DK167009B1 - Cycloalkanooe1,2-baaindolsulfonamider, isomere og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende dem - Google Patents

Description

i DK 167009 Bl

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte cycloalkano[l,2-b]indolsulfonamider, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler samt lægemidler indeholdende dem.

5 De her omhandlede cycloalkano[1,2-b]indolsulfonamider er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I) (CH2)-NH-S0?-F2

Vv-YX y r1“L 0. *1 ( ch2 ) x (I) 10 ^ ^

C00H

hvori R1 betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, trifluormethyl 15 eller C1_4-alkyl, R2 betyder phenyl, som eventuelt indtil tre gange, ens eller forskelligt, er substitueret med fluor, chlor, brom, trifluormethyl, trifluormethoxy eller 0^-4-alkyl, x er et tal 1 eller 2, og y er et tal 0 eller 1, eventuelt i en isomer form, eller deres fysiologisk accep-20 table salte.med baser.

De her omhandlede cycloalkano[1,2-b]indolsulfonamider har flere asymmetriske carbonatomer og kan derfor foreligge i forskellige stereokemiske former. Både de enkelte isomere og deres blandinger er genstand for den 25 foreliggende opfindelse.

Som eksempel skal nævnes følgende isomere former af cycloalkano[1,2-b]indolsulfonamider: a) Cycloalkano[1,2-b]indo1-sulfonamider 30 P ch2 >y-NH-so2-p2

35 C00H

0 2 DK 167009 B1 ---,VMCH2)y-NH-S02-F2 (III)

5 COOH

*HflJl JL 2 V5*^^N''AN^s"»(CH2)v-NH-S02-R2 J 2 y 2 UV) r

COOH

Rl“€\ il i 2 (CHO -NH-S0-.-R2

15 \ 2 y 2 (VJ

COOH

(CH2)y-NH-S02-R2 shTIfiTj (VI) r1

COOH

25 (CH2)y-NH-S02-F2 Οοό 30 ^

COOH

-l-flnfT(CH2)y'NH’S02’R2 35 ^ (VIII)

COOH

DK 167009 Bl 4

De her omhandlede forbindelser udviser overraskende en thrombocytaggregationsinhiberende virkning og kan anvendes til terapeutisk behandling af mennesker og dyr.

Følgelig angår opfindelsen tillige de her omhandlede 5 cycloalkano[l,2-b]indolsulfonamider til terapeutisk behandling, lægemidler indeholdende dem, fortrinsvis i en mængde på fra 0,5 til 50 vægt%, samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af lægemidler, især thrombocytaggregations-inhibitorer eller thromboxan-A2-antagonister.

1° Især foretrækkes (+)- eller {-)-isomere cyclo- alkano[l,2-b] indolsulfonamider med formlen i -nxA>TX(CH2)y-NH-S02-R2 (XII)

r1—C" U U J

15 \

C00H

20 hvori R1 betyder hydrogen, fluor eller methyl, og R2 betyder phenyl, som er substitueret med fluor, chlor, trifluormethyl, methyl, propyl eller isopropyl.

Som eksempler skal nævnes følgende cycloalkano-[1,2-b]indolsulfonamider: 25 1-(Benzensulfonamidomethyl) -4-(2-carboxyethyl)-cyclo-pentano[1,2-b]indo1, 4-(2-carboxyethyl)-1-(4-fluorphenylsulfonamidomethyl)--cyclopentano[1,2-b]indol, 3ti 4_(2-carboxyethyl)-1-(4-chlorphenylsulfonamidomethyl)--cyclopentano[1,2-b]indol, 1-(benzensulfonamido)-4-(2-carboxyethyl)-cyclopentano[1,2--b]indol, 4-(2-carboxyethyl)-1-(4-fluorphenylsulfonamido)-cyclo-pentanofl,2-b]indol, 3 DK 167009 B1 ^^^^^rtCHaiy-iw-eoa-R2 5 r

COOH

b) Cycloalkano[1,2-b]dihydroindolsulfonamider 10 H <CH2)y-NH-S02-B2 ’'“OcjD'"*’· =>

15 COOH

A H (CH2)v-NH-S02-F2

Ri<xi>cH^ <xi> j ® 20 r

COOH

. 1 2 hvori R , R , x og y har ovennævnte betydning.

25 De her omhandlede cycloalkano [ 1,2 -b ] indolsulfonamider kan også foreligge i form af deres fysiologisk acceptable salte med organiske eller uorganiske baser.

Fysiologisk acceptable salte af cycloalkano[1,2-b]in-dolsulfonamider kan være metal- eller ammoniumsalte af de 30 her omhandlede forbindelser, som er i besiddelse af en fri carboxylgruppe. særligt foretrukne er f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte samt ammoniumsalte, der er afledt af ammoniak eller organiske aminer, f.eks. ethylamin, di- eller triethylamin, di- eller triethanolamin, 35 dicyclohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin eller ethy-lendiamin.

0 5 DK 167009 B1 4- (2-carboxyethy1)-1-(4-chlorphenylsulfonamido)-cyclo-pentano[1,2-b]indoly 1-(benzensulfonamidomethyl) -4-(2-carboxyethyl)-7--methylcyclopentano[1,2-b]indol, 5 4- (2-carboxyethyl) -1-(4-fluorphenylsulfonamidomethyl) -7- -methylcyclopentano[1,2-b]indol, 4- (2-carboxyethyl) -1- (4-chlorphenylsulfonamidomethyl) --7-iuethylcyclopentano [1,2-b] indol, 1- (benzensulfonamido)-4-(2-carboxyethyl)-7-methylcyclo-10 pentano[1,2-b]indol, 4-(2-carboxyethyl)-1-(4-fluorphenylsulfonamido)-7--methylcyclopentano[1,2-b]indol, 4- (2-carboxyeth'.yl) -1- (4-chlorphenylsulfonamido) -7--methylcyclopentano[1,2-b]indol, 15 4- (2-carboxyethyl)-1-(4-tolylsulfonamidomethyl)-cyclo- pentano[1,2-b]indol, 4- (2-carboxyethyl) -1- (4-tolylsulfonamido) -cyclopentano-[1,2-b]indol, 3- (benzensulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a,9a- 20 -hexahydrocarbazol, 3- (benzensulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a,9a--hexahydrocarbazol, 3-r- (benzensulfonamidomethyl) -9- (2-carboxyethyl) - -1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol, 25 3-r-(benzensulfonamidomethyl)-9-(2-carboxyethyl)--1,2,3,4,4a-c,9a-c-hexahydrocarbazol, 9- (2-carboxyethyl) -3-r- (4-chlorphenylsulfonamido) --1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol, 30 9-(2-carboxyethyl)-3-r-(4-chlorphenylsulfonamido)--1,2,3,4,4a-c,9a-c-hexahydrocarbazol, 9-(2-carboxyethyl)-3-r-(4-fluorphenylsulfonamido) --1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol, 9-(2-carboxyethyl)-3-r-(4-fluorphenylsulfonamido)-35 -l,2,3,4,4a-c,9a-c-hexahydrocarbazol, 9- (2-carboxyethyl)-3-r-(4-tolylsulfonamido)-1,2,3,4,- 6 DK 167009 B1 4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol, 9-(2-carboxyethyl)-3-r-(4-tolylsulfonamido)-l,2,3,4,4a-c,-9a-c-hexahydrocarbazol, (+)-3-(4-chlorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-5 -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, (+)-3-(4-fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)--1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, (-)-3-(4-chlorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)--1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 10 (-)-3-(4-fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)- -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, (+)-3-(4-chlorphenylsulfonaraido)-9-(2-carboxyethyl)--1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, (+) -3-(4-fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-15 -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.

Især foretrækkes (+)-3-(4-fluorphenylsulfonamido) -9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol og (-)-3-(4-fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carbonylethyl)-20 -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.

Opfindelsen angår endelig en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede cycloalkano[l,2-b]indolsul-fonamider, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 25 man i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsætter [benzénsulfonamidoal-kyl]-cycloalkano[l,2-b]indoler med den almene formel (XIII) (CH2)y-NH-S02-R2 ; 30 Rl<XX>CH2^ {XIII)

H

hvori R1, R2, x og y har de i krav 1 anførte betydninger med acrylonitril, derpå i nærværelse af en base i et indif-35 ferent opløsningsmiddel forsæber de dannede Ν,Ν'-bis-cyano-ethylforbindelser, derpå til fremstilling af cycloalkano[l,2- 7 DK 167009 B1 b]dihydroindol-sulfonamider i nærværelse af en syre og et reduktionsmiddel hydrogenerer de dannede cycloalkano[1,2- b]indolsulfonamider, eventuelt i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, eventuelt adskiller isomerene på gængs 5 måde og derpå om ønsket til fremstilling af salte omsætter med en tilsvarende base.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan belyses ved hjælp af nedenstående formelskema: 10 y—v

Ogcr·"2^

H

2 H^CH-CN

15

f CN

2° CN

Forsæbning 25 ^ Reduktion

CO OH

οφ^.οφ"χ>

35 C00H C00H

0 8 DK 167009 B1

Cycloalkano [ 1,2-b] dihydroindol-sulf onamiderne inden for rammerne af formlen (I) svarer til formlen (la) ' (CH2)y-NH-S02-F2 <ia>

C00H

10 1 2 hvori R , R , x og y har ovennævnte betydning.

15 Ved gennemførelse af den her omhandlede fremgangs måde opstår der almindeligvis mellemprodukter, der kan isoleres. Således er det muligt at gennemføre den her omhandlede fremgangsmåde i flere fremgangsmådetrin. Det er> imidlertid også muligt at kombinere forskellige fremgangs-20 måde trin.

Opløsningsmidler til den her omhandlede fremgangsmåde kan være vand og organiske opløsningsmidler, som ikke ændrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, 25 propanol eller isopropanol, ethre, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glycolmono- eller -dimethylether, .carbbnhydrider, f.eks. benzen, toluen, xylen, cyclohexan, hexah eller jordoliefraktioner, dimethylsulfoxid, dimethyl-formåmid, hexamethylphosphorsyretriamid, ethylacetat, ace-30 tonitril eller pyridin. Det er ligeledes muligt at ånvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler.

Baser til den her omhandlede fremgangsmåde kan være gængse basiske forbindelser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetal- og jordalkalimetalhydroxider, f.eks. lithium-35 hydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid, alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, alkalime- 0 9 DK 167009 B1 tal- eller jordalkalimetalcarbonater, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, eller alkalimetalalkoholater, f.eks. natriummethanolat eller -ethanolat, kaliuiranethanolat eller -ethanolat eller kalium-tert.-butylat^ eller amider, 5 f.eks. natriumamid eller lithiumdiisopropylamid, eller organiske aminer, f.eks. benzyltrimethylammoniumhydro-xid, tetrabutylammoniumhydroxid, pyridin, trieth.ylamin eller N-methylpiperidin.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 10 gennemføres almindeligvis i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinsvis fra 20°C til 100°C.

Den her omhandlede fremgangsmåde gennemføres almindeligvis ved normalt tryk. Det er imidlertid også muligt at gennemføre fremgangsmåden ved under- eller overtryk 15 (f.eks. i et område fra 50 til 500 kPa.

Almindeligvis anvender man 1 til 20 mol, fortrinsvis 1 til 10 mol, acrylonitril beregnet på 1 mol [benzen-sulfonamidoalkyl]cycloalkano[1,2-b]indol.

