JP2010500325A - モンテルカストおよびそのアミン塩類の精製方法 - Google Patents
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Abstract
モンテルカスト酸またはその溶媒和物、任意のその立体異性体または混合物などを、適切な溶媒の存在下でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩からなる群から選択されるアミン塩に転換することを含む、モンテルカスト、またはその塩類またはその溶媒和物、任意のその立体異性体または混合物などの精製方法を包含する。また、モンテルカストの新規の塩類、特にモンテルカストの以下の塩類：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール塩、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩類も包含する。
Description
本発明はモンテルカストの精製方法に関する。また、前記精製方法に有用なモンテルカストの新規な塩類にも関する。
モンテルカストは、１-［［［（１Ｒ）-１-[３-[（１Ｅ）-２（７-クロロ-２-キノリニル）エテニル]フェニル]-３-[２-（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）フェニル]プロピル]スルファニル]メチル]シクロプロパン酢酸、およびＣＡＳ Ｎｏ． １５８９６６-９２-８の国際一般名（ＩＮＮ）である。モンテルカストナトリウム塩（ＣＡＳ Ｎｏ １５１７６７-０２-１）は、喘息、炎症、アンギナ、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒血症、ブドウ膜炎、および同種移植の拒絶反応の治療において、現在使われる。
モンテルカストナトリウム塩の構造は、式（Ｉ）に対応する：
モンテルカストおよびその塩類の調製のための異なる合成ストラテジーが知られている。例えば、ＥＰ４８０７１７は、モンテルカストナトリウム塩を含むある置換されたキノロン化合物、それらの調製方法、およびこれらの化合物を使用する医薬組成物を開示する。モンテルカストナトリウム塩のいくつかの調製過程は、この文書において報告されている。実施例１６１は、モンテルカストナトリウム塩の調製に関する。この実施例によれば、モンテルカストナトリウム塩の調製は、その対応するメチルエステルで進行し、その調製は、インシチュで生じる、保護されたメシレート（２-（２-（２-（３（Ｓ）-（３-（２-（７-クロロ-２-キノリニル）-エテニル）フェニル）-３-（メタンスルホニルオキシ）プロピル）フェニル）-２-プロポキシ）テトラヒドロピランとメチル-１-（メルカプトメチル）-シクロプロパン酢酸の、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム補助結合を含む。このようにして得られたメチルエステルは、次に直接ナトリウム塩に変換されるモンテルカスト酸に加水分解される。この方法は、メチルエステル中間体および／または最終生成物の面倒なクロマトグラフィー精製を必要とし、中間体および最終生成物の収率は低いので、特に大規模な製造に適していない。モンテルカストおよびその塩類の調製の他の方法は記載されている（参照、例えばＷＯ０４／１０８６７９、ＵＳ２００５／１０７６１２、ＷＯ０５／１０５７５１、ＷＯ０５／１０５７４９、ＷＯ０５／１０５７５０、ＣＮ１４２８３３５、およびＣＮ１４２０１１３）。
通常、モンテルカストおよびその薬学的に許容可能な塩類は、競合する副反応によるいくつかの副産物の形成を起こす複雑な合成手順によって得られる。これらの方法は、モンテルカストおよびその中間体を単離するために、面倒な精密検査を必要とし、その結果過剰な時間サイクルをもたらし、そのため、方法はより費用のかかる、よりエコフレンドリーでないものとなる。モンテルカストおよびその前駆体は、速い低下を引き起こす酸素と光に不安定であるため、モンテルカストの精製が面倒で複雑であることは知られており、純度の高いモンテルカストの獲得が難しい。上記の理由のために、モンテルカストは、通常、化学および光学純度の低いものが得られる。
いくつかのモンテルカストの精製方法は、当技術分野で記載されており、それらはその塩類の形成に基づく。したがって、ＥＰ７３７１８６はモンテルカストまたはその塩類の調製方法に関し、モンテルカストを得るために、１-（メルカプトメチル）-シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを、対応するメシレートアルコール（（２-（２-（２-（３（Ｓ）-（３-（２-（７-クロロ-２-キノリニル）-エテニル）フェニル）-３-（メタンスルホニルオキシ）-プロピル）フェニル）-２-プロパノール）に反応させることを含む。粗酸は、そのジシクロヘキシルアミン塩の形成により精製される。使用する溶媒によって、塩類の２の結晶形を得ることができ、そのためシーディングは、結晶化の間、非常に重要な役割を果たす。また、特許出願ＵＳ２００５／２３４２４１は、有機モンテルカスト塩基塩類の形成により発生するモンテルカストの調製方法を記載する。特に、実施例２は、モンテルカストのｔｅｒｔ-ブチルアミン塩の形成を記載する。また、特許出願ＷＯ０６／００８７５１も、いくつかの有機モンテルカスト塩基塩類の形成を介した、モンテルカストの調製方法、およびその精製方法を記載する。
ＷＯ０５／０７４９３５によれば、モンテルカストナトリウムは、モンテルカスト遊離酸を固体として得て、モンテルカスト遊離酸をモンテルカストナトリウムに変換することによって、精製することができる。
したがって、当該分野で知られている事実から、高収率且つ高い光学純度を実現するモンテルカストおよびその医薬的に許容可能な塩類の精製方法の提供は、これらの化合物の工業生産にとって興味深いものであることがわかる。
本発明者らは、光学純度および収率の高いモンテルカストが、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩から選択されるモンテルカストのアミン塩への転換により得られることを発見した。これらのアミン塩は、キラルアミン類であり、およびアミノ部分がヒドロキシル置換エチレン基を含む少なくとも一の置換基で置換されている点で共通している。モンテルカストの他の周知の塩類、特にモンテルカストのジシクロヘキシルアミンまたはｔｅｒｔ-ブチルアミン塩と比較して、本発明の塩類は、より光学純度の高いモンテルカストを調製することができる。その純度は、出発物質として光学純度の低い粗モンテルカストが用いられるこれらの場合では驚くほど高い。簡単で費用効果的な容易に産業化可能な方法でモンテルカストを得ることができる。また、化学純度の高いモンテルカストを調製することができる。
よって、本発明の第一態様によると、モンテルカスト酸またはその溶媒和物、その立体異性体または混合物などを、適切な溶媒の存在下でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩類から選択されるアミン塩に転換することを含む、モンテルカスト、またはその医薬的に許容可能な塩類、またはその溶媒和物、その立体異性体または混合物などの精製方法が提供される。
本発明はまた、特定の範囲のｐＨおよび温度で、有機溶媒および水の混合物においてモンテルカストまたはその不純物の一連の特定の選択的抽出を行うことを含む事前精製工程をさらに含む、精製方法に関する。これにより、化学純度の高いモンテルカストを得ることができる。
本発明のまた別の態様は、モンテルカスト酸またはその医薬的に許容可能な塩類を調製するための本発明のモンテルカストのアミン塩類の使用である。
