KR20090035696A - 몬테루카스트 및 그 아민염들의 정제방법 - Google Patents

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KR20090035696A
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기옌 욜란다 가산츠
몬세라트 몬살바테이 라고스테라
페드로 탈라베라 에스카사니
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에스티브 퀴미카 에스.에이.
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Abstract

입체 이성질체(stereoisomer) 또는 그 혼합물을 포함하는 몬테루카스트산(Montelukast acid) 또는 그 용매화합물을 적절한 용제 존재하에서 트리스- (하이드록시메틸)아미노메탄, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, L-(+)-α- 페닐글리시놀 염들로 구성되는 그룹에서 선택된 하나의 아민염으로 전환하는 것을 포함하는 몬테루카스트(Montelukast) 또는 그 의약적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체 또는 그 혼합물을 포함하는 용매 화합물(solvate)의 정제공정이 개시된다. 또한, 몬테루카스트의 신규한 염을 포함하는 데, 특히 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄 염, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 염, L-(+)-α-페닐글리시놀 염을 포함한다.
몬테루카스트, 정제공정, 용매 화합물, 입체 이성질체, 트리스- (하이드록시메틸)아미노메탄, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, L-(+)-α- 페닐글리시놀

Description

몬테루카스트 및 그 아민염들의 정제방법{PURIFICATION PROCESS OF MONTELUKAST AND ITS AMINE SALTS}
본 발명은 몬테루카스트(Montelukast)의 정제공정에 대한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 정제공정에 유용한 신규한 몬테루카스트의 염들에 대한 것이다.
몬테루카스트(Montelukast)는 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐] -3-[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]설파닐]메틸]시클로프로판아세트산, 및 CAS 제158966-92-8의 국제적인 일반 명칭(non-prietary name)이다. 몬테루카스트 나트륨염(CAS 제151767-02-1)은 천식, 염증, 후두염, 대뇌 경련(cerebral spasm), 신장염(glomerular nephritis), 간염(hepatitis), 내독소혈증(endotoxemia), 포도막염(uveitis), 및 동종이식 거부(allograft rejection)의 치료에 현재 사용된다.
몬테루카스트 나트륨염의 구조는 이하의 화학식(Ｉ)에 상응한다:
(Ｉ)
Figure 112009007422356-PCT00001
몬테루카스트 및 그 염들의 제조용 상이한 합성 전략들이 알려져 있다. 예컨대, EP 480.717은 몬테루카스트 나트륨염을 포함하는 특정의 치환된 퀴놀론 화합물, 그 제조방법, 및 이들 화합물을 사용하는 약품 조성물을 개시한다. 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 여러 공정들이 이 문헌에서 보고되고 있다. 예 161은 몬테루카스트 나트륨염의 제조에 대한 것이다. 이 예에 따르면, 몬테루카스트 나트륨염의 제조는, 제조에 본래 장소(in situ)에서 생성된 보호 메실레이트(2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3-(메탄설포닐옥시)프로필)페닐)-2-프로프시)테트라하이드로파이란과 수산화나트륨(sodium hydiride) 또는 세슘 탄산염의 보조로 결합된 메틸-1-(머캅토메틸)-시클로프로판아세테이트를 포함한다.
이와 같이 획득된 이러한 메틸 에스테르는 몬테루카스트 산으로 가수분해되어 이는 이어서 직접 나트륨염으로 전환된다. 이 공정은 대량 생산에 특히 적합하지 못한 데, 이유는 메틸 에스테르 중간체 및/또는 최종 산출물의 지루한 색층분석적인 정제를 필요로 하며 중간체 및 최종 산출물의 수율이 낮기 때문이다. 몬테루카스트 및 그 염들의 제조를 위한 다른 방법들이 설명된 문헌들(WO 04/108,679, US 2005/107612, WO 05/105751, WO 05/105749, WO 05/105750, CN 1428335, 및 CN 1420113을 참조)이 있다.