Forsæbningen af N,N'-bis-cyanoethylforbindelserne 20 sker på i og for sig kendt måde i nærværelse af baser, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider eller -alkanolater, i indifferente opløsningsmidler, f.eks. vand eller alkoholer. Som baser anvender man fortrinsvis natrium-, kalium- eller bariumhydroxid, natrium-25 methanolat, kaliummethanolat, natriumethanolat eller kaliumethanolat, fortrinsvis i vand eller methanol, ethanol, propanol eller isopropanol eller i blandinger af disse opløsningsmidler.

Almindeligvis anvender man 1 til 100 mol, for-30 trinsvis 2 til 50 mol, base, beregnet på 1 mol N,N'--bis-cyanoethylforbindelse.

Forsæbningen gennemføres i et temperaturområde fra 0°C til 100°C, fortrinsvis fra 20°C til 80°C.

Hydrogeneringen gennemføres på i og for sig kendt 35 måde. Det er i denne sammenhæng muligt at gøre brug af den anvendte syre som opløsningsmiddel.

10 DK 167009 B1 På tale som opløsningsmidler til hydrogeneringen kommer indifferente organiske opløsningsmidler, der ikke ændrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis ethre, f.eks.”diethylether, dioxan eller tetra-5 hydrofurar^ eller ethylacetat, trifluoreddikesyre, methan-sulfonsyre eller trifluormethansulfonsyre.

Som syrer til alle fremgangsmådetrin ifølge den foreliggende opfindelse kan man anvende organiske syrer.

Hertil hører fortrinsvis carboxylsyrer, f.eks. eddike-1° syre, propionsyre, chloreddikesyre, dichloreddikesyre eller trifluoreddikesyre, eller sulfonsyrer, f.eks. methan-sulfonsyre, ethansulfonsyre, toluensulfonsyre eller benzen-sulfonsyre eller trifluormethansulfonsyre.

Som reduktionsmidler til den her omhandlede hydro-15 genering kommer alle gængse reduktionsmidler på tale. Hertil hører fortrinsvis hydrider, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, tetrabutylammoniumborhydrid, tetrabuty lamitfoniumcyanoborhydrid, tributyltinhydrid, triethylsilan, dimethylphenylsilan eller triphenylsilan.

20 Hydrogeneringen sker almindeligvis i et tempe raturområde på -40°C til +80°C, fortrinsvis fra -20°C til +60°C.

De anvendte [benzensulfonamidoalkyl]-cycloalkano[1,2-b]indoler med den almene formel (XIII) er hidtil ukendte.

25 De kan fremstilles ved, at man i nærværelse af indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en katalysator omsætter phenylhydraziner med den almene formel (XIV) 30 Rl“C\ vV>‘svNH-NH2 (XIV) hvori R1 har ovennævnte betydning, med cycloalkanosulfon-35 amider med den almene formel (XV)

IX

DK 167009 B1 i-^(CH2)y”NH-S02"R^ (χγ) (CH2)x 5 0 2 hvori R , x og y har ovennævnte betydning.

10 Fremstillingen af disse [benzensulfonamidoalkyl]- -cycloalkano[1,2-b]indoler kan illustreres ved hjælp af nedenstående formelskema: f'NH'SOjrd/-* clY\ * J—1 1^vXnh-nh2 ^ 20

H

25 Opløsningsmidler for denne fremgangsmåde er indiffe rente organiske opløsningsmidler, som ikke ændrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol eller glycol, ethre, f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, 30 glycolmono- eller -dimethylether, halogencarbonhydrider, f.eks. di-, tri- eller tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen, ethylacetat, toluen, acetonitril, iseddike, hexamethylphosphorsyretriamid, pyridin og acetone. Naturligvis er det muligt at anvende blandinger af opløsningsmidler.

35 Som katalysatorer til fremgangsmåden egner sig konven tionelle syrer hhv. Lewis-syrer. Hertil hører fortrinsvis 12 DK 167009 B1 uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, eller organiske syrer, f.eks. carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddikesyre, methansulfonsyre eller tolu-ensulfonsyre, eller Lewis-syrer, f.eks. zinkchlorid, zikbro-5 mid eller bortrifluoridetherat.

Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis i et temperaturområde fra 0eC til 200°C, fortrinsvis fra 20°C til 150°C.

Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis ved normalt tryk. Det er dog også muligt at arbejde ved over- eller 10 undertryk (f.eks. fra 50 til 500 kPa.

Almindeligvis anvendes hydrazinet i en mængde på 1-3 mol, fortrinsvis 1-1,5 mol, beregnet på ketonen.

Som hydraziner anvendes f.eks. phenylhydrazin, 4-chlorphenylhydrazin, 4-fluorphenylhydrazin eller 4-methylphe-15 nylhydrazin.

Som ketoner anvendes f.eks.

3-(benzensulfonamidomethyl)-cyclopentanon, 3- (benzensulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 4- (benzensulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 20 3-(benzensulfonamido)-cyclopentanon, 3- (benzensulfonamido)-cyclohexanon, 4- (benzensulfonamido)-cyclohexanon, 3-(4-chlorphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentanon, 3-(4-fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentanon, 25 3-(4-methylphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentanon, 3-(4-chlorphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 3-(4-fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 3- (4-methylphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 4- (4-chlorphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 30 4-(4-fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 4-(methylphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon, 3-(4-chlorphenylsulfonamido)-cyclopentanon, 3-(4-fluorphenylsulfonamido)-cyclopentanon, 3-(4-methylphenylsulfonamido)-cyclopentanon, 35 3-(4-chlorphenylsulfonamido)-cyclohexanon, 3-(4-fluorphenylsulfonamido)-cyclohexanon, 13 DK 167009 B1 3- (4-methylphenylsulfonamido) -cyclohexanon, 4- (4-chlorphenylsulfonamido) -cyclohexanon, 4-(4-fluorphenylsulfonamido) -cyclohexanon, 4- (4-methylphenylsulfonamido) -cyclohexanon.

5

De som udgangsforbindelser anvendte hydraziner XIV er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder (se Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", X/2, side 1, 123, 693) .

10 De som udgangsforbindeIser anvendte cyclohexa- nonsulfonamider med den almene formel (XVa) (CH2)v-NH-S02R1 /5 2 hvori y og R har ovennævnte betydning, er til dels kendte og kan fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder (se 20 Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", IX, 605? A. Morradian et al.. J. Med. Chem. ^0 (4), 487 (1977)).

De som udgangsforbindeIser anvendte cyclopentanon-sulfonamider med den almene formel (XVb) 25 i-v^( CH2)v-NH-S02-R1 O y (xvb) /—<CH2)x 0 35 hvori X, y og R har ovennævnte betydning, er ligeledes 30 hidtil ukendte.

Disse hidtil ukendte cycloalkanonsulfonamider kan fremstilles ved, at man i indifferente organiske opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af baser, omsætter cycloalka-noler med den almene formel (XVI) DK 167009 Bl 14 Η0'νγΧ*\ (XVI) L(trr‘CH2VNH2 (CH2)x 5 hvori x og y har ovennævnte betydninger, med sulfonsyre-halogenider .med den almene formel (XVII) 10 Hal-S02-R2 (XVII) . 2 hvori R har ovennævnte betydning, og Hal betyder fluor, chlor, brom, iod, fortrinsvis chlor eller brom, og derpå oxiderer i indifferente opløsningsmidler.

15 Cycloalkanolerne kan fremstilles på den måde, at man i indifferente organiske opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af baser, omsætter cycloalkenoner (XVIII) 0 20 ij (XVIII)

(CH2)X-J

med nitromethan og derpå reducerer forbindelserne (XIX) 25 0 \ jL «o <xix> (CH2)x“J\/N02 30 (CA 92, 89 849, og CA 87, 22 191).

Sulfonsyrehalogeniderne kan fremstilles ifølge i og for sig kendte metoder (Houben-Weyl* s “Methoden der organischen Chemie” IX, 564).

Fremstillingen af disse cycloalkano[1,2-b]indol-35 sulfonamider kan illustreres ved hjælp af nedenstående reaktionsskema: 0 15 DK 167009 B1 /=η ♦h3cno2 °V'vv^no2 __ (0Η2)χ trin a (CH2)X trin b 5 Η0Ν-^Ν^^ΝΗ2 HalS02-R2 *—(CH2)X trin c HOVy^sX^NH - S02-P2 10 *-(ch25x trin d 0:^^Sr^A^NH-S02-R2 +_ *—(CH2)x trin · 15

Herved omsættes i første trin a) cycloalkenoner i indifferente opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, propanol^ eller ethre,' f.eks. diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller carbonhydrid-20 chlorider, f.eks. methylenchlorid, chloroform eller car-bontetrachlorid, i nærværelse af baser, f.eks. natrium-hydrid, natrium- eller kaliummethanolat, natrium- eller kaliumethanolat, kalium-tert.butanolat, 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, l,5-diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en, py-25 ridin eller triethylamin, med nitroforbindelser, f.eks. nitromethan, ved temperaturer i området på 0°C til 100°C, til nitroforbindelser.

I trin b) reduceres nitroforbindelserne i indifferente opløsningsmidler, såsom ethre, f.eks. tetrahydro-30 furan, dioxan eller diethylether, i nærværelse af et reduktionsmiddel, f.eks. hydrider, f.eks. LiAlH^, Na[Al(0CH2-CH2OCH3)2H2] eller di-iso-butyl-aluminium-hydrid ved temperaturer i området fra -20°C til +60°C til cycloalkanoler.

I trin c) overføres c.ycloalkanolerne med sulfon-35 syrehalogenider i indifferente opløsningsmidler, f.eks. ethre, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether.

16 DK 167009 B1 eller carbonhydridchlorider, f.eks. methylenchlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, eller ethylacetat eller pyridin, eventuelt i nærværelse af baser, f.eks. 1,5--di-aza-bicyclo(4,3,0}non-5-en, 1,5-di-aza-bicyclo(5,4,0)-5 undec-5-en, pyridin eller triethylamin, ved temperaturer på -20°C til +60°C til sulfonamider.

I trin d) oxideres sulfonamiderne i indifferente opløsningsmidler, f.eks. vand, iseddike, acetone, pyridin eller blandinger af disse/med oxidationsmidler, f.eks.

10 chrom(VI)-forbindelser, f.eks. CrO^· ^20^0^, ved temperaturer på -20°C til +100°C, til cycloalkanonsulfon-amider.

I trin e) omsættes cycloalkanonsulfonamider (XVb) og hydraziner (XIV) som ovenfor beskrevet til de tilsvarende 15 [benzensulfonamidoalkyl]cycloalkano[l,2-b]indoler med formlen (XIII) <CH,)v-NH-S02-R2 2 y ran) 20 R _UQk>CH2,J[

H

. 1 2 hvori R , R , x og y har ovennævnte betydning.

De enantiomerrene [benzensulfonamido]-cyclohe-25 xano [1,2-b] indo ler med den almene formel (Xllla) (Xllla)

30 r H

. 1 2 hvori R og R har ovennævnte betydning, er ligeledes hidtil ukendte.

Sådanne enantiomerrene [benzensulfonamido]-cyclohexa-35 no [1,2-b] indoler kan fremstilles ved, at man omsætter enantiomerrene cyclohexano[l,2-b]indolaminer med den almene formel (XX) 17 DK 167009 B1 "<XCr!

