PT2077996E

PT2077996E - Processo de purificação de montelucaste e seus sais de amina

Info

Publication number: PT2077996E
Application number: PT07788281T
Authority: PT
Inventors: Montserrat Monsalvatje Llagostera; Yolanda Gasanz Guillen; Pedro Talavera Escasany
Original assignee: Esteve Quimica Sa
Priority date: 2006-08-09
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2011-09-13
Also published as: CN101501000A; ZA200900890B; AU2007283615A1; ATE515498T1; EP2077996B1; US20090247759A1; SI2077996T1; KR20090035696A; JP5188501B2; HRP20110575T1; CA2657775A1; EP2077996A1; RU2009108272A; US8188285B2; MX2009000524A; CN101501000B; WO2008017669A1; IL196303A0; IL196303A; ES2372414T3

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE PURIFICAÇÃO DE MONTELUCASTE E SEUS SAIS DE AMINA" A presente invenção refere-se a um processo para a purificação de Montelucaste. Também se refere a novos sais de Montelucaste que são úteis no referido processo de purificação.

TÉCNICA ANTECEDENTE

Montelucaste é a Denominação Comum Internacional (DCI) de ácido 1-[[[(IR)-1-[3-[(1E)-2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fe- nil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propil]sulfaniljme-til]ciclopropanoacético e N° CAS 158966-92-8. 0 sal de sódio do Montelucaste (N° CAS 151767-02-1) é actualmente utilizado no tratamento de asma, inflamação, angina, espasmo cerebral, nefrite glomerular, hepatite, endotoxemia, uveite e rejeição de aloenxerto. A estrutura do sal de sódio de Montelucaste corresponde à fórmula (I):

1 (0 São conhecidas estratégias sintéticas diferentes para a preparação de Montelucaste e seus sais. Por exemplo, o documento EP 480717 divulga determinados compostos de quinolona substituída incluindo o sal de sódio de Montelucaste, métodos para a sua preparação e composições farmacêuticas utilizando estes compostos. Neste documento são descritos vários processos de preparação do sal de sódio de Montelucaste. O Exemplo 161 refere-se à preparação de sal de sódio de Montelucaste. De acordo com este Exemplo, a preparação do sal de sódio de Montelucaste passa através do correspondente éster de metilo, cuja preparação compreende o acoplamento, assistido por hidreto de sódio ou carbonato de césio, de 1-(mercaptometil)-ciclopropanoacetato de metilo com o (2 — (2 — (2 — (3 (S) — (3— (2 — (7 — cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-(metanossulfoniloxi)pro-pil)fenil)-2-propoxi)tetra-hidropirano protegido com mesilato, produzido ín situ. O éster metílico assim obtido, é hidrolisado em Montelucaste ácido que é então directamente convertido no sal de sódio. Este processo não é particularmente adequado para produção à escala industrial porque requer purificação cromatográfica fastidiosa do éster metílico intermediário e/ou do produto final, e os rendimentos dos intermediários e produto final são baixos. Foram descritos outros métodos para a preparação de Montelucaste e seus sais (cf. documentos WO 04/108679, US 2005/107612, WO 05/105751, WO 05/105749, WO 05/105750, CN 1428335 e CN 1420113).

Geralmente, o Montelucaste e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos por processos sintéticos complexos que levam à formação de vários produtos secundários devido a reacções secundárias concorrentes. Estes processos precisam de processamentos fastidiosos para isolar o Montelucaste e seus intermediários, o que resulta assim em ciclos de tempo 2 excessivos, o que por sua vez torna o processo mais dispendioso e menos amigo do ambiente. Sabe-se que a purificação de Montelucaste é laboriosa e complexa, sendo difícil de conseguir um Montelucaste com um grau de pureza elevado, uma vez que o Montelucaste e seus precursores são instáveis ao oxigénio e à luz, originando uma degradação rápida. Pelas razões anteriores, o Montelucaste é geralmente obtido com um grau baixo de pureza química e óptica.

Na técnica foram descritos alguns processos para a purificação de Montelucaste que se baseiam na formação dos seus sais. Assim, o documento EP 737186 refere-se a um processo para a preparação de Montelucaste ou seus sais, o qual compreende fazer reagir o dianião de ácido 1-(mercaptometil)-ciclopropano-acético de dilítio com o correspondente álcool mesilato ( (2- (2- (2- (3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-(metanossulfoniloxi)-propil)fenil)-2-propanol), para obter

Montelucaste. 0 ácido em bruto é purificado através da formação do seu sal de diciclo-hexilamina. Dependendo do solvente utilizado, podem ser obtidas duas formas cristalinas dos sais, pelo que a adição de núcleos de cristalização desempenha um papel muito crítico durante a cristalização. 0 pedido de patente US 2005/234241 também descreve um processo para a preparação de Montelucaste que ocorre através da formação de sais de bases orgânicas do Montelucaste. Em particular, os Exemplos 2 descrevem a formação do sal de terc-butilamina de Montelucaste. O pedido de patente WO 06/008751 também descreve um processo para a preparação de Montelucaste e um processo para a sua purificação através da formação de vários sais de bases orgânicas do Montelucaste. 3

De acordo com o documento WO 05/074935, o Montelucaste sódico pode ser purificado obtendo Montelucaste ácido livre como um sólido e convertendo o Montelucaste ácido livre em Montelucaste sódico.