일반적으로 몬테루카스트 및 그 의약적으로 수용가능한 염들은 복합적인 합성 공정을 통해 얻어지는데, 이 공정들을 통해 경쟁적인 부수 반응들을 통해 여러 부산출물들이 형성된다. 이들 공정들은 몬테루카스트 및 그 중간체들을 분리시키기 위하여 지루한 워크업(workup)이 필요하며 여분의 사이클이 필요하며, 이로써 공정이 더욱 비용 소모적이며 덜 친환경적이게 된다. 몬테루카스트의 정제는 지난하고 복잡하며, 빠른 손상을 유발하는 산소와 빛에 몬테루카스트 및 그 전구체들이 안정적이지 못하므로 고 순도로 획득하는 것이 어렵다. 상기 이유들에 기인하여, 몬테루카스트는 일반적으로 낮은 화학적 및 광학적 순도로서 얻어진다.
그 염들의 형성에 기초하여 이 기술 분야에는 몇가지의 몬테루카스트 정제 방법들이 개시되어 있다. 이와 같이, EP 737 186은 몬테루카스트 및 그 염들의 제조 공정에 대한 것인 데, 몬테루카스트를 얻기 위하여 1-(메르캅토메틸)-시클로프로판-아세트산의 다이리튬(dilithium) 이가음이온(dianion)과 대응하는 메실레이트 알코올(2(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3-(메탄설포닐옥시)-프로필)페닐)-2-프로판올)을 반응시키는 것을 포함한다. 천연산(crude acid)은 디시클로헥실 아민염의 형성을 통해 정제된다. 사용된 용제에 따라 염들의 두가지 결정 형태들이 얻어질 수 있으므로 결정제 중에 시딩(seeding)은 매우 중요한 역할을 수행한다. 미국 특허출원공개 2005/234241은 또한 유기 몬테루카스트 베이스 염들의 형성을 통해 발생하는 몬테루카스트 제조공정을 기재한다. 특히, 예2는 몬테루카스트의 테르트-부틸아민염의 형성을 기재한다. 특허출원 WO 06/008751은 또한 몬테루카스트의 제조공정 및 여러 유기 몬테루카스트의 베이스 염들의 형성을 통한 정제공정을 기술한다.
WO 05/074935에 따르면, 몬테루카스트 나트륨은 고체로서 몬테루카스트 자유산을 획득하고 몬테루카스트 자유산을 몬테루카스트 나트륨으로 전환시킴으로써 정제될 수 있다.
따라서, 이 기술 분야의 통상의 지식으로부터 고 수율 및 높은 광학 순도를 가지는 진행되는 몬테루카스트, 및 그 의학적으로 수용가능한 염들의 정제공정이 제공될 수 있으며, 이는 이들 화합물의 산업적 제조에 유익하다.
발명자들은 트리이스-(하이드록시메틸)아미노메탄, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 및 L-(+)-α-페닐글리시놀 염들로부터 선택된 몬테루카스트 아민염으로의 전환(conversion)을 통하여 높은 광학적 순도 및 높은 수율로 몬테루카스트가 얻어질 수 있음을 발견하였다. 이들 아민염들은 아미노의 일부가 하이드록실 치환된 에틸렌기를 포함하는 적어도 하나의 치환제에 의하여 아미노 일부가 치환되고 키랄(quiral) 아민인 점이 공통이다. 몬테루카스트의 다른 알려진 염들, 특히 몬테루카스트의 디시클로헥실아민 또는 테르트-부틸아민염과 비교하면, 본 발명의 염들에 의하면, 더 높은 광학적 순도로서 몬테루카스트를 제조할 수 있다. 초기 물질로서 낮은 광학적 순도의 몬테루카스트 원료가 사용되는 경우 정제가 놀랄만하게 높다. 몬테루카스트는 간단하고 비용 절감적인 산업화된 공정에 의하여 용이하게 얻어질 수 있다. 부가적으로, 몬테루카스트는 높은 화학적 순도로서 제조될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 제1 측면에 따라, 몬테루카스트 또는 그 의학적으로 수용가능한 염들, 또는 스테레오이소머(stereoisomers) 또는 그 혼합물을 포함하는 용매 화합물(solvates)의 정제 공정이 제공되는 데, 이는 스테레오이소머들 또는 그 혼합물을 포함하는 용매화합물 또는 몬테루카스트산을 적절한 용제 존재하에서 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 및 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염들에서 선택된 아민염으로 전환시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 특정 범위의 pH 및 온도에서 유기용제와 물의 혼합물에서 몬테루카스트 또는 그 불순물들의 특정 세트를 이루는 선택적인 추출을 수행하는 것을 포함하는 이전의 정제 단계를 포함하는 정제 공정에 대한 것이다.
