KR890003789B1 - 옥스아자포스포린 유도체의 염의 제조방법 - Google Patents
옥스아자포스포린 유도체의 염의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR890003789B1 KR890003789B1 KR1019850001260A KR850001260A KR890003789B1 KR 890003789 B1 KR890003789 B1 KR 890003789B1 KR 1019850001260 A KR1019850001260 A KR 1019850001260A KR 850001260 A KR850001260 A KR 850001260A KR 890003789 B1 KR890003789 B1 KR 890003789B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- compound
- salt
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 2-methanesulfonyloxyethyl Chemical group 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 24
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- BOWUOGIPSRVRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexano-6-lactam Chemical compound NC1CCCCNC1=O BOWUOGIPSRVRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N homocysteine thiolactone Chemical compound NC1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 10
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 5
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPOCIPREOMFUSB-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O MPOCIPREOMFUSB-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KYQJQGXEBNURRW-BYPYZUCNSA-N (2s)-n-hydroxypyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound ON=C(O)[C@@H]1CCCN1 KYQJQGXEBNURRW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEXMPTSYBZOIMS-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylhexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCC(S)S(O)(=O)=O LEXMPTSYBZOIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMBBBJCNPAWHZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxazaphosphinin-4-one Chemical compound O=C1PNOC=C1 BTMBBBJCNPAWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUZEPMBBDHYBC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxycarbamoylamino)acetic acid Chemical compound ONC(=O)NCC(O)=O KMUZEPMBBDHYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMWOUBCEZXSHN-BTJKTKAUSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)\C=C/C(O)=O HTMWOUBCEZXSHN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KNVRBEGQERGQRP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CN KNVRBEGQERGQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWLSYMJICNSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;2-sulfanylethanesulfonic acid Chemical compound NCC(N)=O.OS(=O)(=O)CCS HUWLSYMJICNSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006193 2-mercaptoethanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound [CH]OC1=CC=CC([CH])=C1O KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRHNTVIKAGWOJT-UHFFFAOYSA-N 2h-oxaphosphinin-4-yl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CPOC=C1 BRHNTVIKAGWOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDCSPXITNMPHV-UHFFFAOYSA-N 2h-oxaphosphinine Chemical class O1PC=CC=C1 OMDCSPXITNMPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHQIGLHYXLKAE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC(O)=O DUHQIGLHYXLKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KATOCNXVWLJLIU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(difluoromethyl)piperidin-2-one Chemical compound FC(F)C1(N)CCCNC1=O KATOCNXVWLJLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical group O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N L-arginine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N L-thialysine Chemical compound NCCSC[C@H](N)C(O)=O GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N N(6)-methyl-L-lysine Chemical compound CNCCCC[C@H](N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N ethanethiol;sodium Chemical compound [Na].CCS QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- DWGGYBRHFHGTBF-UHFFFAOYSA-N sulfanylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CS DWGGYBRHFHGTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- FONYLINGKWPNNY-UHFFFAOYSA-K trisodium prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(=CC([O-])=O)C([O-])=O FONYLINGKWPNNY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
옥스아자포스포린 유도체의 염의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항암제로 유용한 신규의 옥스아자포스포린 유도체의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀더 상세히 설명하면, 본 발명은, 하기 일반식(I)의 옥스아자포스포린 유도체와 호모시스테인티오락톤, α-아미노-ε-카프롤락탐 또는 하기 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물과의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1,R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸, 에틸, 2-클로로에틸 또는 2-메탄설포닐옥시에틸이고, 이들 잔기중 적어도 2개는 2-콜로로에틸 및/또는 2-메탄설포닐옥시에틸이며, A는 그룹-S-alk-SO3H 또는 -N(OH)-CONH-alk-CO2H이고, 여기서 alk는 임으로 머캡토그룹을 함유하는 C2-C6-알킬렌-잔기이며, alk그룹에 결합된 카복시그룹이 존재하는 경우 alk는 -CH2-일 수도 있으며, R4는 하이드록시 그룹, 아미노 그룹 또는 C1-C6-알콕시그룹이고, R5는 수소 또는 디플루오로메틸그룹이며, R6는 수소, 인돌린-(3)-메틸잔기, 이미다졸릴-(4)-메틸잔기, C1-C10-알킬그룹, 또는 하이드록시그룹, C1-C6알콕시그룹, 머캡토그룹, C1-C6-알킬메캡토그룹, 페닐그룹, 하이드록시페닐그룹, 아미노-C1-C6-알킬머캡토그룹, 아미노-C1-C6-알콕시그룹, 아미노그룹, 아미노카보닐그룹, 우레이도그룹(H2NCONH-), 구아니디노그룹 또는 C1-C6-알콕시카보닐그룹으로 치환된 C1-C10-알킬그룹이거나, R6는 결합된 부위 CR5(NR7R8)과 함께 프롤린 잔기, 4-하이드록시-프롤린잔기 또는 2-옥소-3-아미노-3-디플루오로메틸-피페리딘을 형성하고, R7및 R8은 수소 또는 C1-C8-알킬 잔기이다.
벨기에왕국 특허 제892.589호에는 하기 일반식의 옥스아자포스포린-4-티오-알칸설포산과 이의 특정염이 기술되어 있다.
상기식에서 R1, R2및 R3는 동일 또는 상이하게 수소, 메틸, 에틸, 2-클로로에틸 똔는 2-케탄설포닐옥시에틸이고, 이들 잔기중 적어도 2개는 2-클로로에틸 및/또는 2-메탄설포닐옥시에틸이며, R4는 수소 또는 메틸이고, X는 알킬렌쇄의 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-탄소원자상에 머캡토 그룹을 가질수도 있는 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알킬렌이며, Y수소 양이온, 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온, 구아니디늄, 모폴리늄 또는 시클로헥실암모늄 양이온, 또는 일반식 NR5R6R7(여기서, 잔기 R5, R6, 및 R7은 동일 또는 상이하게 수소, C1-C2-알킬그룹 또는 하이드록시에틸그룹이다)의 아민으로부터 유도된 양이온이거나, 에틸렌디암모늄 양이온또는 피페라지노늄 양이온이고, Z는 Y가 일염기 양이온인 경우 1이고, Y가 2개의 일염기 양이온을 갖는 화합물의 양이온인 이염기 양이온이 경우 2이다. 또한, 독일연방공화국 공개 특허원 제3,133,309호에는 하기 일반식의 4-카바모일옥시옥 사포스포린 유도체 및 이의 약학적으로 유용한 염이 기술되어 있다.
상기시기에서, X는 산소 또는 황이고, R1, R2, 및 R3는 동일 또는 상이하게 수소, 메틸, 에틸, 2-클로로에틸 또는 2-메탄설포닐옥시에틸이며, R4는 동일 또는 상이하게 수소, 메틸 또는 에틸이고, R5는 수소, C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬 또는 페닐이며, Z는 상이한 치환체, 특히 카복시그룹을 함유할 수 있는 C1-C18-알킬아미노그룹이다.