Por conseguinte, a partir do que é conhecido na técnica pode deduzir-se que a disponibilização de um processo de purificação de Montelucaste e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que ocorra com rendimento elevado e pureza óptica elevada é interessante para o fabrico industrial destes compostos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A requerente verificou que o Montelucaste pode ser obtido com uma pureza óptica elevada e com rendimento elevado, através da conversão num sal de amina de Montelucaste seleccionado de sais de tris-(hidroximetil)aminometano, L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol e L-( + )-α-fenilglicinol. Estes sais de amina têm em comum que são aminas quirais e que a unidade amino está substituída com, pelo menos, um substituinte contendo um grupo etileno substituído com hidroxilo. Comparados com outros sais de Montelucaste conhecidos, em particular o sal de diciclo-hexilamina ou terc-butilamina de Montelucaste, os sais da presente invenção permitem preparar Montelucaste com maior pureza óptica. A purificação é surpreendentemente elevada naqueles casos em que é utilizado Montelucaste em bruto com uma pureza óptica baixa como material de partida. O Montelucaste pode ser obtido por um processo facilmente industrializável que é simples e rentável. Adicionalmente, o Montelucaste pode ser preparado com uma pureza química elevada. 4

Assim, de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a purificação de Montelucaste, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seus solvatos, incluindo estereoisómeros ou as suas misturas, o qual compreende converter o Montelucaste ácido ou um seu solvato, incluindo estereoisómeros ou as suas misturas, num sal de amina seleccionado de sais de L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol e L-(+)-α-fenilglicinol, na presença de um solvente apropriado. A invenção também se refere a um processo de purificação compreendendo ainda um passo de purificação prévio, o qual compreende realizar um conjunto especifico de extracções selectivas de Montelucaste ou das suas impurezas numa mistura de um solvente orgânico e água em gamas especificas de pH e temperatura. Desse modo, o Montelucaste pode ser obtido com uma pureza química elevada.

Outro aspecto da presente invenção é a utilização dos sais de amina de Montelucaste da presente invenção para preparar Montelucaste ácido ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Finalmente, também faz parte da presente invenção a disponibilização de novos sais de Montelucaste, em particular os seguintes sais de Montelucaste: sal de tris-(hidroximetil)aminometano, sal de L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol e sal de L-(+)-α-fenilglicinol, incluindo o seu solvato de metanol, etanol ou 2-propanol.

Também foram obtidos bons resultados em relação à pureza química e óptica através da formação do sal de ciclo-hexilamina do Montelucaste e, por conseguinte, a purificação de 5

Montelucaste através da sua formação bem como o sal de ciclo-hexilamina de Montelucaste como produto per se também fazem parte da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como é mencionado acima, o processo de purificação ocorre através da formação de uma sal de amina de Montelucaste, o qual é seleccionado a partir dos seguintes: sal de tris-(hidroximetil)-aminometano, L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol e L-(+)-α-fenilglicinol. Constatou-se que o último existe em diferentes formas solvatadas. Assim, os solvatos de metanol, etanol e 2-propanol do sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste também fazem parte da invenção. Estes sais de Montelucaste dão os difractogramas de raios X mostrados nas Figuras 1-5. Os difractogramas de raios X foram registados utilizando um difractómetro PANalytical X'Pert PRO a uma radiação Cu-Καί (λ = 1,5406 À) e a uma potência de 45kV - 40 mA.

Os melhores resultados na purificação de Montelucaste são obtidos quando os sais de amina são preparados com L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol ou L-(+)-α-fenilglicinol. Assim, numa forma de realização preferida, o sal de amina é o sal de L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol, e noutra forma de realização preferida o sal de amina é o sal de L- ( + )-α-fenilglicinol. Numa forma de realização mais preferida o sal é o solvato de etanol do sal de L-(+)-α-fenilglicinol.

Embora as aminas utilizadas sejam aminas quirais, a sua utilização permite obter bons resultados sem que o processo aumente de preço, uma vez que estas aminas não são dispendiosas 6 como produtos quirais. 0 L- ( + )-α-fenilglicinol é particularmente barato.

Os solvatos de metanol, etanol ou 2-propanol do sal de L- ( +)-a-fenilglicinol de Montelucaste podem ser preparados pelo método geral descrito nos Exemplos para a preparação dos sais de amina de Montelucaste da presente invenção, utilizando o álcool correspondente como solvente de cristalização ou por recristalização no álcool correspondente do sal de L-( + )-α-fenilglicinol de Montelucaste previamente preparado noutro solvente. 0 Montelucaste ácido é utilizado como material de partida para preparar as aminas mencionadas acima. Aquele pode ser proporcionado como um sólido ou como uma solução num solvente apropriado. De um modo preferido, o sal de amina de Montelucaste é preparado num solvente seleccionado de éter-(C2—C8) , éster de alquilo-(C4-C8) , hidrocarboneto aromático-(C6-C8) , hidrocarboneto alifático-(Cõ-Cs) , álcool- (C2-C5) e das suas misturas. De um modo mais preferido, o solvente é seleccionado de tolueno, acetato de etilo, etanol, 2-propanol e das suas misturas.

Geralmente, a quantidade de amina varia desde 0,5 a 2 equivalentes de amina por equivalente de Montelucaste. De um modo preferido, a quantidade de amina está entre 0,95 e 1,05 equivalentes. A preparação do sal de amina de Montelucaste é realizada a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura de refluxo, de um modo preferido, entre 0 °C e a temperatura ambiente.

Opcionalmente, o sal de amina de Montelucaste obtido, pode ser tratado com um solvente apropriado entre 0 °C e a 7 temperatura de refluxo. O isolamento do sal de amina de Montelucaste pode ser realizado por um método convencional tal como filtração. De um modo preferido, o solvente apropriado é o mesmo que o utilizado no passo anterior de preparação do sal de amina de Montelucaste.

Os resultados obtidos em relação à purificação óptica dos sais de amina da presente invenção são detalhados no Quadro 1 (mostrado abaixo) e nos exemplos. 0 excesso enantiomérico (e.e.) do Montelucaste ácido de partida utilizado foi 98,8%. Ao contrário do que é descrito na técnica anterior estes sais são obtidos com purezas significativamente maiores e também com rendimentos mais elevados.

