FI56387C - Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinfoereningar med immunitetssaenkande verkan - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinfoereningar med immunitetssaenkande verkan Download PDF

Info

Publication number
FI56387C
FI56387C FI445/72A FI44572A FI56387C FI 56387 C FI56387 C FI 56387C FI 445/72 A FI445/72 A FI 445/72A FI 44572 A FI44572 A FI 44572A FI 56387 C FI56387 C FI 56387C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
alk
same
chloroethyl
Prior art date
Application number
FI445/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI56387B (fi
Inventor
Herbert Arnold
Friedrich Bourseaux
Juergen Potel
Norbert Brock
Original Assignee
Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2107936A external-priority patent/DE2107936C3/de
Priority claimed from DE19722201675 external-priority patent/DE2201675A1/de
Application filed by Asta Werke Ag Chem Fab filed Critical Asta Werke Ag Chem Fab
Publication of FI56387B publication Critical patent/FI56387B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI56387C publication Critical patent/FI56387C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ΓβΙ «« KUULUTUSJULKAISU ς C *5 O 7 «STa (11^ UTLÄGGNI NGSSKMFT ϊ> O J g / C ^ Patentti myönnetty 10 01 1930 Patent meddelat v (51) Kv.ik.«/int.ci.* C 07 P 9/65 SUOMI —FINLAND (21) PtMnttlhtkemu* — Pit*nt»n*öknlnf 1+1+5/72 (22) H»k*mltpllvl — Aineknlnftdag l8.02.72 (23) Alkupilvi—Gilti|h*ttd>{ l8.O2.72 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit effentllg 20 08 72
Patentti- Ja rekirterlhallitu. (44+ Nihaviksipanon |. kuuLjulksiwn pvm.-
Patanfe-eeh regitterttyrelMn Anseksn utiagd och uti.skrtftea publicerad 28.09.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Buglrd prloritet # Q2.71 11+.01.72 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2107936.7, P 2201675-7 (71) Asta-Werke Aktiengesellschaft, Chemische Fabrik, 1+812 Brackwede,
Westfalen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Arnold, Heidelberg, Friedrich Bourseaux, Brackwede,
Jiirgen Potel, Gadderbaum, Norbert Brock, Uerentrup, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7I+) Berggren Oy Ab (5!+) Menetelmä immuniteettia alentavasti vaikuttavien 1,3,2-oksatsafosforii-niyhdisteiden alkaanisulfonihappoestereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinföreningar med immunitetsankande verkan
Esillä oleva keksintö koskee 1,3,2-oksatsafosforiiniyhdisteiden alkaanisulfonihappoestereiden valmistusta, joilla on immuniteettia alentava vaikutus.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vastaavat yleistä kaavaa I
/ V*i
R-alk-N-P = 0 X I
jossa kaavassa R on klooriatomi tai alempi alkyylisulfonyylioksiryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja tai alkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiili-atomia ja joissa voi olla klooriatomi tai alempi-alkyylisulfonyyliok-siryhmä, jolloin kaavan I mukaisessa molekyylissä on ainakin yksi alkyylisulfonyylioksiryhmä, alk on etyleeni- tai propyleeniryhmä 2 b 3 b / tai metyyli- tai etyyliryhmällä substituoitu etyleeniryhmä ja Z^,Z2 ja ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai metyyliryhmiä.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että
A) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV
R,-alk-N-Pv =0 IV
3 I \ R4 X1
jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin R kaavassa I tai on hydroksi-ryhmä, R^ tarkoittaa samaa kuin R^ kaavassa I tai on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia ja jossa on hydroksiryhmä, alk tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja on halogeeniatomi, edullisesti kloori-atomi, saatetaan reagoimaan aminopropanolin kanssa, jolla on yleinen kaava V
ΖΊΖ,
II
Rc-HN-CH„-C-CH-OH V
5 2 I
Z2 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin R^ kaavassa IV ja Z^, Z2 ja Z^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai
B) amiini, jolla on yleinen kaava VI
R3-alk-NH VI
R4
jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa IV ja alk tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VII
Is /N^V Zl Xl - ^ z2 Z3 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin kaavassa IV, tarkoittaa samaa kuin kaavassa V ja Z^, Z2 ja Z3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai 3 D Ö 3 0 t
C) yhdiste, jolla on yleinen kaava VIII
f5 £Γί,-ρ<ο~\<Ζΐ S \ °~κ 2,2 z3
jossa Rg tarkoittaa samaa kuin kaavassa V ja Z^, Z^, Z^ ja alk tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IX
H + R3 IX
jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa IV, ja saaduissa yhdisteissä, joilla on kaava X
rV’1 i, Z3
joissa yksi tai useampi substituenteistä R^, R^ ja Rg on hydroksiryh-mä tai sisältää hydroksiryhmän, hydroksiryhmät vaihdetaan sinänsä tunnetulla tavalla halogeeniatomeihin tai ryhmään -OSC^Rg, jossa Rg on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja kaavan X mukaisessa yhdisteessä, jossa mikään substituenteistä Rg, R4 ja Rg ei ole hyd-roksiryhmä tai ei sisällä tällaista ryhmää, ja yksi tai useampi subs-tituenteista R^, R^ ja Rg on halogeeniatomi tai sisältää halogeeni-atomin, vaihdetaan haluttaessa yksi tai useampi näistä halogeeniato-meista reaktion avulla sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava XI
Me0S02Rg XI
jossa kaavassa R, tarkoittaa samaa kuin edellä ja Me on jaksottaisen
O
järjestelmän ensimmäiseen tai toiseen pää- tai sivuryhmään kuuluvan metallin ekvivalentti, ryhmään -OSC^Rg.
Mahdollisesti läsnä olevien hydroksiryhmien muuttaminen kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi, halogeeniatomeiksi vast, alkyylisulfonihappo-ryhmiksi, tapahtuu saattamalla nämä hydroksi-yhdisteet reagoimaan 4 li υ 3 b t halogenoimisaineiden, vast, alkyylisulfonihappohalogenidien, R,S0oHal,
D Z
kanssa, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, edullisesti klooriatomi.
Reaktiot suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten aseto-nitriilissä, tai pienimolekyylisessä halogeenihiilivedyssä, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa, tai eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä tai dioksaanissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa. Tällöin työskennellään lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta aina reaktioseoksen kiehumislämpötilaan saakka.
Happoa sitovaa ainetta lisätään tarkoituksenmukaisesti 1 tai 2 mooli-ekvivalenttia. Happoa sitovaksi aineeksi soveltuvat useat alan asiantuntijoille tunnetut emäksiset yhdisteet, kuten alkali- tai maa-alka-likarbonaatit ja -bikarbonaatit, ja erikoisesti tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini tai pyridiini.
Halogenoimisaineet alifaattisesti sitoutuneiden hydroksyyliryhmien vaihtamiseksi halogeeniatomeihin ovat asiantuntijalle myös tunnettuja. Käyttökelpoisia ovat esim. fosforihalogenidit, kuten fosforitriklori-di tai fosforitribromidi, fosforipentakloridi, fosforioksikloridi tai fosforioksibromidi, rikki- tai rikkihappohalogenidit, kuten sulfuryy-likloridi tai tionyylikloridi, tai fosgeeni. Helposta käsiteltävyydes-tään johtuen käytetään hydroksiryhmien vaihtamiseksi klooriatomeiksi edullisesti tionyylikloridia.
Edullisia korkean immuniteettia alentavan vaikutuksen johdosta ovat yhdisteet, joilla on yleinen kaava II
I2 /N C[i2\
R-alk-N-P = O CH- II
I \ ^ 2
°-CIV
jossa kaavassa R, R1,R2 tar^oittavat samaa kuin kaavassa I.
5
Erittäin edullisia ovat tällöin sellaiset yhdisteet, joilla on kaava III
ch2ch2ci
Ji-CH„ / 2\
R_-SO„-0-alk-NH-P = 0 CH_ III
72 \ / 2 ^0-CH2^ jossa kaavassa R7 on substituoimaton alkyylijäännös, jossa on 1-5 hiiliatomia suorassa tai haarautuneessa ketjussa, ja alk on jäännös -CH2CH2~, CHCH2“ tai -CH2CH-, erikoisesti jäännös -CH2CH2-. ch3 c2h5 Tästä yhdisteryhmästä on huomattava erittäin korkean immuniteettia alentavan vaikutuksensa johdosta kaavan III mukainen yhdiste, ja tämän johdosta on erittäin edullinen sellainen yhdiste, jossa alk on jäännös -CH2CH2- ja R7 on metyyli- tai etyyliryhmä tai alk on jäännös -CHCH2- ja R7 on metyyliryhmä.