상기 독일연방공화국 공개 명세서에는, Z가 -NH-CH2-COOH 그룹인 화합물 및 상응하는 시클로헥실아민염이 예로서 기술되어 있다. 벨기에 왕국 특허 제892,589호 및 독일연방공화국 공개 특허원 제3,133,309호의 화합물은 제암활성(omtitumor activity)과 면역억제활성(immumosuppresive activity)을 갖는다.
본 발명의 화합물은 강력한 제암활성을 가지며, 따라서 암치료에 사용할 수 있다. 벨기에왕국 특허 제892,589호 및 독일 연방공화국 공개 특허원 제3,133,309호에 기술된 공지의 화합물과 비교해볼때, 본 발명의 화합물은, 예를들어 감소된 독성(예 : 감소된 급성독성 및 백혈구 독성)을 가지며, 따라서 향상된 치료지수 및 더욱 양호한 국소 및 전신 적합성과 정맥 적합성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은, 감소된 면역억제활성, 감소된 국소조직 과민성 및 종종 낮은 용혈작용을 갖는다. 더 나아가서, 본 발명의 화합물은 순환계 부작용, 예를들어 교감작용(sympathetic action)을 나타내지 않거나 단지 약간만 나타낸다. 또한, 혈압도 덜 불온하게 영향을 받는다.
일반식(Ⅰ)의 알킬렌 잔기(alk)는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이의 예는, 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌 잔기이거나,잔기이며, 비-측쇄인 경우는 특히 2내지 3개의 탄소로 이루어진다. alk가 측쇄인 경우, 산 그룹 및 황 또는 질소원자에 결합된 부분은 특히 2내지 3개의 탄소로 이루어진다. 카복시그룹이 그룹 alk상에 존재하는 경우, alk는 -CH2-인 것이 바람직하다.
잔기 alk가 머캡토그룹을 함유하는 경우(이것은 특히 그룹-S-alk-SO3H인 경우일 수 있다). 머캡토그룹은 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-탄소원자상에 위치할 수 있다. 번호체계는 -SO3H 그룹과 같은 산 그룹이 존재하는 탄소원자로부터 시작한다. 따라서, alk잔기는 특히 -CH2-CH(SH)-CH2-그룹이다.
바람직하게는, R1및 R2가 각각 2-클로로에틸이고, R3는 수소이며, A가 그룹 -S-CH2-CH2-SO3H 또는 -N(OH)-CO-NH-CH2-CO2H인 화합물을 사용한다.
일반식(Ⅱ)에서의 알킬그룹, 알콕시그룹 및 알킬머캡토그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. C1-C10-알킬그룹은 탄소수 1내지 6인 것이 바람직하다. 알콕시그룹과 알킬머캡토그룹은 탄소수 1내지 4, 특히 1 내지 2인 것이 바람직하며, 잔기 R7및 R8에 있어서도 마찬가지이고, 이들은 알킬잔기이다. 일반식(Ⅱ)에 있어서 R6가 아미노-C1-C6-알킬머캡토( C1-C6-알콕시)그룹을 함유하는 알킬그룹인 경우, 바람직한 그룹은 H2N-CH2-CH2-S-CH2- 또는 H2N-CH2-CH2-O-CH2-이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에 있어서, R4가 하이드록시그룹이고, 잔기 R5, R7, 및 R8이 수소이며, R6가 특히 하기와 같은 화합물이 바람직하다 : 바람직한 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물은, 예를들어 R4가 하이드록시그룹이고 R5는 수소 또는 디플루오로메틸이며, R6가 알킬그룹의 결합위치로부터 번호를 붙혀 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 위치에 아미노그룹(특히, 3- 또는 4-위치), 아미노-C2-C4-알킬티오그룹, 아미노-C2-C4-알콕시그룹, 구아니디노 잔기를 함유하는 C1-C10-알킬그룹, 특히 C1-C6-알킬그룹, 이미다졸릴-(4)-메틸잔기 또는 인돌릴-(3)-메틸잔기이고, R7및 R8이 수소 또는 C1-C4-알킬 잔기인 화합물 : 또는 R4가 아미노그룹 또는 C1-C4-알콕시그룹이고, R5는 수소이며, R6는 수소, 페닐메틸그룹, 4-하이드록시페닐메틸그룹, 또는 바람직하게는 2-,3-,4-,5-, 또는 6-위치에 하이드록시그룹, 머캡그룹, C1-C4-알킬머켑토그룹, 아미노카보닐그룹, C1-C4-알콕시카보닐그룹 또는 우레이도그룹을 함유하는 C1-C6-알킬그룹이고, R7및 R8이 수소 또는 C1-C4-알킬잔기인 일반식(Ⅱ)의 아미노산 유도체이다.
전술된 아미노산 또는 아미노산 유도체에 있어서, 염은 예를 들어 1몰의 옥스아자포스포린(Ⅰ)과 1몰의 화합물(Ⅱ)로부터 제조된다.
또한, R4가 아니모 그룹 또는 C1-C4-알콕시그룹이고, R5는 수소 또는 디플루오로메틸이며, R6가 C1-C10알킬그룹, 특히 바람직하게는 2-, 3-, 4- 또는-위치에 아미노그룹, 아미노-C2-C4-알킬티오그룹, 아미노-C2-C4-알콕시그룹 또는 구아니디노 그룹을 함유하는 C1-C6-알킬그룹, 또는 이미다졸릴-(4)-메틸잔기 또는 인돌릴-(3)-메틸잔기이고, R7및 R8이 수소 또는 C1-C4-알킬 잔기인 화합물을 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물로서 사용할 수 있다.
상기의 아미노산 유도제에 있어서, 염은 2몰의 옥스아자포스포린과 1몰의 일반식(Ⅱ) 아미노산 유도체로부터 제조된다.
일반식(Ⅱ) 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다 : 아스파르트산 디아미드(DL-형), 아스파르트산의 디에틸 에스테르(L-형), 시트룰린아미드[H2N-CO-NH-(CH2)3-CH(NH2)-CONH2, L-형], 아르기닌, 아르기닌아미드(L-형), 4-티아라이신 [H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH2)-COOH], 2,6-디아미노 에난티산(ε-메틸 라이신), 4-옥시라이신 [H2N-CH2-CH2-O-CH2-CH(NH2) COOH],글리신아미드, N, N-디메틸글리신아미드 및 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르, 프롤린아미드, 하이드록실 프롤린아미드, 페닐알라닌아미드, 알라닌 또는 페닐알라닌의 메틸 또는 에틸 에스테르, 호모 시스테인티오락톤(Dl-형), α-아미노-ε-카프롤락탐(D(+)-형), 라이신(특히 L-라이신), 디플루오로메틸-오르니틴(DL-또는 L-형), 발린의 메틸에스테르(L-형), 트레오닌의 에틸 에스테르,오르니틴, 알라닌아미드, 히스티딘아미드 및 히스티딘의 메틸에스테르.