몬테루카스트가 높은 화학 순도로 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 몬테루카스트 아민염의 몬테루카스트산 또는 그 의약적으로 수용가능한 염들의 제조를 위한 사용이다.
마지막으로, 본 발명의 일부는 또한 몬테루카스트의 신규 염의 제공, 특히 다음과 같은 몬테루카스트 염들의 제공이다: 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄염, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올염, 및 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판디올 용제를 포함하는 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염들.
몬테루카스트의 시클로헥실아민염의 제조를 통해 화학 및 광학적 순도에 관한 양호한 결과들이 또한 얻어졌으며 따라서, 그 형성을 통한 몬테루카스트의 정제 및 산출물로서의 몬테루카스트의 시클로헥실아민염은 본 발명의 일부를 구성한다.
도 1은 몬테루카스트(Montelukast)의 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄염의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 2는 몬테루카스트의 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올염의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀염의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 4는 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀염의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 5는 몬테루카스트의 -α-페닐글리시놀염의 2-프로판디올 용제의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
도 6은 몬테루카스트의 시클로헥실아민염의 X-선 분말 회절패턴을 나타낸다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 정제공정은 다음의 그룹으로부터 선택된 몬테루카스트(Montelukast)의 아임염의 형성을 통해 발생한다: 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 및 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염. 마지막 염은 상이한 용매화 형태로서 존재하는 것으로 발견되었다. 이와 같이, 몬테루카스트의 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염의 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판디올 용매화합물들은 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 몬테루카스트 염들은 도 1-5 도시의 X-선 회절패턴(diffractogram)을 제공한다. X-선 회절패턴들은 45kV-40 mA의 파워 및 Cu-Kα1 라디에이션(radiation)(λ= 1.5406Å)에서 PAN분석-X'퍼트 PRO 디프랙토미터를 사용하여 등록되었다.
몬테루카스트의 정제에 대한 최선의 결과들은 아민염들이 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 및 L-(+)-α- 페닐글리시놀로 제조된 경우 얻어진다. 이와 같이, 바람직한 실시예에서, 아민염은 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올이며, 다른 바람직한 실시예에서 아민염은 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염이다. 더욱 바람직한 실시예에서, 염은 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염의 에탄올 용매이다.
사용된 아민들이 카이랄(quiral) 아민들이지만, 이들 아민들은 카이랄 산출물로서 저렴하므로 이들의 사용은 가격을 상승시키는 공정이 없는 양호한 결과를 얻을 수 있게 한다. L-(+)-α-페닐글리시놀은 특히 저렴하다.
몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀의 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올 용매는 다른 용제에서 이미 형성된 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀염의 대응하는 알코올에서 재결정화되거나 결정화 용제로서의 대응하는 알코올을 사용하여 본 발명의 몬테루카스트 아민염들의 제조를 위한 예들에 기재된 일반적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
몬테루카스트산은 상기 설명한 아민을 제조하는 데 초기 물질로서 사용된다. 적절한 용제 중에 고체 또는 용액으로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 몬테루카스트의 아민염은 (C2-C8)-에테르, (C4-C8)-알킬 에스테르, (C6-C8)-방향족 탄화수소, (C6-C8)- 지방족 탄화수소, (C2-C5)-알코올, 및 그 혼합물로부터 선택된 용제에서 제조된다. 더욱 바람직하게는, 용제는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 에탄올, 2-프로판올, 및 그 혼합물들로부터 선택된다.