£h3
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin voimakas immunosuppres-siovaikutus (immunosuppressioindeksi >1). Erikoisen voimakas tämä vaikutus on esimerkkien 1 ja 17 (ks. taulukkoa 1) mukaisilla yhdisteillä. Heikommassa määrin se esiintyy esimerkkien 7, 12, 15, 18, 21 ja 26 mukaisissa yhdisteissä. Vertailuaine "Busulfan" ^1,4-bis-(metyylisulfonyylioksi)-butaani/, joka on alkaanisulfonihappoesterei-den pääedustaja, ei osoita tätä vaikutusta vertailevissa kokeissa esimerkin 1 mukaisen yhdisteen kanssa (ks. taulukkoa 2).
Voimakkaan immunosuppressiovaikutuksen johdosta voidaan antigeeniä toistuvasti käyttämällä ja samanaikaisesti immunosuppressioainetta antamalla immuunikykyinen soluklooni kuluttaa loppuun ja immunologi-sesti kypsässä eläimessä aikaansaada immunotoleranssi. Esimerkkien 1 ja 17 mukaisilla yhdisteillä voidaan aikaansaada aito immunotoleranssi, kuten näkyy esimerkistä 1 taulukossa 3. Tiedoista näkyy, että vertailuryhmä reagoi primääri- ja sekundäärivasteella Brucella-immuni-sointiin. Käsitellyissä eläimissä jää humoraalisten Brucella-vasta-aineiden muodostus kokonaan pois, kun taas molemmat eläinryhmät reagoivat samalla tavalla Listeria monocytogenes'ilia suoritettuun hete-rologiseen immunisointiin. Tämä tulos on erittäin merkityksellinen oma-aggressiosairauksissa ja siirtokirurgiassa.
6 5 o 3 υ '
Niin kutsuttuina immunosuppressioaineina terapeuttisesti käytettyjä kaupallisia preparaatteja atsatiopriini (6-^Tl-metyyli-4-nitroimidat-sol-5-yyli)-tio7-puriini) ja 6-merkaptopuriini tutkivat Botzenhardt ja Lemmel (Agents and Actions, 6 (1976) 596-601) erilaisilla koemalleilla vertailevasti esimerkin 1 mukaisen yhdisteen kanssa.
Primäärisen immuunivasteen pieneneminen alle 1 % vertailusta voidaan aikaansaada esimerkin 1 mukaisen yhdisteen kerta-annostuksella, joka vastaa 5 % DL 50-annoksesta. Vastakohtana tähän ansatiopriinin ja 6-merkaptopuriinin DL 50-annokset eivät pysty pienentämään immuunivastetta alle 5 % vertailusta.
Myös sekundäärinen immuunireaktio pienenee esimerkin 1 mukaisen yhdisteen myrkyttömillä annoksilla alle 1 %:iin vertailusta, kun sitä vastoin ei edes atsatiopriinin tai 6-merkaptopuriinin DL 50-annoksia käyttämällä voida aikaansaada tähän verrattavaa suppressiovaikutusta.
Taulukko 1
Erilaisten keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden vaikutus humo-raalisten vasta-aineiden muodostumiseen rotissa Brucella-immunisoin- . .
nin jälkeen
Esimerkki Annos TE 1) Immunosuppressioindeksi 2) n;o_ mg/kg _ _(7. - 14. päivä)_ 1 46,4 25 116 7 100 25 1,4 12 165 25 1,5 15 46,4 37 2,8 17 34,8 25 27,4 18 46,4 14 4,5 21 62,0 25 1,4 26 150,0 37 2,6 1) TE: terapeuttiset yksiköt = % DL 5Q:stä 2) Immunosuppressioindeksi: Vertailuryhmän vasta-ainetiitterin geom.
keskiarvo_
Koeryhmän vasta-ainetiitterin geom. keskiarvo 7 .) vj 3 o t
Taulukko 2
Annoksesta riippuva immunosuppressiovaikutus humoraaliseen vasta-aineeseen hiiren immunisoinnin jälkeen lammaserytrosyytiliä
Yhdiste Annos TE Iinmunosuppressioindeksi DL 50 mg/kg __(5. - 10. päivä)_ mg/kg ___ _ Henolysiini Hemagglutiniini _
Vertailu 1 1
Esimerkki 133 15 13,1 33,9 55,5 25 89,3 144 222 88,8 40 893 288 3 15 3,5 1 "Busulfan" 5 2 5 3,5 1 20 8 40 4,6 1 8 J ϋ 3 ϋ /
E
Φ O
m --=r o o c ^ tD CM O C' E ro oj ts r-i r-' p ....
CM- CO M M ’ iH
^ o
E
ct) E
to CT)
to ^ v O
•H OJ —} t~- O
P t C— TO
O *rt M
E '' E ·· I TS I
aj 1 t
E CD
a) 60 CT) ·Η P p
to E O
CT) CT) to o > to oj o to E ro ® io
rt E φ ·· I
P p (0 rH rH
S tO -H
tio O :cr)E
<U JE ΕΦ O
o E Φ ΕΦ to co o •Q Φ P V-JS) to -ro to
lu 60 COH TO (—1 Q (M
CT) o Ecrt .. . .
»—1 P Φ·Μ i—I M i—I
rH >5 Φ o ^ o o ^ vE E rH-^CT\ o X O -=r o CQ E Oj :cv) ro
ro o ct) > ·· l S) I
-H ·Η -H i—t O P E :ct) •6d X Φ (¾
Jx) E P
E T3 to " rH E ·γΗ ·Η
E ·Η E) E O
CT) Φ O
E-1 E m p co oj •H p cm ro to -H · · l TS i
to E -H rH
E · p
CT) ij I
t-ι *H
Φ E O
|—I . * »rH O
O C0 ·Η OO
PE E rH ·· I tS I
Ή p -rH i—I
EE P
E O E
E O rH
E ct) 60 oj E 60 •H tr) < O T3 ¢3 TS £3 tr)
rH CT) fO
E rH PE
Φ Φ PE
to O O E
Έ E E Φ rH E .... fl CT) CQ -rl M EE EE ro .rt ct) EM CQ · CQ o)
Ett Φ PJ . rt I—t O Φ p
g · 60 .EE
E E "rt O *rt
te CQ P · · X E
E M E I E I E
< CQ CQ '.CT) E
:ct) Φ > Φ •H ro :cr) m a ut
Φ OJ
•rl O
E Λ! «M
MM Jx) •rt E · r-' :cr) η) Φ M oj
EP E
.E E -H
>5 Φ co cc > ω 9 56313/
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä. Saatujen keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenne on todettu infrapunaspektrien avulla, joissa esiintyy mm. seuraavat luonteenomaiset juovat: P=0 - juovat aaltopituuksilla 1188-1275 cm 1, -C-S03-C- juovat aaltopituuksilla 1330-1376 cm-1, 1165-1175, 905-975 787-805 cm"1, -P-O-C- juovat aaltopituudella noin 1050 ja 975 cm 1 ja NH - juovat aaltopituudella 3200-3300 cm 1.
Esimerkki 1 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 31,6 g etanoliamiinia ja 57 g trietyyliamiinia 300 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain lämpötilassa 15-18°C liuos, jossa on 113,2 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-tetra-hydro-2H- l,3,2-oksatsafoefcriin±-5-oksidia 360 ml:ssa abs. dioksaania. Tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen lämpötilassa 30-35°C erotetaan trietyy-liamiinihydrokloridi imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan vesisuih-kutyhjössä. Jäännös pestään 3-4 kertaa kulloinkin 100 ml :11a eetteriä. Kuivaamisen jälkeen suurtyhjössä saadaan 2-(2-hydroksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: 121,3 g = 97 % teor.