5 1 H

hvori R har ovennævnte betydning, med sulfonsyrehaloge- nider med den almene formel (XVII)

Hal-S02-R2 (XVII

10 2 hvori R har ovennævnte betydning, og Hal betyder fluor, chlor, brom, iod, fortrinsvis chlor eller brom, i nærværelse af indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en base.

15 Som opløsningsmidler for fremgangsmåden egner sig sådanne gængse organiske opløsningsmidler, der ikke ændrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører især ethre, f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether, eller carbonhydrider, f.eks. benzen, 20 toluen, xylen, hexan, cyclohexan, eller jordoliefrak-tioner, eller carbonhydridhalogenider, f.eks. dichlor-methan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethy-len, trichlorethylen, eller chlorbenzen, eller ethylace-tat, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethyl-25 formamid, hexamethylphosphorsyretriamid, acetonitril, acetone eller nitromethan. Ligeledes er det muligt at anvende blandinger af nævnte opløsningsmidler.

Baser til fremgangsmåden kan være konventionelle basiske forbindelser. Hertil hører fortrinsvis alkalime-30 tal-eller jordalkalimetalhydroxider, f.eks. lithiumhy-droxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid, eller alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhy-drid, eller alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbona-ter, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, 35 kaliumcarbonat eller calciumcarbonat, eller alkalimetal-alkoholater, f.eks. natriummethanolat, natriumethanolat, 18 DK 167009 B1 kaliummethanolat, kaliumethanolat eller kalium-tert.buty lat, eller alkalimetalamider, f.eks. lithiumdiiso-propylamid eller natriumamid, eller organiske aminer, f.eks. ethyldiisopropylamin, benzyltrimethylammoniumhy-5 droxid, tetrabutylammoniumhydroxid, pyridin, dimethyl-aminopyridin, triethylamin, N-methylpiperidin, 1,5-diaza-bicyclo[4,3,0]non-5-en eller 1,5-diazabicyclo[5,4,0]un-dec-5 en.

Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis i et tempera-· 10 turområde fra -30°C til +150°C, fortrinsvis fra -20°C til +80°C.

Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis ved normalt tryk. Det er ligeledes muligt at arbejde ved under- eller overtryk (f.eks. i et område fra 50 til 20.000 kPa.

15 De enantiomerrene cyclohexano[l,2-b]indolaminer med den almene formel (XX) er hidtil ukendte forbindelser, som kan fremstilles ifølge nedenstående synteseprincipper A, B eller C.

20 25 30 35 19 DK 167009 B1 0

Synteseprincip A

/=\ Trin 1 / \ H0 \ ^"~NH"j|~CH3 ---* HQ—^ 5 0 0

XXI XXII

Trin 2 ; Trln 3 -, 4 Ri-Cl « V^v^-NHNH2

XIV XXIII

15 . -J^S^NH-R* Adskillelse Enkelte pi—1 II 11 j *-* d iastereomere

H

XXIV Diastereomerblanding 20 -<ΧΧΓ!

H

XX

25 R·*· har den angivne betydning, og R* betyder en enantiomerren D- eller L-aminosyregruppe, fortrinsvis 2S-(chloracetamido)-3-phenylpropionylgruppen 30 35 20 DK 167009 B1

O

Synteseprincip b 5 o3o 9 r~ '<00^— o

10 XXV XXVI

Γ3 _ -OoCf— »<xxr

15 Η H

XXVII XXVIII

. — Kxxrs

H

XX

25 R1 har den angivne betydning.

Synteseprincip A

Ifølge detteprincip hydrogeneres svarende til trin 1 paracetamol (XXI) på Raney-nikkel til en cis/-30 trans-blanding af 4-acetamidocyclohexanol (XXII) som beskrevet af Billman, J.H., Biihler, J.A., i J. Am. Chem. Scsc. 75, 1345 (1953) . I trin 2 underkastes 4-acetamidocyclohexanol (XXII) i en enbeholdermetode med oxidationsmidler som phenylhydraziner (XIV) en Fischer-indol-35 syntese, og derpå afhydrolyseres acetylgruppen surt.

Dette fremgangsmådetrin gennemføres i opløsningsmidler, såsom vand, eddikesyre og/eller propionsyre, ved 0 21 DK 167009 B1 temperaturer i området 0°C til +150°C, fortrinsvis 0°C til 110°C. De på denne måde udmærket tilgængelige racemiske 3-amino--1,2,3,4-tetrahydrocarbazoler (XXIII) overføres i trin 3 via kobling med enantiomerrene aminosyrer, eventuelt i de-5 res aktiverede form til de tilsvarende diastereomerblan- dinger, som ved gængse metoder, f.eks. krystallisation • eller søjlechromatografi, kan adskilles i de enkelte dia- ' • stereomere.

Som enantiomerrene aminosyrederivater egner sig 10 fortrinsvis acetylphenylalanin, N-tert.butoxycarbonyl- phenylalanin, chloracetylphenylalanin, carbobenzoxyphe-nylalanin, methoxy-phenyleddikesyre eller acetoxyphe-nyleddikesyre, fortrinsvis N-chloracetyl-N-phenylalanin.

Som aktiveringsmidler anvendes almindeligvis de 15 gængse peptidkoblingsreagenser. Hertil hører fortrinsvis carbodiimider, f.eks. diisopropylcarbodiimid, dicyclo-hexylcarbodiimid eller N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'--ethylcarbodiimid-hydrochlorid, eller carbonylforbindelser, f.eks. carbonyldiimidazol, eller 1,2-oxazoliumforbindelser, 20 f.eks. 2-ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonaty eller pro- panphosphonsyreanhydrid, eller isobutylchloroformiat, eller benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexa-fluorphosphat eller methansulfonsyrechlorid, eventuelt i nærværelse af baser, f.eks. triethylamin, eller N-ethyl-25 morpholin eller N—methylpiperidin, eller dicyclohexyl- carbodiimid og N-hydroxysuccinimid.

Koblingen gennemføres almindeligvis i indifferente organiske opløsningsmidler, fortrinsvis i carbonhydrid-chlorider, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, eller 30 carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen, xylen eller jordolie- fraktioner, eller i ethre, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, eller i ethylacetat, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetone, acetonitril eller nitro-methan, ved temperaturer på -80°C til +50°C, fortrinsvis 35 ved -40°C til +30°C.

Efter adskillelse af diastereomerblandingerne (XXIV) hydrolyseres i trin 4 de enkelte diastereomere 0 22 DK 167009 B1 surt til de enantiomerrene aminer (XX).

Hydrolysen sker almindeligvis med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, myresyre, eddikesyre, propionsyre, me-5 thansulfonsyre eller trifluoreddikesyre, eller blandinger af de nævnte syrer.

Som opløsningsmidler anvendes i denne sammenhæng almindeligvis vand eller en vandig opløsning af den tilsvarende anvendte syre eller syreblanding.

10 Hydrolysen gennemføres almindeligvis i et tem peraturområde fra +20°C til +150°C, fortrinsvis fra +20°C til +120°C.

Denne fremgangsmåde gennemføres almindeligvis ved normalt tryk. Det er ligeledes muligt at gennemføre 15 den ved formindsket eller ved forhøjet tryk, f.eks. i en autoklav eller bomberør.

Det har i denne sammenhæng vist sig fordelagtigt at sætte thioglycolsyre til ireaktionsblandingen som oxidationsinhibitor .

20

Synteseprincip B

Herefter omsættes 1,4-cyclohexandion-monoethylen-ketal (XXV) med phenylhydraziner (XIV) i en Fischer— -indolsyntese til ketaler (XXVI) som beskrevet af A.

25 Britten og G. Lockwood i J. Chem. Soc., Perkin Trans.

1, 1974, 1824-1827.

Hydrolyse af ketalerne (XXVI) i trin 2 giver ketoner (XXVII), som i trin 3 ved reduktiv aminering med S-phenethylamin overføres til diastereomerblan-30 dinger (XXVIII).

Den reduktive aminering sker almindeligvis med reduktionsmidler, såsom hydrogen, eventuelt i nærværelse af palladium, platin eller palladium-på-animalsk kul som katalysator, eller komplekse hydrider, fortrinsvis natrium-35 borhydrid, kaliumborhydrid, lithiumborhydrid, zinkborhydrid, lithiumaluminiumborhydrid, aluminiumhydrid, di-iso-butyl--aluminium-hydrid, lithiumtriethylhydridborat, natrium- DK 167009 Bl 0 23 cyanotrihydridborat, tetrabutylammoniumcyanotrihydrido-borat, tetrabutylammoniumhydridoborat, lithiumaluminium-hydrid, natrium-bis-[2-methoxyethoxy]-dihydridoaluminat eller lithiumhydrido-tris-[l-methylpropylf~borat i indif-5 ferente opløsningsmidler, f.eks. carbonhydrider, fortrins vis benzen, toluen eller xylen, eller carbonhydridchlorider, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, eller ethre, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxy-methan, eller acetonitril, dimethylformamid, dimethylsul-10 foxid eller alkoholer, f.eks. methanol, ethanol, pro panol eller isopropanol, i et temperaturområde på -80°C til +100°C, fortrinsvis på -80°C til +50°C.

Diastereomerblandingen (XXVIII) adskilles ifølge gængse metoder, f.eks. chromatografi eller krystallisa-15 tion, fortrinsvis ved krystallisation, eventuelt i form af egnede syreadditionsprodukter, i de enkelte diastereo-mere.

Egnede syreadditionsprodukter er her additionsprodukter af de her omhandlede enantiomere med uorganiske 20 eller organiske syrer. Hertil hører fortrinsvis saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller methansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, naphthalendisulfonsyre, eller eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre eller mælkesyre.

Fjernelsen af phenylethylgrupperne i de adskil-25 te dia stereomere (XXVIII) sker i trin 4 ved katalytisk overførselshydrogenering til de enantiomerrene aminer (XX) .

Trin 4 gennemføres almindeligvis med reduktionsmidler, såsom hydrogen, eventuelt i nærværelse af palladium, palladium-på-animalsk kul eller platin, eller ammo-30 niumformiat i indifferente opløsningsmidler, såsom alko holer, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, eller dimethylformamid eller dimethylsulfoxid i et temperaturområde på 0°C til +200°C, fortrinsvis på +20°C til +150°C (L.E. Overman og S. Sugar, J. Org. Chem. 50, 35 4154-4155 (1985)).

0 24 DK 167009 B1

Synteseprincip C

Herefter gennemføres en racematspaltning af forbindelserne (XXIII) ved saltdannelse med optisk aktive syrer og en eller flere gange krystallisation af disse salte 5 fra egnede opløsningsmidler. De enantiomerrene forbindelser (XXIII) frigives ud fra de således udvundne salte ved behandling med en base.

Som optisk aktive syrer er følgende egnede: 10 (+)-Camphersulfonsyre, (-)-campher sul fonsyre, (+)-campher-3-carboxylsyre, (-)-campher-3-carboxylsyre, (+)-camphersyre, (-)-camphersyre, (-)-æblesyre, (+)-mandelsyre, (-)-mandelsyre, (+)-mælkesyre, (-)-mælkesyre, (-)-2-[(phenylamino)-carbonyloxy]-propion-15 syre, (-)-a-methoxyphenyleddikesyre, (-) -di-O-benzoyl- vinsyre, (-)-di-0-4-toluoylvinsyre, {-)-methoxyeddikesyre, (-) -1,1 * -binaphthyl-2,2' -diy lhydr ogenpho sphat.