일반적으로 아민의 양은 몬테루카스트의 당량당 아민 0.5 ~ 2 당량으로 변화한다. 바람직하게는, 아민의 양은 0.95 내지 1.05 당량이다. 몬테루카스트 아민염의 제조는 0℃와 환류(reflux) 온도 사이의 온도, 바람직하게는 0℃와 상온 사이에서 수행된다.
선택적으로, 몬테루카스트의 획득된 아민염은 적절한 용제로 0℃와 환류(reflux) 온도 사이의 온도에서 처리될 수 있다. 몬테루카스트 아민염의 분리는 필트레이션과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게는 적절한 용제는 몬테루카스트의 아민염의 이전의 제조 단계에서 사용된 것과 같다.
본 발명의 아민염들의 광학적 정제에 대해 얻어진 결과들은 표 1(이하의) 및 예들에 상론된다. 사용된 출발 몬테루카스트산의 선택도(enantiomeric excess)는 98.8%이었다. 종래기술에서 기재된 바와 달리, 이들 염들은 상당한 휠씬 높은 순도와 더 높은 수율로서 얻어진다.
예 아민 용제 수율 (%) e.e (%)
12 트리스-(하이드록실메틸) 아미노메탄 톨루엔 18 99.1
13 L-(+)-트레오-2-아민-1-페닐-1,3-프로판디올 AcOEt 52 99.8
14 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 톨루엔 83 99.7
15 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 에탄올 21 99.7
16 L-(+)-α-페닐글리시놀 톨루엔 69 99.8
17 L-(+)-α-페닐글리시놀 AcOEt 66 99.7
비교예7 t-부틸아민 AcOEt 9 99.1
비교예8 t-부틸아민 아세톤 26 99.5
상기 설명한 바와 같이, 정제는 출발물질로서 낮은 광학적 순도를 가진 원료 몬테루카스트가 사용되는 경우들에서 놀랄만치 높다. 이 사실은 이하의 표 2에 비교식으로 상세히 설명된다.
예 e.e.(%) 초기 몬테루카스트산 아민 수율 (%) e.e (%)
20 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3- 프로판디올 55 99.8
21 L-(+)-α-페닐글리시놀 82 99.5
비교예19 디시클로헥실아민 19 96.5
비교예29 t-부틸아민 60 97.7
부가적으로, 몬테루카스트는 높은 화학적 순도로서 제조될 수 있다. 이 사실은 이하의 표 3에 상세히 설명된다.
예 HPLC 순도 초기 몬테루카스트산 e.e(%) 초기 몬테루카스트산 아민 수율 (%) HPLC 순도 e.e (%)
22 93.8 99.4 L-(+)-α-페닐글리시놀 91 98.9 99.9
30 89.1 99.1 L-(+)-α-페닐글리시놀 90 98.3 99.6
비교예8 95.5 98.8 t-부틸아민 26 97.3 99.5
비교예29 97.6 96.8 t-부틸아민 60 98.6 97.7
종래기술의 주지의 염들 대신 본 발명의 아민염들을 형성에 의하여 출발물질로서 낮은 화학적 순도를 가지는 초기 몬테루카스트가 사용된 경우에는 상당히 높은 화학적 순도가 달성되었음을 결과가 보여준다.