Liuos, jossa on 121,3 g (0,5 moolia) edellä mainittua yhdistettä ja 50,6 g (0,5 moolia) trietyyliamiinia 320 ml:ssa dioksaania, lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa lämpötilassa 26-28°c liuokseen, jossa on 57,3 g (0,5 moolia) metaanisulfonihappokloridia 340 ml:ssa dioksaania samalla sekoittaen. Reaktioseokseen lisätään 150 ml eetteriä ja sitä sekoitetaan vielä 30 minuuttia lämpötilassa 10°C. Saostunut tri-etyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä lämpötilassa 30-35°C. Eetterikerroksella päällystetty öljymäinen jäännös kiteytyy jäähdytyskaapissa ymppäämi-sen jälkeen. Tuote puhdistetaan liuottamalla etanoliin ja lisäämällä eetteriä, jolloin yhdiste erottuu kiteisenä jääkaapissa. Uuttamalla Soxhlet-laitteessa metyleenikloridieetterillä saadaan otsikon yhdiste kauniina värittöminä kiteinä.
Saanto: 111 g = 69 % teor. Sp. 81-82°C.
10 5638/’
Esimerkki 2 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 15,3 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 150 ml:ssa metyleenikloridia, suspendoidaan 8,9 g N-(2-kloorietyyli)-amiini-hydrokloridia ja siihen lisätään tipoittain samalla sekoittaen 14,9 g trietyyliamiinia. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 2 tuntia kiehumispisteessä ja saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla. Suodos pestään laimealla HCl:llä, 1^0:11a ja 10-%:isella soodaliuoksella. Kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen haihdutetaan normaalipaineessa ja jäännös uutetaan perforaattorissa absoluuttisella eetterillä . 2-(2-kloorietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H- 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi kiteytyy siemennyksen jälkeen jäähdy-tyskaapissa.
Saanto: 13,05 g = 71 % teor. Sp. 39-41°C.
Seosta, jossa on 13,05 g (1/20 moolia) edellä mainittua yhdistettä ja 10,15 g (1,20 moolia) hopeametyylisulfonaattia 80 ml:ssa asetonitrii-liä, kuumennetaan 8 tuntia kiehumispisteessä palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostunut hopeakloridi imusuodattamalla. Asetonitriili tislataan pois vesisuihkutyhjössä normaalilämpötilassa. öljymäistä jäännöstä ravistetaan eetterin kanssa useita kertoja, se liuotetaan sitten kloroformiin ja haihdutetaan uudelleen lopuksi suurtyhjössä. Otsikon yhdisteen raakasaanto 11,3 g = 70 % teor.
Puhdistaminen tapahtuu kromatograafisesti piioksidigeelin avulla. Eluoiminen suoritetaan seoksella, jossa on 2 osaa bentseeniä, 1 osa kloroformia ja 1 osa metanolia. Erotettu yhdiste kiteytetään uudelleen eetteristä.
Sp. 80-82°C.
Esimerkki 3 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 22,4 g (1/10 moolia) 2-(etyleeni-imino)-3-(2-kloorietyyli) -tetrahydro-2H-l,3,2,-oksatsafosforiini-2-oksidia 95 ml:ssa 11 56307 abs. eetteriä, lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa lämpötilassa 25°C liuos, jossa on 9,6 g (1/10 moolia) metaanisulfonihappoa 45 ml: ssa abs. eetteriä, jolloin muodostuu kaksi faasia. Eetterifaasi dekan-toidaan ja öljyfaasi liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia. Sitten laimennetaan 50 ml:11a eetteriä. Seistessään jäähdytyskaapissa kiteytyy otsikon yhdiste ymppäämisen jälkeen.
Saanto: 14,7 g = 46 % teor. Sp. 80-82°C.
Esimerkki 4 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuos, jossa on 10,9 g (1/20 moolia) 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 10,1 g (1/10 moolia) tri-etyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain liuokseen, jossa on 11 g (1/20 moolia) N-(metyylisulfonyyli-oksietyyli)-amiini-hydrokloridia 50 ml:ssa kloroformia.
Sitten sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen 2 tuntia lämpötilassa 40°C. 20 tunnin pituisen seisomisen jälkeen tis lataan liuotin vesisuihkutyhjössä pois. Jäännökseen lisätään asetonia ja se jäähdytetään. Liukenematon trietyyliammoniumhalogenidiseos erotetaan imusuodattamalla. Asetonin haihduttamisen jälkeen ja sen jälkeen, kun öljymäisen jäännöksen päälle on lisätty eetteriä, kuumennetaan kiehumispisteeseen ja lisätään niin paljon asetonia, että saadaan kirkas liuos. Jäähdyttämisen jälkeen erottuu otsikon yhdiste kiteisenä aineena.
Saanto: 5,5 g = 34 % teor. Sp. 80-82°C.
Esimerkki 5 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 9,8 g N-(2-metyylisulfonyyli-oksietyyli)-fosfori-happoamidikloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain lämpötilassa 25°C samalla sekoittaen ja silloin tällöin jäähdyttäen liuos, jossa on 6,6 g N,N-(2-kloorietyyli)-(3-hydroksipropyyli)-amii-nihydrokloridia ja 11,6 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa metyleenikloridia.
12 56307
Sitten sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia lämpötilassa 40°C. Liuotin tislataan pois vesisuihkutyhjössä ja trietyy-liamiinihydrokloridi saostetaan dioksaanilla ja imusuodatetaan. Suodos haihdutetaan viimeksi suurtyhjössä. Puhdistaminen tapahtuu samalla tavoin kuin esimerkissä 2.
Sp. 80-82°C.
Esimerkki 6 2-^72-Mesyylioksietyyli)-etyyliamino7“3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafostoriini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 7,9 g N-etyyli-etanoliamiinia ja 9,4 g trietyyli-amiinia 75 ml:ssa abs dioksaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen lämpötilassa 45°C liuos, jossa on 19,5 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli) -tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 75 ml:ssa abs. dioksaania. Sitten sekoitetaan vielä 4 tuntia lämpötilassa 45°C ja tämän jälkeen 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Erottuneen trietyyli-amiinihydrokloridin erottamisen jälkeen haihdutetaan suodos vesisuihkutyhjössä ja jäännös pestään useampia kertoja eetterillä. 2-/T2-Hyd-roksietyyli)-etyyliamino7-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsa-fosforiini-2-oksidi saadaan keltaisena keskisuuren viskositeetin omaavana öljynä.
Saanto: 21,7 g = 89,5 % teor.
Liuokseen, jossa on 21,7 g edellä mainittua yhdistettä ja 8,4 g tri-etyyliamiinia 150 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään samalla sekoittaen lämpötilassa 30°C tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 9,2 g metaanisulfonihappokloridia. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäljelle jäänyttä öljyä pestään perforaattorissa 1 tunti petrolieette-rillä ja uutetaan tämän jälkeen 2 tuntia eetterillä. Eetterin haihduttamisen jälkeen jää jäljelle öljy, joka puhdistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla pylväskromatografisesti. Otsikon yhdisteen saanto: 6 g; n^1: 1,4950.
Esimerkki 7 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-mesyylioksietyyli)-tetrahydro-2H- 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi 13 5630 7
Liuokseen, jossa on 13,05 g (1/20 moolia) esimerkin 2 mukaisesti valmistettua 2-(2-kloorietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 200 mlrssa asetonitriiliä, sus-pendoidaan 20,3 g (1/10 moolia) hopeametyylisulfonaattia. Samalla ilman kosteudelta ja valolta suojaten kuumennetaan noin 50 tuntia vähitellen lämpötilasta 20 lämpötilaan 100°C, jolloin reaktioseosta sekoitetaan hyvin. Erottunut hopeakloridimäärä on 12,4 g = 86 % teor.
Liuotin haihdutetaan vesisuihkutyhjössä lämpötilassa 40°C ja jäännöstä ravistetaan viidesti abs. eetterin kanssa, liuotetaan sitten abs. metyleenikloridiin ja annetaan seistä 20 tuntia jäähdytyskaapissa. Kiteytynyt hopeametyylisulfonaattisakka erotetaan imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan kolmasti metyleenikloridiin, suodatetaan aktiivihiilen avulla ja haihdutetaan.
Kuivaamisen jälkeen suurtyhjössä saadaan otsikon yhdiste paksujuok-suisena keltaisena öljynä.
Saanto: 7,4 g = 39 % teor. n^: 1,49 55.