Quadro 1:

Exemplo Amina Solvente Rendimento (%) e. e (%) 12 Tris-(hidroximetil)aminometano Tolueno 18 99,1 13 L-( + )-Treo-2-amino-l-fenil-l, 3-propanodiol AcOEt 52 99, 8 14 L-( + )-Treo-2-amino-l-fenil-l, 3-propanodiol Tolueno 83 99,7 15 L-( + )-Treo-2-amino-l-fenil-l, 3-propanodiol Etanol 21 99,7 16 L-(+)-α-fenilglicinol Tolueno 69 99, 8 17 L-(+)-a-fenilglicinol AcOEt 66 99,7 Exemplo comparativo 7 t-butilamina AcOEt 9 99,1 Exemplo comparativo 8 t-butilamina Acetona 26 99,5

Como é mencionado acima, a purificação é surpreendentemente elevada naqueles casos em que é utilizado um Montelucaste em bruto com uma pureza óptica baixa como material de partida. Este no Quadro 2 facto é pormenorizado de uma modo comparativo abaixo.

Quadro 2:

Exemplo e . e . (%) do Montelucaste ácido em bruto amina Rendimento (%) e. e (%) 20 95,2 L-(+)-Treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol 55 99, 8 21 95,2 L-(+)-a-fenilglicinol 82 99,5 Exemplo comparativo 19 95,2 diciclo-hexilamina 19 96, 5 Exemplo comparativo 29 96, 8 t-butilamina 60 97,7

Adicionalmente, o Montelucaste pode ser preparado com uma pureza química elevada. Este facto é pormenorizado no Quadro 3 abaixo.

Quadro 3:

Exemplo Pureza por HPLC do montelucaste ácido em bruto e . e . (%) do montelucaste ácido em bruto amina Rendimento (%) Pureza por HPLC e. e (%) 22 93,8 99,4 L-(+)-a-fenilglicinol 91 98,9 99, 9 30 89,1 99, 1 L-(+)-a-fenilglicinol 90 98,3 99, 6 Exemplo comparativo 8 95, 5 98,8 t-butilamina 26 97,3 99,5 Exemplo comparativo 29 97,6 96, 8 t-butilamina 60 98,6 97,7

Os resultados mostram que é atingida uma pureza química significativamente mais elevada, mesmo quando é utilizado um Montelucaste em bruto com uma pureza química baixa como material 9 de partida, através da formação dos sais de amina da presente invenção em vez dos sais conhecidos na técnica.

Como é mencionado acima, o sal de ciclo-hexilamina de Montelucaste também apresenta bons resultados no que se refere à sua purificação química e óptica, sendo útil para a purificação de Montelucaste através da sua formação. Este sal de Montelucaste dá o difractograma de raios X mostrado na Figura 6.

Numa forma de realização preferida, o processo de purificação da presente invenção compreende ainda uma purificação prévia que compreende realizar um conjunto de extracções selectivas específicas de Montelucaste ou suas impurezas numa mistura de um solvente orgânico e água em gamas específicas de pH e temperatura, sendo desse modo obtido Montelucaste com pureza química mais elevada, o referido conjunto de extracções com solvente compreende, pelo menos, uma lavagem de uma fase aquosa contendo Montelucaste em bruto na forma de sal com um solvente orgânico, a um pH compreendido entre 12,0 e 13,5 e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura. A solução aquosa contendo o Montelucaste na forma de sal pode ser obtida, por exemplo, adicionando a uma mistura de Montelucaste ácido num solvente orgânico, uma solução aquosa de uma base. Numa forma de realização mais preferida, o conjunto de extracções com solvente compreende os seguintes passos: (a) realizar, pelo menos, uma lavagem de uma fase aquosa contendo Montelucaste em bruto na forma de sal com um solvente orgânico, a um pH compreendido entre 12,0 e 13,5 e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura, seguida de separação da fase aquosa contendo o Montelucaste na forma de sal; (b) opcionalmente, realizar uma ou mais lavagens da fase 10 aquosa do passo (a) com um solvente orgânico a um pH compreendido entre 8,5 e 10,0 e a uma temperatura compreendida entre 10 ° C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura, seguida de separação da fase aquosa contendo o Montelucaste na forma de sal; (c) realizar uma extracção do Montelucaste purificado a partir da fase aquosa dos passos (a) ou (b) com um solvente orgânico a um pH compreendido entre 4,5 e 8,0 e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura, seguida de separação da fase orgânica contendo o Montelucaste ácido; e (d), opcionalmente isolar o Montelucaste a partir da fase orgânica do passo (c) como ácido. A fase orgânica do passo c) ou o Montelucaste ácido isolado do passo (d) pode ser convertido num sal de amina dos mencionados acima. Assim, o Montelucaste pode ser isolado a partir da fase orgânica do passo (c) na forma de sal adicionando uma base orgânica seleccionado do grupo consistindo de L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol e L- ( +)-a-fenilglicinol e isolando a partir do meio reaccional o correspondente sal de Montelucaste. Do mesmo modo, o Montelucaste pode ser isolado a partir da fase orgânica do passo (c) na forma de sal de ciclo-hexilamina adicionando ciclo-hexilamina e isolando o sal formado.

Entre as impurezas que podem ser eficazmente removidas com as extracções selectivas da presente invenção encontram-se as seguintes. 11

Estas impurezas geralmente presentes no Montelucaste podem ser eficazmente removidas com extracções com solvente de uma fase aquosa contendo Montelucaste na forma de sal, a um pH compreendido entre 12,0 e 13,5.

Outras impurezas que podem estar presentes no Montelucaste são as seguintes.

COOH

12

COOH

Estas impurezas, se estiverem presentes, podem ser eficazmente removidas com extracções com solvente de uma fase aquosa contendo Montelucaste na forma de sal a um pH compreendido entre 8,5 e 10,0.