最後に、モンテルカストの新規の塩類、特にモンテルカストの以下の塩類：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール塩、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩、そのメタノール、エタノールまたは２-プロパノール溶媒和物などの提供もまた本発明の一部である。
また、モンテルカストのシクロヘキシルアミン塩の形成を介して化学および光学純度について良好な結果が得られ、したがって、その形成によるモンテルカストの精製、および副産物としてのモンテルカストのシクロヘキシルアミン塩それ自体もまた、本発明の一部である。
上述したように、本発明の精製方法は、以下のもの：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩から選択されるモンテルカストのアミン塩の形成により発生する。最後のものは、異なる溶媒和形態で存在することがわかっている。よって、モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩のメタノール、エタノール、および２-プロパノール溶媒和物もまた本発明の一部である。モンテルカストのこれらの塩類は、図１−５に示したＸ線ディフラクトグラムを生じる。Ｘ線ディフラクトグラムは、Ｃｕ−Ｋα１放射線（λ＝１．５４０６Å）および出力４５ｋＶ−４０ｍＡでＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計を用いて記録された。
モンテルカスト精製の最良の結果は、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオールまたはＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールでアミン塩類を調製する場合に得られる。よって、好適な実施態様では、アミン塩はＬ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオールであり、また別の好適な実施態様では、アミン塩はＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩である。より好適な実施態様において、塩はＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩のエタノール溶媒和物である。用いられるアミン類はキラルアミン類であるが、これらのアミン類はキラル生成物として高価でないため、これらの使用により、当該方法の費用を上げることなく良好な結果を得ることができる。
モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩のメタノール、エタノールまたは２-プロパノール溶媒和物は、結晶化の溶媒として対応するアルコールを用いた本発明のモンテルカストのアミン塩類の調製について実施例に記載した一般的な方法、または別の溶媒中で予め形成されたモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩の対応するアルコール中での再結晶化により調製できる。
モンテルカスト酸が、上述のアミン類を調製するために出発物質として用いられる。これは適切な溶媒において固体または溶液として提供できる。好ましくは、モンテルカストのアミン塩は、（Ｃ２-Ｃ８）-エーテル、（Ｃ４-Ｃ８）-アルキルエステル、（Ｃ６-Ｃ８）-芳香族炭化水素、（Ｃ６-Ｃ８）-脂肪族炭化水素、（Ｃ２-Ｃ５）-アルコール、およびその混合物から選択される溶媒において調製される。より好ましくは、溶媒は、トルエン、酢酸エチル、エタノール、２-プロパノール、およびその混合物から選択される。
通常、アミンの量は、モンテルカスト１当量につきアミン０．５から２当量で変化する。好適には、アミンの量は０．９５から１．０５当量である。モンテルカストのアミン塩の調製は、０℃から還流温度、好ましくは０℃から室温で実行される。
任意で、得られたモンテルカストのアミン塩は、０℃から還流温度で適切な溶媒で処理できる。モンテルカストのアミン塩の単離は、ろ過などの従来の方法によって行われる。好ましくは、適切な溶媒は、モンテルカストのアミン塩の調製の前工程で用いられるものと同じである。
本発明のアミン塩類の光学純度に関して得られた結果は、表１（下記）および実施例に詳述されている。用いられた出発モンテルカスト酸の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は９８．８％であった。先行技術で記述されている事実と異なり、得られたこれらの塩類の純度および収率は有意にさらに高いものであった。
上述したように、光学純度の低い粗モンテルカストが出発物質として用いられたこれらの場合において、純度は驚くほど高かった。この事実を、以下の表２で相対的に詳述する。
さらに、化学純度の高いモンテルカストが調製できる。この事実を以下の表３に詳述する。
結果は、当該技術分野で周知の塩類の代わりに本発明のアミン塩類を形成することにより、化学純度の低い粗モンテルカストが出発物質として用いられる場合でも有意により高い化学純度が達成されることを示す。
上述したように、モンテルカストのシクロヘキシルアミン塩もまた、その化学および光学純度に関して良好な結果を示し、その形成を介したモンテルカストの精製に有用である。モンテルカストの当該塩は、図６に示したＸ線ディフラクトグラムを生じる。
好適な実施態様において、本発明の精製方法は、特定の範囲のｐＨおよび温度で、有機溶媒および水の混合物においてモンテルカストまたはその不純物の一連の特定の選択的抽出を行うことを含む事前精製をさらに含み、これにより、化学純度のより高いモンテルカストが得られ、前記一連の溶媒抽出は、１２．０から１３．５のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度での、有機溶媒を用いた、塩形態の粗モンテルカストを含む水相の少なくとも一回の洗浄を含む。塩形態のモンテルカストを含む水相は、例えば、有機溶媒中でモンテルカスト酸の混合物に塩基の水溶液を添加することにより得られる。より好適な実施態様では、一連の溶媒抽出は以下の工程を含む：（ａ）１２．０から１３．５のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度で有機溶媒を用いて塩形態の粗モンテルカストを含む水相を少なくとも一回洗浄し、次いで塩形態のモンテルカストを含む水相を分離する工程；（ｂ）任意で、８．５から１０．０のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度で有機溶媒を用いて工程（ａ）の水相を一または複数回洗浄し、次いで塩形態のモンテルカストを含む水相を分離する工程；（ｃ）４．５から８．０のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度で有機溶媒を用いて工程（ａ）または（ｂ）の水相から精製されたモンテルカストを抽出し、次いでモンテルカスト酸を含む有機相を分離する工程；および（ｄ）任意で、酸として工程（ｃ）の有機相からモンテルカストを単離する工程。工程（ｃ）の有機相、または工程（ｄ）の単離されたモンテルカスト酸は、上述のものからアミン塩に転換されうる。よって、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールからなる群から選択される有機塩基を添加し、および反応媒体からモンテルカストの対応する塩を単離することによって、モンテルカストが、塩形態で工程（ｃ）の有機相から単離されうる。同様に、モンテルカストは、シクロヘキシルアミンを添加し且つ形成された塩を単離することによって、シクロヘキシルアミン塩の形態で工程（ｃ）の有機相から単離されうる。
本発明の選択的抽出で効果的に除去されうる不純物としては以下のものが挙げられる。