본 발명의 염에 있어서, 화합물(Ⅱ)의 R4가 아미노 또는 알콕기시그룹이고 다른 염기성 그룹이 존재하지 않거나, R4가 하이드록시그룹이고 다른 염기성 그룹이 존재할 경우, 화합물(Ⅰ)(산-성분)과 화합물(Ⅱ)(염기성 성분)은 실제로 1 : 1의 비로 존재하며, 염기성 성분이 호모시스테인티오락톤 또는 α-아미노-ε-카프롤락탐인 경우에도 마찬가지이다. 한편, 염기성 성분(Ⅱ)에 있어서, R4가 아미노그룹 또는 알콕시그룹이고, α-아미노그룹 이외에도 추가의 염기성 그룹을 함유하는 경우, 통상적으로 화합물(Ⅰ)과 화합물(Ⅱ)와의 비는 2 : 1이다. 본 발명의 염은 중성염이다. 설폰산염의 경우에 있어서, pH는 예를들어 3.5 내지 6이다. 카복실산의 경우, pH는 예를들어 6 내지 9, 특히 6 내지 8이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조한다.
a) y가 하이드록시그룹 또는 C1-C4-알콕시그룹인 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 호모시스테인티오락톤, α-아미노-ε-카프롤락탐 또는 하기 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물과의 염과 반응 시키거나 ; 언급된 일반식(Ⅲ)의 화합물을우선 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고, 이어서 전술된 염기성 화합물과 반응시키거나 ; X가 벤질티오, C1-C6-알카노일티오, C1-C10-알킬티오, 또는 카복시그룹, 하이드록시그룹 또는 C1-C4-카브알콕시그룹으로 치환된 C1-C10-알킬티오이거나, X가 그룹 -N(0H)-CO-NHR[여기서, R은 수소, C1-C6-알킬, 벤질, 페닌, 할로겐-페닐 또는 알킬-페닐이다] 이거나, X가 그룹 A이고 염형태로 존재할 수 있는 일반식(Ⅲ)의 화합물을, 과량의 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물, 또는 이의 호모시스테인 티오락톤, α-아미노-ε-카프롤락탐 또는 하기 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물과의 염과 반응시키거나 ; b) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 호모시스테인티오락톤, α-아미노-ε-카프롤락탐 또는 하기 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물과 반응시켜 상응하는 염을 제조하고, 임의로 수득된 화합물중의 염기성 성분, 또는 A가 염 형태가 아닌 경우, 그룹 A중의 산 수소를 하기 기설명 범위내의 다른 염기성 성분으로 교환한다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 A는 전술된 바와 동일하고, A'는 A로 정의된 것과 동일하지만 A와 상이한 것이다.
방법(a)
본 공정은 용매중에서 -60°내지 +90℃의 온도, 바람직한 것은 -30° 내지 +60℃, 특히 바람직한 것은 -° 내지 +30℃의 온도에서 수행하며, 이와같은 온도범위는 냉각, 실온 또는 가열을 포함하는 것이다. 반응은, 트리클로로아세트산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틴설폰산 등의 유기 또는 무기산이나 AlCl3, ZmCl2, TiCl4, 보론 트리풀루오로라이드 에테레이트 등의 루이스산과 같은 산 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 반응에 관한 pH는 1 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6으로 조절한다. 이와같은 pH 범위는 출발화합물이 염의 형태로 사용되고, 임의로 유리산 AH를 사용하며, A가 카복시 그룹을 함유하는 경우에 특히 바람직하다.
용매로는 하기의 것들을 사용할 수 있다 : 물, 알콜, 특히 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소부탄올, 또는 헥산올과 같은 탄소수 1내지 6의 알칸올 ; 메틸에틸케톤 또는 아세톤과 같이 알킬 그룹에 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬케톤, 비양성자성 용매(예를들어, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, N-메틸 피롤리딘, 디메틸 포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드) : 클로로포름 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 탄소수 1 내지 3의 할로겐화 탄화수소 ; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 포화 시클릭 에티르 ; 데이틸 에테르와 같은 포화저급 지방산 에테르, 또는 이들 각각의 유사용매, 또는 이들 용매 수종의 혼합물.
출발 화합물(Ⅲ)에 있어서, X가 하이드록시 또는 알콕시그룹인 경우, 반응은 예를들어 화합물(Ⅲ)을 화합물 AH와 반응(산성화시키지 않고)시키고, 이어서 임의로 농축 및 전술된 다른 용매를 첨가시킨 다음, 반응 혼합물에 용매중의 염기성 성분(Ⅱ) 또는 호모시스테인티오락톤 또는 α-아미노-ε-카프롤락탐을 첨가시키는 2단계로 수행할 수 있다.
X가 하이드록시 그룹 또는 알콕시그룹인 화합물(Ⅲ)의 사용은 특히 최종 생성물을 결정형으로 수득하려는 경우에 적합하다.
X가 하이드록시 그룹 또는 알콕시그룹이 아니거나 X가 염형태인 경우, 화합물 A'H 또는 염형태의 화합물 A'H를 과량, 예를들어 화합물(Ⅲ)1몰당 1.5 내지 10몰, 바람직하게는 2 내지 5몰의 화합물 A'H 또는 A'H의 염의을 사용한다. 반응용액의 pH는 수성 수산화나트륨과 같은 알칼리용액을 사용하여 예를들어 5.5 내지 9, 바람직하게는 6.5 내지 8로 조절하거나, 특정 조건하, 특히 출발화합물이 염형태 또는 유리산 형태로 사용되는 경우(예를들어, A가 카복시그룹을 갖는 경우)에는 사용된 염중에 염기성분으로 이미 존재하는 아민을 사용하여 oH를 12까지로 조절하는 것이 바람직할 수도 있다. 반응온도는 예를 들어 10°내지 90℃, 바람직하게는 25°내지 60℃이다. 반응시간은 예를들어 수초 내지 수시간이다. 이어서, 반응용액을, 예를들어 10℃ 미만으로 냉각시키고, 무기산(예를들어, H2SO4, HCl, 인산), 설폰산[예를들어, 머캡토메탄설폰산 또는 머캡토 헥산설폰산과 같은 머캡토-C1-C6-알칸설폰산 또는 이온 교환체(H+형)]을 사용하여 pH 4 내지 5.5, 임의로 pH7로 조절한다.
반응 생성물의 분리는, 예를들어, 결정화, 크로마토그라피법, 특히 제조용 HPLC에 의해 수행할 수 있으며, 임의로 목적하는 염형태로 상응하게 충진된 양이온 교환체상에서 후속반응을 한번 더 수행한다.
일반식(Ⅲ)중의 그룹 A가 염형태로 존재하는 경우, 독일연방공화국 공개 특허원 제3,133,309호 또는 벨기에왕국 특허 제892,589호에 기술된 염들을 사용할 수 있다. 상기 특허 문헌들은 본 명세서에 참조문헌으로 인용된 것이다. 예를들어, 암모늄염, 시클로헥실암모늄염 또는 구아니디늄 염을 사용할 수 있다. 라세미체의 분할에 통상 사용되는 광학적 염기와 같은 통상의 염을 사용할 수도 있음은 물론이고, 이들 염들은 참조문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 예를들어 하기 참조 문헌에도 기술되어 있으며, 하기 참조문헌에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[참조문헌 : Tertrahedron Letters Nr. 10(1979), page 883-886 ; Cancer Treatment Reports 60, Nr. 4(1976), page 429-235].