Esimerkki 8 2-(2-Kloorietyyliamino)-3-(3-mesyylioksipropyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 26,7 g dipropanoliamiinia ja 42 g trietyyliamiinia 120 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 39,2 g 2-kloorietyylifosfamididiklo-ridia 160 mlsssa abs. dioksaania. Sitten sekoitetaan vielä 2 tuntia ja erottunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla. Suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Sitten neutraloidaan HCl/eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan jälleen. 2-(2-Kloorietyyliamino)-3-(3-hydroksipropyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi saadaan keltaisenruskeana öljynä. Saanto: 14,4 g = 28 % teor.
Liuokseen, jossa on 14,4 g edellä mainittua yhdistettä ja 5,7 g trietyyliamiinia 110 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen 30 minuutin kuluessa lämpötilassa 30°C liuos, jossa on 6,45 g metaanisulfonihappokloridia 65 ml:ssa abs. dioksaania. Erottunut trietyyliamiinihydrokloridi poistetaan imusuodattamalla ja suodos 14 5 6 3 b 7 haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 1 osa isopropanolia ja 1 osa eetteriä. Seoksen annetaan seistä 2 tuntia jäähauteessa ja sitä hangataan silloin tällöin. Saostuneen 2-(2-kloo-r ie tyyli amino) -3- (3-mesyylioksipropyyli) -tetr»hydro-2H-l, 3,2-oksatsa-fosforiini-2-oksidi-kiteet erotetaan imusuodattamalla, pestään sitten isopropanolin ja eetterin seoksella ja tämän jälkeen pelkästään eetterillä. Puhdistus suoritetaan uuttamalla Soxhlet-laitteessa eetterillä .
Saanto: 6,5 g = 34,6 % teor. Sp. 72°C.
Esimerkki 9 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(3-klooripropyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 4,6 g etanoliamiinia ja 7,6 g trietyyliamiinia 55 mlrssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain lämpötilassa 15-18°C tunnin kuluessa liuos, jossa on 17,6 g 2-kloori-3-(3-klooripropyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 55 ml:ssa abs. dioksaania. Sitten sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan suodattamalla ja suo-dos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös pestään useita kertoja eetterillä ja kuivataan suurtyhjössä. 2-(2-Hydroksietyyliamino)-3- (3-klooripropyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi saadaan kellertävänä öljynä. Saanto 17 g = 84,8 % teor.
Liuokseen, jossa on 7,6 g metaanisulfonihappokloridia 50 ml:ssa dioksaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen 20 minuutin kuluessa lämpötilassa 26-28°C liuos, jossa on 17 g edellä mainittua yhdistettä ja 6,7 g trietyyliamiinia 60 ml:ssa dioksaania. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä.
Puhdistaminen tapahtuu pylväskromatografisesti piigeelin avulla käyttäen bentseeni/kloroformi/metanoli-seosta. Erottunut öljy kiteytyy jäähtyessään ja se liuotetaan kahdesti uudelleen isopropanoliin, jolloin saadaan luomi valkoisia kiteitä.
Saanto: 7,9 g = 35,5 % teor. Sp. 92-93°C.
15 5638 7
Esimerkki 10 2-^72-Mesyylioksietyyli)-(2-kloorietyyli)-amino7-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 28,3 g N-(2-kloorietyyli)-N-(2-hydroksietyyli)-aminohydrokloridia ja 35,5 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain samalla sekoittaen lämpötilassa 28°C tunnin kuluessa liuos, jossa on 38,6 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H- 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 150 ml:ssa kloroformia. Trietyyli-amiinihydrokloridin erottamisen ja suodoksen haihduttamisen jälkeen uutetaan jäännös perforaattorissa abs. eetterillä. Eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan 2-/72-kloorietyyli)-(2-hydroksietyyli)-amino7-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: 23 g = 42,5 % teor.
Liuokseen, jossa on 8,65 g metaanisulfonihappokloridia 200 ml:ssa abs. dioksaania lisätään tipoittain samalla sekoittaen lämpötilassa 25°C 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 23 g edellä mainittua yhdistettä ja 7,6 g trietyyliamiinia 200 ml:ssa abs. dioksaania. Saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin erottamisen jälkeen imusuodattamalla haihdutetaan suodos vesisuihkutyhjössä. Saatu keltainen öljy uutetaan perforaattorissa eetterillä. Eetterin haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös kloroformiin, pestään jääkylmällä, laimealla ammoniumhydroksi-dilla ja vedellä, kuivataan NajSO^rllä ja haihdutetaan uudelleen. Vaaleankeltaisen öljyn puhdistaminen tapahtuu pylväskromatografisesti piigeelin avulla siten kuin esimerkissä 2 on esitetty. 2-^72-Mesyyli-oksietyyli)-(2-kloorietyyli)-amino7_3-(2-kloorietyyli)- tetrahydro- 2H-1,3,2-oköatsafosforiini-2-oksidi saadaan värittömänä öljynä.
21
Saanto: 10,5 g; nD : 1,0526.
Esimerkki 11 2- (3-Mesyylioksipropyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 12,95 g propanoliamiini-l,3:a ja 17,3 g trietyyliamiinia 140 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään samalla sekoittaen lämpötilassa 15-18°C 50 minuutin kuluessa liuos, jossa on 37,4 g 2-kloori- 3- (2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 140 ml:ssa abs. dioksaania. Saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin 16 56387 erottamisen jälkeen haihdutetaan suodos vesisuihkutyhjössä ja jäännös pestään muutamia kertoja eetterillä. Kuivaamisen jälkeen suurtyhjössä saadaan 2-(3-hydroksipropyyliamino)-3-(2-kloorletyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi paksujuoksuisena kirkkaana öljynä. Saanto: 38,6 g = 86 % teor.
38,6 g edellä mainittua yhdistettä ja 15,5 g trietyyliamiinia 120 ml: ssa abs. dioksaania lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 17,2 g metaanisulfonihappokloridia 120 ml:ssa abs. dioksaania samalla sekoittaen 30 minuutin kuluessa lämpötilassa 28-30°C. Saostuneen trietyyli-amiinihydrokloridin imusuodattamisen jälkeen haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä ja öljymäinen jäännös liuotetaan veteen. Yhdiste vapautetaan epäpuhtauksista ioninvaihtohartsin "Duolit" (A 102) avulla. Väritön öljy uutetaan abs. eetterillä ja jäähdytetään, silloin tällöin hankaa-malla, jäähdytyshauteessa, jolloin 2-(3-mesyylioksipropyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi erottuu kiteisenä. Tämä kiteytetään uudelleen etikkaesteristä.
Saanto: 13,9 g. Sp. 59-60°C.
Esimerkki 12 2- /Bis-(2-kloorietyyli)-amino7-3-(3-mesyylioksipropyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 41,8 g dipropanoliamiinia ja 57,7 g trietyyliamiinia 200 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa tunnin kuluessa 45,5 g N,N-bis-(β-kloorietyyli)-fosfamidi-dikloridia 200 ml:ssa abs. dioksaania. Saostuneen trietyyliamiinihydrökloridin erottamisen jälkeen haihdutetaan suodos vesisuihkutyhjössä ja jäännös uutetaan perforaattorissa eetterillä. 2-/Bis-(2-kloorietyyli)-amino7- 3- (3-hydroksipropyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi saadaan värittömänä, keskisuuren viskositeetin omaavana öljynä. λ Saanto: 16 g = 30,5 % teor.
16 g edellä mainittua yhdistettä ja 5,5 g trietyyliamiinia 45 ml:ssa abs. dioksaania lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen ja sekoittaen 35 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 5,75 g metaanisulfonihappokloridia 35 ml:ssa abs. dioksaania. Erottuneen trietyyliamiinihydro-kloridin imusuodattamisen jälkeen haihdutetaan suodos vesisuihkutyh-jössä ja saatu öljy uutetaan perforaattorissa 4 tunnin kuluessa abs. eetterillä. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös 17 56387 liuotetaan metanolin ja veden seokseen ja sen annetaan seistä 1/2 tuntia "Duolit" (A-102):n kanssa. Aktiivihiilellä suoritetun suodattamisen jälkeen haihdutetaan liuotin vesisuihkutyhjössä ja kuivataan suur-tyhjössä P2C>5:n avulla. 2-/Bis-(2-kloorletyyli)-aming7-3-(3-mesyyli-oksipropyyli)-tetrahydro-2H-l,3, 2-oksatsafosforiini-2-oksidi saadaan värittömänä öljynä.