モンテルカストに通常存在するこれらの不純物は、１２．０から１３．５のｐＨでの、塩形態のモンテルカストを含む水相の溶媒抽出により効果的に除去されうる。
モンテルカストの存在しうる他の不純物は、以下のものである。
これらの不純物は、存在する場合、８．５から１０．０のｐＨでの、塩形態のモンテルカストを含む水相の溶媒抽出により効果的に除去されうる。
好適には、選択的抽出の溶媒は、（Ｃ２-Ｃ８）-エーテル、（Ｃ６-Ｃ８）-芳香族炭化水素、（Ｃ１-Ｃ３）-塩素含有溶媒、およびその混合物から選択される。より好ましくは、溶媒は、トルエン、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびその混合物からから選択される。好適には、１２．０から１３．５のｐＨで２または３回の洗浄が行われる。好適には、前記工程（ａ）の洗浄は、１２．０から１３．５のｐＨ、および２０から６０℃の温度で行われる。より好適には、決まったｐＨおよび温度で少なくとも２回の洗浄が行われる。また好適には、前記工程（ｂ）の洗浄は、９．０から９．５のｐＨ、および２０から６０℃の温度で行われる。最適な温度状態は、主に使用される溶媒によって異なる。温度は、本明細書に記載の実施例の教示を用いて当業者により容易に決定される。
これらの精製方法は、（Ｃ１-Ｃ６）-アルコールおよび水の混合物における無機塩基との反応による、式（ＩＩ）の対応するシアノ中間体から得られるモンテルカストの精製に特に有用である。
当該方法による特定の不純物は、１２．０から１３．５のｐＨでの、塩形態のモンテルカストを含む水相の溶媒抽出により効果的に除去されうる。これらの不純物としては、出発物質として用いられるシアノ化合物および以下の不純物が挙げられる：
こういった場合、当該精製方法はさらに、塩形態の式（Ｉ）の粗モンテルカストを生じさせるために、式（ＩＩ）の化合物を（Ｃ１-Ｃ６）-アルコールおよび水の混合物において無機塩基と反応させる前工程を含む。こういった場合、反応の終わりに例えば蒸留によりアルコールが単離されうる。次いで、塩形態のモンテルカストを含む有機相から該塩類を含む水相を単離するために、反応させる粗物質に有機溶媒および水を添加できる。塩形態のモンテルカストは、水を用いて有機相から抽出できる。結果的に塩形態のモンテルカストを含む水相を得るために、上述の精製方法が実行される。
本発明のモンテルカストのアミン塩を用いてモンテルカストが調製される。よって、これらは、ギ酸、酢酸、プロパン酸、または酪酸、または無機酸、例えばクロロヒドリン酸での処理によってモンテルカスト酸に転換できる。好適には、転換は有機溶媒および水の混合物において実行される。より好適には、有機溶媒はトルエンまたはｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルである。転換は、０℃から混合物の沸点より約１０℃低い温度で行うことができる。より好適には、転換は、４０℃から混合物の沸点より約１０℃低い温度で行われる。生成物の単離は、ろ過などの従来の方法によって行われる。モンテルカスト酸またはその医薬的に許容可能な塩類が、本発明の対象であるモンテルカストアミン塩類から得られる場合、光学純度の低下はない。
モンテルカスト酸は、例えば塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドでの処理により、医薬的に許容可能な塩、好適にはナトリウム塩に転換できる。同様に、モンテルカストのアミン塩もまた、例えばナトリウムメトキシドまたは水酸化ナトリウムを用いて、医薬的に許容可能な塩、好適にはナトリウム塩に便宜的に転換できる。
本発明の方法を実行するための最善の状態は、当業者により考慮されるパラメータ、例えば出発物質、モル比、温度などに応じて異なる。こういった反応状態は、定期試験、および本明細書に記載の実施例の教示を用いて当業者によって容易に決定されうる。
明細書および請求項を通して、「含む」なる語およびその変形は、他の技術的特徴、添加物、要素または工程を除外するものではない。本出願の要約を参照としてここに組み込む。本発明の追加的な目的、利点および特徴は、本明細書を見ると当業者には明らかであるか、または本発明の実施によりわかるであろう。以下の実施例は例示として提供されたものであり、本発明を限定するものではない。
実施例１：抽出のために溶媒としてトルエンを用いるモンテルカスト酸の精製
４５ｍｌのＮａＯＨ水溶液０．５Ｍを、トルエンおよびモンテルカスト酸（不純物ｉ２：０．０５エリア％；不純物ｉ３：１．３９エリア％；不純物ｉ５：０．２０エリア％；不純物ｉ６：０．０５エリア％）の３０ｍｌの懸濁液に添加する。二層溶液が形成され、ここでモンテルカストはナトリウム塩として水層に溶解したようであった。４０℃で３０分間撹拌した後、有機層を捨てた。３０ｍｌのトルエンでさらに２回の洗浄を、各回ｐＨを１２．２から１３．２に調節して連続的に行った。生じた水溶液を、２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ９．３に酸性化し、３０ｍｌのトルエンで２回洗浄した。抽出はどちらも６０℃で行った。最後に、さらに３０ｍｌのトルエンを水溶液に添加し、混合物を、室温で２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ６．０に酸性化した。最終有機層を分離し、精製されたモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：９６．８エリア％；不純物ｉ２：０．０２エリア％；不純物ｉ３：１．２３エリア％；不純物ｉ５：検出されず；不純物ｉ６：検出されず）の溶液として維持した。収率：８３％。
４５ｍｌのＮａＯＨ水溶液０．５Ｍを、トルエンおよびモンテルカスト酸（不純物ｉ２：０．０５エリア％；不純物ｉ３：１．３９エリア％；不純物ｉ５：０．２０エリア％；不純物ｉ６：０．０５エリア％）の３０ｍｌの懸濁液に添加する。二層溶液が形成され、ここでモンテルカストはナトリウム塩として水層に溶解したようであった。４０℃で３０分間撹拌した後、有機層を捨てた。３０ｍｌのトルエンでさらに２回の洗浄を、各回ｐＨを１２．２から１３．２に調節して連続的に行った。生じた水溶液を、２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ９．３に酸性化し、３０ｍｌのトルエンで２回洗浄した。抽出はどちらも６０℃で行った。最後に、さらに３０ｍｌのトルエンを水溶液に添加し、混合物を、室温で２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ６．０に酸性化した。最終有機層を分離し、精製されたモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：９６．８エリア％；不純物ｉ２：０．０２エリア％；不純物ｉ３：１．２３エリア％；不純物ｉ５：検出されず；不純物ｉ６：検出されず）の溶液として維持した。収率：８３％。
実施例２：抽出のために溶媒としてｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルを用いるモンテルカスト酸の精製