상기 설명한 바와 같이, 몬테루카스트의 스클로헥실아민 염은 또한 화학적 및 광학적 정제에 대해 양호한 결과를 보여주므로, 그 형성을 통해 몬테루카스트의 정제에 유용함을 보여준다. 이러한 몬테루카스트 염은 도 6 도시의 X-선 회절패턴을 보여준다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 정제공정은 특정 범위의 pH 및 온도에서 유기용제 및 물의 혼합물 중에서 몬테루카스트 또는 그 불순물의 세트를 이루는 특정 선택적인 추출을 수행하는 것을 포함하므로, 더 높은 화학적 순도를 가지는 몬테루카스트가 얻어지며, 상기 세트의 용제 추출은 12.0 내지 13.5 사이의 pH에서 혼합물의 비등점보다 낮은 10℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 염 형태의 원료 몬테루카스트를 포함하는 액상의 유기 용제를 사용한 적어도 한 번의 세척(wash)을 포함한다. 염 형태의 몬테루카스트를 함유하는 수용액은 예컨대 유기 용제 중의 몬테루카스트산의 혼합물에 베이스의 수용액을 첨가함으로써 얻어질 수 있다. 더욱 바람직한 실시예에서, 용제 추출물들의 세트는, (a) 염 형태의 몬테루카스트를 함유하는 액상을 분리시키는 것에 이어서, 12.0 내지 13.5 사이의 pH에서 혼합물의 비등점보다 낮은 10℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 염 형태의 원료 몬테루카스트를 포함하는 액상의 유기 용제를 사용한 적어도 한 번의 세척(wash)을 수행하는 단계; (b) 선택적으로, 염 형태의 몬테루카스트를 함유하는 액상을 분리시키는 것에 이어서, 8.5 내지 10.0 사이의 pH에서 혼합물의 비등점보다 낮은 10℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 (a) 단계의 액상을 유기 용제를 사용하여 1회 이상의 세척들(wash)을 수행하는 단계; (c) 몬테루카스트산을 함유하는 유기상을 분리시키는 것에 이어서, 4.5 내지 8.0 사이의 pH에서 혼합물의 비등점보다 낮은 10℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 (a) 또는 (b) 단계의 액상으로부터 유기 용제를 사용하여 정제된 몬테루카스트의 추출을 수행하는 단계; 및, (d) 선택적으로, 단계 (c)의 유기상으로부터 산으로서 몬테루카스트를 분리하는 단계를 구비한다. (c) 단계의 유기상이나 (d) 단계의 분리된 몬테루카스트산은 상기 설명한 방로부터 아민염으로 전환될 수 있다. 이와 같이, 몬테루카스트는, 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 및 L-(+)-α- 페닐글리시놀로 구성되는 그룹으로부터 선택된 유기 염기(base)를 첨가하고 반응 매체로부터 대응하는 몬테루카스트염을 분리시킴으로써 (c) 단계의 염 형태의 유기상으로부터 분리될 수 있다. 유사하게, 시클로헥실아민을 첨가하고 형성된 염을 분리시킴으로써 시클로헥실아민 염 형태의 단계(c)의 유기상으로부터 몬테루카스트가 분리될 수 있다.
본 발명의 선택적인 추출물과 같이 효과적으로 제거될 수 있는 불순물들 중에는 다음과 같은 화합물들이 있다;
Figure 112009007422356-PCT00002
Figure 112009007422356-PCT00003
(i2)
몬테루카스트 중에 일반적으로 존재하는 이들 불순물들은 12.0 내지 13.5 범위의 pH에서 염 형태의 몬테루카스트를 함유하는 액상 추출물을 용제로 효과적으로 제거될 수 있다.
몬테루카스트에 존재하는 다른 불순물들로는 다음과 같은 것들이 있다:
Figure 112009007422356-PCT00004
Figure 112009007422356-PCT00005
이들 불순물들은 만약 존재한다면, 몬테루카스트 중에 일반적으로 존재하는 이들 불순물들은 8.5 내지 10.0 범위의 pH에서 염 형태의 몬테루카스트를 함유하는 액상 추출물을 용제로 효과적으로 제거될 수 있다.