Som opløsningsmidler til krystallisationen eg-20 ner sig opløsningsmidler, såsom vand, alkoholer, f.eks.

methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, sec.butanol, tert.butanol, ethre, såsom diethylether, te-trahydrofuran, dioxan, glycoldimethylether, ketoner, f.eks. acetone, methylethylketon, methylisobutyl-25 keton, carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen, xylen, hexan, cyclohexan, carbonhydridchlorider, f.eks. dichlor-methan, chloroform, eller ethylacetat, acetonitril, ni-tromethan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid og sulfolan. Ligeledes er det muligt at anvende blandinger af de nævnte 30 opløsningsmidler.

Baser til fremgangsmåden kan være gængse, basiske forbindelser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, f.eks. lithiumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid, eller alka-35 limetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, eller alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat eller calcium- 0 ‘ 25 DK 167009 B1 carbonat, eller alkalimetalalkoholater, f.eks. natrium-methanolat, natriumethanolat, kaliummethanolat, kalium-methanolat eller kalium-tert.butylat.

De hidtil ukendte cycloalkano[l,2-b]indol-sulfon-5 amider hhv. deres salte kan anvendes som aktive forbindel ser i lægemidler. De aktive forbindelser udviser en thrombocytaggregationsinhiberende og thromboxan-A2-antagonistisk virkning. De kan fortrinsvis anvendes til behandling af thromboser, thromboembolier, ischamier, som 10 antiasthmatika og som antiallergika. De hidtil ukendte aktive forbindelser kan på i og for sig kendt måde under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler overføres til gængse formuleringer, f.eks. tabletter, kapsler, drageer, 15 piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, sus pensioner og opløsninger. Her skal den terapeutisk aktive forbindelse til enhver tid foreligge i en koncentration på ca. 0,5 til 90 vægt%, fortrinsvis på 5-70 vægt%, der er tilstrækkelig til at nå det angivne doseringsspillé-20 rum.

Formuleringerne fremstilles f.eks. ved at strække de aktive forbindelser med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet man f.eks. i 25 det tilfælde, hvor vand anvendes som fortyndingsmiddel, eventuelt kan anvende organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler.

Som hjælpestoffer skal f.eks. anføres: vand, ikke-toksiske organiske opløsningsmidler, f.eksi 30 paraffiner (f.eks. jordoliefraktioner), vegetabilske : olier (f.eks. jordnødde/sesamolie), alkoholer (f.eks. ethylalkohol, glycerol), g lys oler (f.eks. propylengly-col, polyethylenglycol), faste bærestoffer, såsom na-· turlige stenmelarter (f.eks. kaoliner, lerjordarter, 35 talkum, kridt), syntetiske stenmelarter (f.eks. højdis- pers kiselsyre, silicater), sukkerarter (f.eks. rør-, mælke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoxy- DK 167009 B1 0 26 ' ethylen-fedtsyreestre polyoxyethylen-fedtalkohol--ethre, alkylsulfonater og arylsulfonater), disper-geringsmidler (f.eks. ligninsulfitaffaldslud og methyl-cellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glide-5 midler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).

indgivelsen kan ske på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst. I tilfælde af oral anvendelse kan tabletterne na-10 turligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætningsstoffer, f.eks. natriumcitrat, calciumcar-bonat og dicalciumphosphai^ sammen med forskellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, gelatine o.lign. Desuden kan glidemidler, f.eks. 15 magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkun^ medan vendes til tablettering. I tilfælde af vandige suspensioner og/eller eliksirer, der er tænkt til orale anvendelser, kan de aktive forbindelser foruden ovennævnte hjælpestoffer blandes med forskellige smagsforbedrende stof-20 fer eller farvestoffer.

I tilfælde af parenteral anvendelse kan opløsningerne af de aktive forbindelser anvendes ved anvendelse af egnede, flydende bærematerialer.

Almindeligvis har det vist sig fordelagtigt ved 25 intravenøs indgift at indgive mængder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,01 til.:0,5 mg/kg, legemsvægt, til opnåelse af de aktive resultater. Ved oral indgift andrager doseringen almindeligvis:ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg/kg, legemsvægt.

30 Det kan imidlertid være fordelagtigt at afvige fra de nævnte mængder, afhængigt af legemsvægten, hhv. af indgiftsmåden, af de individuelle forhold over for medikamentet, arten af dettes formulering og af tidspunktet hhv. intervallet, hvorpå indgiften sker. Således kan 35 det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at indgive mindre end ovennævnte mindstemængder, medens det i andre tilfælde er nødvendigt at overskride den nævnte øvre grænse. Når der 0 27 DK 167009 B1 indgives større mængde^ kan det være anbefalelsesværdigt at fordele disse i flere enkelte doser over hele dagen.

De her omhandlede cycloalkano[1,2-b]indol-- sul fonamider kan både anvendes inden for det human-5 medicinske og inden for det veterinærmedicinske område.

Fremstillinqseksempler

Eksempel 1 10 3-(Nitromethyl)-cyclopentanon Λ 1-^ν/Ν02 100 g 2-cyclopentenon opløses sammen med 666 ml nitromethan og 5 g 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) 20 i 1,1 liter isopropanol og henstår i 5 timer ved stue temperatur. Isopropanolet destilleres derpå vidtgående 1 vakuum, remanensen opløses i ethylacetat og vaskes 2 gange med hver gang 0,5 liter fortyndet svovlsyre. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddampes. Man 25 opnår således 154 g (88% af det teoretiske) 3-(nitromethyl)- -cyclopentanon, som er tilstrækkeligt rent til næste omsætning.

Rf = 0,52! CH2C12 : CH3OH =99:1 30

Eksempel 2 3-(Aminomethyl)-cyclopentanol 35 0 28 DK 167009 B1 57,2 g (0,4 mol) 3-(nitromethyl)-cyclopentanon opløses under nitrogen i 573 ml absolut tetrahydrofuran.

Ved 0°C dryppestil denne opløsning 800 ml af en 1 N opløsning af lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.

5 Når tildrypningen er afsluttet^ efteromrøres i 1 time ved 0°C. Derefter fjernes kølebadet, reaktionsopløsningens temperatur stiger derpå til 40°C. Efter tempe-raturfald til 20°C efteromrøres i yderligere én time ved denne temperatur. Til en til 0°C afkølet reaktions-10 blanding dryppes derpå forsigtigt 100 ml 45%’s na triumhydroxidopløsning. Når tildrypningen er afsluttet, efteromrøres i yderligere én time ved stuetemperatur, reaktionsblandingen filtreres over kiselgur, og kisel-guren eftervaskes med 1,5 liter tetrahydrofuran. De 15 forenede filtrater inddampes grundigt i vakuum. Man opnår således 22,5 g (49% af det teoretiske), af et sejt, olieagtigt produkt.

t

Rf = 0,01 CH2C12 : CH3OH = 9:1 20

Eksempel 3 3-(Benzen-sulfonamidomethyl)-cyclopentanol 25 ηύύ"γ°^3 30 9 g (0,078 mol) 3-(aminomethyl)-cyclopentanol opløses i 200 ml tetrahydrofuran sammen med 13,8 g = 10 ml (0,078 mol) triethylamin. Ved 0-5°C tildryppes derpå 7,9 g = 10,8 ml (0,078 mol) benzensulfonsyrechlorid. Når tildrypningen er afsluttet, efteromrøres i én time ved 0°C. Reak-35 tionsblandingen fortyndes derpå med 200 ml methylenchlorid og vaskes to gange med hver gang 150 ml fortyndet svovlsyre. Den organiske fase ekstraheres derpå 2 gange med hver 29 DK 167009 B1 0 gang 150 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, de forenede ekstrakter indstilles på en sur pH-værdi med koncentreret saltsyre og ekstraheres 2 gange med hver gang 150 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser tørres 5 med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Man opnår så ledes 9/1 g (39% af det teoretiske) af en sej, olieagtig isomerblanding som produkt.

Rf = 9,51 og 0/45 CH2C12 : CH-jOH =95:5 10

Eksempel 4 3-(Benzensulfonamidomethyl)-cyclopentanon 7/, 5 g (0,0294 mol) 3-(benzensulfonamidomethyl)--cyclopentanol opløses i 60 ml iseddike. Ved 0 - 5°C 20 tildryppes 2,79 g (0,0279 mol) chromtrioxid opløst i 2 ml vand og 8,8 ml iseddike, derpå lader man temperaturen for reaktionsblandingen stige til stuetemperatur. Efter én times omrøring ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med 200 ml ether og vaskes to gange med 25 hver gang 150 ml vand. Den organiske fase ekstraheres derpå 2 gange med hver gang 200 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, de forenede natriumhydroxidfater indstilles på en sur pH-værdi med koncentreret saltsyre og ekstraheres to gange med hver gang 200 ml methylenchlorid. De forenede methy-30 lenchloridfaser tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Man opnår således 4,4 g (59% af det teoretiske) af et sejt, olieagtigt produkt.

Rf = 0,51 CH2C12 : CH30H =95:5 35 DK 167009 Bl 30 0

Eksempel 5 1-(Benzensulfonamidomethyl)-cyclopentano[1,2-b]indol I^h-s°2-(3 Οοώ

H

10 21 g (0,0826 mol) 3-(benzensulfonamidomethyl)--cyclopentanon opløses sammen med 9 g (0,0826 mol) phe-nylhydrazin i 200 ml iseddike og opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Derpå fortyndes reaktionsopløsningen 15 med 1,3 liter ether og blandes med 500 ml vand. Under af køling og omrøring indstilles på en alkalisk pH-værdi med 45%'s kaliumhydroxidopløsning, derpå fraskilles den or-/ ganiske fase. Den vandige fase ekstraheres endnu én gang med 500 ml ether, de forenede organiske faser tørres 20 med natriumsulfat og inddampes. Den således opnåede rema nens chromatograferes på 2 kg kiselgel Merck" - 0,04 til 0,063 mm) med en blanding af toluen og ethylacetat i forholdet 85:15. Man opnår derved en fraktion, der efter inddampning giver 1,9 g (7% af det teoretiske) krystal-25 linsk produkt. Smp.: 161-164°C.

Rf = 0,92 CH2C12 : CH3<0H =95:5

Eksempel 6 30 1-[N-(Benzensulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-aminomethyl]--4-(2-cyanoethyl)-cyclopentano[1,2-b]indol_ 35 31 DK 167009 B1

CN

7

CN

1,9 g (0,0058 mol) l-(benzensulfonamidomethyl)·--cyclopentano(l,2-b]indol omrøres sammen med 1,83 g = 10 2,3 ml (0,0346 mol) acrylonitril og 0,24 g (0,00058 mol) af en 40%'s opløsning af benzyltrimethylammoniumhydroxid i methanol i 60 ml dioxan i 2 timer ved 60-70°C. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vakuum, remanensen optages i methylenchlorid og ekstraheres 2 gange med fortyndet 15 svovlsyre. Den organiske fase vaskes med en mættet bi- carbonatopløsning, tørres med natriumsulfat og inddampes. Man opnår således 2,4 g (95% af det teoretiske) produkt som et fast skum.