４５ｍｌのＮａＯＨ水溶液０．５Ｍを、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルおよびモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：９７．４エリア％；不純物ｉ２：０．０５エリア％；不純物ｉ３：１．３９エリア％；不純物ｉ５：０．２０エリア％；不純物ｉ６：０．０５エリア％）の３０ｍｌの懸濁液に添加する。二層溶液が形成され、ここでモンテルカストはナトリウム塩として水層に溶解したようであった。室温で３０分間撹拌した後、有機層を捨てた。３０ｍｌのｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルでさらに２回の洗浄を、各回ｐＨを室温で１２．５から１３．５に調節して連続的に行った。生じた水溶液を、２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ９．２に酸性化し、室温で２回、３０ｍｌのｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄した。最後に、さらに３０ｍｌのトルエンを水溶液に添加し、混合物を、室温で２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ７．７に酸性化した。最終有機層を分離し、精製されたモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる化学純度：９７．７エリア％；不純物ｉ２：検出されず；不純物ｉ３：１．１１エリア％；不純物ｉ５：検出されず；不純物ｉ６：検出されず）の溶液として維持した。収率：６７％。
４５ｍｌのＮａＯＨ水溶液０．５Ｍを、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルおよびモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：９７．４エリア％；不純物ｉ２：０．０５エリア％；不純物ｉ３：１．３９エリア％；不純物ｉ５：０．２０エリア％；不純物ｉ６：０．０５エリア％）の３０ｍｌの懸濁液に添加する。二層溶液が形成され、ここでモンテルカストはナトリウム塩として水層に溶解したようであった。室温で３０分間撹拌した後、有機層を捨てた。３０ｍｌのｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルでさらに２回の洗浄を、各回ｐＨを室温で１２．５から１３．５に調節して連続的に行った。生じた水溶液を、２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ９．２に酸性化し、室温で２回、３０ｍｌのｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄した。最後に、さらに３０ｍｌのトルエンを水溶液に添加し、混合物を、室温で２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ７．７に酸性化した。最終有機層を分離し、精製されたモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる化学純度：９７．７エリア％；不純物ｉ２：検出されず；不純物ｉ３：１．１１エリア％；不純物ｉ５：検出されず；不純物ｉ６：検出されず）の溶液として維持した。収率：６７％。
実施例３：モンテルカスト酸の調製
１４３．６ｇの水酸化ナトリウムを、４０７ｍｌのエタノール９６％（ｖ／ｖ）中、１０２ｇの（Ｒ，Ｅ）-２-（１-（（１-（３-（２-（７-クロロキノリン-２-イル）ビニル）フェニル）-３-（２-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）フェニル）プロピルチオ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリルの溶液に添加した。混合物を、３０分間還流温度で撹拌した。この時間の後、真空下で溶媒を蒸留した（ＨＰＬＣによる純度：６１．５エリア％；不純物ｉ２：１．８４エリア％；不純物ｉ５：３．７０エリア％；不純物ｉ６：１．４２エリア％）。混合物を、室温で１０００ｍｌのトルエンおよび１５００ｍｌの水で分離した。無機塩が溶解した水相を捨てた。有機相を１５００ｍｌの水と混合し、その混合物を６０℃まで加熱して１５分間撹拌した。この時点で生成物は水層に溶解した。水層のｐＨは１２．５であった。本工程から出るいくらかの不純物は有機相に溶解した。したがって、有機相を捨てた。６０℃でのトルエン洗浄を繰り返した。生じた水相を室温まで冷却し、１０００ｍｌのトルエンを添加した。ついで、２Ｍ酢酸溶液を用いて混合物のｐＨを５．６に調節した。混合物を３０分間撹拌し、水相を捨てた。最後に、有機層を１０００ｍｌの水で洗浄し、精製されたモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：８４．４エリア％；不純物ｉ２：０．８１エリア％；不純物ｉ５：０．７０エリア％；不純物ｉ６：０．０７エリア％）の溶液として維持した。結果生じた溶液からの表題化合物のＨＰＬＣにより補正された収率：８６％。
１４３．６ｇの水酸化ナトリウムを、４０７ｍｌのエタノール９６％（ｖ／ｖ）中、１０２ｇの（Ｒ，Ｅ）-２-（１-（（１-（３-（２-（７-クロロキノリン-２-イル）ビニル）フェニル）-３-（２-（２-ヒドロキシプロパン-２-イル）フェニル）プロピルチオ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリルの溶液に添加した。混合物を、３０分間還流温度で撹拌した。この時間の後、真空下で溶媒を蒸留した（ＨＰＬＣによる純度：６１．５エリア％；不純物ｉ２：１．８４エリア％；不純物ｉ５：３．７０エリア％；不純物ｉ６：１．４２エリア％）。混合物を、室温で１０００ｍｌのトルエンおよび１５００ｍｌの水で分離した。無機塩が溶解した水相を捨てた。有機相を１５００ｍｌの水と混合し、その混合物を６０℃まで加熱して１５分間撹拌した。この時点で生成物は水層に溶解した。水層のｐＨは１２．５であった。本工程から出るいくらかの不純物は有機相に溶解した。したがって、有機相を捨てた。６０℃でのトルエン洗浄を繰り返した。生じた水相を室温まで冷却し、１０００ｍｌのトルエンを添加した。ついで、２Ｍ酢酸溶液を用いて混合物のｐＨを５．６に調節した。混合物を３０分間撹拌し、水相を捨てた。最後に、有機層を１０００ｍｌの水で洗浄し、精製されたモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：８４．４エリア％；不純物ｉ２：０．８１エリア％；不純物ｉ５：０．７０エリア％；不純物ｉ６：０．０７エリア％）の溶液として維持した。結果生じた溶液からの表題化合物のＨＰＬＣにより補正された収率：８６％。
実施例４：モンテルカスト酸の結晶化
前述の実施例で得られたトルエン溶液を、室温で１２時間撹拌した。この時間の後、黄色の懸濁液が形成された。生じた固体をろ過し、トルエンで洗浄し、そして真空下において３０℃で２４時間乾燥させた。５３ｇのモンテルカスト酸が回収された（ＨＰＬＣによる純度：９６エリア％）。ＨＰＬＣにより補正された収率：９０％。
前述の実施例で得られたトルエン溶液を、室温で１２時間撹拌した。この時間の後、黄色の懸濁液が形成された。生じた固体をろ過し、トルエンで洗浄し、そして真空下において３０℃で２４時間乾燥させた。５３ｇのモンテルカスト酸が回収された（ＨＰＬＣによる純度：９６エリア％）。ＨＰＬＣにより補正された収率：９０％。
実施例５−８（比較実施例）
比較実施例５において、ＥＰ７３７１８６の実施例１３に記載の状態でモンテルカストのジシクロヘキシルアミン塩を調製した。比較実施例６は、ＷＯ０４／１０８６７９の実施例２に記載の状態でのモンテルカストのジシクロヘキシルアミン塩の調製に相当する。実施例７および８は、ＵＳ２００５／２３４２４１の実施例２に記載の方法に基づく。比較実施例５から８で用いた出発モンテルカスト酸の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は９８．８％であり、ＨＰＬＣによる化学純度：９５．５％であった。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、キラルＨＰＬＣにより測定した。結果を表４にまとめる。
比較実施例８のｔ-ブチルアミンについて得られた化学純度は９７．３％である。
