％～４０％）勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
Ｃ₁₁Ｈ₆ＦＮＯＳ （Ｍ＝２１９．２３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１８［Ｍ－Ｈ］^-
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ３．３１分（Ｅ）

以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、中間体ＩＶ．１に関して記載したものと類似の手順を使用して調製する。当業者に理解されるように、これらの類似の例は、一般的な反応条件の変形を伴っていてもよい。

中間体Ｖ
３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

ＤＭＦ３００ｍＬ中の５－アミノピリミジン－４，６－ジオール１０．０ｇ（１２７．１０ｍｍｏｌ）に、クロロアセチル塩化物７．５ｍＬ（９４．４１ｍｍｏｌ）を６５℃で撹拌しながらゆっくりと添加する。６５℃で１．５時間撹拌後、ＤＩＰＥＡ ３６．１ｍＬ（１２９．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、６５℃での撹拌を４５分間継続する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で処置し、沈殿した生成物をろ過し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させる。
Ｃ₆Ｈ₅Ｎ₃Ｏ₃ （Ｍ＝１６７．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ ：１６８［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ） ：０．２０分（方法Ｇ）

中間体ＶＩ
３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

ＤＭＦ１５ｍＬ中の３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン（中間体Ｖ）６８０ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム８４３ｍｇ（６．１０ｍｍｏｌ）で処置し、室温で１５分間撹拌する。１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン０．５８ｍＬ（４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間撹拌する。炭酸カリウム８４３ｍｇ（６．１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル０．３０ｍｌ（４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。ヨウ化メチル０．２６ｍｌ（４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ）で精製する。
Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄ （Ｍ＝３０１．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３０２［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．９５分（方法Ｂ）

中間体ＶＩＩ
５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン（中間体ＶＩ）５．３０ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ１６ｍｌで処置し、１００℃で１．５時間撹拌する。その後、反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１５分間撹拌し、氷冷水に注ぎ入れ、ろ過する。ろ液を凍結乾燥し、さらに精製せずに直接使用する。
Ｃ₇Ｈ₇Ｎ₃Ｏ₃ （Ｍ＝１８１．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １８２［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．３７分（方法Ｂ）

最終化合物の調製
（実施例１）
（一般手順）
３－（｛３－［（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝メチル）－５－メチル－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジオン

ＤＭＦ１．０ｍＬ中の、中間体ＶＩＩ ３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩ．１ ２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃ ３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物を得る。
Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＮ₅Ｏ₄ （Ｍ＝４１７．８０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４１８［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．４４分（方法Ａ）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.90 - 3.10 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 4.96 (dd, J=7.9, 5.7 Hz, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 7.32-7.39 (m, 4 H), 8.44 (s, 1 H)
以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１の一般手順に記載したものと類似の手順を使用して調製する。当業者に理解されるように、これらの類似の例は、一般的な反応条件において変形を伴っていてもよい。

上記の表において記載された化合物に関する分析データ：

分析用ＨＰＬＣ法

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物。

(I)
（式中、
Ａは、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルからなる群から選択され、Ａは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ _1-4 アルキルからなるＲ ¹ 基のうちの１員又は２員で置換されている）
〔２〕Ｒ ¹ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＣＨ ₃ から選択される、前記〔１〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔３〕Ａが、

からなる群から選択される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
（式中、Ａが、置換されていないか、又はＲ ¹ 基のうちの１員又は２員で置換されている）
〔４〕

からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の式（Ｉ）による化合物。
〔５〕前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩。
〔６〕少なくとも１つの前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１個又は複数個の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
〔７〕医薬としての使用のための、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔８〕炎症性気道疾患又は線維性疾患又は咳を処置又は予防するための、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔９〕特発性肺疾患（ＩＰＦ）又は咳を処置又は予防するための、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）の化合物。
   

   

   (I)
   （式中、
   Ａは、フェニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルからなる群から選択され、Ａは、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ_1-4アルキルからなるＲ¹基のうちの１員又は２員で置換されている）
2. Ｒ¹が、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、及びＣＨ₃から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ａが、
   

   

   からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
   （式中、Ａが、置換されていないか、又はＲ¹基のうちの１員又は２員で置換されている）
4. 

   からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）による化合物。
5. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩。
6. 少なくとも１つの請求項１～４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１個又は複数個の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
7. 医薬としての使用のための、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. 炎症性気道疾患又は線維性疾患又は咳を処置又は予防するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. 特発性肺疾患（ＩＰＦ）又は咳を処置又は予防するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。