20 Rf = 0,45 CH2C12 : CH-jOH =99:1.

Eksempel 7 1- (Benzensulfonamidomethyl) -4- (2-carboxyethyl) -cyclopen-25 tano[1,2-bj indol_

rrO

v

COOH

35 DK 167009 Bl 32

' £Y^‘S0rO

V

C00H

2,4 g (0,0055 mol) 1-[N-(b.enzensulfonyl)-N-(2--cyanoethyl) -aminomethyl] -4- (2-cyanoethyl) -cyclopentano-[l,2-b]indol opløses i 35 ml isopropanol og blandes med 10 55 ml 10%'s kaliumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved 70°C, fortyndes derpå med 100 ml * vand og ekstraheres med 100 ml methylenchlorid. Den vandige fase indstilles på en sur pH-værdi med fortyndet svovlsyre og ekstraheres 3 gange med hver gang 100 ml 15 methylenchlorid. De forenede organiske faser tørres med natriumsulfat og inddampes. 1,9 g olieagtig remanens opløses i methanol og blandes med 0,26 g natriumme-thylat. Inddampning af denne opløsning giver 2,0 g (69,2% af det teoretiske) produkt som mikrokrystallinsk 20 natriumsalt.

Rf = 0,37 CH2C12 : CH3OH =95:5

Eksempel 8 25 3-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)-eyelopentano1 30 ΗΎΥ^°2-<3-*· 35 33 DK 167009 B1 0

Analogt med eksempel 3 omsættes 19,8 g (0,172 mol) 3-^minomethyl)-cyclopentanol med 28,3 g (0,172 mol) 4--fluorphenylsulfonamid. Herved opnås 17,3 g (36% af det teoretiske) af en sej, olieagtig isomerblanding som pro-5 dukt.

Rf = 0,53 og 0,46 CH2C12 : OLjOH =95:5

Eksempel 9 10 3-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl) -cyclopentanon

- S02—^ ^>—F

Analogt med eksempel 4 oxideres 17,3 g (0,0638 mol) 3-(4-fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentanol. /

Man opnår herved 14,3 g (83% af det teoretiske) af et 20 sejt, olieagtigt produkt.

Rf = 0,76 CH2C12 : CH3OH =9:1

Eksempel 10 25 1-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentano[1,2--b]indol_

H

35 34 DK 167009 B1 0 14,3 g (0,0527 mol) 3-(4-fluorph.enylsulfonamido-methyl)-cyclopentanon omsættes analogt med eksempel 5 med phenylhydrazin. Man opnår derved efter chromatografi på kiselgel 0,67 g (3,7% af det teoretiske) mikrokrystal-5 linsk produkt.

Rf =0,47 CH2C12 : CH30H =99:1

Eksempel 11 10 4-(2-rCyanoethyl) -1- [N- (4-f luorphenylsulfonyl) -N- (2--cyanoethyl) -aminomethyl] -cyclopentano [1,2-b] indol

CN

/ 20 / CN : 0,67 g (0,00195 mol) l-(4~fluorphenylsulfonamido-methyl)-cyclopentano [1,2-b]indol omsættes analogt med ek-25 sempel 6. Man opnår derved 0,83 g (95% af det teoretiske) produkt som et fast skum.

Rf = 0,39 Toluen : Ethylacetat = 8:2 30 Eksempel 12 4- (2-Carboxyethyl) -l-<· (4-fluorphenylsulfonamidomethyl) --cyclopentano[1,2-b]indol_ 35 35 DK 167009 B1

rso2-<>F

Λ

C00H

0,83 g (0,00184 mol) 4-(2-cyanoethyl) -1-[N--(4-fluorphenylsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-aminomethyl]--cyclopentano[l,2-b]indol hydrolyseres analogt med ek-10 sempel 7. Man opnår derved 0,67 g (87% af det teore tiske) krystallinsk produkt som natriumsalt, smp.: 150--160°C.

Rf = 0,59 CH2C12 : CH30H =9:1 15

Eksempel 13 3-(4-Chlorphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentanol 20 HO H j-λ V-^n-so2-(=J^i 25 16,8 g (0,146 mol) 3-aminomehtyl)-cyclopentanol omsættes analogt med eksempel 3 med 4-chlorphenylsul-fonsyrechlorid. Man opnår derved 16,6 g (39% af det teoretiske) af et sejt, olieagtigt produkt som en isomer-blanding.

30

Rf = 0,46 og 0,44 CH2C12 : CH3OH =95:5

Eksempel 14 35 3-(4-Chlorphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentanon 36 DK 167009 B1 0 0 H /* Il |~N)_/N-S02-0-C1 5 16,6 g (0,0573 mol) 3-(4-chlorphenylsulfonamido- methyl)-cyclopentanol oxideres analogt med eksempel 4. Man opnår derved 13,8 g (83,7% af det teoretiske) af et sejt, olieagtigt produkt.

10 Rf = 0,7 CH2C12 : CH30H =95,5

Eksempel 15 1- (4-Chlorphenylsulfonamidomethyl) -cyclopentano [1,2-b] indol 15 l^-so2-y_y-ci 0οώ

20 H

13,8 g (0,048 mol) 3-(4-chlorphenylsulfonamido-methyl)-cyclopentanon omsættes med phenylhydrazin. analogt med eksempel 5. Man opnår derved efter chromatografi på kiselgel 1,65 g (9,5% af det teoretiske) produkt som et 25 fast skum.

Rf = 0,46 CH2C12 : CH^OH =99:1

Eksmepel 16 30 1- [N- (2 -Chlorphenyl sul f onyl) -N- (2-cyanoethyl) -amino-methyl]-4-(2-cyanoethyl)-cyclopentano[1,2-b3 indol 35 0 37 DK 167009 B1

CN

7°

10 CN

1,65 g (0,0046 mol) 1-(4-chlorphenylsulfonami-domethyl)-cyclopentano[1,2-b]indol omsættes analogt med eksempel 6. Man opnår derved 1,8 g (84% af det teore-15 tiske) produkt som et fast skum.

Rf - 0,38 Toluen : Ethylacetat = 8:2

Eksempel 17 20 4- (2-Car boxy ethyl) “1- (4-chlorphenylsulfonamidomethyl) --cyclopentano[1,2-b]indol_ 25 0θώ

S

30 C00H

1,9 g (0,0038 mol) 1-[N-(4-chlorphenylsulfonyl)--N- (2-cyanoethyl) -aminometltyl] -4- (2-cyanoethyl) -cyclopentano [1,2-b] indol forsæbes analogt med eksempel 7. Man op-35 når derved 1,33 g (81,3% af det teoretiske) produkt som krystallinsk natriumsalt, smp.: 160°C.

38 DK 167009 B1 o

Rf = 0/55 CH2C12 : CH3OH =9:1

Eksempel 18 5 4-(Benzensulfonamido)-cyclohexanol Η0Τ"Ί 10 69 g (0/6 mol) 4-aminocyclohexanol omsættes med 107 g (0,6 mol) benzensulfonsyrechlorid analogt med eksempel 3. Man opnår derved 72,8 g (47% af det teoretiske) krystallinsk produkt, smp.: 106-108°C.

15

Rf = 0,38 CH2C12 : CH3OH =95:5

Eksempel 19 20 4-(Benzensulfonsyreamido)-cyclohexanon

ΊΧ -SQ2-Q

25 72,8 g (0,285 mol) 4-(benzensulfonamido)-cyclo hexanol oxideres analogt med eksempel 4. Man opnår efter krystallisation fra petroleumsether 57,5 g (80% af det teoretiske) produkt, smp.: 80-82°C.

30 - Rf = 0,66 CH2C12 : CH30H =95:5

Eksempel 20 3- (Benzensulfonamido) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 35 0 39 DK 167009 B1 5 Η 57,5 g (0,227 mol) 4-(benzensulfonamido)-cyclo-hexanon omsættes med phenylhydrazin analogt med eksempel 5. Man opnår derved ; 41,5 g (56% af det teoretiske) krystal-10 liseret produkt fra isopropanol, smp.: 155°C.

Rf = 0,82 CH2C12 : CH39H = 95:5

Eksempel 21 15 3- [N- (Benzensulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-amino]-9-(2-cyano-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol_

CN

20 0qCT“^ 25 ^ CN · 10 g (0,0306 mol) 3-(benzensulfonamido)-1,2,3,4--tetrahydrocarbazol omsættes; analogt med eksempel 6. Man opnår derved 10 g (75% af det teoretiske) ud fra ether 30 krystalliseret produkt, smp.i 180-190°C.

= 0,29 Toluen : ethylacetat =8:2

Eksempel 22 35 3-(Benzensulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4-tetra-hydrocarbazol_ .

40 DK 167009 B1 OΧΓ”°^>

COOH

5 10 g (0,0263 mol) 3-[N-(benzensulfonyl)-N-(2-cyano- ethyl)-amino]-9-(2-cyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol forsæbe.s analogt med eksempel 7. Man opnår derved 7,57 g (68% af det teoretiske) af et krystallinsk produkt som natriumsalt, smp.: 160-165°C.

10

Rf = ,0,44 CH2C12 : CH3OH = 95:5 15 i 20 25 30 35 0

Analogt med eksempel 18 fremstilles følgende i tabel I anførte forbindelser: 41 DK 167009 B1 5 / \ > \

H0—\H V-NHS02—f_>-X

—Tabel I

10

Eksempel X Udbytte Rf-værdi hr.

23 Cl 80 % 0,37 CH2C12 ! CH3OH =95:5 15 28 F 75 % 0,4 CH2C12 ί CH30H =95:5 33 CH3 48,7 « 0,5 CR2C12 } CHgOH =95:5 20 25 Analogt med eksempel 19 fremstilles følgende i tabel II anførte forbindelser: °={ )~nhso2-^3-x 30 35 DK 167009 B1 0 42

Tabel II

Eks. X ud- Rf-' værdi Smp.: 5 nr· bytte

24 Cl 86 % 0*77 CH2C12 *· CH3OH =9:1 103*4° C

fra petroleums-.ether

10 29 F 94 % 0,7 CH2C12 t CH3OH =9:1 104-8° C

fra petroleums-ether 34 CH3 90,7 % 0,57 CH2C12 : CH3OH =95:5 15

Analogt med eksempel 20 fremstilles følgende i tabel III anførte forbindelser: 20 øxrs02-<>x

H

Tabel Hi 25

Eks- X Ud- Rf” værdi . Smp.: nr. bytte

25 Cl 75,4 % 0,52 toluen:ethylacetat8:2 163°C

30 ' - fra ether

30 F 73 % 0,39 CH2C12:CH30H =99:1 146-9°C

fra ether 35 CH3 55 ·/. 0,42 CH2C12:CH30H = 8:2 136-8° C fra isopropanol 35

Analogt med eksempel 21 fremstilles følgende i tabel VI anførte forbindelser: 0 43 DK 167009 B1 5 ΟσΟτ;·^

S CN

10 CN

Tabel IV

15 Eks. X Ud- værdi Smp.: nr. bytte

26 Cl 47 y. 0,35 Toluen:Ethylacetat ' 8J2 204-6° C

fra e'thsr/ 20 isopropanol

31 F 53 % 0,29 Toluen:Ethylacetat 8:2 206-8° C

fra éther / isopropanol 25

36 CH3 85 X 0,37 Toluen:Ethylacetat 8:2 180-90° C

fra ether 30 : 35

Analogt med eksempel 22 fremstilles følgende i tabel V anførte forbindelser: 0 44 DK 167009 B1