比較実施例５において、ＥＰ７３７１８６の実施例１３に記載の状態でモンテルカストのジシクロヘキシルアミン塩を調製した。比較実施例６は、ＷＯ０４／１０８６７９の実施例２に記載の状態でのモンテルカストのジシクロヘキシルアミン塩の調製に相当する。実施例７および８は、ＵＳ２００５／２３４２４１の実施例２に記載の方法に基づく。比較実施例５から８で用いた出発モンテルカスト酸の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は９８．８％であり、ＨＰＬＣによる化学純度：９５．５％であった。鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、キラルＨＰＬＣにより測定した。結果を表４にまとめる。
モンテルカストのアミンの調製のための基本プロセス
１．０当量のアミンを、２ｍｌの溶媒中、０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９８．８％）に一度に添加する。必要であれば、溶解が達成されるまで懸濁液を加熱した。室温で１８時間撹拌した後、生じた懸濁液をろ過した。得られた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させた。表５に示した対応するアミンおよび溶媒を用いて、当該基本工程を繰り返した。実施例９は、５．０ｇのモンテルカスト酸を用いて実行した。実施例１６は、２．４ｇのモンテルカスト酸を用いて実行した。実施例９−１８で用いた出発モンテルカスト酸の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は９８．８％であった。
１．０当量のアミンを、２ｍｌの溶媒中、０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９８．８％）に一度に添加する。必要であれば、溶解が達成されるまで懸濁液を加熱した。室温で１８時間撹拌した後、生じた懸濁液をろ過した。得られた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させた。表５に示した対応するアミンおよび溶媒を用いて、当該基本工程を繰り返した。実施例９は、５．０ｇのモンテルカスト酸を用いて実行した。実施例１６は、２．４ｇのモンテルカスト酸を用いて実行した。実施例９−１８で用いた出発モンテルカスト酸の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は９８．８％であった。
鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、キラルＨＰＬＣにより測定した。ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌｅ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２ｅを用いて窒素でパージしながら１０℃／分のスキャン率で２５．０℃から２５０．０℃まで有孔パンにおいてＤＳＣ測定を行った。
実施例１７で得られたモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩は、図３に示したＸ線ディフラクトグラムを生じた。
実施例１９（比較実施例）：９５．２％のｅ．ｅ．を有するモンテルカスト酸からのモンテルカストのジシクロヘキシルアミン塩の調製
０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９５．２％）を５ｍｌのトルエンに懸濁し、０．１１ｍｌのジシクロヘキシルアミンを一度に添加して透明な薄茶色の溶液を得た。８時間の撹拌後、１ｍｌのヘプタンを添加し、生じた懸濁液を真空下でろ過した。得られた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させて０．１２ｇの表題化合物を得た（収率：１９％、ｅ．ｅ．：９６．５％）。
０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９５．２％）を５ｍｌのトルエンに懸濁し、０．１１ｍｌのジシクロヘキシルアミンを一度に添加して透明な薄茶色の溶液を得た。８時間の撹拌後、１ｍｌのヘプタンを添加し、生じた懸濁液を真空下でろ過した。得られた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させて０．１２ｇの表題化合物を得た（収率：１９％、ｅ．ｅ．：９６．５％）。
実施例２０：９５．２％のｅ．ｅ．を有するモンテルカスト酸からのモンテルカストのＬ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール塩の調製
０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９５．２％）を５ｍｌの２-プロパノールに懸濁し、０．１４ｇのＬ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオールを一度に添加した。生じた懸濁液を加熱して透明な薄茶色の溶液を得た。その後、混合物を室温まで冷却し、４時間撹拌した後、生じた懸濁液を真空下でろ過した。得られた固体（真空下において３０℃で２４時間乾燥させたアリコートのｅ．ｅ．：９８．６％）を５ｍｌの２-プロパノール中１５分間加熱し、２時間室温まで冷却し、再度ろ過した。生じた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させて０．３５ｇの表題化合物を得た（収率：５５％、ｅ．ｅ．：９９．８％）。
０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９５．２％）を５ｍｌの２-プロパノールに懸濁し、０．１４ｇのＬ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオールを一度に添加した。生じた懸濁液を加熱して透明な薄茶色の溶液を得た。その後、混合物を室温まで冷却し、４時間撹拌した後、生じた懸濁液を真空下でろ過した。得られた固体（真空下において３０℃で２４時間乾燥させたアリコートのｅ．ｅ．：９８．６％）を５ｍｌの２-プロパノール中１５分間加熱し、２時間室温まで冷却し、再度ろ過した。生じた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させて０．３５ｇの表題化合物を得た（収率：５５％、ｅ．ｅ．：９９．８％）。
実施例２１：９５．２％のｅ．ｅ．を有するモンテルカスト酸からのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩の調製
０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９５．２％）を５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、０．１１ｇのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールを一度に添加した。生じた懸濁液を加熱して透明な薄茶色の溶液を得た。その後、混合物を室温まで冷却し、４時間撹拌した後、生じた懸濁液を真空下でろ過した。得られた固体（真空下において３０℃で２４時間乾燥させたアリコートのｅ．ｅ．：９８．２％）を５ｍｌの酢酸エチル中１５分間加熱し、２時間室温まで冷却し、ろ過した。生じた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させて０．４２ｇの表題化合物を得た（収率：８２％、ｅ．ｅ．：９９．５％）。