X가 임의 치환된 C1-C10-알킬티오그룹인 경우, 특히 X가 C1-C6-알킬티오, 그룹-S-(CH2)m-C00C2H6(m은 1 내지 6, 특히 1 내지 3), 그룹 -S-(CH2)m-OH(m은 2 내지 6, 특히 2 내지 4). 또는 그룹 -S-(CH2)m-C02H(m은 1 내지 6, 특히 1 내지3)인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용한다. X가 C1-C6-알킬노일티오그룹인 경우, 아세틸티오를 사용하는 것이 바람직하다. X가 그룹 -N(OH)-CO-NHR이고 R이 C1-C6-알킬인 경우, R은 탄소수 1 내지 4, 특히 1 내지 2이다.
일반식(Ⅳ)의 출발염 AH와 일반식(Ⅴ)의 출발염 A'H는, 각각 0°내지 40℃에서 용매의 존재 또는 부재하에 화합물 AH 또는 A'H를 염기성 화합물, 호모시스테인티오락톤, α-아미노-ε-카프롤락탐 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 용매로 사용할 수 있는 것의 예는, 물, C1-C6-알칸올(메탄올, 에탄올), 저급 지방족 케톤(아세톤), 시클릭에티르(디옥산), 염소화 탄산수소(메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소), 포화 저급 지방산 에티르(디에틸에티르), 비양성자성 용매(디메틸포름 아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴) 또는 이들의 혼합물이다.
이와같은 형테의 염의 제조는, 산 AH와 A'H 각각의 알칼리금속염(나트륨염)을 물에 용해시켜, 예를들어, 약 1 내지 20중량% 용액을 제조하고, 이 용액을 강산 이온교환체(H+형, 3배 과량)을 함유하는 컬럼을 통해 용출시키고, 용출물중의 유리산을 염기성분으로 중화시킨 다음, 혼합물을 진공중에서 농축하고, 임의로 잔류물을 저급알콜(메탄올, 에탄올), 저급 케톤(아세톤) 또는 에토르(디에틸에티르)로부터 재결정화시키는 방법으로 수행할 수도 있다.
방법(b)
본 공정은 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5°의 온도에서 수행한다. 본 공정에 용매로 사용할 수 있는 것의 예는, 물, 저급 지방족 알콜, 저급 지방족 케톤, 또는 이들의 혼합물이며, 1몰의 성분(Ⅰ)과 1몰의 성분(Ⅱ)를 반응시킨다. pH 3 내지 8의 범위에서 반응시키는 것이 적당하다. A가 S-alk-SO3H그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 사용할 경우, pH 범위는 3 내지 6, 바람직하게는 3.8 내지 5, 특히 바람직하게는 4이며, A가 -N(OH)-CO-NH-alk-COXH인 화합물(Ⅰ)또는 이의 염을 사용할 경우는 pH는 6 내지 8, 바람직하게는 pH 7을 사용한다.
종종 완충액을 첨가시키는 것이 바람직하다. 3.8 내지 5.0의 pH 범위를 갖는 완충 시스템으로 사용할 수 있는 것의 예는, 시트로산/시트로산나트륨, 아세트산/아세트산나트륨, 인산/인산수소나트륨, 타르타르산/타르타르산나트륨, 아미노산/포름산나트륨, 인산수소나트륨/시트르산, 석신산/석신산나트륨, 프로피온산/프로피온산나트륨, 아코니트산/ 아코니트산나트륨, β, β-디메틸 글루타르산 및 이의 나트륨염, 말레산/말레산 나트륨, 화합물(Ⅱ)/시트르산이다. 6내지8의 pH 범위의 적합한 완충액의 예는, 시트르산나트륨/NaOH, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄-말레에이트/NaOH, KH2PO4/NaOH, KHXPO2/Na2HPO4이다.
완충액을 제조하기 위한 수산화나트륨 용액 대신에, 호모시스레인티오락톤 또는 α-아미노-ε-카프롤락탐 또는 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에도 존재하는 염기성 성분을 완충용액에 함유시킬 수도 있다.
화합물(Ⅰ)의 염중의 염기성 성분을 본 발명의 염기성 성분으로 교환하는 반응은, 예를들어, 호모시스테인티오락톤, α-아미노-ε-카프롤락탐 또는 일반식(Ⅱ)의 염기성 화합물로 충진시킨 산 이온 교환체상에서 수행할 수 있다. 이때, 염기성 화합물(Ⅱ)(이것은 이온 교환체의 산 그룹에 결합되어 있다)는 과량, 예를들어 성분(Ⅰ)1몰에 대해 2 내지 10몰, 바람직하게는 5몰의 성분(Ⅱ)의 양으로 사용한다.
산 이온 교환체로 사용할 수 있는 것의 예는 설폰산그룹 또는 카복실산 그룹을 갖는 중합체 매트릭스이다. 이온교환 매트릭스는 임의로 2내지 16%, 바람직하게는 4내지 8%의 디비닐벤젠 또는 페놀수지를 함유하는 폴리스티렌 수지로 이루어질 수 있다.폴리스티렌 이온 교환체는 겔 형인 것이 바람직하다. 이온 교환체를 염기성 성분으로 충진하는 것은 하기의 방법으로 수행할 수 있다. 150ml의 이온교환수지1.2mval/ml[이온 교환체의 제조업계에서는 이온교환용량, 즉 -SO3H 또는 -CO2H와 같은 작용그룹의 양을 이온교환체 수지 1ml 또는 1g당 mval로 표시한다]을 냉각 재켓이 있는 칼럼(직경 약 4cm)중에서 염산으로 재생시키고, 중성이 되고 클로라이드이온이 없어질 때까지 증류수로 세척한다.
이어서, 이온교환체를 염기성 화합물의 10%로 수용액(220몰)으로 처리하고, 증류수로 세척한다.
또한, 이온교환체는 약 pH 4의 완충액(시트르산/시트레이트 또는 아세트산/아세티이트)로 처리한다음, 완충액을 재세척제거할 수 있다. 또한, 이온교환체는 일반식(Ⅱ)의 중성 아미노산 염, 또는 호모시스테인티오락톤 또는 α-아미노-ε-카프롤락탐의 중성염(에를들어, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드)으로 충진시킬 수도 있다.
이온 교환체를 사용하는 경우, 용출물 수용기에 완충액을 첨가하는 것이 바람직하다.
몇몇 경우에 있어서, 염을 완충액 및/또는 머켑토-C2-C6-알칸설폰산 염으로 이온 교환체를 통하여 통상적으로 용출시키는 것 역시 바람직하다.
예를들어, 출발 화합물, 즉 화합물(Ⅰ)(A=S-aik-SO3H)또는 이의 공지된 통상의 염을 pH 3.8 내지 5.0, 바람직하게는 4.1에서 완충액에 용해시키고, 생성용액을 이온교환 칼럼에 통과시킨 다음, 용출물을 상응하는 완충액에 포획시킨다. 이것으로부터 제조된 용출물 또는 동결 건조물은 본 발명의 염 및 완충물 및/또는 머캡토알칸설폰산의 염으로 이루어진다. 물로 희석시킨 다음, 용출물은 즉시 냉각 또는 동결 건조 시키는 것이 바람직하다. 출발물질(Ⅰ)에 있어서, A가 그룹-N-(OH)-CO-NH-alk-CO2H인 경우, pH가 6 내지 8, 예를들어 pH가 7인 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용한다.