바람직하게는, 선택적인 추출물들의 용제는, 용제를 포함하는 (C2-C8)-에테르, (C6-C8)-방향족 탄화수소, (C1-C3)- 클로라인, 및 그 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 용제는 톨루엔, 테르트- 부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 및 그 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, 12.0 내지 13.5 사이의 pH에서 2 내지 3회의 세척이 수행된다. 바람직하게는 상기 단계(a)의 세척은 12.0 내지 13.5 사이의 pH와 20℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 적어도 2회의 세척이 일정한 pH 및 온도에서 수행된다. 또한 바람직하게는 단계(b)의 세척들이 9.0 내지 9.5 사이의 pH와 20℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 수행된다. 가장 적절한 온도 조건들은 주로 사용된 용제에 따라 변한다. 온도는 상세한 설명에 기재된 예들의 교시의 보조를 받아 이 기술 분야의 당업자에 의하여 용이하게 판단될 수 있다.
이들 정제 공정은 특히 (C1-C6)-알코올 및 물의 혼합물에서 반응식(Ⅱ)의 대응하는 시아노(cyano) 중간체의 무기염과의 반응으로부터 얻어진 몬테루카스트를 정제하는 데 유용하다.
Figure 112009007422356-PCT00006
이 과정을 통해 얻어진 불순물은 12.0 내지 13.5 사이의 pH에서 염 형태의 몬테루카스트를 포함하는 액상 추출물들로 효과적으로 제거될 수 있다. 이들 불순물들 중에는 출발물질로 사용되는 시아노 화합물 및 이하의 불순물들이 있다:
Figure 112009007422356-PCT00007
이러한 경우, 정제공정은 또한 염의 형태로 화학식(Ｉ)의 몬테루카스트 원료를 제공하기 위하여 (C1-C6)-알코올과 물의 혼합물에서 화학식(Ⅱ)의 화합물이 유기염과 반응하는 이전 단계를 더 포함한다. 이러한 경우, 반응의 종기에서 예컨대, 알코올은 증류에 의하여 분리될 수 있다. 이어서 유기 용제 및 물이 염 형태의 몬테루카스트를 포함하는 유기상으로부터 염들을 포함하는 액상을 분리하기 위하여 반응의 원료에 첨가될 수 있다. 염 형태의 몬테루카스트는 물이 있는 유기 상으로부터 추출될 수 있다. 상기 설명한 바와 같은 정제 공정이 염 형태의 몬테루카스트를 포함하는 얻어진 수용액에 대해 수행된다.
본 발명의 몬테루카스트 아민염은 몬테루카스트를 제조하기 위하여 사용된다. 이와 같이, 프롬산, 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산(butyris acid)과 같은 유기산 또는 염산(chlorhydric acid)과 같은 무기산으로 처리하여 문테루카스트산으로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 유기 용제와 물의 혼합물에서 전환이 이루어진다. 더욱 바람직하게는, 유기 용제는 톨루엔 또는 테르트-부틸 메틸 에테르이다. 전환은 혼합물의 비등점 아래인 0℃와 약 10℃ 사이 온도에서 이루어질 수 있다. 더욱 바람직하게는 전환(conversion)이 40℃ 와 약 10℃ 사이 온도에서 수행된다. 산출물의 분리는 여과와 같은 종래 방법으로 수행될 수 있다. 본 발명의 대상인 몬테루카스트 아민염들로부터 몬테루카스트산 또는 그 의약적으로 수용가능한 염들이 얻어지는 경우 광학적 순도의 손상은 없다.