０．５ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９５．２％）を５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、０．１１ｇのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールを一度に添加した。生じた懸濁液を加熱して透明な薄茶色の溶液を得た。その後、混合物を室温まで冷却し、４時間撹拌した後、生じた懸濁液を真空下でろ過した。得られた固体（真空下において３０℃で２４時間乾燥させたアリコートのｅ．ｅ．：９８．２％）を５ｍｌの酢酸エチル中１５分間加熱し、２時間室温まで冷却し、ろ過した。生じた固体を、真空下において３０℃で２４時間乾燥させて０．４２ｇの表題化合物を得た（収率：８２％、ｅ．ｅ．：９９．５％）。
実施例２２：モンテルカスト遊離酸からのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩の調製
１８９．４ｇのモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：９３．８エリア％、ｅ．ｅ．：９９．４％）を１．９Ｌのトルエンに懸濁し、４４．３ｇのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールを一度に添加した。生じた懸濁液を加熱して透明な薄茶色の溶液を得た。その後、混合物を室温まで冷却し、２時間撹拌した後、生じた懸濁液を真空下でろ過した。５００ｍｌのトルエンを用いて残渣を洗浄した。得られた固体（ＨＰＬＣ純度：９８．４エリア％、ｅ．ｅ．：９９．７％）を２．９Ｌのトルエンに懸濁し、８０℃で４０分間加熱し、室温まで冷却してろ過した。ＨＰＬＣによる純度：９８．９エリア％、ｅ．ｅ．：９９．９％。収率：９１％。
１８９．４ｇのモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：９３．８エリア％、ｅ．ｅ．：９９．４％）を１．９Ｌのトルエンに懸濁し、４４．３ｇのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールを一度に添加した。生じた懸濁液を加熱して透明な薄茶色の溶液を得た。その後、混合物を室温まで冷却し、２時間撹拌した後、生じた懸濁液を真空下でろ過した。５００ｍｌのトルエンを用いて残渣を洗浄した。得られた固体（ＨＰＬＣ純度：９８．４エリア％、ｅ．ｅ．：９９．７％）を２．９Ｌのトルエンに懸濁し、８０℃で４０分間加熱し、室温まで冷却してろ過した。ＨＰＬＣによる純度：９８．９エリア％、ｅ．ｅ．：９９．９％。収率：９１％。
モンテルカストのアミン塩からのモンテルカスト酸の調製のための基本工程
モンテルカストのアミン塩を１０倍量のトルエンおよび１０倍量の水に懸濁した。次いで、ｐＨが６未満になるまで２Ｍの酢酸溶液を添加した。その後、混合物を３０から９５℃に加熱して、３０分間撹拌し、冷却し、そして水相を捨てた。有機層を５倍量の水で洗浄し、モンテルカスト酸の溶液として維持した。
モンテルカストのアミン塩を１０倍量のトルエンおよび１０倍量の水に懸濁した。次いで、ｐＨが６未満になるまで２Ｍの酢酸溶液を添加した。その後、混合物を３０から９５℃に加熱して、３０分間撹拌し、冷却し、そして水相を捨てた。有機層を５倍量の水で洗浄し、モンテルカスト酸の溶液として維持した。
実施例２３：モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩からのモンテルカスト遊離酸の調製
１６９．５ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ｅ．ｅ．：９９．９％）を１６９５ｍｌのトルエンに懸濁した。１６９５ｍｌの水、次いで１７０ｍｌの２Ｍの酢酸水溶液を懸濁液に添加した。混合物を３５℃に加熱し、３０分間撹拌し、そして水相を捨てた。３５℃の温度を維持しながら、有機層を８５０ｍｌの水で２度洗浄した。生じたモンテルカスト酸の有機溶液をキラルＨＰＬＣにより分析した（ｅ．ｅ．：９９．９％）。収率：９７％。
１６９．５ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ｅ．ｅ．：９９．９％）を１６９５ｍｌのトルエンに懸濁した。１６９５ｍｌの水、次いで１７０ｍｌの２Ｍの酢酸水溶液を懸濁液に添加した。混合物を３５℃に加熱し、３０分間撹拌し、そして水相を捨てた。３５℃の温度を維持しながら、有機層を８５０ｍｌの水で２度洗浄した。生じたモンテルカスト酸の有機溶液をキラルＨＰＬＣにより分析した（ｅ．ｅ．：９９．９％）。収率：９７％。
実施例２４：モンテルカストナトリウムの調製
２．６ｇのモンテルカスト酸を、２６ｍｌのトルエンに溶解し、８．９ｍｌのメタノール中０．５ＭのＮａＯＨ溶液を室温でゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去して残留物を得た。次いで、ヘプタン（２４ｍｌ）を、室温で４ｍｌの酢酸エチル中よく撹拌した残留物の溶液に３０分かけて添加した。添加の２時間後、窒素雰囲気下でオフホワイトの固体がろ過され、それを５ｍｌのヘプタンで洗浄した。湿った生成物を真空下において７０−８０℃で２日間乾燥させ、２．７ｇのモンテルカストナトリウムを得た。収率：１００％。
２．６ｇのモンテルカスト酸を、２６ｍｌのトルエンに溶解し、８．９ｍｌのメタノール中０．５ＭのＮａＯＨ溶液を室温でゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去して残留物を得た。次いで、ヘプタン（２４ｍｌ）を、室温で４ｍｌの酢酸エチル中よく撹拌した残留物の溶液に３０分かけて添加した。添加の２時間後、窒素雰囲気下でオフホワイトの固体がろ過され、それを５ｍｌのヘプタンで洗浄した。湿った生成物を真空下において７０−８０℃で２日間乾燥させ、２．７ｇのモンテルカストナトリウムを得た。収率：１００％。
実施例２５：モンテルカストナトリウムの調製
１．１５Ｌのトルエンを１１５．２ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９９．９％）に添加した。混合物を２から１０℃に冷却し、３１３．３ｍｌのメタノール中０．５ＭのＮａＯＨ溶液を１５分かけて添加した。次いで、混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。この時間の後、１．５Ｌの溶液を３０℃で減圧蒸留した。その後、２．４Ｌのトルエンを粗物質に加え、蒸留を再開して３００ｍｌの最終容積を得た。得られた粗物質の溶液を、室温で撹拌しながら１時間かけて１Ｌのヘプタンに添加した。添加の１８時間後、窒素雰囲気下でオフホワイトの固体がろ過され、それを５００ｍｌのヘプタンで洗浄した。湿った生成物を真空下において７５℃で３日間乾燥させ、１２０ｇのモンテルカストナトリウムを得た。収率：１００％。ｅ．ｅ．：９９．９％。
１．１５Ｌのトルエンを１１５．２ｇのモンテルカスト酸（ｅ．ｅ．：９９．９％）に添加した。混合物を２から１０℃に冷却し、３１３．３ｍｌのメタノール中０．５ＭのＮａＯＨ溶液を１５分かけて添加した。次いで、混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。この時間の後、１．５Ｌの溶液を３０℃で減圧蒸留した。その後、２．４Ｌのトルエンを粗物質に加え、蒸留を再開して３００ｍｌの最終容積を得た。得られた粗物質の溶液を、室温で撹拌しながら１時間かけて１Ｌのヘプタンに添加した。添加の１８時間後、窒素雰囲気下でオフホワイトの固体がろ過され、それを５００ｍｌのヘプタンで洗浄した。湿った生成物を真空下において７５℃で３日間乾燥させ、１２０ｇのモンテルカストナトリウムを得た。収率：１００％。ｅ．ｅ．：９９．９％。