De um modo preferido, o solvente das extracções selectivas é seleccionado do grupo consistindo de éter-(C2~C8), hidrocarboneto aromático- (Cõ-Cs) , solventes contendo cloro- (C1-C3) e misturas destes. De um modo mais preferido, o solvente é seleccionado de tolueno, éter terc-butilmetilico, tetra-hidrofurano e das suas misturas. De um modo preferido são realizadas duas ou três lavagens a um pH compreendido entre 12.0 e 13,5. De um modo preferido, as referidas lavagens do passo (a) são realizadas a um pH compreendido entre 12,0 e 13,5 e a uma temperatura compreendida entre 20 e 60 °C. De um modo mais preferido, são realizadas, pelo menos, duas lavagens aos referidos pH e temperatura. Também de um modo preferido, as lavagens do passo (b) são realizadas a um pH compreendido entre 9.0 e 9,5 e a uma temperatura compreendida entre 20 e 60 °C. As condições de temperatura muito apropriadas variam dependendo principalmente do solvente utilizado. A temperatura pode ser 13 facilmente determinada pelo especialista na técnica com a ajuda dos ensinamentos dos exemplos dados na descrição.

Este processo de purificação é especialmente útil para purificar Montelucaste obtido a partir do correspondente intermediário ciano de fórmula (II) por reacção com uma base inorgânica numa mistura de um álcool-(Ci-Cõ) e água. CN Cl

(II)

As impurezas especificas provenientes deste processo podem ser eficazmente removidas com as extracções com solvente da fase aquosa contendo Montelucaste na forma de sal, a um pH compreendido entre 12,0 e 13,5. Entre estas impurezas encontra-se o composto ciano utilizado como material de partida e as seguintes impurezas: 14 (is) conh2

No caso do processo de purificação compreender ainda um passo prévio em que um composto de fórmula (II) é feito reagir com uma base inorgânica numa mistura de um álcool-(Οχ-Οε) e água, para dar Montelucaste em bruto de fórmula (I) na forma de sal. Nesse caso, no final da reacção, o álcool pode ser separado, por exemplo, por destilação. Em seguida, podem ser adicionados um solvente orgânico e água ao produto em bruto da reacção para separar uma fase aquosa contendo os sais da fase orgânica contendo o Montelucaste na forma de sal. 0 Montelucaste na forma de sal pode ser extraído da fase orgânica com água. À solução aquosa resultante contendo o Montelucaste na forma de sal é realizado o processo de purificação descrito acima. 15

Os sais de amina de Montelucaste da presente invenção são utilizados para preparar Montelucaste. Assim, estes podem ser convertidos em Montelucaste ácido por tratamento com um ácido orgânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanóico ou ácido butirico, ou um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico. De um modo preferido, a conversão é realizada numa mistura de um solvente orgânico e água. De um modo mais preferido, o solvente orgânico é tolueno ou éter terc-butilmetílico. A conversão pode ser realizada a uma temperatura compreendida entre 0 ° e cerca de 10 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura. De um modo mais preferido, é realizada a uma temperatura compreendida entre 40 °C e cerca de 10 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura. O isolamento do produto pode ser efectuado por um método convencional tal como filtração. Não há qualquer perda de pureza óptica quando o Montelucaste ácido ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos a partir dos sais de amina de Montelucaste objecto desta invenção. O Montelucaste ácido pode ser convertido num sal f armaceuticamente aceitável, de um modo preferido, o sal de sódio, por tratamento, por exemplo, com uma base, tais como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, metóxido de sódio ou terc-butóxido de sódio. Do mesmo modo, o sal de amina de

Montelucaste também pode ser convenientemente convertido num sal farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido, um sal de sódio utilizando, por exemplo, metóxido de sódio ou hidróxido de sódio.

As melhores condições para realizar o processo da presente invenção variam de acordo com os parâmetros considerados por um especialista na técnica, tais como os materiais de partida, 16 proporção molar, temperatura e semelhantes. Tais condições reaccionais podem ser facilmente determinadas por um especialista na técnica por testes de rotina e com os ensinamentos dos exemplos incluídos neste documento.

Ao longo da descrição e reivindicações a palavra "compreendem" e modificações desta palavra, não se destinam a excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou passos. 0 resumo deste pedido é aqui incorporado como referência. Outros objectos, vantagens e características da invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica após exame da descrição ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. Os exemplos seguintes são proporcionados a título de ilustração e não se destinam a limitar a presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1 mostra o padrão de difracção de raios X do sal de tris-(hidroximetil)aminometano de Montelucaste.

Figura 2 mostra o padrão de difracção de raios X do sal de L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol de Montelucaste

Figura 3 mostra o padrão de difracção de raios X do sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste

Figura 4 mostra o padrão de difracção de raios X do solvato de etanol do sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste 17

Figura 5 mostra o padrão de difracção de raios X do solvato de 2-propanol do sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste

Figura 6 mostra o padrão de difracção de raios X do sal de ciclo-hexilamina de Montelucaste

EXEMPLOS

Exemplo 1: Purificação de Montelucaste ácido utilizando tolueno como solvente para as extracções