몬테루카스트산은 의약적으로 수용가능한 염, 예컨대 수산화나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드(methoxide), 또는 테르트-부톡사이드(butoxide)와 같은 염기로 처리하여 바람직하게는 나트륨염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 몬테루카스트의 아임염은 또한 편리하게 예컨대 나트륨 메톡사이드 또는 수산화나트륨을 사용하여 의약적으로 수용가능한 염, 바람직하게는 나트륨염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 공정을 수행하기 위한 최선의 조건들은 출발물질, 몰 분율, 온도, 등과 같은 이 기술 분야의 보통의 지식을 가진 자가 고려할 수 있는 인자들에 따라 변한다. 이러한 반응 조건들은 통상의 시험에 의하여 그리고 이 문헌에 포함된 예들의 교시를 통하여 이 기술 분야의 당업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
상세한 설명 및 청구범위를 통하여 "포함한다"라는 단어 및 그 변형태는 다른 기술적 특징들, 부가물들, 성분들 또는 단계들을 배제하기 위하여 의도되지 않는다. 본 출원의 요약이 참조를 위하여 여기에 기재된다. 본 발명의 부가적인 목적들, 이점들 및 특징들은 상세한 설명의 검토를 통하여 당업자들에게 명백해질 것이며, 또는 본 발명의 실시를 통하여 알게 될 것이다. 이하의 예들은 예시를 위하여 제공되며, 이들은 본 발명을 제한하기 위하여 의도되지 않는다.
예들(EXAMPLES)
예 1: 추출을 위해 톨루엔을 용제로 사용하는 몬테루카스트산의 정제
몬테루카스트산(불순물 i2: 0.05 면적%; i3: 1.39 면적%; i5: 0.20 면적%; i6: 0.05 면적%) 및 톨루엔의 현탁액(suspension) 30ml에 NaOH 0.5M의 수용액 45ml가 첨가되었다. 나트륨염으로서 수용액층에 용해된 것으로 몬테루카스트가 나타나는 이층 용액이 형성되었다. 40℃에서 30분 교반 후에, 유기층은 폐기되었다. 매번 pH를 12.2 및 13.2로 조정하면서 톨루엔 30ml로 두 번의 추가적인 세척들이 연속으로 이루어졌다. 얻어진 수용액은 아세트산 2M 수용액으로 pH 9.3으로 산성화되고 30ml 톨루엔으로 2회 세척되었다. 양자의 추출들은 60℃에서 수행되었다. 마침내, 수용액에 다른 30ml의 톨루엔이 첨가되고 혼합물은 상온에서 2M 아세트산 수용액으로 pH 6.0으로 산성화되었다. 최종 유기층은 분리되어 정제된 몬테루카스트산 용액으로 유지되었다(HPLC 순도: 96.8 면적%; 불순물 i2: 0.02 면적%; i3: 1.23 면적%; i5: 검출되지 않음; i6: 검출되지 않음). 수율은 83%이었다.
예 2: 추출용 용제로서 테르트-부틸 메틸 에테르를 사용한 몬테루카스트산의 정제
몬테루카스트산(HPLC 순도:97.4 면적%; 불순물 i2 0.05 면적%; i3 1.39 면적%; i5 0.20 면적%; i6 0.05 면적%) 및 테르트(tert)-부틸 메틸 에테르의 현탁액(suspension) 30ml에 NaOH 0.5M의 수용액 45ml가 첨가되었다. 나트륨염으로서 수용액층에 용해된 것으로 몬테루카스트가 나타나는 이층 용액이 형성되었다. 40℃에서 30분 교반 후에, 유기층은 폐기되었다. 매번 pH를 12.5 및 13. 5로 조정하면서 톨루엔 30ml로 두 번의 추가적인 세척들이 연속으로 이루어졌다. 얻어진 수용액은 아세트산 2M 수용액으로 pH 9.2로 산성화되고 30ml 톨루엔으로 2회 세척되었다. 양자의 추출들은 60℃에서 수행되었다. 마침내, 수용액에 다른 30ml의 톨루엔이 첨가되고 혼합물은 상온에서 2M 아세트산 수용액으로 pH 7.7으로 산성화되었다. 최종 유기층은 분리되어 정제된 몬테루카스트산 용액으로 유지되었다(HPLC 순도: 97.7 면적%; 불순물 i2 검출되지 않음; i3 1.11 면적%; i5 검출되지 않음; i6 검출되지 않음). 수율은 67%이었다.