実施例２６：モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩からの、モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩のメタノール溶媒和物の調製
４．０ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ＨＰＬＣ：９８．２％）を２４ｍｌのメタノールに懸濁し、溶液が得られるまで室温で撹拌した。溶液を室温に維持し、素早く白色の固体を沈殿させた。その後、スラリーを０℃に冷却し、固体をろ過して真空下で乾燥させた。３．２ｇの表題化合物が得られた。収率：７９％。ＨＰＬＣ：９９．３％。ＤＳＣ（ピーク）：９１．９℃、１０４．０℃。Ｈ-ＲＭＮ（６ｄ-ＤＭＳＯ）：ＭｅＯＨの０．６％（モル／モル）。
４．０ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ＨＰＬＣ：９８．２％）を２４ｍｌのメタノールに懸濁し、溶液が得られるまで室温で撹拌した。溶液を室温に維持し、素早く白色の固体を沈殿させた。その後、スラリーを０℃に冷却し、固体をろ過して真空下で乾燥させた。３．２ｇの表題化合物が得られた。収率：７９％。ＨＰＬＣ：９９．３％。ＤＳＣ（ピーク）：９１．９℃、１０４．０℃。Ｈ-ＲＭＮ（６ｄ-ＤＭＳＯ）：ＭｅＯＨの０．６％（モル／モル）。
実施例２７：モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩からの、モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩のエタノール溶媒和物の調製
４．０ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ＨＰＬＣ：９８．２％）を４０ｍｌのエタノールに懸濁した。溶液が得られるまで懸濁液を６０℃に加熱した。溶液を２０℃に冷却し、十分な固体が沈殿するまで室温で撹拌を続けた。スラリーを０℃に冷却し、固体をろ過して真空下で乾燥させた。３．３５ｇの表題化合物が得られた。収率：８１％。ＨＰＬＣ：９９．２％。ＤＳＣ（ピーク）：８９．２℃、９５．１℃。Ｈ-ＲＭＮ（６ｄ-ＤＭＳＯ）：ＥｔＯＨの０．６％（モル／モル）。図４に示したＸ線ディフラクトグラム。
４．０ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ＨＰＬＣ：９８．２％）を４０ｍｌのエタノールに懸濁した。溶液が得られるまで懸濁液を６０℃に加熱した。溶液を２０℃に冷却し、十分な固体が沈殿するまで室温で撹拌を続けた。スラリーを０℃に冷却し、固体をろ過して真空下で乾燥させた。３．３５ｇの表題化合物が得られた。収率：８１％。ＨＰＬＣ：９９．２％。ＤＳＣ（ピーク）：８９．２℃、９５．１℃。Ｈ-ＲＭＮ（６ｄ-ＤＭＳＯ）：ＥｔＯＨの０．６％（モル／モル）。図４に示したＸ線ディフラクトグラム。
実施例２７：モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩からの、モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩の２-プロパノール溶媒和物の調製
４．０ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ＨＰＬＣ：９８．２％）を４０ｍｌの２-プロパノールに懸濁した。溶液が得られるまで懸濁液を６０℃に加熱した。溶液を２０℃に冷却し、十分な固体が沈殿するまで室温で撹拌を続けた。スラリーを０℃に冷却し、固体をろ過して真空下で乾燥させた。３．６４ｇの表題化合物が得られた。収率：８６％。ＨＰＬＣ：９９．３％。ＤＳＣ（ピーク）：７９．９℃。Ｈ-ＲＭＮ（６ｄ-ＤＭＳＯ）：２-プロパノールの０．６％（モル／モル）。図５に示したＸ線ディフラクトグラム。
４．０ｇのモンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩（ＨＰＬＣ：９８．２％）を４０ｍｌの２-プロパノールに懸濁した。溶液が得られるまで懸濁液を６０℃に加熱した。溶液を２０℃に冷却し、十分な固体が沈殿するまで室温で撹拌を続けた。スラリーを０℃に冷却し、固体をろ過して真空下で乾燥させた。３．６４ｇの表題化合物が得られた。収率：８６％。ＨＰＬＣ：９９．３％。ＤＳＣ（ピーク）：７９．９℃。Ｈ-ＲＭＮ（６ｄ-ＤＭＳＯ）：２-プロパノールの０．６％（モル／モル）。図５に示したＸ線ディフラクトグラム。
実施例２９：モンテルカストのｔ-ブチルアミン塩の調製
１．０ｇのモンテルカスト遊離酸（ＨＰＬＣによる純度：９７．６％；ｅ．ｅ．：９６．８％）を１０ｍｌのアセトンに懸濁した。０．２５ｇのｔ-ブチｒンアミンを一度に添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を真空下でろ過した。残渣を２ｍｌのアセトンで３回洗浄した。生じた固体を真空下において２５℃で２４時間乾燥させ、０．６８ｇの表題化合物を得た（収率：６０％；ＨＰＬＣによる純度：９８．６％；ｅ．ｅ．：９７．７％）。
１．０ｇのモンテルカスト遊離酸（ＨＰＬＣによる純度：９７．６％；ｅ．ｅ．：９６．８％）を１０ｍｌのアセトンに懸濁した。０．２５ｇのｔ-ブチｒンアミンを一度に添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を真空下でろ過した。残渣を２ｍｌのアセトンで３回洗浄した。生じた固体を真空下において２５℃で２４時間乾燥させ、０．６８ｇの表題化合物を得た（収率：６０％；ＨＰＬＣによる純度：９８．６％；ｅ．ｅ．：９７．７％）。
実施例３０：モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩の調製
１０ｇのモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：８９．１％；ｅ．ｅ．：９９．１％）に相当する実施例３で得られた溶液を、２．４ｇのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールと混合した。生じた懸濁液を７０℃に加熱し、１０分後、混合物を室温まで冷却し、１時間撹拌して真空下でろ過した。残渣を１０ｍｌのトルエンで２回洗浄し、真空下において２５℃で乾燥させた。１０．７ｇの表題化合物が得られた。収率：９０％。ＨＰＬＣによる純度：９８．３エリア％。ｅ．ｅ．：９９．６％。
１０ｇのモンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：８９．１％；ｅ．ｅ．：９９．１％）に相当する実施例３で得られた溶液を、２．４ｇのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノールと混合した。生じた懸濁液を７０℃に加熱し、１０分後、混合物を室温まで冷却し、１時間撹拌して真空下でろ過した。残渣を１０ｍｌのトルエンで２回洗浄し、真空下において２５℃で乾燥させた。１０．７ｇの表題化合物が得られた。収率：９０％。ＨＰＬＣによる純度：９８．３エリア％。ｅ．ｅ．：９９．６％。
Claims (17)
- 任意のその立体異性体または混合物を含む、モンテルカスト、またはその医薬的に許容可能な塩類、またはその溶媒和物の精製方法であって、その立体異性体または混合物を含む、モンテルカスト酸、または任意のその溶媒和物を、適切な溶媒の存在下でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩類から選択されるアミン塩に転換することを含む精製方法。
- アミン塩が、Ｌ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール、およびＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩からなる群から選択される、請求項１に記載の精製方法。
- モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩が、メタノール、エタノール、および２-プロパノール溶媒和物からなる群から選択される溶媒和物である、請求項２に記載の精製方法。
- 溶媒が、（Ｃ２-Ｃ８）-エーテル、（Ｃ４-Ｃ８）-アルキルエステル、（Ｃ６-Ｃ８）-芳香族炭化水素；（Ｃ６-Ｃ８）-非芳香族炭化水素、（Ｃ６-Ｃ８）-脂肪族炭化水素、（Ｃ２-Ｃ５）-アルコール、およびその混合物から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の精製方法。
- 溶媒が、トルエン、酢酸エチル、エタノール、２-プロパノール、およびその混合物から選択される、請求項４に記載の精製方法。
- モンテルカストまたはその不純物の一連の特定の選択的溶媒抽出を行うことを含む事前精製工程をさらに含み、前記一連の溶媒抽出が、１２．０から１３．５のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度での、有機溶媒を用いた、塩形態の粗モンテルカストを含む水相の少なくとも一回の洗浄を含む、請求項１から５のいずれかに記載の精製方法。
- 一連の溶媒抽出が以下の工程：
（ａ）１２．０から１３．５のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度で有機溶媒を用いて塩形態の粗モンテルカストを含む水相を少なくとも一回洗浄し、次いで塩形態のモンテルカストを含む水相を分離する工程；
（ｂ）任意で、８．５から１０．０のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度で有機溶媒を用いて工程（ａ）の水相を一または複数回洗浄し、次いで塩形態のモンテルカストを含む水相を分離する工程；
（ｃ）４．５から８．０のｐＨ、および１０℃から混合物の沸点より約５℃低い温度で有機溶媒を用いて工程（ａ）または（ｂ）の水相から精製されたモンテルカストを抽出し、次いでモンテルカスト酸を含む有機相を分離する工程；
（ｄ）任意で、酸として工程（ｃ）の有機相からモンテルカストを単離する工程
を含む、請求項６に記載の精製方法。 - 有機溶媒が、（Ｃ２-Ｃ８）-エーテル、（Ｃ６-Ｃ８）-芳香族炭化水素；（Ｃ１-Ｃ３）-塩素含有溶媒、およびその混合物から選択される、請求項６または７に記載の精製方法。
- 溶媒が、トルエン、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびその混合物からから選択される、請求項８に記載の精製方法。
- １２．０から１３．５のｐＨ、および２０から６０℃の温度で少なくとも２回の洗浄が行われる、請求項６から９のいずれかに記載の精製方法。
- 工程（ｂ）の抽出が、９．０から９．５のｐＨ、および２０から６０℃の温度で行われる、請求項６から１０のいずれかに記載の精製方法。
- （ａ）請求項１に記載のモンテルカストのアミン塩を酸で処理してモンテルカスト酸を得ること；および任意で
（ｂ）こうして得られた生成物をイオン源で処理して対応する医薬的に許容可能な塩を単離すること
を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の精製方法。 - イオンがナトリウムであり、そして医薬的に許容可能な塩がナトリウム塩である、請求項１２に記載の方法。
- トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩。
- モンテルカストのＬ-(＋)トレオ-２-アミノ-１-フェニル-１，３-プロパンジオール塩。
- モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩。
- メタノール、エタノール、および２-プロパノール溶媒和物からなる群から選択される、モンテルカストのＬ-(＋)-α-フェニルグリシノール塩の溶媒和物。
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|---|---|---|---|---|
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| IT201800006337A1 (it) * | 2018-06-14 | 2019-12-14 | Procedimento per la preparazione di lifitegrast | |
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05105665A (ja) * | 1990-10-12 | 1993-04-27 | Merck Frosst Canada Inc | ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸 |
| US20050107612A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of montelukast and its salts |
| US20050234241A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Venkataraman Sundaram | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2006008751A2 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-26 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of montelukast and its salts |
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Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
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Patent Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| JPH05105665A (ja) * | 1990-10-12 | 1993-04-27 | Merck Frosst Canada Inc | ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸 |
| US20050107612A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of montelukast and its salts |
| US20050234241A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Venkataraman Sundaram | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
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| WO2006043846A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Instytut Farmaceutyczny | Salt of montelukast with tert.-butylamine |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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