Saanto: 11,6 g; n^1: 1,5060.
Esimerkki 13 2-/Bis-(3-mesyylioksipropyyli)-amino?-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafos-foriini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 38,8 g 2-kloori-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosfo-riini-2-oksidia 120 mlrssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain lämpötilassa 26-28°C 40 minuutin kuluessa liuos, jossa on 26,6 g di- propanoliamiinia ja 26,4 g trietyyliamiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin imusuodattamisen jälkeen haihdutetaan suodos ja jäännös uutetaan eetterillä perforaattorissa. 2-/Bis-(3-hydroksipropyyli)-amino?-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforii^ ni-2-oksidi saadaan keltaisena öljynä.
Saanto: 50,4 g = 99 % teor.
50,4 g edellä mainittua yhdistettä ja 45 g trietyyliamiinia 150 mltssa abs. metyleenikloridia lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 46 g me-taanisulfonihappokloridia 100 ml:ssa abs. metyleenikloridia samalla sekoittaen 45 minuutin kuluessa lämpötilassa 32-34°C. Erottuneen trietyyliamiinihydrokloridin imusuodattamisen jälkeen haihdutetaan suodos vesisuihkutyhjössä ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan asetonia. Suodatetaan ja haihduttaminen toistetaan. Saatu öljy liuotetaan 250 rtl:aan kloroformia. Tämän jälkeen pestään neljästi 100 ml:11a jäävettä, kuivataan Na2S04:llä ja uutetaan eetterillä perforaattorissa. Eetterin liukenematon osa liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia, suodatetaan hiilen avulla ja haihdutetaan. 2-/Bis-(3-mesyylioksipropyyli)-amino?-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi saadaan keltaisena öljynä.
20
Saanto: 30 g; nD : 1,4947.
Esimerkki 14 2-/Bis-83-mesyylioksipropyyli)-amino7-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi 5638/ 18
Liuokseen, jossa on 37,5 g bis-(3-mesyylioksipropyyli)-amiinihydro-bromidia ja 21,8 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 200 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään ti-poittain 60 minuutin kuluessa lämpötilassa 35-40°C liuos, jossa on 21 g trietyyliamiinia 60 ml:ssa abs. dioksaania. 16 tunnin pituisen seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa erotetaan saostunut trietyyli-ammoniumhalogenidi-seos imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan vesi-suihkutyhjössä.
Saatu öljy liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, pestään viidesti kulloinkin 50-60 ml:lla jäävettä, kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan jälleen. öljyä uutetaan 2 tuntia perforaattorissa abs. eetterillä. Liukenematon osa liuotetaan metyylenikloridiin, suodatetaan aktiivihiilen avulla ja haihdutetaan jälleen viimeksi suurtyhjössä. 2-^Bis-(3-mesyy lioksipropyyli) -amino/-3- (2-klooriet}yli)-tetrahydro-2H-l, 3,2-oksatsa-fosforiini-2-oksidi saadaan paksujuoksuisena keltaisena öljynä.
Saanto: 17,6 g; nj^: 1,5050.
Esimerkki 15 2-{\ 3-Mesyylioksipropyyli)-(2-kloorietyyli)-amino/-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 16,4 g N-(3-hydroksipropyyli)-N-(2-kloorietyyli)-amiinihydrokloridia ja 19,6 g trietyyliamiinia 120 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain lämpötilassa 26°C tunnin kuluessa liuos, jossa on 20,4 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosfo-riini-2-oksidia 100 ml:ssa kloroformia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 2-3 tuntia, saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imu-suodattamalla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös uutetaan perforaattorissa eetterillä. 2-^"(3-Hydroksipropyyli) - (2-kloorietyyli) -amino7-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforii-ni-2-oksidi saadaan värittömänä, keskisuuren viskositeetin omaavana öljynä.
Saanto: 20,6 g = 69 % teor.
Liuos, jossa on 20,6 g edellä mainittua yhdistettä ja 7,3 g trietyyliamiinia 100 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa lämpötilassa 30°C liuokseen, jossa on 7,45 g metaanisulfoni-happokloridia 70 ml:ssa abs. dioksaania. Erottuneen trietyyliamiini-hydrokloridin imusuodattamisen jälkeen haihdutetaan suodos puoleen tilavuuteen, siihen lisätään 40 ml eetteriä ja sen annetaan seistä 19 56387 useita tunteja jäähdytyskaapissa epäpuhtauksien erottamiseksi. Eetterin haihduttamisen jälkeen pestään öljy perforaattorissa petroli-eetterillä, liuotetaan kloroformiin ja pestään kerran natriumbikarbonaatilla sekä kolmasti i^Otlla. Kuivaamisen jälkeen Na2SC>4:llä haihdutetaan jälleen viimeksi suurtyhjössä. 2-/73-Mesyylioksipropyyli)-(2-kloorietyyli)-amino/-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsa-fosforiini-2-oksidi saadaan keltaisena öljynä.
Saanto: 20,5 g. n^: 1^5048.
Esimerkki 16 2-(2-Kloorietyyliamino)-3-(2-mesyylioksietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 32,9 g 2-etyleeni-imino-3-(2-mesyylioksietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 175 mlrssa abs. mety-leenikloridia, lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa lämpötilassa 30°C liuos, jossa on 26,5 ml HCl eetterissä (159,7 mg/ml), samalla voimakkaasti sekoittaen. Lisäämisen jälkeen erotetaan metyleeniklori-difaasi dekantoimalla sakeasta sakasta, suodatetaan hiilen avulla ja haihdutetaan tyhjössä, öljy liuotetaan metyleenikloridiin ja siihen lisätään niin paljon eetteriä, että liuotinsuhteeksi saadaan 1:1. Saostunut öljy liuotetaan jälleen metyleenikloridiin ja siihen lisätään eetteriä, ja tämä käsittely toistetaan siksi, kunnes saostettu öljy ei enää liukene metyleenikloridiin. Yhdistetyt metyleenikloridi/eet-teri-uutteet suodatetaan hiilen avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan metyleenikloridiin, pestään kolmasti jäävedellä ja kuivataan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan otsikon yhdiste keltaisena viskoottisena öljynä.
Saanto: 20,8 g; n^: 1,4967.
Esimerkki 17 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-5-dimetyyli-2H-tetra-hydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 10,6 g etanoliamiinia ja 17,8 g trietyyliamiinia 130 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain lämpötilassa 50°C tunnin kuluessa liuos, jossa on 43 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-5-dime-tyyli-2H-tetrahydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 160 ml:ssa dioksaania. Sitten kuumennetaan vielä 4 tuntia lämpötilassa 80°C ja tämän 20 56387 jälkeen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Erottuneen trietyyliamiinihydrokloridin imusuodattamisen jälkeen haihdutetaan liuotin vesisuihkutyhjössä ja jäännös uutetaan perforaattorissa eetterillä . 2-(2-Hydroksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-5-dimetyyli- 2H-tetrahydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi saadaan värittömänä öljynä.
Saanto: 27,1 g = 57,5 % teor.
Liuokseen, jossa on 11,5 g metaanisulfonihappokloridia 90 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään samalla sekoittaen liuos, jossa on 27,1 g edellä mainittua yhdistettä ja 10,2 g trietyyliamiinia 120 ml:ssa abs. dioksaania, 20 minuutin kuluessa. Sitten lisätään 75 ml eetteriä ja erottunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla 1 tunnin kuluttua. Liuottimen haihduttamisen jälkeen puhdistetaan jäljelle jäänyt öljy perforaattorissa uuttamalla kolmasti seoksella, jossa on me-tyleenikloridi/eetterlä (1:3) . 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2- kloorietyyli)-5-dimetyyli-2H-tetrahydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi saadaan värittömänä paksujuoksuisena öljynä.
Saanto: 15,8 g; n^: 1,4912.
Esimerkki 18 2-(2-Etyylisulfonoksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-2H-tetrahydro- 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 12,9 g etaanisulfonihappokloridia 70 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa lämpötilassa 28-30°C samalla sekoittaen liuos, jossa on 24,3 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 2-(2-hydroksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-2H-tetrahydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 10,1 g trietyyliamiinia 60 ml:ssa abs. dioksaania. 1 tunnin seisomisen ja jäähdyttämisen jälkeen erotetaan trietyyliamiinihydrokloridi imusuodattamalla. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös puhdistetaan perforaattorissa uuttamalla ensin eetterillä ja sitten metyleenikloridin ja eetterin (2:1) seoksella. Eetterifaasi heitetään pois. Metyleeni-kloridi/eetteri-uutteesta kiteytyy otsikon yhdiste liuottimen haihduttamisen ja jäähdytyskaapissa seisomisen jälkeen. Yhdiste kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä.