그러나, 절차는 수용액중 화합물(Ⅰ)의 통상의 염(예를들어 알칼리금속염)을 전술된 H+형산 이온교환체내에 통과시킨 다음, 화합물(Ⅰ)을 용출물중에서 일반식(Ⅱ)의 염기성 성분으로 중화시키거나, 호모시스테인티오락톤 또는 α-아미노-ε-카프롤락탐으로 중화시키는 것을 이루어질 수도 있다. 이와같은 방법은 최종 생성물을 결정형으로 제조하려는 경우에 특히 적합다.
일반식(I)화합물의 출발염으로서 사용할 수 있는 것의 예는 독일연방공화국 공개 특허원 제3,133,309호 또는 벨기에 왕국 특허 제 892,589호에 기술되어 있다. 예를들어, 암모늄염, 시클로헥실 암모늄염 또는 구아니디늄 염을 사용할 수 있다.
그러나, 상기 특허 문헌들에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있는 다른 통상의 염, 예를들어 라세미체의 분할에 통상 사용되는 광학적 활성 염기와의 염을 사용할 수 있다.
일반식(I)의 옥스아자포스포린 유도체에는 모든 가능한 입체이성체 및 이의 혼합물이 포함된다. 구체적으로는, 2-위치의 옥소원자(포스포릴 산소)에 대해 그룹 A가 시스 또는 트랜스 위치인 옥스아자포스포린 환의 시스-트랜스 이성체이다.
따라서, 예를들어 시스 및 트랜스 이성체(때로는, 라세미체 및 상응하는 에난티오머), 분할된 시스 이성체 및 분할된 트랜스 이성체가 포함된다.
디아스테레오머 염(예를들어, 카랄아민이 염제조에 사용되는 경우)은 공지의 방법, 바람직하게는 분별결정법에 의해 분할할 수 있다. 순수 에난티오머는 통상의 라세미체 분할방법, 예를들어 일반식(Ⅱ)의 라세미산과 광학적 활성 염기로부터의 디아스테레오머 염을 분별결정시키거나, 또는 합성중에 일반식(Ⅲ)에 따른 광학적 활성 출발물질을 사용하는 방법에 의해 수득할 수 있다.
통상적으로, 합성시 시스/트랜스 혼합물이 형성될 수 있다. 통상은 대부분의 시스 이성체와 약 5 내지 10%이하의 트랜스 이성체로 이루어진 혼합물이 제조된다. 예를들어, 실시예 1 내지 5의 화합물은 5내지 10%미만의 트랜스 형을 갖는 시스 이성체로 이루어진다.
양호한 결정성 화합물에 있어서, 이와같은 혼합물로부터 결정화 시스 또는 트랜스형, 특히 시스형 혼합물을 수득한다. 그러나, 반응을 무수용매 또는 미량의 물을 함유하는 용매중에서 수행하는 경우, 주로 또는 완전히 단일형, 특히 시스형을 수득한다. 그러므로, -30°내지 +20℃의 온도에서 일반식(Ⅲ)화합물의 아세톤 용액을 일반식(Ⅳ)화합물 또는 이의 염의 수용액에 첨가시키고, 반응 종결후에 수회 첨전시킴으로써 비결정성 또는 결정화되기 어려운 화합물(I)의 순수 시스형을 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 출발화합물은 라세미 시스 및 트랜스 이성체로서(전술된 생성물), 광학적 활성시스 및 트랜스형 및 이들의 혼합물의 형으로서 사용할 수 있다(벨기에왕국 특허 제892,589호 및 독일연방공화국 공개 특허원 제 3,133,309호 P.12참조).
라세미체를 분활하기 위한 광학적 활성 염기로 사용할 수 있는 것은, 1-페닐에틸아민, 브루신, 구아니딘, 스트리키닌 및 신코닌이며, 이들 이외에도하기 참조문헌에 기술된 염기 및 방법을 사용할 수도 있다[참조문헌 : "Optical Resolution Procedures for chemical Compounds", vol.2, Paul New man, 1981, Publisher Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA].이와 같은 목적을 위하여, 본 발명의 라세미염을 전술된 방법으로 전술된 광학적 활성 염기중의 하나와의 염으로 전환시키고, 에난티오머를 공지의 방법으로 분할한 다음, 수득된 에난티오머중의 광학적 활성 연기를 본 발명에 따른 염기성 화합물로 재-치환시킨다. 그러나, 전술된 광학적 활성 염기는 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 반응시키는 방법(a)의 합성 공정에 사용하거나, 염기성 염성분으로 방법(b)의 합성 공정에 사용할 수 있다. 이때, 광학적 활성 염기는 전술된 정의에 상응하는 본 발명의 염기성 염성분으로 통상의 방법을 사용하여 치환시킬 수 있다.
본 발명의 염기성 염성분으로는 호모시스테인 티오락톤, α-아미노-ε-카프롤락탐 및 일반식(Ⅱ)화합물을 라세미체로서 또는 순수 에난티오머의 형태로 사용할 수 있다.
통상은 L-형이 바람직하다.
본 바령의 염에는, 다양한 비대칭탄소의 존재에 기인하는 모든 형태가 포함되며, 따라서 예를들어 라세미체, 광학적 활성형태 및 디아스테레오머 형태가 포함된다.
본 발명의 염은, 4-하이드록시옥스아자포스포린 및/또는 옥스아자포스포린 환으로의 가수분해(시스형의 트랜스형으로의 전환)를 방지하거나 또는 가수분해를 가능한한 낮추기 위하여 가능한한 짧은 시간동안 용액중에 유지시켜야 한다. 본 발명의 염이 심하게 오염될 경우, 예를들어 다량의 출발 화합물을 함유할 경우, 통상의 크로마토그라피법 또는 제조용 HPLC법에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 염은 안정하고, 저장안정성을 가지며(특히 40℃에서,), 생약적으로 쉽게 가공할 수 있다. 생약적 제제의 경우에, 예를들어 가수분해 안정성 주사용액, 동결건조제의 경우에는, 특히 저장안정성을 고려하여 통상의 완충제, 예를들어 시트레이트 완충액과 설폰산 유도체를 사용하여, pH를 약 3.5 내지 7로 조절해야 한다. 여기서, 최적 pH 범위중 4.0 내지 4.3이다. 잔기 A가 그룹 N-(OH)-CO-NH-alk-CO2H 로 부터 유도되는 경우, 적당한 pH범위는 6.5 내지 7.5이다. 이와같은 pH의 조절은 용액, 현탄액 및 고체 생약제제 모두 대하여 수행할 수 있다.