Foram adicionados 45 mL de uma solução aquosa de NaOH 0,5 M a 30 mL de suspensão de Montelucaste ácido (impureza i2: 0,05% em área; impureza i3: 1,39% em área; impureza 15: 0,20% em área; impureza ie: 0, 05% em área) e tolueno. Formou-se uma solução bifásica em que 0 Montelucaste surgiu dissolvido na camada aquosa como um sal de sódio. Após 30 minutos de agitação a 40 °C, a camada orgânica foi rejeitada. Foram sucessivamente realizadas mais duas outras lavagens com 30 mL de tolueno ajustando o pH de cada vez entre 12,2 e 13,2. A solução aquosa resultante foi acidificada até pH 9,3 com uma solução aquosa de ácido acético 2 M e lavada duas vezes com 30 mL de tolueno. Ambas as extracções foram realizadas a 60 °C. Finalmente, foram adicionados mais 30 mL de tolueno à solução aquosa e a mistura foi acidificada até pH 6, 0 com uma solução aquosa de ácido acético 2 M à temperatura ambiente. A camada orgânica final foi separada e mantida como uma solução de Montelucaste ácido purificado (Pureza por HPLC: 96,8% em área; impureza i2: 0,02% em área; impureza i3: 1,23% em área; impureza i5: não detectada; impureza i6: % não detectada). Rendimento: 83% 18

Exemplo 2: Purificação de Montelucaste ácido utilizando éter terc-butilmetílico como solvente para as extracções

Foram adicionados 45 mL de uma solução aquosa de NaOH 0,5 M a 30 mL de suspensão de Montelucaste ácido (Pureza por HPLC: 97,4% em área; impureza i2: 0,05% em área; impureza i3: 1,39% em área; impureza 15: 0,20% em área; impureza ίε: 0,05% em área) e éter terc-butilmetílico. Formou-se uma solução bifásica em que o Montelucaste surgiu dissolvido na camada aquosa como um sal de sódio. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, a camada orgânica foi rejeitada. Foram sucessivamente realizadas mais duas outras lavagens com 30 mL de éter terc-butilmetilico ajustando o pH de cada vez entre 12,5 e 13,5 à temperatura ambiente. A solução aquosa resultante foi acidificada até pH 9,2 com uma solução aquosa de ácido acético 2 M e lavada duas vezes com 30 mL de éter terc-butilmetilico à temperatura ambiente. Finalmente, foram adicionados mais 30 mL de tolueno à solução aquosa e a mistura foi acidificada até pH 7,7 com uma solução aquosa de ácido acético 2 Μ. A camada orgânica final foi separada e mantida como uma solução de Montelucaste ácido purificado (pureza química por HPLC: 97,7% em área; impureza i2: não detectada; impureza i3: 1,11% em área; impureza i5: não detectada; impureza i6: não detectada). Rendimento: 67%.

Exemplo 3: Preparação de Montelucaste ácido

Foram adicionados 143,6 g de hidróxido de sódio a uma solução de 102 g de (R,E)— 2 —(1 - ( (1-(3-(2-(7-cloroquinolin-2-

il)vinil)fenil)-3-(2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)propiltio)me-til)ciclopropil)acetonitrilo em 407 mL de etanol 96% (v/v). A mistura foi agitada à temperatura de refluxo durante 30 horas. 19

Após este intervalo de tempo, o solvente foi destilado sob vácuo (Pureza por HPLC: 61,5% em área; impureza i2: 1,84% em área; impureza 15: 3,70% em área; impureza Í6: 1,42% em área). A mistura foi partilhada entre 1000 mL de tolueno e 1500 mL de água à temperatura ambiente. A fase aquosa com os sais inorgânicos dissolvidos foi rejeitada. A fase orgânica foi misturada com 1500 mL de água e a mistura foi aquecida até 60 °C e agitada durante 15 minutos. Nesta altura o produto estava dissolvido na camada aquosa. O pH da camada aquosa foi 12,5. Algumas impurezas do processo estavam dissolvidas na camada orgânica. Por conseguinte, a camada orgânica foi rejeitada. Foi repetida a lavagem com tolueno a 60 °C. A camada aquosa resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e foram adicionados 1000 mL de tolueno. Em seguida, o pH da mistura foi ajustado a 5, 6 com uma solução de ácido acético 2 Μ. A mistura foi agitada durante 30 minutos e a camada aquosa foi rejeitada. Finalmente, a camada orgânica foi lavada com 1000 mL de água e mantida como uma solução de Montelucaste ácido purificado (Pureza por HPLC: 84,4% em área; impureza i2: 0,81% em área; impureza 15: 0,70% em área; impureza ίε: 0,07% em área).

Rendimento corrigido por HPLC do composto em epígrafe da solução resultante: 86%.

Exemplo 4: Cristalização de Montelucaste ácido A solução de tolueno obtida no exemplo anterior foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Após este intervalo de tempo, formou-se uma suspensão amarela. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com tolueno e seco sob vácuo a 30 °C durante 24 horas. Foram recuperados 53 g de Montelucaste ácido (Pureza por HPLC: 96% em área). Rendimento corrigido por HPLC: 90%. 20

Exemplos 5-8 (Exemplos comparativos)

No exemplo comparativo 5 foi preparado o sal de diciclo-hexilamina de Montelucaste nas condições descritas no Exemplo 13 do documento EP737186. 0 Exemplo comparativo 6 corresponde à preparação do sal de diciclo-hexilamina de Montelucaste nas condições descritas no Exemplo 2 do documento WO 04/108679. Os exemplos comparativos 7 e 8 baseiam-se no processo descrito no Exemplo 2 do documento US2005/234241. O excesso enantiomérico (e.e.) do Montelucaste ácido de partida utilizado nos exemplos comparativos 5 a 8 foi 98,8% e a pureza química por HPLC: 95,5%. 0 excesso enantiomérico (e.e.) foi medido por HPLC quiral. Os resultados estão resumidos no Quadro 4.