Saanto: 10 g. Sp. 62-64°C.
21 56387
Esimerkki 19 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-6-metyyli-2H-tetra-hydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 2,8 g etanoliamiinia ja 4,6 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain liuos, jossa on 10,6 g 2-kloori-3-(2-kloorietyyli)-6-metyylitetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafos-foriini-2-oksidia 50 ml:ssa abs. dioksaania lämpötilassa 20°C. Sitten sekoitetaan vielä 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja saostunut trietyyli-amiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla. Suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja jäännös pestään useita kertoja eetterillä. Tämän jälkeen uutetaan vielä perforaattorissa eetterillä. 2-(2-Hydroksi-etyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-6-metyyli-2H-tetrahydro-l,3,2-oksatsa-fosforiini-2-oksidi saadaan keltaisena öljynä.
Saanto: 7 g = 59,4 % teor.
Liuokseen, jossa on 7 g edellä mainittua yhdistettä ja 2,8 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen ja veden avulla jäähdyttäen 3,1 g metaanisulfonihappokloridia 30 ml:ssa abs. dioksaania. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla, suodatetaan aktiivihiilen avulla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä ravistetaan kolmasti eetterin kanssa ja eetteriuutteiden annetaan seistä jäähdytyskaapissa useampia päiviä, jolloin 2-(2-mesyylioksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-6-metyyli-2H-tetrahydro-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi kiteytyy. Se erotetaan imusuodattamalla ja kiteytetään uudelleen Cl^C^/eetteristä (1:1). Saanto: 2 g = 22 % teor. Sp. 104°C.
Esimerkki 20 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-etyyli-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafos-foriini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 19 g 2-etyleeni-imino-3-etyyli-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia 200 ml:ssa abs. eetteriä, lisätään samalla sekoittaen lämpötilassa 5-10°C liuos, jossa on 9,6 g metaanisulfoni-happoa, pH-arvoon 3-4 saakka. 15 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen dekantoidaan yläpuolella oleva eetteriliuos erikseen erottuneesta öljystä ja öljy liuotetaan abs. metyleenikloridiin. Suodattaminen suoritetaan aktiivihiilen avulla ja haihdutus vesisuihkutyhjössä. Jäännös uutetaan perforaattorissa seoksella, jossa on 250 ml eetteri- 22 5 6 3 8 7 metyleenikloridia (1:1). Seisomisen jälkeen jäähdytyskaapissa kiteytyy otsikon yhdiste. Se voidaan kiteyttää uudelleen eetteri-metyleeni-kloridista.
Saanto: 9 g; Sp. 104°C.
Esimerkki 21 2-^"(2-Mesyylioksietyyli) -2- (kloorietyyli) -amino7“3- ( 2-kloorietyyli) -tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Suspensioon, jossa on 12 g N-(2-mesyylioksietyyli)-N-(2-kloorietyyli)-fosforihappoamididikloridia ja 6,5 g N-(3-hydroksipropyyli)-N-(2-kloorietyyli) -amiinihydrokloridia 90 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain samalla sekoittaen ja silloin tällöin jäähdyttäen 15 minuutin kuluessa lämpötilassa 25°C liuos, jossa on 11,4 g trietyyliamiinia 60 mlrssa metyleenikloridia. Sitten sekoitetaan vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännökseen lisätään abs. dioksaania ja erottunut trietyyliamiinihyd-rokloridi erotetaan imusuodattamalla, suodos suodatetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan uudelleen vesisuihkutyhjössä. Saatu öljy liuotetaan metyleenikloridiin, pestään kahdesti vuorotellen jäävedellä, 0,01-n HCl:llä ja laimealla NaHCO^-liuoksella. Kuivaamisen jälkeen Na2SO^:llä haihdutetaan metyleenikloridiliuos vesisuihkutyhjössä, saatua öljyä ravistetaan useampaan kertaan abs. eetterin kanssa ja kuivataan lopuksi suurtyhjössä. Otsikon yhdiste saadaan vaaleankeltaisena öljynä.
22
Saanto: 5,7 g; ηβ : 1,0538.
Esimerkki 22 2-^73-Mesyylioksipropyyli)-(2-kloorietyyli)-amino7~3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi 12 g N-(3-mesyylioksipropyyli)-N-(2-kloorietyyli)-fosforihappoamididikloridia liuotetaan 60 ml:aan metyleenikloridia ja suspendoidaan 6,3 g:n kanssa N-(3-hydroksipropyyli)-N(2-kloorietyyli)-amiinihydrokloridia. Tähän lisätään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen tipoittain lämpötilassa 25°C liuos, jossa on 11 g trietyyliamiinia 60 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuotin poistetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös liuotetaan abs. dioksaaniin ja saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla. Sitten suodatetaan aktiivihiilen avulla ja 23 56387 haihdutetaan uudelleen vesisuihkutyhjössä. Saatua öljyä ravistetaan kolmasti abs. eetterin kanssa ja se kuivataan suurtyhjössä. Otsikon yhdiste saadaan kellertävänä öljynä.
Saanto: 6,1 g; n^: 1,5046.
Esimerkki 23 2-(2-Propyylisulfonoksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-2H-tetrahydro- 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 14,3 g n-propyylisulfonihappokloridia 70 ml:ssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen 15 minuutin kuluessa lämpötilassa 28-30°C liuos, jossa on 24,3 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 2-(2-hydroksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-2H-tetrahydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 10,1 g trietyyliamiinia 170 ml:ssa abs. dioksaania. Sitten sekoitetaan vielä lyhyen aikaa lämpötilassa 30°C, lisätään 60 ml abs. eetteriä, jäähdytetään lämpötilaan 10°C ja sekoitetaan vielä 1/2 tuntia. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla, suodos suodatetaan aktiivihiilen avulla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. öljy-mäinen jäännös uutetaan perforaattorissa seoksella, jossa on eetteri-metyleenikloridia (1:1). Otsikon yhdiste kiteytyy jäähdytyskaapissa sitä useamman kerran hangattaessa. Uudelleenkiteyttäminen suoritetaan mainitusta liuotinseoksesta.
Saanto: 14 g. Sp. 78°C.
Esimerkki 24 2-/Bis-(2-mesyylioksietyyli)-amino7-3-(2-mesyylioksietyyli)-tetra-hydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 16,1 g N,N-bis-(2-kloorietyyli)-fosfamididiklori-dia 50 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain lämpötilassa 20°C tunnin kuluessa liuos, jossa on 10,9 g N-2-kloorietyyliaminopropanolia ja 20 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa kloroformia. Sitten kuumennetaan vielä muutamia tunteja aina kiehumispisteessä, jäähdytettävään lämpötilaan 0°C ja saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imusuodattamalla. Suodoksen haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös eetteriin, suodatetaan ja liuos haihdutetaan uudelleen. 2-/Bis-(2-kloorietyyli) -amino7-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforii-ni-2-oksidi saadaan öljynä, joka jähmettyy ympättäessä.
Saanto: 16,2 g = 80 % teor. Sp. 50-51°C.
24 56387
Liuos, jossa on 16,2 g edellä mainittua yhdistettä ja 36,6 g hopea-metyylisulfonaattia, liuotetaan 150 ml:aan abs. asetonitriiliä ja kuumennetaan valolta suojaten 24 tuntia palautusjäähdyttäen ja kiehuttaen. Saostunut hopeakloridi erotetaan imusuodattamalla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleeniklori-diin. Sitten suodatetaan ja suodosta ravistetaan kahdesti jäävedes-sä 0,01-n HCl:ssä ja laimeassa NaHCO^-liuoksessa. Kuivaamisen jälkeen NajSO^llä ja suodattamisen jälkeen aktiivihiilen avulla haihdutetaan uudelleen suurtyhjössä, jäännöstä ravistetaan useamman kerran abs. eetterin kanssa ja öljy kuivataan suurtyhjössä. 2-^Bis-(2-mesyylioksi- etyyli)-amino7~3-(2-mesyylioksietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsa-fosforiini-2-oksidi saadaan värittömänä öljynä.