OgCr*0* r1

C00H

10

Tabel V

Eks. X Ud- Rf-værdi Smp.: nr. bytte 15

27 Cl 89,5 X 0,61 CH2C12:CH30H = 9:1 150° C

Ha-, salt

32 F 98,5 X 0,57 CH2C12:CH30H = 9:1 160-70° C

Na- salt 20

37 CH3 95 X 0,53 CH2C12:CH30H = 9:1 150-60° C

Na-salt 25 30 Eksempel 38 og 39 3-r-(4-Fluorphenylsulfonamido)-9- (2-carboxyethyl)--1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol (isomer A) og 3-r-(4-fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-35 -l/2,3,4,4a-c,9a-c-hexahydrocarbazol (isomer B) 0 45 DK 167009 B1 odr”*^ H Isomer λ

COOH

38 10

OdT”^ .......

r

COOH

39 20 5 g (0,0114 mol) 3-(4-fluorphenylsulfonamido)-9- - (2-carboxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-natriumsalt opløses i 50 ml trifluoreddikesyre og blandes ved 0°C portionsvis med 5,01 g (0,08 mol) natriumcyanoborhydrid. Reaktionsblandingens temperatur bringes op· på stuetemperatur, 25 der fortyndes med vand og ekstraheres med 200 ml ethylace- tat. Ethylacetatfasen ekstraheres 2 gange med hver gang 100 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, de forenede natriumhydroxidfaser indstilles på pH-værdi 5 og ekstraheres 3 gange med hver gang 150 ml methylenchlorid, tørres med natrium-30 sulfat og inddampes grundigt i vakuum. Remanensen chroma- tograferes på 500 g kiselgel ("Merck", 0,040-0,063 mm) med en 100:1-blanding af methylenchlorid med iseddike Man opnår derved to fraktioner, som efter inddampning giver 2,87 g (60,2% af det teoretiske) isomer (A) hhv. 0,7 g (14,9% af 35 det teoretiske) isomer (B) som en fast skum.

DK 167009 B1 0 46

Rf for isomer (A): 0,24 CH2C12 : CH3COOH = 100:2 R^ for isomer (B): 0,14 5

Eksempel 40 og 41 3-r-(Benzensulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a-t, 9a-t-hexahydrocarbazol (isomer A) og 10 3-r-(benzensulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a-c, 9a-c-hexahydrocarbazol. (isomer B): 15 —lk^\*NHso2-/ \ CCp <isener A)

COOH

20 40 og 25 ΓΠ^ lT \=/ (Isomer B) COOH ; 30 35 0 47 DK 167009 B1 1,18 g (0,0028 mol) 3-(benzensulfonamido)-9--(2-carboxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-natrium-salt reduceres analogt med eksempel 38. Efter chroma-tografi opnår man to fraktioner, som efter inddampning 5 giver 0,45 g (40% af det teoretiske) isomer A og 0,2 g (18% af det teoretiske) isomer B som et fast skum.

for isomer A: 0,4 CH2C12 : CH3COOH = 100:4 to for isomer B: 0,22

Eksempel 42 og 43 3-r-(4-Methylphenylsulfonamido) -9-(2-carboxyethyl)-15 -l,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol (isomer A)

H

-p^rt\>NHS02—^_y-CH3 20

I H Isomer A

COOH

og 25 3-r-(4-methylphenylsulfonylamido)-9-(2-carboxyethyl)--l,2,3/4,4a-c,9a-c-hexahydrocarbazol (isomer B)

H Isomer B

35 “ ; 0

COOH

DK 167009 B1 0 48 18,06 g 3-(4-methylphenylsulfonamido)-9-(2--carboxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-natriumsalt reduceres analogt med eksempel 38. Efter chromatografi opnår man to fraktioner, som efter inddampning giver 3,65 g (20% 5 af det teoretiske) isomer A som en krystallinsk remanens, smp.: 156-162°^ og 1,11 g (6% af det teoretiske) isomer B som fast skum.

for isomer A: 0,39 10 Rf for isomer B: 0,20 CH2C12*. CH3C00H =100:2

Eksempel 44 15 3-(4-Chlorphenylsulfonamido)-6-fluor-1,2,3,4-tetra- hydrocarbazol

20 H

26,5 g 4-(4-chlorphenylsulfonamido)-cyclohexanon omsættes med 4-fluorphenylhydrazin analogt med eksempel 5. Man opnår derved 35,4 g (100% af det teoretiske) produkt 25 som et fast skum.

Rf = 0,53 toluen:ethylacetat = 8:2

Eksempel 45 30 3-[N-(4-Chlorphenylsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-amino]--9-(2-cyanoethyl)-6-fluor-1/2,3,4-tetrahydrocarbazol 35 0 49 DK 167009 B1

CN

/ 'XXXT^

CN

3,4 g 4-(4-chlorphenylsulfonamido)-6-fluor-l,2,3,4-10 -tetrahydrocarbazol omsættes analogt med eksempel 6. Man op når derved 27,6 g (61% af det teoretiske) produkt som et fast skum.

R^ = 0,25 toluen:ethylacetat =8:2 15

Eksempel 46 3- (4-Chlorphenylsulfonamido) -9- (2-carboxyethyl) -6-fluor--1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 20 25

COOH

27,6 g 3-[N-(cblorphenylsulfonyl)-N-(2-cyano-ethyl)-amino]-9-(2-cyanoethyl)-6-fluor-l,2,3,4-tetra-30 hydrocarbåzol forsæbes analogt med eksempel 7. Man opnår derved 25,6 g (100% af det teoretiske) krystallinsk produkt, smp.: 118-130°C.

Rf = 0,52 CH2C12 : CH3OH =9:1 35

Eksempel 47 0 50 DK 167009 B1 3-(Nitromethyl)-cyclohexanon NO, 10 21,9 g cyclohexanon henstår sammen med 175 ml nitromethan og 2,1 g 5-diazobicyclo[4,3,0]non-5-en i 250 ml isopropanol i 2 dage ved stuetemperatur. Oparbejdning sker analogt med eksempel 1 og tilvejebringer 37,2 g (100% af det teoretiske) 3-(nitromethyl)-cyclo-15 hexanon, som er tilstrækkeligt rent til næste omsæt ning.

/ Rf = 0,62 CH2C12 : CH30H =99:1 20 Eksempel 48 3-(Aminomethyl)-cyclohexanol nh2 25 j HO ^ 30 37,2 g 3-(nitromethyl)-cyclohexanon reduceres med lithiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 2. Man opnår derved 7,5 g (24,5% af det teoretiske) sejt, olie-agtigt 3-(aminomethyl)-cyclohexanol.

35 R = 0,04 CH2C12 : CH3OH =9:1 0

Eksempel 49 51 DK 167009 B1 3-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanol

JJ

HO ^ 10

Analogt med eksempel 3 omsættes 7,5 g 3-(amino-/ methyl)-cyclohexanol med 11,3 g 4-fluorphenylsulfonamid.

Man opnår herved 11,05 g (66% af det teoretiske) af en sej, olieagtig isomerblanding som produkt.

15

Rf = 0,41 og 0,38 CH2C12 : CH30H = 95:5

Eksempel 50 20 3-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon

NH-S02-O

A

Analogt med eksempel 4 oxideres 11 g 3-(4--fluorphenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanol med chrom-trioxid. Man opnår herved 9,3 g (86% af det teoretiske) ; produkt som et fast skum.

30

Rf = 0,86 CH2C12 : CH3OH = 9:1

Eksempel 51 35 4-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- carbazol 52 DK 167009 B1

H

5 Analogt med eksempel 5 omsættes 9 g 3-(4-fluor- phenylsulfonamidomethyl)-cyclohexanon med phenylhydra-zin. Man opnår herved 9 g råprodukt, som chromatograferes på 1 kg kiselgel ("Merck" 0,04-0,063 mm) i en blanding af toluen og ethylacetat i forholdet 8:2. En fraktion giver 10 herved efter inddampning 0,8 g (7,2% af det teoretiske) produkt som et fast skum.

Rf : 0,44 Toluen : Ethylacetat = 8:2 15 Eksempel 52 9- (2-Cyanoethyl) -4- [N- (4-f luor phenyl sulf ony 1) -N- (2--cyanoethyl) -aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

20 CN

CN

30 Analogt med eksempel 6 omsættes 0,8 g 4— (4— -f luorphenylsulfonamidomethyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol med acrylonitril. Herved opnår man 0,91 g (88% af det teoretiske) produkt som en olie.

35 Rf = 0,37 Toluen : Ethylacetat = 8:2

Eksempel 53 0 53 DK 167009 B1 9-(2-Carboxyethyl)-4-(4-fluorphenylsulfonamidomethyl)--1,2,3/4-tetrahydrocarbazol 5

Coj

C00H

15 0,91 g 9-(2-cyanoethyl)-4-[N-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol forsæbes analogt med eksempel 7.

Man opnår derved' 0,77 g (89% af det teoretiske) 20 krystallinsk produkt som natriumsalt.

Smp.: 160°C.

Rf = 0,57 CH2C12 : CH-gOH = 9:1.

25

Eksempel 54 4-N-Ace tamidocyclohexano1 30 _ HQ—^ y*—NH-C-CHg 0 35 0 54 DK 167009 B1 300 g paracetamol hydrogeneres i 750 ml ethanol på 30 g Raney-nikkel ved 180°C og 102 kg/cm^. Når hydrogenoptagelsen er afsluttet, frasuges katalysatoren, og der hydrogeneres på ny efter tilsætning af 30 g Raney-nikkel 5 ved 180°C og 102 kg/crn^ overtryk. Derpå frafiltreres katalysatoren, filtratet inddampes i vakuum, og den endnu fugtige remanens blandes med 200 ml acetone og udrøres.

Efter frasugning af krystallerne inddampes modervæsken yderligere, frasuges igen fra de udfældede krystaller, 1° og modervæsken inddampes på ny. Man opnår sammen med denne tredje portion i alt 342,4 g (80,8% af det teoretiske) produkt. Smp.: 100-103°C.

Eksempel 55 15 3-Amino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol (racemat) OXr '

H

50 g (0,318 mol) 4-N-acetamidocyclohexanol opløses i 400 ml iseddike og blandes under omrøring ved stuetemperatur med en opløsning af 31,8 g (0,318 mol) chromtrioxid 25 i en blanding af 26 ml vand og 105 ml iseddike. Herved sti ger reaktionsopløsningens temperatur til 60°C. Reaktionsblandingen efteromrøres i 3 timer og blandes derpå med 45,7 g (0,423 mol) phenylhydrazin. Herved indtræder en opvarmning af reaktionsopløsningen til 80°C og i begyndelsen en nitro-30 genudvikling. Reaktionsblandingen opvarmes derpå i 2 1/2 ti me under tilbagesvaling. Efter afkøling blandes reaktionsblandingen med 500 ml koncentreret saltsyre og 59 ml thio-glycolsyre og opvarmes under nitrogen i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling fortyndes med 500 ml ethylacetat 35 og under afkøling indstilles blandingen på en alkalisk pH--værdi med 45%'s natriumhydroxidopløsning. Det udfældede chromhydroxid frasuges over et lag kiselgur og vaskes med 0 55 DK 167009 B1 en blanding af methylenchlorid/methanol i forholdet 9:1.

Den organiske fase skilles fra filtratet, og den vandige fase ekstraheres yderligere 3 gange med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes to gange med 2 N natrium-5 hydroxidopløsning, derpå to gange med hver gang 1 liter 2 N svovlsyre. Den sure vandige fase indstilles på alkalisk pH-værdi med 45%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres 3 gange med hver gang 1 liter methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser tørres med natriumphosphat og inddam- 10 pes. Remanensen blandes med 300 ml ether og 50 ml isopro- panol og udrøres. Det udfældede produkt frasuges, vaskes med ether og tørres i vakuum. Man opnår 28,6 g (48,3% af det teoretiske) produkt.