Quadro 4:

Exemplo comparativos Amina Solvente Rendimento (%) e.e. (%) 5 Diciclo-hexilamina (1,2 equivalentes) Tolueno/Heptano 90 99,1 6 Diciclo-hexilamina (1,2 equivalentes) AcOEt/Tolueno 61 99, 5 7 t-Butilamina Acetato de etilo 9 99,1 8 t-Butilamina Acetona 26 99,5 A pureza química obtida para o sal de t-butilamina do Exemplo comparativo 8 é 7,3%. 21

Processo geral para a preparação de uma amina de Montelucaste

Foi adicionado 1,0 equivalente da amina numa única porção a uma suspensão de 0,5 g de Montelucaste ácido (e.e.: 98,8%) em 2 mL de solvente. Se necessário, a suspensão foi aquecida até ser alcançada dissolução. Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada. O sólido obtido foi seco sob vácuo a 30 °C durante 24 horas. O processo geral foi repetido utilizando as aminas e solventes correspondentes indicados no Quadro 5. O Exemplo 9 foi realizado utilizando 5,0 g de Montelucaste ácido. O Exemplo 16 foi realizado utilizando 2,4 g de Montelucaste ácido. O excesso enantiomérico (e.e.) do Montelucaste ácido de partida utilizado nos exemplos 9-18 foi 98,8%. O excesso enantiomérico (e.e.) foi medido por HPLC quiral. As medições de DSC foram realizadas num recipiente perfurado a uma velocidade de varrimento de 10 °C/minuto desde 25, 0 °C até 250, 0 °C sob uma purga de azoto com um DSC Mettler Toledo DSC822e.

Quadro 5:

Exemplo Amina Solvente Rendimento (%) e.e. (%) DSC ( °C) 9 Ciclo-hexilamina Tolueno 68 99, 3 134,1 10 Ciclo-hexilamina Acetato de etilo 53 99, 3 134,1 11 Ciclo-hexilamina 2-Propanol 55 99, 3 134,1 12 Tris-(hidroximetil) aminometano Tolueno 18 99, 1 134,4 13 L-(+)-Treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol Acetato de etilo 52 99, 8 120, 8 22 (continuação)

Exemplo Amina Solvente Rendimento (%) e.e. (%) DSC ( °C) 14 L-(+)-Treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol Tolueno 83 99,7 120,8 15 L-(+)-Treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol Etanol 21 99,7 120,8 16 L-(+)-a-Fenilglicinol Tolueno 69 99, 8 110,7 17 L-(+)-a-Fenilglicinol Acetato de etilo 66 99, 7 110,7 18 L-(+)-a-Fenilglicinol 2-Propanol 19 99, 5 79, 9 0 sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste, obtido no Exemplo 17 dá o difractograma de raios X mostrado na Figura 3.

Exemplo 19 (exemplo comparativo): Preparação do sal de diciclo-hexilamina de Montelucaste a partir de um Montelucaste ácido com um e.e. de 95,2%

Foram suspensos 0,5 g de Montelucaste ácido (e.e.: 95,2%) em 5 mL de tolueno e foram adicionados 0,11 mL de diciclo-hexilamina numa porção para obter uma solução castanha pálida transparente. Após 8 horas de agitação foi adicionado 1 mL de heptano e a suspensão resultante foi filtrada sob vácuo. O sólido obtido foi seco sob vácuo a 30 °C durante 24 horas para produzir 0,12 g do composto em epígrafe (Rendimento: 19%, e.e.: 96,5%) . 23

Exemplo 20: Preparação do sal de L-(+)-treo-2-amino-l- fenil-1,3-propanodiol de Montelucaste a partir de um

Montelucaste ácido com um e.e. de 95,2%

Foram suspensos 0,5 g de Montelucaste ácido (e.e.: 95,2%) em 5 mL de 2-propanol e foram adicionados 0,14 g de L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol numa porção. A suspensão resultante foi aquecida até obter uma solução castanha pálida transparente. Em seguida, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e após 4 horas de agitação, a suspensão resultante foi filtrada sob vácuo. 0 sólido obtido (e.e. de uma aliquota seca sob vácuo a 30 °C durante 24 horas: 98,6%) foi aquecido em 5 mL de 2-propanol durante 15 minutos, arrefecido até à temperatura ambiente durante 2 horas e novamente filtrado. 0 sólido resultante foi seco sob vácuo a 30 °C durante 24 horas para produzir 0,35 g do composto em epígrafe (Rendimento: 55%, e.e. 99,8%) .

Exemplo 21: Preparação do sal de L- ( +) -ot-fenilglicinol de Montelucaste a partir de um Montelucaste ácido com um e.e. de 95, 2%

Foram suspensos 0,5 g de Montelucaste ácido (e.e.: 95,2%) em 5 mL de acetato de etilo e foram adicionados 0, 11 g de L- ( + )-a-fenilglicinol numa porção. A suspensão resultante foi aquecida até se obter uma solução castanha pálida transparente. Em seguida, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e após 4 horas de agitação, a suspensão resultante foi filtrada sob vácuo. O sólido obtido (e.e. de uma aliquota seca sob vácuo a 30 °C durante 24 horas: 98,2%) foi aquecido em 5 mL de acetato de etilo durante 15 minutos, arrefecido até à temperatura ambiente durante 2 horas e filtrado. 0 sólido resultante foi seco sob vácuo a 30 °C durante 24 horas para produzir 0,42 g do composto em epígrafe (Rendimento: 82%, e.e.: 99,5%).

Exemplo 22: Preparação do sal de L- ( +) -ot-fenilglicinol de Montelucaste a partir de um Montelucaste ácido livre

Foram suspensos 189,4 g de Montelucaste ácido (Pureza por HPLC: 93,8% em área, e.e.: 99,4%) em 1,9 L de tolueno e foram adicionados 44,3 g de L-(+)-α-fenilglicinol numa porção. A suspensão resultante foi aquecida até se obter uma solução castanha pálida transparente. Em seguida, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, após 2 horas de agitação, a suspensão resultante foi filtrada sob vácuo. Foram utilizados 500 mL de tolueno para lavar o bolo. 0 sólido obtido (pureza por HPLC: 98,4% em área, e.e.: 99,7%) foi suspenso em 2,9 L de tolueno, aquecido a 80 °C durante 40 minutos, arrefecido até à temperatura ambiente e filtrado. Pureza por HPLC: 98,9% em área, e.e.: 99,9%. Rendimento: 91%.