Saanto: 10,8 g; n^: 1,4905.
Esimerkki 25 2- (2-Isopropyylisulfonoksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-2H-tetra-hydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 14,3 g isopropaanisulfonihappokloridia 70 ml:ssa dioksaania, lisätään tipoittain lämpötilassa 28-30°C seos, jossa on 24,3 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 2-(2-hydroksietyyliamino)- 3- (2-kloorietyyli)-2H-tetrahydro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia ja 10,5 g trietyyliamiinia 75 ml:ssa dioksaania 25 minuutin kuluessa. Saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin erottamisen jälkeen imusuodattamalla haihdutetaan liuotin vesisuihkutyhjössä ja öljymäinen jäännös pestään 2 tuntia eetterillä perforaattorissa. Tämän jälkeen uutetaan kahdesti metyleenikloridi-eetteri-seoksella. Suodattamisen jälkeen aktiivihiilellä ja liuoksen haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste saadaan kirkkaana kellertävänä ja paksujuoksuisena öljynä, joka puhdistetaan pylväskromatografian avulla piigeeliä ja metyleenikloridia käyttäen.
20
Saanto: 16,4 g = 47 % teor; n* : 1,4927.
Esimerkki 26 2-(2-n-Pentyylisulfonoksietyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-2H-tetrahyd-ro-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 17,1 g n-pentaanisulfonihappokloridia 75 ml:ssa dioksaania, lisätään tipoittain samalla jäähdyttäen ja hyvin sekoittaen liuos, jossa on 24,3 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 2-(2-hydroksi-etyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-2H-tetrahydro-1,3,2- 25 56387 oksatsafosforiini-2-oksidia ja 10,5 g trietyyliamiinia 90 ml:ssa di-oksaania, jolloin lämpötila ei saa ylittää 35°C. Sitten sekoitetaan vielä 1/2 tuntia, saostunut trietyyliamiinihydrokloridi erotetaan imu-suodattamalla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu öljy liuotetaan kloroformiin, pestään laimealla HCl:llä, NaHCO^-liuoksella ja vedellä ja haihdutetaan jälleen. Tämän jälkeen uutetaan jäännös eetterillä perforaattorissa. Eetteriuutteesta kiteytyy otsikon yhdiste seistessään jäähdytyskaapissa. Se kiteytetään uudelleen eetteristä .
Saanto: 10,5 g = 27,8 % teor. Sp. 59-60°C.
Esimerkki 27 2-(2-Mesyylioksietyyliamino)-3-(3-klooripropyyli)-2H-tetrahydro-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 9,8 g N-(2-mesyylioksietyyli)-fosforihappoamidi-dikloridia 50 ml:ssa metyleenidikloridia, lisätään tipoittain lämpötilassa 25°C samalla sekoittaen ja silloin tällöin jäähdyttäen liuos, jossa on 5,1 g dipropanoliamiinia ja 11,6 g trietyyliamiinia 150 g:ssa metyleenikloridia. Sitten sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois vesisuihkutyhjössä ja trietyyliamiinihydrokloridi saostetaan lisäämällä dioksaania ja imusuodatetaan. Suodos haihdutetaan jälleen suurtyhjössä, öljymäinen jäännös liuotetaan sitä enempää puhdistamatta 80 ml:aan kloroformia ja siihen lisätään samalla sekoittaen liuos, jossa on 13 ml SOC^ 20 ml:ssa kloroformia. Reaktion päättymisen jälkeen pestään liuos 0,1-n suolahapolla ja tämän jälkeen laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatiliä. Liuottimen poistislauksen jälkeen otsikon yhdisteen jäljelle jäänyt jäännös puhdistetaan esimerkin 9 mukaisesti pyl-väskromatografiaa käyttäen.
Saanto: 8 g = 60 % teor. Sp. 92-93°C.
Esimerkki 28 2- (2-Mesyylioksi-propyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 25,7 g (1/10 moolia) 2-(2-hydroksipropyyliamino)- 3- (2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidia (valmistettu 2-hydroksipropyyliamiinista ja 2-kloori-3-(2-kloorietyyli) -tetrahydro-2H-l ,3 , 2-oksatsafosforiini-2-oksidista esimerkin 1 mukaisesti) ja 10,5 g (1/10 moolia) trietyyliamiinia 60 ml:ssa abs.
26 1 6 3 8 7 dioksaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen 11/5 g (1/10 moolia) metaanisulfonihappokloridia 70 mlrssa abs. dioksaania 20 minuutin kuluessa lämpötilassa 28-30°C. Saostuneen trietyyliamiinihydroklori-din poistamisen jälkeen haihdutetaan suodos vesisuihkutyhjössä. Saatu öljy uutetaan perforaattorissa eetteri/metyleenikloridi-seoksella (1:1) noin 1 tuntia. Seistessään jääkylvyllä erottuu liuoksesta otsikon yhdiste värittöminä kiteinä, jotka kiteytetään uudelleen samasta eetteri/metyleenikloridiliuotinseoksesta (5:1).
Saanto: 22,4 g = 67 % teor. Sp. 100-101°C.
Esimerkki 29 2-(l-Etyyli-2-mesyylioksi-etyyliamino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi
Liuokseen, jossa on 27 g (1/10 moolia) 2-(l-etyyli-2-hydroksietyyli-amino)-3-(2-kloorietyyli)-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-ok-sidia (valmistettu 2-hydroksi-n-butyyliamiinista ja 2-kloori-3-(2-kloorietyyli )-tetrahydro-2H-l,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidista esimerkin 1 mukaisesti) ja 10,5 g (1/10 moolia) trietyyliamiinia 65 raltssa abs. dioksaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen 20 minuutin kuluessa lämpötilassa 28-32°C liuos, jossa on 11,5 g (1/10 moolia) metaanisulfonihappokloridia. Saostuneen trietyyliamiinihydrokloridin poistamisen jälkeen haihdutetaan suodos vesisuihkutyhjössä. Jäljelle jää otsikon yhdiste öljynä, joka jähmettyy lyhyen ajan kuluttua. Uudelleenkiteyt-täminen suoritetaan kahdesti isopropanolista, jolloin saadaan värittömiä kiteitä.
Saanto: 21,0 g = 60 % teor. Sp. 129-130°C.

Claims (7)

  1. 27 56387
  2. 1. Menetelmä immuniteettia alentavasti vaikuttavien 1,3,2-oksatsa-fosforiiniyhdisteiden alkaanisulfonihappoestereiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R I 2 /N V/1 R-alk-N-P = 0 X I ^ 0 Z3 jossa kaavassa R on klooriatomi tai alkyylisulfonyylioksiryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja tai alkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia ja joissa voi olla klooriatomi tai alempi-alkyylisulfonyylioksiryhmä, jolloin kaavan I mukaisessa molekyylissä on ainakin yksi alkyylisulfonyylioksiryhmä, ja alk on etyleeni- tai propyleeniryhmä tai metyyli- tai etyyliryhmällä substituoitu etyleeniryhmä ja Z^, Z^ ja Z^ ovat toisistaan riippumatta vetyjä tai me tyyli ryhmiä, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV X1 R-j-alk-N-P^= 0 IV
  3. 3 I \ R4 Χλ jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin R kaavassa I tai on hydroksi-ryhmä, R^ tarkoittaa samaa kuin R^ kaavassa I tai on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia ja jossa on hydroksiryhmä, alk tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja on halogeeniatomi, edullisesti kloori-atomi , saatetaan reagoimaan aminopropanolin kanssa, jolla on yleinen kaava V Z,Z7 II Rc-HN-CHo-C-CH-0H V l Z2 jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin R^ kaavassa IV ja Z^,, Z^ ja Z^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai B) amiini, jolla on yleinen kaava VI
  4. 28 S 6 3 Ο 7 R.-alk-NH VI
  5. 3 A R4 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa IV ja alk tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VII ΐ5 \/Zl Xl'P\o _^X*2 Z3 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin kaavassa IV, R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa V ja Z^, Z2 ja Z^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai C) yhdiste, jolla on yleinen kaava VIII *L_ /“ VZl alk N - P = O V VIII \ z2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa V ja Z^ Z^, Z^ ja alk tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IX H + R3 IX jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa IV, ja saaduissa yhdisteissä, joilla on kaava X R,- . 11_, /H \/ Z1 3 i4 \ Z3 Z3 joissa yksi tai useampi substituenteistä R^, R^ ja R5 on hydroksiryh-mä tai sisältää hydroksiryhmän, yksi tai useampi näistä hydroksiryh-mistä vaihdetaan sinänsä tunnetulla tavalla halogeeniatomiin tai 29 5 6 3 8 7 tai ryhmään -0S02Rg, jossa Rg on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, ja kaavan X mukaisessa yhdisteessä, jossa mikään substituenteis-tä R^, R^ ja R^ ei ole hydroksiryhmä tai ei sisällä tällaista ryhmää, ja yksi tai useampi substituenteistä R^, R^ ja Rj. on halogeeniatomi tai sisältää halogeeniatomin, vaihdetaan haluttaessa yksi tai useampi tällainen halogeeniatomi reaktion avulla yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava XI Me0S02R6 XI jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja Me on jaksottaisen järjestelmän ensimmäiseen tai toiseen pää- tai sivuryhmään kuuluvan metallin ekvivalentti, ryhmään -OSOjRg.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään sellaisista yhdisteistä, joissa Z^, Z2, Z^ ja R^ ovat vetyjä,R2 on β-kloorietyyliryhmä, alk on -CH2CH2-ryhmä ja R on metyyli-sulfonyylioksi- tai etyylisulfonyylioksiryhmä.