Smp.: 174-176°C.

15

Eksempel 56 3- [2S-(Chloracetamido)-3-phenylpropionamido]-1,2,3,4--tetrahydrocarbazol (diasteromerblanding) 20 25 ίΤϊΤΗ'“''Η o ch-c-ch2ci o 30 43 g (0,231 mol) 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol og 55,87 g (0,231 mol) N-chloracetyl-L-phenylalanin suspenderes i 1,5 liter methylenchlorid under nitrogen og blandes ved 0°C med 115,2 ml (0,832 mol) triethylamin. Til reaktionsblandingen dryppes derpå ved -20°C 150 ml (0,231 mol) 35 af en 50%'s opløsning af propanphosphorsyreanhydrid i me thylenchlorid. Der efteromrøres ved -20°C i 30 minutter, DK 167009 Bl 0 56 derpå omrøres i 1,5 timer ved 0°C. Til oparbejdning vaskes reaktionsblandingen med 1 liter 2 N svovlsyre, med 1 liter vand og med 2x1 liter mættet bicarbonatopløsning. Efter tørring med natriumsulfat og inddampning opnår man 5 100 g fast remanens.

Eksempel 57 og eksempel 58 3-[2S-(Chloracetamido)-3-phenylpropionamido]-10 -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (diastereomer A og diastereomer B) a) Diastereomeradskillelse ved hjælp af sø j lechromato-grafi 15 100 g råprodukt fra eksempel 56 chromatograferes på 2,5 kg kiselgel (0,063 til 0,2 mm, "Merck”) med en blanding af toluen/ethylacetat i forholdet 6:4 som løbemiddel. Man. opnår derved 2 fraktioner, af hvilke den første efter 20 inddampning giver 34 g (35,9% af det teoretiske) af diaste reomer A (eksempel 57)

Smp.: 217-220°C.

Den anden fraktion giver efter inddampning 24,3 g (25,7% af det teoretiske) af den anden diastereomer B (ek-25 sempel 58).

Smp.: 193-195°C.

20 o

Specifik drejning for diastereomer A: [a]p = 32,95 (CELOH) (eksempel 57) .

o 2 0 o

Specifik drejning for diastereomer B: [a]^ = 5,09 30 (CH^OH) (eksempel 58).

b) Diastereomeradskillelse ved hjælp af krysallisation 11,5 g råprodukt fra eksempel 56 udrøres i en blan-35 ding af ether og isopropanol. De frasugede krystaller op varmes i 40 ml acetone i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling og henstand natten over frasuges og vaskes med ace- 0 57 DK 167009 B1 tone. Man opnår derved 1,2 g (5,5% af det teoretiske) ren diastereomer A (eksempel 57).

Eksempel 59 5 3-Amino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol (enantiomer A)

CuCr* Η 10 24,1 g (0,059 mol) diasteromer ifølge eksempel 57 opløses i 460 ml iseddike, blandes med 460 ml koncentreret saltsyre og 24 ml thioglycolsyre og opvarmes under nitrogen 15 i 3 dage under tilbagesvaling. Derpå fortyndes reaktions blandingen med 200 ml vand og indstilles på pH-værdi 5 under afkøling med 45%'s natriumhydroxidopløsning. Der ekstraheres med 2 x 1,5 liter ethylacetat, den vandige fase indstilles derpå på en alkalisk pH-værdi med 45%'s natrium-20 hydroxidopløsning og ekstraheres med 3 x 1,5 liter ethyl acetat. Disse ethylacetatekstrakter forenes, tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen udrøres i 150 ml ether. Det udfældede produkt frasuges og tørres i vakuum.

Man opnår 7,8 g (71,3% af det teoretiske) enantiomer A, smp.: 25 160-164°C.

Specifik drejnings[a]^° = 78,38° (DMSO + 10% vand).

Eksempel 60 30 3-Amino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol (enantiomer B) oxr*

H

35 0 58 DK 167009 B1

Fremstillingen af enantiomer B sker ved hydrolyse af diastereomeren ifølge eksempel 58 analogt med eksempel 59 ud fra diastereomeren ifølge eksempel 57.

Snip. : 162-167°C

5 Specifik drejningi [a]^° = -78,11° (DMSO + 10% H20) .

Eksempel 61 3,3-Ethylendioxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol 10

CuC^

H

15 77,2 g (0,5 mol) 1,4-cyclohexan-dion-monoethy- lenketal blandes sammen med 48,4 ml (0,5 mol) phenyl-hydrazin opløst i 2 liter methylenchlorid med 300 g magnesiumsulfat og omrøres i 30 minutter. Magnesiumsulfatet frasuges derpå, vaskes med methylenchlorid, og 20 filtratet inddampes. Remanensen optages i 1,5 liter ben zen, blandes med 62,1 g (0,46 mol) vandfrit zinkchlo-rid og opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling med en vandudskiller. · Derpå inddampes reaktionsopløsningen, blandes med 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres 25 3 gange med ethylacetat. De forenede ethylacetatfaser tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en smule ether. Man opnår derved 3,5 g (72,9% af det teoretiske) produkt.

Smp.: 145-146°C.

30

Eksempel 62 1,2,4,9-Tetrahydrocarbazol-3-on OXf

H

0 59 DK 167009 B1 165 g (0,72 mol) 3,3-ethylendioxy-l,2,3,4-te-trahydrocarbazol opløses i 2 liter acetone og blandes med 3 g p-toluensulfonsyre. Efter 4 timers opvarmning under tilbagesvaling inddampes reaktionsopløsningen, blandes med 5 2 liter ethylacetat og ekstraheres med 3x1 liter mættet bi- carbonatopløsning. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen krystalliserer fra ether.

Man opnår derved 118,7 g (89,1% af det teoretiske) produkt.

10 Smp.: 145-148°C.

Eksempel 63 3-(lS-Phenylethylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 15 CH3

H

20 11,06 g (0,0595 mol) 1,2,4,9-tetrahydrocarbazol--3-on opvarmes sammen med 7,78 g (0,065 mol) lS-phenyl-ethylamin i 300 ml benzen i én time under tilbagesvaling med en vandudskiller. Efter afdampning af benzenet oplø-25 ses remanensen i 50 ml methylenchlorid og dryppes til en opløsning af 15,3 g (0,0595 mol) tetrabutylammonium-borhydrid i 120 ml methylenchlorid ved -50°C. I løbet af én time opvarmes reaktionsblandingen igen til stuetemperatur, man tilsætter 6 ml methanol og blander forsigtigt 30 (hydrogenudvikling) med 120 ml 2 N svovlsyre. Efter én times omrøring ved stuetemperatur frasuges de udfældede krystaller, vaskes 2 gange med vand og én gang med methylenchlorid. Efter tørring i høj vakuum opnår man .0,16 g (39,7% af det teoretiske) produkt som hydrogensulfat.

35 Smp.: 160-170°C.

Specifik drejning: [a]^° = 26,36° (CH30H/H20 = 80:20).

DK 167009 Bl 0 60

Eksempel 64 3-Amino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol (enantiomer A) 10 [eksempel 64, fremstillet ifølge fremgangsmåde B, er identisk med eksempel 59] 10 g af det opnåede hydrogensulfat ifølge eksempel 63 suspenderes til overførsel i hydrochloridet i 50 ml me-15 thanol, blandes med 30 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase inddampes, remanensen opløses i 50 ml methanol og blandes med 20 ml koncentreret saltsyre. Ved inddampning i vakuum udfælder/ hydrochloridet. Efter frasugning, vask med vand og tørring 20 i vakuum^ opnår man 7, 6 g hydrochlorid. 7,6 g (0,023 mol) hydrochlorid opvarmes sammen med 7,17 g (0,115 mol) ammoniumf ormiat og 7,2 g 10%'s palladium-på-aktivt kul i 80 ml tørt dimethylformamid i 20 minutter under tilbagesvaling (under nitrogen). Efter afkøling fortyndes med vand, 25 katalysatoren frasuges og vaskes med vand. De forenede filtrater indstilles på en sur pH-værdi med 2 N svovlsyre og ekstraheres 2 gange med ethylacetat. Den vandige fase indstilles på en alkalisk pH-værdi med 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med 30 ethylacetat. De organiske faser tørres med nat2iu.msulfat og inddampes. Remanensen inddampes yderligere i højvakuum til fjernelse af dimethylformamid. Fra ether opnår man 3 g (70% af det teoretiske) krystallinsk enantiomer A.

35 Smp.: 160-166°C.

Specifik drejning: [a]^° = 78,38° (DMSO + 10% vand).

0 61 DK 167009 B1

Eksempel 65 3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (enantiomer A) 5

OuCT'”'·0" Η 10 3,72 g (0,02 mol) diastereomer ifølge eksempel 59 suspenderes sammen med 3 ml (0,022 mol) triethylamin i 30 ml methylenchlorid og blandes under afkøling med 3,9 g (0,02 mol) 4-fluorbenzensulfonsyrechlorid. Reaktionsblandingen opløses.i én time ved stuetemperatur, 15 omrøres derpå med 200 ml ethylacetat og ekstraheres to gange med 2 N svovlsyre og 2 gange med 2 N natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddampes. Den faste remanens blandes med ether og krystalliseres. Man opnår 5,8 g (84% af det teoreti-20 ske) produkt.

Smp.: 150-152°C.

Specifik drejning: = 50,43° (CHCl^)-

Eksempel 66 25 3- (4-Fluorphenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (enantiomer B)

H

35 0 62 DK 167009 B1

Fremstillingen af enantiomeren B sker ud fra eksempel 60 analogt med fremstillingen af eksempel 65 fra eksempel 59.

Smp.: 150-152°C.

5 Specifik drejning: [a]^ = -48,99° (CHCl^)

Eksempel 67 3-[N- (4-Fluorphenylsulfonyl)-amino]-9-(2-cyanoethyl)-10 -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (enantiomer A)

CN

20 5,16 g (0,015 mol) af produktet ifølge eksempel 65 opløses i 200 ml tørt dimethylformamid under nitrogen og blandes portionsvis med 0,5 g (0,0165 mol) natrium-25 hydrid med 20%’s smøreolie. Når hydrogenudviklingen er afsluttet sættes 2 ml (0,03 mol) acrylonitril til reaktionsblandingen. Efter én times omrøring ved stuetemperatur tilsættes endnu en gang 0,5 ml acrylonitril, og der omrøres i én time ved stuetemperatur. Derpå fortyn-30 des med 1 liter ethylacetat og ekstraheres tre gange med vand. Ethylacetatfasen tørres med natriumsulfat og ind dampes. Man opnår derved 7,8 g råprodukt, som chromato-. graferes på 150 g kiselgel (0,063 til 0,2 mm^, "Merck") med en blanding af toluen/ethylacetat i forholdet 1:1. Man op-35 når en fraktion, som efter inddampning giver 5,8 g (86% af det teoretiske) produkt som et fast skum.

0 63 DK 167009 B1

Under de i eksempel 6 angivne betingelser opstår bis-cyanoethyladditionsproduktet (3-[N-(4-fluor-phenylsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-amino]-9-(2-cyanoethyl)--1,2,3,4-tetrahydrocarbazol).