Processo geral para a preparação de Montelucaste ácido a partir de um sal de amina de Montelucaste 0 sal de amina de Montelucaste ácido foi suspenso em 10 volumes de tolueno e 10 volumes de água. Em seguida, foi adicionada uma solução de ácido acético 2 M até o pH ter diminuído abaixo de 6. Em seguida, a mistura foi aquecida entre 30 e 95 °C e agitada durante 30 minutos, arrefecida e a camada aquosa foi rejeitada. A camada orgânica foi lavada com 5 volumes de água e mantida como uma solução de Montelucaste ácido. 25

Exemplo 23: Preparação de Montelucaste ácido livre a partir do sal de L- ( +) -ot-fenilglicinol de Montelucaste

Foram suspensos 169,5 g do sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste (e.e.: 99,9%) em 1695 mL de tolueno. Foram adicionados 1695 mL de água à suspensão, seguidos de 170 mL de uma solução aquosa de ácido acético 2 Μ. A mistura foi aquecida até 35 °C, agitada durante 30 minutos e a camada aquosa foi rejeitada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 850 mL de água mantendo a temperatura a 35 °C. A solução orgânica resultante de Montelucaste ácido foi analisada por HPLC quiral (e.e.: 99,9%). Rendimento: 97%.

Exemplo 24: Preparação de Montelucaste sódico

Foram dissolvidos 2,6 g de Montelucaste ácido em 2 6 mL de tolueno e foram lentamente adicionados 8,9 mL de solução de NaOH 0,5M em metanol à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente foi removido sob vácuo para obter um resíduo. Em seguida, foi adicionado heptano (24 mL) ao longo de 30 minutos a uma solução bem agitada do resíduo em 4 mL de acetato de etilo à temperatura ambiente. Duas horas após a adição foi filtrado um sólido esbranquiçado sob uma atmosfera de azoto e lavado com 5 mL de heptano. O produto húmido foi seco sob vácuo a 70-80 °C durante 2 dias para produzir 2,7 g de Montelucaste sódico. Rendimento: 100%. 26

Exemplo 25: Preparação de Montelucaste sódico

Foram adicionados 1,15 L de tolueno a 115,2 g de Montelucaste ácido (e.e.: 99,9%). A mistura foi arrefecida entre 2 e 10 °C e foram adicionados 313,3 mL de solução de NaOH 0,5M em metanol ao longo de 15 minutos. Em seguida, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Após este intervalo de tempo foram destilados 1,5 L do solvente sob pressão reduzida a 30 °C. Em seguida, foram adicionados 2,4 L de tolueno à mistura em bruto e a destilação foi prosseguida para se obter um volume final de 300 mL. A solução de produto em bruto obtido foi adicionada ao longo de 1 hora a 1 L de heptano sob agitação à temperatura ambiente. Decorridas 18 horas após a adição, um sólido esbranquiçado foi filtrado sob uma atmosfera de azoto e lavado com 500 mL de heptano. 0 produto húmido foi seco sob vácuo a 75 °C durante 3 dias para produzir 120 g de Montelucaste sódico. Rendimento: 100%. e.e.: 99,9%.

Exemplo 26: Preparação do solvato de metanol do sal de L-(+)-g-fenilglicinol de Montelucaste a partir do sal de L-(+)-g-fenilglicinol de Montelucaste

Foram suspensos 4,0 g do sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste (HPLC: 98,2%) em 24 mL de metanol e agitados à temperatura ambiente até ter sido obtida uma solução. A solução foi mantida à temperatura ambiente e precipitou rapidamente um sólido branco. Em seguida, a suspensão espessa foi arrefecida até 0 °C e o sólido foi filtrado e seco sob vácuo. Foram obtidos 3,2 g do composto em epígrafe. Rendimento: 79%. HPLC: 99,3%. DSC 27 (pico): 91,9 °C, 104,0 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 0,6% (mol/mol) de MeOH.

Exemplo 27: Preparação do solvato de etanol do sal de L- ( +) -ot-fenilglicinol de Montelucaste a partir do sal de L- ( +) -ot-fenilglicinol de Montelucaste

Foram suspensos 4,0 g do sal de L- ( + ) -oí-fenilglicinol de Montelucaste (HPLC: 98,2%) em 40 mL de etanol. A suspensão foi aquecida a 60 °C até ter sido obtida uma solução. A solução foi arrefecida até 20 °C e mantida sob agitação à temperatura ambiente até ter precipitado um sólido abundante. A suspensão espessa foi arrefecida até 0 °C e o sólido foi filtrado e seco sob vácuo. Foram obtidos 3,35 g do composto em epígrafe. Rendimento: 81 %. HPLC: 99,2%. DSC (pico): 89,2 °C, 95,1 °C. RMN de 1H (DMSO-de) : 0,6% (mol/mol) de EtOH. Difractograma de raios X mostrado na Figura 4

Exemplo 28: Preparação do solvato de 2-propanol do sal de L-( + )-g-fenilglicinol de Montelucaste a partir do sal de L-(+)-g-fenilglicinol de Montelucaste

Foram suspensos 4,0 g do sal de L-( + )-g-fenilglicinol de Montelucaste (HPLC: 98,8%) em 40 mL de 2-propanol. A suspensão foi aquecida a 60 °C até ter sido obtida uma solução. A solução foi arrefecida até 20 °C e mantida sob agitação à temperatura ambiente até ter precipitado um sólido abundante. A suspensão espessa foi arrefecida até 0 °C e o sólido foi filtrado e seco sob vácuo. Foram obtidos 3,64 g do composto em epígrafe. Rendimento: 86%. HPLC: 99,3%. DSC (pico): 79,9 °C. 28 RMN de ΧΗ (DMSO-dõ) : 0,6% (mol/mol) de 2-propanol. Difractograma de raios X mostrado na Figura 5.