완충액의 첨가에 관계없이, 머캡토-C2-C6-알칼설폰산(예를들어, 2-모캡토-에탄-설폰산)의 염(예를들어 알칼리금속염, 특히 나트륨염, 특히 나트륨염)및 이의 디설파이드 0.5 내지 5당량과 티올(예를들어, 시스테인)을 첨가시키는 것도 바람직하다. 티올 및 디설파이드의 형태와, 그의 사용방법은 유럽 튜허원 제83439호에 기술되어 있다. 이와같은 종류의 염으로서 사용할 수 있는 것은, 알칼리 염(Na,K), 또는 본 발명에 따른 염기성 성분(일반식(Ⅱ)화합물, 호모시스테인티오락톤, 및 α-아미노-ε-카르롤락탐)과의 염이다.
머캡토-C2-C6-알칸설폰산 염의 첨가는, 예를들어 설폰산염(알칼리염)의 예를들어 20중량% 수용액을 본 발명 염의 수용액(바람직하게는 pH4 내지 4.3으로 완충처리한 수용액)에 첨가함으로써 수행할 수 있다.
이와같이 수득된 혼합물을 동결건조시킨다.
언급된 방법에 따라 머캡토알칸설폰산을 첨가하는 잇점은, 본 발명의 염의 수용액중에서의 저장안정성 및 안정성의 개선(이것은 염의 제조에 중요할뿐 아니라 사용전 동결건조물의 용액에 있어서도 유용하다).
본 발명 염에 의한 암질병의 화학 요법, 특히 특성 부작용에 있어서의 개선(참조 : 유럽 특허원 제 83439호 및 유럽 특허 제 2495(이다.
본 발명의 염은 약학적 조성물 또는 제제의 제조에 적합하다. 약학적 조성물 또는 약제는 활성물질로서, 1종 이상의 본 발명 염을, 임의로 다른 약리학적 또는 약제학적 활성물질과의 혼합물로서 함유한다. 약제의 제조는, 공지된 통상의 약제학적 담체 및 부형제를 사용하여 수행할 수 있다.
약제는, 장내투여형, 비경구투여형, 경구투여형, 설하투여형 또는 분무제 형태로 사용할 수 있다.
투약은 정제, 캡슐제, 환제, 당의제, 플러그, 액제 또는 에어로졸의 형으로 수행할 수 있다. 액제로 사용할 수 있는 것의 예는, 유성 또는 수성 용액제 또는 현탁제, 유제, 주사용 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제이다.
[실시예 1]
4-(2-설포-에틸티어)-시클로포스파미드-글리신아미드 염{여기서, 시클로포스파미드는 2-[2-(비스-(2-클로로-에틸)-아미노)]02-옥소-테트라하이드로-2H-1,3,2-옥스아자포스포린이다}
증류스 10ml 중의 4-하이드록시시클로포스포스파미드 4.0g(1800mmole)을 아세톤 40ml 중의 2-머캡토 에탄설폰산-글리산아미드 염 5g(18mmole)으로 처리한다. 반응용액 트리클로로아세트산으로 산성화하여 pH를 4로 조절하고, 5℃에서 2시간 그리고-25℃에서 20시간동안 유지시킨다. 염이 결정형으로 분리되면 흡입여과시키고, 세척, 건조사킨 다음, 물/아세톤으로부터 재결정화시킨다. 융점 : 90°내지 98℃ ; 수득량 ; 7.2g(이론치의 76%). 염은 약 1당량의 아세톤을 함유한다.
[실시예 2]
4-[1-하이드록시-3-카복시메틸-우레이도-(1)]-시클로포스파미드-라이신 염(L-라이신)
7.5g(24.6mmole)의 4-에톡시시클로-포스파미드와 3g(22.4mmole)의 1-하이드록시-3-카복시메틸-우레아를 50ml의 무수 알콜중에 0℃에서 20시간동안 유지시킨다. 이어서, 반응용액을 20℃, 진공중에서 농축시키고, 잔사를 200ml의 아세톤에 용해시킨 다음, 메탄올 25ml중의 L-라이신 3.3g(22.6mmole)으로 처리하고 단시간의 정지후 젤라틴질 침전물을 원심분리시킨다. 잔사를 물에 용해 시키고, 여과하고 아세톤으로 침전시킨 다음, 흡입여과하고, 아세톤/에테를 세척한다.
융점 : 125°내지 128℃ ; 수득량 : 6.5g(이론치의 54%)
[실시예 3]
4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-글리신아미드 염
물 15ml중의 4-(3-설포프로필티오)(-시클로-포스파미드-구아니딘 염 3.1g(6.5mmole)과 2-메캡토에탄설폰산-글리신아미드 염 4.2h(19.6mmole)의 용액을 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.5로 조절하고, 약 40℃에서 5분간 가열한다. 이어서, 반응용액을 0℃로 냉각시키고, 황산을 가하여 pH 4.5로 조절한 다음, 70ml의 아세톤으로 처리하고, 40℃에서 3일간 유지시킨다. 침전물을 흡임여과하고 물/아세톤으로부터 재 결정화시킨다.
융점 : 85℃이상(분해) ; 수득량 : 43mg(이론치의 14%)
[실시예 4]
4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-아르기닌 염(L-아르기닌)
37.2g(74.5mmole)의 4-(2설포-에틸티오)-시클로포스파미드-시클로헥실아민염을 5℃에서 320ml의 증류수에 용해시키고(pH4.3)4℃로 냉각시킨 150ml의 양이온 교환체를 함유하는 컬럼에 통과시킨다. 8%디비닐 벤젠과 설폰산 그룹을 함유하는 겔형 폴리스티렌 수지를 사용하여, 양이온 교환체는 아르기닌을 충진시킨다. 튜과유량은 6ml/분이다.
250ml의 물로 세척한다. 4℃로 냉각시킨 용출물을 냉수로 희석하여 5%용액으로 만들고, 이어서 동결건조시킨다. 융점 : 85°내지90℃(분해) ; 수득량 : 42.9g(이론치의 100%) 완충물질 및/또는 머캡토 알킬설폰산의 첨가는 하기와 같이 수행할 수 있다 : (a) 나트륨 시트레이트 완충액의 첨가 용출물을 나트륨 시트레이트 완충액(pH4.1)에 포획시키고, 이어서 05몰의 나트륨시트레이트와 5%의 활성물질을 함유하는 용액으로 희석시키는 것을 제외하고는 상기와 동일한 절차를 반복한다. 이어서, 용액을 동결 건조시킨다.
수득량 : 42.9g(이론치의 100%), 나트륨 시트레이트 완충물을 함유하는 실시예 4의 화합물.
(b) 나트륨 시트레이트 완충액과 나트륨-2-머캡토-에탄설포네이트(Mesna)의 첨가 용출물을, 8.2g(50mmole)의 Mesna를 함유하는, 냉각된 나트륨 시트레이트 완충액(pH 4.1)에 포획시키고, 이어서 용액을 동결건조시키는것을 제외하고는 전술된 절차를 반복한다.
수득량 : 42.9g(이론치의 100%), Mesna와 나트륨 시트레이트 완충물을 함유하는 실시예 4의 화합물.
시트레이트 완충물을 함유하는 실시예 4의 화합물.
[실시예 5]
4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-라이신 염(L-라이신)
37.3g(74.5mmole)의 4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-시클로헥실아민염을 실시예 4와 유사한 방법으로 이온교환체(양성자화된 라이신 형)상에서 용출시킨 다음, 동결건조시킨다.