5

Eksempel 68 3- [N- (4-Fluorphenylsulfonyl) -N- (2-cyanoethyl) -amino] --9-(2-cyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (enantiomer 10 B)

CN

Opølij-O-* 7

CN

r* 20 Fremstillingen af produktet ifølge eksempel 68 ud fra eksempel 66 sker analogt med fremstillingen af eksempel 67 fra eksempel 65.

Eksempel 69 25 (+) -3- (4-Fluorphenylsulfonamido) -9- (2-carboxyethyl) --1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

-«^'V'NH-SO,—C

30 Γ jT ΤΓ F

COOH

35 0 64 DK 167009 B1 5,8 g (0,0128 mol) af produktet ifølge eksempel 67 opløses i 60 ml isopropanol, blandes med 130 ml 10%'s kaliumhydroxidopløsning, afkøles efter 16 timers opvarmning under tilbagesvaling, fortyndes med vand og ekstraheres 5 med ethylacetat. Den vandige fase inddampes i vakuum og indstilles derpå under kraftig omrøring dråbevis med koncentreret saltsyre på en sur pH-værdi. Den herved udfældede syre frasuges, vaskes med vand og tørres grundigt i vakuum. Man opnår 4,4 g (86,6% af det teoretiske) 10 produkt.

Smp.ί 85-95°C.

Specifik drejning :[a]^° = 42,55° (CHC13).

Eksempel 70 15 (-)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)--1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

^vn_r^V^NH-S02-{^>_F

20 r ii 11 *j

COOH

25 Fremstillingen af eksempel 70 ud fra eksempel 68 sker analogt med fremstillingen af eksempel 69 fra eksempel 67.

Smp.: 85-95°C

30 Specifik drejning*. [a]^° = -37,83° (CHC13)

Eksempel 71 (+)-3-Amino-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol 35 0 65 DK 167009 B1 COT4

H

5 18,6 g (0,1 mol) raceraisk 3-amino-1,2,3,4-tetra-hydrocarbazol opvarmes sammen med 15,2 g (0,1 mol) (+)-mandelsyre i 100 ml tetrahydrofuran under tilbagesvaling- Efter opnåelse af en klar opløsning afkøles blan- 1.0 dingen, og hertil sættes som podekrystaller en spatel spids (+)-mandelsyresalt af (+)-3-amino-l,2,3,4-tetra-hydrocarbazol (enantiomer A, eksempel 59). Der omrøres natten over, og de udfældede krystaller' frasuges. Man opnår derved 6,05 g enantiomerberiget materiale. 4,7 g 15 af disse krystaller opløses i 330 ml methylisobutylketon under kogning, podes efter let afkøling og omrøres under yderligere afkøling. Efter frasugning og vask med methylisobutylketon opnår man 3,4 g (+)-3-amino-l,2,3,4--tetrahydrocarbazol som {+)-mandelsyresalt.

20

Eksempel 72

Til bestemmelse af den thrombocytaggregationshæm-mende virkning anvendes blod fra sunde forsøgspersoner af 25 begge køn. Som antikoagulans blandes 1 del af 3,8%’s vandig natriumcitratopløsning med 9 dele blod. Ved hjælp af centrifugering opnår man ud fra dette blod blodpladerigt citratplasma (PRP) (Jurgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart 1959). 30 Til disse undersøgelser inkuberes i forvejen 0,8 ml PRP og 0,1 ml af opløsningen af aktiv forbindelse ved 37°C i et vandbad. Derpå bestemmes thrombocytaggregeringen ifølge turbidometrisk metode i et aggregometer ved 37°C (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 1962 og Thera-35 peutische Berichte 4_7, 80-86, 1975). Hertil blandes den i forvejen inkuberede prøve med 0,1 ml collagen, et aggre-gationsudløsende middel. Ændringen af den optiske tæt- 66 DK 167009 B1 o hed af PRP-prøven optegnes i et tidsrum på 6 minutter, og udslaget bestemmes efter 6 minutter. Hertil udregnes den procentvise inhibering over for kontrollen.

5 Cycloalkano[1,2-b]indol- Grænsekoncentration sulfonamid iflg- eks. nr. for inhibering (mg/kg) 6 10-3 10 12 0,03 - 0,01 17 0,03 - 0,01 22 3 -1 27 0,1 - 0,03 32 0,1 - 0,03 15 38 1,0 - 0,3 39 0,3 - 0,1 40 1,0 - 0,3 41 0,3 - 0,1 46 0,1 - 0,01 20 52 0,3 - 0,1 25 30 35 67 DK 167009 B1 5 18,6 g (0,1 mol) racemisk 3-amino-l,2,3,4-tetra- hydrocarbazol opvarmes sammen med 15,2 g (0,1 mol) (+)-mandelsyre i 100 ml tetrahydrofuran under tilbagesvaling;. Efter opnåelse af en klar opløsning afkøles blandingen og hertil sættes som podekrystaller en spatel-10 spids (+)-mandelsyresalt af (+)-3-amino-l,2,3,4-tetra-hydrocarbazol (enantiomer A, eksempel 59). Der omrøres natten over, og de udfældede krystaller frasuges. Man opnår derved 6,05 g enantiomerberiget materiale. 4,7 g af disse krystaller opløses i 330 ml methylisobutylketon 15 under kogning, podes efter let afkøling og omrøres under yderligere afkøling. Efter frasugning og vask med methylisobutylketon opnår man 3,4 g (+)-3-amino-l,2,3,4- i -tetrahydrocarbazol som (+)-mandelsyresalt. i 20

Eksempel 72-80

Nedenstående forbindelser med formlen 7

COOH

fremstilles analogt med enten eksempel 22 (racematerne) 30 eller eksempel 69 (de enantiomere).

35 0 68 DK 167009 B1

Specifik

Eks. drejning nr. R1 R^ Enantiomer Smp., °C 0¾ [°] Salt/syre 5 --------------—--

72 H 4-F3C-C6H4- + 89-91 +59,9 A

73 H 4-F3C0-CgH4- Racemat 130 B

74 H 4-F3C0-G6H4- + 120 +29,2 B

10 75 8-H3C 4-F-CgH4- Racemat 112-114 A

76 8-F 4-F-CgH4- Racemat 128-130 A

77 8-F 4-Cl-C6H4- Racemat 157-159 A

78 6-F 4-F-CgH4- + 167-169 +62,5 A

79 6-F 4-F3C-CgH4- + 116-118 A

15 80 6-F 4-Cl-C6H4- + 187-190 +75,6 A

I methanol.

20 A Fri syre.

B Triethylammoniumsalt.

25

Eksempel 81 30

Til bestemmelse af den thrombocytaggregationshæm-mende virkning anvendes blod fra sunde forsøgspersoner af begge køn. Som antikoagulans blandes 1 del af 3,8%'s 35 vandig natriumcitratopløsning med 9 dele blod. Ved hjælp af centrifugering opnår man ud fra dette blod blodpladerigt citratplasma (PRP) (Jiirgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart 1959).

Til disse undersøgelser inkuberes i forvejen 0,8 ml PRP og 0,1 ml af opløsningen af aktiv forbindelse ved 37°C

i et vandbad. Derpå bestemmes thrombocytaggregeringen 45 o

ifølge turbidometrisk metode i et aggregometer ved 37 C

(Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 1962 og Thera- peutische Berichte _£7, 80-86, 1975). Hertil blandes den 50 i forvejen inkuberede prøve med 0,1 ml collagen, et aggre- gationsudløsende middel. Ændringen af den optiske tæt- 0 69 DK 167009 B1 hed af PRP-prøven optegnes i et tidsrum på 6 minutter, og udslaget bestemmes efter 6 minutter. Hertil udregnes den procentvise inhibering over for kontrollen.

5 Cycloalkano[1,2-b]indol- Grænsekoncentration sulfonamid iflg. eks. nr. for inhibering (mg/kg) 6 10-3 10 12 0,03 - 0,01 17 0,03 - 0,01 22 3 -1 27 0,1 - 0,03 32 0,1 - 0,03 15 38 1,0 - 0,3 39 0,3 - 0,1 40 1,0 - 0,3 41 0,3 - 0,1 46 0,1 - 0,01 20 52 0,3 — 0,1 25 30 35

Claims (12)

1. Cycloalkano[l,2-b]indolsulfonamider, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) c (CH,)v-NH-S0,-R2 5 __- y 2 Xj.CH2)x (I) / COOH 10 hvori R1 betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, trifluormethyl eller Ci_4-alkyl, R2 betyder phenyl, som eventuelt indtil tre gange, ens eller forskelligt, er substitueret med fluor, chlor, brom, trifluormethyl, trifluormethoxy eller C-^_4-15 alkyl, x er et tal 1 eller 2, og y er et tal 0 eller 1, eventuelt i en isomer form, eller deres fysiologisk acceptable salte med baser.

/ 2. (+) eller (-) isomere cycloalkano[l,2-b]indolsul- fonamider ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de 20 har formlen -x^V/(CH2)y-KH-S0,-R2 Rl<XXJ

25 C00H hvori R1 betyder hydrogen, fluor eller methyl, og R2 betyder phenyl, som er substitueret med fluor, chlor, trifluormethyl, methyl, ethyl, propyl eller isopropyl.

3. (+)-3-(4-Fluorphenyl-sulfonamido)-9-(2-carboxy-30 ethyl)-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol.

4. (-)-3-(4-Fluorphenyl-sulfonamido)-9-(2-carboxye-thyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.

5. Cycloalkano[l,2-b]indolsulfonamider ifølge krav 1 til terapeutisk behandling.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af cycloalkano[l,2- bjindolsulfonamider ifølge krav 1, kendetegnet DK 167009 B1 ved, at man i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsætter [benzensul-f onamidoalkyl]-cycloalkano[l, 2-b] indoler med den almene formel (XIII) 5 (CH2)y-HH-S02-R2 H 10 hvori Ri, R2, x og y har de i krav 1 anførte betydninger med acrylonitril, derpå i nærværelse af en base i et indifferent opløsningsmiddel forsæber de dannede Ν,Ν'-bis-cyano-ethylforbindelser, derpå til fremstilling af cycloalkano [1,2- b]dihydroindol-sulfonamider i nærværelse af en syre og et 15 reduktionsmiddel hydrogenerer de dannede cycloalkano[1,2- b]indol sul fonamider, eventuelt i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, eventuelt adskiller isomerene på gængs måde og derpå om ønsket til fremstilling af salte omsætter med en tilsvarende base.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg ne t ved, at man gennemfører omsætningen af [benzensul-fonamidoalkyl]-cycloalkano[ 1,2-b] indolen med acrylonitril i et temperaturområde på 0-150eC.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, kende- 25 tegnet ved, at man anvender acrylonitril og [benzensul-fonamidoalkyl]-cycloalkano[l,2-b]indol i forholdet 1 til 20 mol til 1 mol.

9. Lægemidler, kendetegnet ved, at de indeholder cycloalkano[l,2-b]indolsulfonamider ifølge krav 30 1.

10. Lægemiddel ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det indeholder 0,5 til 50 vægt-% cycloalkano[1,2- b] indolsulfonamider og/eller salte deraf.

11. Anvendelse af cycloalkano[1,2-b]indolsulfonamider 35 ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler.

12. Anvendelse ifølge krav 11 til fremstilling af DK 167009 B1 thrombocytaggregationsinhibitorer eller thromboxan-A2-antagonister.