Exemplo 29: Preparação do sal de t-butilamina de

Montelucaste

Foi suspenso 1,0 g de Montelucaste ácido livre (pureza por HPLC: 97,6%; e.e: 96,8%) em 10 mL de acetona. Foi adicionado 0,25 g de t-butilamina numa porção. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura foi filtrada sob vácuo. O bolo foi lavado três vezes com 2 mL de acetona. O sólido resultante foi seco sob vácuo a 25 °C durante 24 horas para produzir 0,68 g do composto em epígrafe (Rendimento: 60%; pureza por HPLC: 98,6%; e.e.: 97,7%).

Exemplo 30: Preparação do sal de L-(+)-g-fenilglicinol de Montelucaste

Uma solução obtida como no exemplo 3, equivalente a 10 g de Montelucaste ácido (pureza por HPLC: 89,1%; e.e.: 99,1 %) foi misturada com 2,4 g de L-(+)-α-fenilglicinol. A suspensão resultante foi aquecida até 70 °C e após 10 minutos a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e filtrada sob vácuo. 0 bolo foi lavado duas vezes com 10 mL de tolueno e seco sob vácuo a 25 °C. Foram obtidos 10,7 g do composto em epígrafe. Rendimento: 90%. Pureza por HPLC: 98,3% em área. e.e.: 99,6%.

Lisboa, 6 de Setembro de 2011 29

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a purificação de Montelucaste, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, incluindo qualquer estereoisómero ou sua mistura, o qual compreende converter o Montelucaste ácido ou um seu solvato, incluindo qualquer estereoisómero ou sua mistura, num sal de amina seleccionado do qrupo consistindo dos sais de L- ( + )-treo-2-amino-l-fenil-1,3-propanodiol e L-( + )-α-fenilglicinol, na presença de um solvente apropriado.
2. Processo de purificação de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de L- ( + ) -α-fenilglicinol de Montelucaste é um solvato seleccionado do grupo consistindo de solvatos de metanol, etanol e 2-propanol.
3. Processo de purificação de acordo com qualquer das reivindicações 1-2, em que o solvente é seleccionado do grupo consistindo de éter- (C2-C8) , éster de alquilo- (C4 —Ce) , hidrocarboneto aromático-(C6-C8) ; hidrocarboneto não aromático-(C6-C8) , álcool-(C2-C5) e suas misturas.
4. Processo de purificação de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente é seleccionado de tolueno, acetato de etilo, etanol, 2-propanol e suas misturas.
5. Processo de purificação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, compreendendo ainda um processo de purificação prévio o qual compreende realizar um conjunto especifico de extracções com solvente selectivas de 1 Montelucaste ou suas impurezas, compreendendo o referido conjunto de extracções com solvente, pelo menos, uma lavagem de uma fase aquosa contendo Montelucaste em bruto na forma de sal com um solvente orgânico, a um pH compreendido entre 12,0 e 13,5 e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura.
6. Processo de purificação de acordo com a reivindicação 5, em que o conjunto de extracções com solvente compreende os seguintes passos: (a) realizar pelo menos uma lavagem de uma fase aquosa contendo Montelucaste em bruto na forma de sal com um solvente orgânico, a um pH compreendido entre 12,0 e 13,5 e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura, e separar a fase aquosa contendo o Montelucaste na forma de sal; (b) opcionalmente, realizar uma ou mais lavagens da fase aquosa do passo (a) com um solvente orgânico a um pH compreendido entre 8,5 e 10,0 e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura, e separar a fase aquosa contendo o Montelucaste na forma de sal; (c) realizar uma extracção do Montelucaste purificado a partir da fase aquosa dos passos (a) ou (b) com um solvente orgânico a um pH compreendido entre 4,5 e 8,0 e a uma temperatura compreendida entre 10 °C e cerca de 5 °C abaixo do ponto de ebulição da mistura, 2 e separar a fase orgânica contendo o Montelucaste ácido; e (d) opcionalmente, isolar o Montelucaste a partir da fase orgânica do passo (c) como ácido.
7. Processo de purificação de acordo com qualquer das reivindicações 5-6, em que o solvente orgânico é seleccionado do grupo consistindo de éter-(C2~C8), hidrocarboneto aromático-(Cõ-Cs); solventes contendo cloro-(C1-C3) e suas misturas.
8. Processo de purificação de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente é seleccionado de tolueno, éter terc-butilmetílico, tetra-hidrofurano e suas misturas.
9. Processo de purificação de acordo com qualquer das reivindicações 5-8, em que são realizadas, pelo menos, duas lavagens a um pH compreendido entre 12,0-13,5 e a uma temperatura compreendida entre 20 e 60 °C. Processo de purificação de acordo com qualquer das reivindicações 5-9, em que as extracções do passo (b) são realizadas a uma pH igual a 9,0-9,5 e a uma temperatura compreendida entre 20 e 60 0 C. Processo de purificação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, o qual compreende: (a) tratar um sal de amina de Montelucaste como definido na reivindicação 1 com um ácido, para obter Montelucaste ácido; e opcionalmente, 3 (b) tratar o produto assim obtido com uma fonte de um ião e isolar o correspondente sal farmaceuticamente aceitável.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o ião é sódio e o sal farmaceuticamente aceitável é o sal de sódio.
13. Sal de L-(+)-treo-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol de Montelucaste.
14. Sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste.
15. Solvato do sal de L-(+)-α-fenilglicinol de Montelucaste seleccionado do grupo consistindo de solvatos de metanol, etanol e 2-propanol. Lisboa, 6 de Setembro de 2011 4