융점 : 85℃이상(분해 ; 수득량 : 40.8g(이론치의 100g) 본 실시예에 관한 절차는 하기와 같다 : 82.4g(16.5mmole)의 (2설포-에틸티오)-시클로포스파미드 시클로헥실아민염을 5℃에서 850ml의 증류수에 용해시킨다. 용액을 강산 이온 교환체(설폰산 그룹 함유)미립 수 개를 사용하여 pH4.1로 조절하고, 50ml/분의 적하속도에서 820mmole의 설폰산-L-라이신그룹을 함유하는 800ml의 이온교환체(실시예 4의 이온교환체와 동일)를 함유하는, 4℃로 냉각된 컬럼상에 통과시킨다. 처음 180ml의 용출물을 폐기하고, 나머지 용출물을 약 1.5ml의 강산 이온교환체(설폰산 그룹함유)와 함께 교반 및 빙수 냉각하에 pH 4.1로 연속 조절한다. 이온교환체는 0로 냉각된 증류수 900ml로 세척한다. 이어서, 용출믈을 냉수로 희석하여 5%용액으로 만들고, 즉시 동결건조시킨다. 융점 : 85이상 ; 수득량 : 90g(14.4mmole)의 4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-시클로헥실아민염을 4℃에서 80ml의 0.05몰 나트륨 시트레이트 완충액(pH 4.1)에 용해시키고, 40ml의 양이 온 교환수지(양성자환라이신 형)을 함유하는 4℃로 냉각시킨 컬럼상에 통과시킨다. 컬럼을 80ml의 완충액으로 세척하고, 용출물을 150g의 용액으로 중량시킨 다음, 동결건조시킨다.
수득량 : 7.9g(이론티의 100%), 라이신-시트레이트 완충물을 함유하는 실시예 5의 화합물
7.2g(14.4mmole)의 4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-시클로헥실아민염과 1.5g(9/.2mmole)의 Mesna를 4℃에서 80ml의 0.05몰 나트륨 시트레이트 완충액(pH4.1)에 용해시키고 40ml의 양이온 교환수지 양성자화 라이신형)을 함유하는 4℃로 냉각시킨 컬럼상에 통과시킨다. 컬럼을 50ml및 30ml의 완충액으로 세척하고, 냉각된 용출물을 150g으로 중량시킨 다음, 동결건조시킨다.
수득량 : 7.9g(이론치의 100%)의 실시예 5의 화합물, 2.6g(이론치의.100%)의 머캡토 에탄설폰산-라이신염 및 라이신-시트레이트 완충물)(pH4.1)
[실시에 6]
4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-글리신아미드 염
2.9g(8.6mmole)의 4-하이드록시에틸티오-시클로토스파미드 및 5.6g(26mmole)의 2-머캡토-에탄설폰산-글리신아미드염을 35ml의 증류수에 용해 시킨다. 글리신아미드를 사용하여 pH를 8로 조절한다.
반응용액을 약 40℃로 약 4분간 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고, 2-머캡토-에탄설폰산으로 pH 4.5로 조절하고 500ml의 아세톤을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 4℃에서 수일간 방치하고, 침전물을 흡인여과해낸 다음, 물/아세톤으로부터 재결정화시킨다.
융점 : 85℃이상 ;수득량 : 410mg(이론치의 9%)염은 약 1당량의 아세톤을 함유한다.
[약학적 제제의 실시예]
(a) 4- 설포-에틸티오-시클로포스파미드-라이신염의 동결건조물의 제조실시예 : 90g의 4-설포-에틸티오-시클로포스파미드-L-라이신염을 교반하면서 주사용액에 적절한 1500ml의 물에 용해시키고, 4℃로 냉각시키다. 이어서 4℃의 물을 가형 1800ml로 증량시킨다. pH를 재생된 양이온 교환체(H+형)미립 수개로 약 4.2로 조절한다. 상기 용액을 공지의 방법으로 멸균여과하여 동결건조물을 제조한다. 수용용기를 냉각시킨다. 멸균여과후의 모든 공정은 무균조건하에 수행한다.
멸균 용액을 10ml의 들이 주입플라스크 내에 2ml로 충진시킨다. 활성물질함량은 100mg이다.
플라스크에 멸균 동결건조 스토퍼(stopper)를 장치하여 동결건조 유니트(unit)내에서 동결건조시킨다.
이어서, 유니트를 멸균건조된 질소로 탈기시키고, 앰플플라스크를 유니트내에서 밀폐한다. 주상용액의 제조를 위하여, 플라스크의 내용물을 주사용도에 적합한 5ml의 물에 용해시킨다.
동결건조물은 0°내지6℃(냉장고)에서 저장한다.
(b) 시트르산 라이신 완충물을 함유하는 4-(2-설포-에틸티오)-시클로포스파미드-라이신염(L-라이신)의 동결건조물의 제조실시예 :
1. 냉각자켓을 갖는 이온교환 컬럼을 1300ml의 산이온 교환체로 충진시키고, 2l의 10%염산으로 재생한 다음, 중성이 되고 클로라이드 이온이 존재하지 않을때까지 주사용도로 적합한 물로 세척한다.
2. 이어서, 컬럼을 3l의 10% 라이신용액으로 충진하고 주사용수로 세척하여 과량의 라이신의 없도록하고, 중성이 될 때까지 세척한다.
3. 1.4l의 하기조성물을 컬멈에 통과시킨다 :
활성약품과 부형제를 약 4℃의 물에 용해 시킨다. 용액의 pH는 4.1이다. 이어서, 양이온 교활컬럼을 약 4℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 컬럼상에 통과시킨다. 통과유량은 10ml/분이다.
용출물을 냉각된 수용기에 수집하고, 처음 나오는 300ml는 폐기한다. 이어서, 컬럼을 주사용으로 적합한 물로 세척하고, 4℃로 냉각한 다음, 용출물의 전체부피를 3l로 중량한다.
동결건조물로 더 가공해야 하는 용출물의 조성은 하기와 같다.
4. 동결건조물을 제조하기 위하여, 상기 용액을 공지의 방법으로 멸균여과시킨다. 수용용기를 냉각 시킨다. 멸균 여과후의 모든 절차는 무균조건하에 수행한다.
멸균 용액을 하기과 같이 주입플라스크에 충진 시킨다.
10ml들이 주입플라스크에 2ml의 용액을 채운다.
활성물질의 함량은 30ml들이 주입플라스크내에 10ml 용액중에 100mg이다.
활성물질 함량은 500mg이다.
플라스크에 멸균 동결건조 스토퍼를 장치하고, 동결건조 유니트내에서 동결건조시킨다. 이어서, 유니트를 멸균 무수 질소로 배기시키고, 앰플플라스크를 유니트내에서 밀폐한다.
주사용액을 제조하기 위하여, 100mg의 활성물질은 함유하는 플라스크의 내용물을 동일한 물25ml에 용해 시킨다.