  7. 1. Förfarande för framställning av immunitetsänkande verksamma alkan-sulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinföreningar med den allmänna formeln I I2 —\ z, R-alk-N-P = O \/ 1 I Z3 där R betecknar en kloratom eller en alkylsulfonoxigrupp med 1-5 kol-atomer, R1 och R2 betecknar oberoende av varandra väteatomer eller alkylgrupper med 1-3 kolatomer, som kan bära en kloratom eller en läg-alkylsulfonoxigrupp, varvid molekylen med formeln I innehäller minst en alkylsulfonoxigrupp, alk betecknar en eten- eller propengrupp eller en med en metyl- eller etylgrupp substituerad etengrupp, och Z^, Z2 och betecknar oberoende av varandra väten eller metyl-grupper, kännetecknat därav, att A) en förening med den allmänna formeln IV 30 56387 R.-alk-N-P = O IV A \ R4 Xj där R^ har samma betydelse som R i formeln I eller är en hydroxigrupp, R^ har samma betydelse som R^ i formeln I eller är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och som bär en hydroxigrupp, alk har samma betydelse som i formel I och betecknar en halogenatom, företrädesvis en klor-atom, omsättes med en aminopropanol med den allmänna formeln V Ζ,Ζ., I1!3 Rc-HN-CHo-C-CH-0H V Z2 där Rg har samma betydelse som R^ i formeln IV och Z^, Z2 och Z^ har samma betydelse som i formeln I, eller B) en amin med den allmänna formeln VI R0-alk-NH i I VI R4 där R^ och R^ har samma betydelse som i formeln IV och alk samma betydelse som i formeln I, omsättes med en förening med den allmänna formeln VII ,1* Xl - Z2 Z3 där X^ har samma betydelse som i formeln IV, R^ har samma betydelse som i formeln V och Z^, Z2 och Z^ har samma betydelse som i formeln I, eller C) en förening med den allmänna formeln VIII Rc I5 ^ /N~VZl alk N - P = O VIII Z 3
FI445/72A 1971-02-19 1972-02-18 Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinfoereningar med immunitetssaenkande verkan FI56387C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2107936 1971-02-19
DE2107936A DE2107936C3 (de) 1971-02-19 1971-02-19 Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19722201675 DE2201675A1 (de) 1972-01-14 1972-01-14 Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate
DE2201675 1972-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI56387B FI56387B (fi) 1979-09-28
FI56387C true FI56387C (fi) 1980-01-10

Family

ID=25760687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI445/72A FI56387C (fi) 1971-02-19 1972-02-18 Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinfoereningar med immunitetssaenkande verkan

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3828090A (fi)
JP (1) JPS5620317B1 (fi)
AR (1) AR195863A1 (fi)
BE (1) BE779516A (fi)
CA (1) CA957696A (fi)
CH (3) CH596231A5 (fi)
DD (1) DD94812A5 (fi)
DK (1) DK137013C (fi)
ES (1) ES399910A1 (fi)
FI (1) FI56387C (fi)
FR (1) FR2125595B1 (fi)
HK (1) HK11477A (fi)
HU (1) HU169427B (fi)
IE (1) IE36065B1 (fi)
LU (1) LU64702A1 (fi)
MY (1) MY7700155A (fi)
NL (1) NL170287C (fi)
SE (1) SE381464B (fi)
YU (3) YU38772A (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910982A (en) * 1971-02-19 1975-10-07 Asta Werke Ag Chem Fab Alkylsulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphospha-cyclic compounds
US4085128A (en) * 1974-11-20 1978-04-18 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic phosphamide derivatives
CN114965770B (zh) * 2022-05-24 2023-03-28 江苏海洋大学 一种异环磷酰胺原料药中起始物料、杂质d、杂质f的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2125595B1 (fi) 1975-03-14
LU64702A1 (fi) 1972-06-29
CH581145A5 (fi) 1976-10-29
AR195863A1 (es) 1973-11-15
AU3891472A (en) 1973-08-16
HU169427B (fi) 1976-11-28
JPS5620317B1 (fi) 1981-05-13
CA957696A (en) 1974-11-12
FI56387B (fi) 1979-09-28
YU238778A (en) 1979-12-31
NL170287C (nl) 1982-10-18
DK137013B (da) 1978-01-02
YU35031B (en) 1980-06-30
BE779516A (fr) 1972-06-16
MY7700155A (en) 1977-12-31
IE36065B1 (en) 1976-08-04
YU38772A (en) 1982-02-28
NL7202177A (fi) 1972-08-22
FR2125595A1 (fi) 1972-09-29
YU35030B (en) 1980-06-30
NL170287B (nl) 1982-05-17
CH586230A5 (fi) 1977-03-31
IE36065L (en) 1972-08-19
DK137013C (da) 1978-06-05
ES399910A1 (es) 1975-06-16
YU238878A (en) 1979-12-31
CH596231A5 (fi) 1978-03-15
US3828090A (en) 1974-08-06
DD94812A5 (fi) 1973-01-05
SE381464B (sv) 1975-12-08
HK11477A (en) 1977-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0092190B1 (en) Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
ES2607403T3 (es) Compuestos químicos como intermedios sintéticos
US5273989A (en) 3,5-disubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, agents containing them and their use
FR2518088A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;aminoacides, et leur application therapeutique
CA2001401A1 (en) Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
JPH09512010A (ja) タキキニン拮抗薬
WO1996030353A1 (en) Reversible protease inhibitors
PT2077996E (pt) Processo de purificação de montelucaste e seus sais de amina
KR20070015535A (ko) 증식성 질병 치료용 치환 페녹시- 및 페닐티오- 유도체
NZ536180A (en) 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
KR20140106750A (ko) Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체
FI56387C (fi) Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinfoereningar med immunitetssaenkande verkan
CZ25597A3 (cs) Aryloxy- a arylthiopropanolaminové deriváty, použitelné jako ß3-adrenoreceptorové agonisty a antagonisty ß1- a ß2- adrenoreceptorů a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP0256137A1 (en) Bis-dioxopiperazine derivatives
JPS59141559A (ja) ラクタムペプチド及びその製造方法並びに該ペプチドを含有する医薬
BR112021013515A2 (pt) Compostos de anandamida
KR890003789B1 (ko) 옥스아자포스포린 유도체의 염의 제조방법
NZ206293A (en) (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
FI77243C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-alkynyloxi-2-hydroxipropyl)piperazin-1- yl-n-fenylacetamidderivat.
KR100297180B1 (ko) 인지질유도체및이의제조방법
AU2011280031A1 (en) Synthesis and use of Kinase inhibitors
PT101010A (pt) Derivados de fosforo, processo para a sua preparacao e seu uso em medicina
AU608076B2 (en) Pharmaceuticals, phosphorus-containing 2-osoxazolines and isoxazoles contained therein, and processes for the preparation of these heterocyclic compounds
CA3040677A1 (en) Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
BR112012022349B1 (pt) Composto, método para tratar uma doença, e, processo