(c) 4-설포-에틸티오-시클로포스파미드-아르기닌염의 동결건조물의 제조실시예 90g의 4-설포-에틸티오-시클로포스파미드-아르기닌염과 135g의 나트륨-2-머캡토-에탄설포네이트를 4℃로 냉각시킨 주사용도로 적합한 물 1500ml에 교반시키면서 용해시킨다. 완전히 용해된 후, 4℃의 물을 사용하여 1800ml로 중량시킨다. 재생된 양이온 교환체(H+)미립 수개를 사용하여 pH를 약 4.2로 조절한다. 동결건조물을 제조하기 위하여, 상기 용액을 공지의 방법으로 멸균여과시킨다. 수용용기를 냉각시킨다. 멸균 여과후이 모든 절차는 무균조건하에 수행한다.
멸균용액을 10ml들이 주입플라스크내에 2ml로 충진시킨다. 활성물질의 함량은 100mg이다 플라스크에 멸균 동결건조 스토퍼를 장치하고, 동결건조 유니트내에서 동결건조시킨다. 이어서, 유니트를 멸균건조 질소로 배기시키고, 앰플플라스크를 유니트내에서 밀폐한다.
주사용액을 제조하기 위하여, 플라스크이 내용물을 주사용도로 적합한 5ml의 물에 용해시킨다.
동결건조물을 0℃내지 6°(냉장고)에서 저장한다.
Claims (2)
- (a)X가 하이드록그룹 또는 C1-C4-알콕시그룹인 일반식(Ⅲ)'의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅱ)'의 염기성 화합물과의 염과 반응시키거나 : 언급된 일반식(Ⅲ)'의 화합물을 우선 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키거나 : X가 그룹 A이고 염 형태로 존재할 수 있는 일반식(Ⅲ)'의 화합물을 과량의 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅱ)'의 염기성 화합물과의 염과 반응시키거나 : (b)일반식(Ⅰ)'의 화합물 또는 일반식(Ⅰ)'의 화합물의 염을 일반식(Ⅱ)'의 염기성 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)'의 옥스아자포스포린 유도체와 일반식(Ⅱ)'의 염기성 화합물과의 염을 제조하는 방법.상기식에서, A는 그룹 -S-alk-SO3H(여기에서, alk는 C2-C4-알킬렌 잔기이다)또는 1-하이드록시-3-카복시-메틸-우레이도-(1)이고 : R4는 하이드록시 그룹 또는 아민 그룹이며 : R6는 수소 : 또는 아미노그룹 또는 구아니디노 그룹에의해 치환된 C1-C6-알킬그룹이고, A'는 A에 대하여 정의한 바와 같으나 A와는 상이하다.
- 제1항에 있어서, 수득된 화합물중의 염기성 성분 또는 A가 염 형태가 아닌 경우 그룹 A중의 산 수소를 제1항에 정의한 다른 염기성 성분으로 교환하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP3407585.2 | 1984-03-01 | ||
DE3407585.2 | 1984-03-01 | ||
DE3407585 | 1984-03-01 | ||
DE3416159.7 | 1984-05-02 | ||
DE3416159 | 1984-05-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR850007067A KR850007067A (ko) | 1985-10-30 |
KR890003789B1 true KR890003789B1 (ko) | 1989-10-04 |
Family
ID=25818993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019850001260A KR890003789B1 (ko) | 1984-03-01 | 1985-02-28 | 옥스아자포스포린 유도체의 염의 제조방법 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0158057B1 (ko) |
KR (1) | KR890003789B1 (ko) |
CA (1) | CA1254903A (ko) |
DE (1) | DE3569737D1 (ko) |
ES (1) | ES8607332A1 (ko) |
FI (1) | FI78705C (ko) |
HU (1) | HUT36829A (ko) |
IE (1) | IE57950B1 (ko) |
IL (1) | IL74473A0 (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
EP1634886A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-03-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing prodrug |
CZ20013180A3 (cs) * | 1999-03-05 | 2002-02-13 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Nové cyklické fosforamidáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
DE19929021A1 (de) | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Degussa | Funktionelle Organylorganyloxysilane auf Trägerstoffen in Kabelcompounds |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3133309A1 (de) * | 1980-09-10 | 1982-04-15 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1985
- 1985-02-19 DE DE8585101780T patent/DE3569737D1/de not_active Expired
- 1985-02-19 EP EP85101780A patent/EP0158057B1/de not_active Expired
- 1985-02-27 FI FI850800A patent/FI78705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 HU HU85722A patent/HUT36829A/hu unknown
- 1985-02-28 ES ES540777A patent/ES8607332A1/es not_active Expired
- 1985-02-28 KR KR1019850001260A patent/KR890003789B1/ko active IP Right Grant
- 1985-02-28 IE IE510/85A patent/IE57950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 CA CA000475401A patent/CA1254903A/en not_active Expired
- 1985-02-28 IL IL74473A patent/IL74473A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI78705B (fi) | 1989-05-31 |
EP0158057A1 (de) | 1985-10-16 |
FI850800L (fi) | 1985-09-02 |
ES540777A0 (es) | 1986-05-16 |
CA1254903A (en) | 1989-05-30 |
IE850510L (en) | 1985-09-01 |
DE3569737D1 (en) | 1989-06-01 |
EP0158057B1 (de) | 1989-04-26 |
IE57950B1 (en) | 1993-05-19 |
KR850007067A (ko) | 1985-10-30 |
FI850800A0 (fi) | 1985-02-27 |
IL74473A0 (en) | 1985-05-31 |
HUT36829A (en) | 1985-10-28 |
FI78705C (fi) | 1989-09-11 |
ES8607332A1 (es) | 1986-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0478328B1 (en) | Novel fibrinogen receptor antagonists | |
CN103080083B (zh) | 制备截短侧耳素的工艺 | |
FR2518088A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique | |
US3732340A (en) | N',o-propylene phosphoric acid ester diamides | |
EP0372484A2 (en) | Condensed benzene derivative | |
US6346521B1 (en) | Optically active 2R, 4S benzothiepin isomer | |
CN110740989B (zh) | 烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺的或其衍生物的药学上可接受的盐及其制备方法 | |
FR2528847A1 (fr) | Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques | |
KR890003789B1 (ko) | 옥스아자포스포린 유도체의 염의 제조방법 | |
ES2788700T3 (es) | Derivados de imidazol como moduladores del receptor de péptido formilado | |
WO2023088418A1 (en) | Compounds as sars-cov-2 inhibitors | |
TW200524578A (en) | Protease inhibitors | |
JPH072757B2 (ja) | オキサザホスホリン誘導体の塩及びその製法 | |
CA1322074C (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid | |
JP3361836B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
US6861412B2 (en) | Diphosphate salt of A 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
EP0144825B1 (en) | Cyclic guanidinyl thio carbapenems | |
JPS62500241A (ja) | カルボキシアルキルジペプチド類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
EP0612324A1 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
ES2199587T3 (es) | Fenilamidinas sustituidas con efecto antitrombotico. | |
US4481212A (en) | Thiolactic acid derivative with bronchosecretogogue activity | |
FI56387C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinfoereningar med immunitetssaenkande verkan | |
CA1138776A (en) | Process for producing d-penicillamine and preparation containing same | |
GB2112389A (en) | Esters of 4-hydroxymethyl-1- phthalazones | |
KR820001832B1 (ko) | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
NORF | Unpaid initial registration fee |