예 3: 몬테루카스트산의 제조(Preparation of Montelukast acid)
에탄올 96% 407 ml 중에서 102g의 (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필티오)메틸)시클로프로필)아세토니트릴) 용액에 143.6g의 수산화나트륨(sodium hydroxide)이 첨가되었다. 혼합물은 환류 온도에서 30 시간동안 교반되었다. 이 시간 후에 진공(HPLC 순도: 61.5 면적%; 불순물 i2 1.84 면적%; i5: 3.70 면적% ; i6 1. 42 면적%) 하에서 용제가 증류되었다. 혼합물은 상온에서 1000ml의 톨루엔과 1500ml의 물로 구분되었다. 무기염으로 용해된 액상은 폐기되었다. 유기상은 1500ml의 물과 혼합되고 혼합물은 60℃로 가열되고 15분간 교반되었다. 이 시점에서 산출물은 수용액층으로 분해되었다. 수용액층의 pH는 12.5였다. 본 공정으로부터의 특정 불순물들은 유기층으로 분해되었다. 따라서, 유기층은 폐기되었다. 60℃에서의 톨루엔 세척이 반복되었다. 산출된 수용액층은 상온으로 냉각되고 1000ml의 톨루엔이 첨가되었다. 이어서, 혼합물의 pH가 2M 아세트산 용액으로 5.6으로 조정되었다. 혼합물은 30분간 교반되고 수용액층은 폐기되었다. 마침내, 유기층은 물 1000ml로 세척되고 정제된 몬테루카스트산(HPLC 순도: 84.4 면적%; 불순물 i2 0.81 면적%; i5: 0.70 면적%; i6 0.07 면적%) 용액으로 유지되었다. 생성 용액으로부터의 대상 화합물의 HPLC에 의해 보정된 수율은 86%이었다.
예 4: 몬테루카스트산의 결정화(Crystallization of Montelukast acid)
이전의 예에서 얻어진 톨루엔 용액이 상온에서 12시간 동안 교반되었다. 이 후에, 황색 서스펜션(suspension)이 형성되었다. 발생된 고체는 여과되었고, 톨루엔으로 세척되고 진공 하에서 30℃에서 24시간 동안 건조되었다. 53g의 몬테루카스트산이 회수되었다(HPLC 순도: 96 면적%). 수율은 HPLC에 의하여 정정되었다.
예들 5-8 (비교예들)
비교예5에서 몬테루카스트의 디시클로헥실아민염은 EP737186의 예13에 기재된 조건들에서 준비되었다. 비교예6은 WO 04/108679의 예2에 기재된 조건들에서 몬테루카스트의 디시클로헥실아민염의 제조에 대응한다. 비교예 7 및 8은 US2005/234241의 예2에 기재된 공정에 기초한다. 비교예들 5-8에서 사용된 출발 몬테루카스트산의 선택도(e.e)는 98.8%이며 HPLC에 의한 화학적 순도는 95.5%이다. 선택도(e.e)는 키랄 HPLC로 측정되었다. 결과들은 표 4에 요약되었다.
비교예들 아 민 용 제 수율 (%) e.e (%)
5 디시클로헥실아민 (1.2균등물) 톨루엔/헵탄 90 99.1
6 디시클로헥실아민 (1.2균등물) AcOEt/톨루엔 61 99.5
7 t-부틸아민 에틸아세테이트 9 99.1
8 t-부틸아민 아세톤 26 99.5
비교예 8의 t-부틸아민 염으로부터 얻어진 화학적 순도는 97.3%이었다.
몬테루카스트(Montelukast)의 아민 제조용 일반 공정
2ml 용제에서 0,.5g의 몬테루카스트산(e.e. : 98.8%) 서스펜션에 일 부분에서 아민의 1.0 균등물이 첨가되었다. 필요하면, 서스펜션은 분해가 달성되기까지 가열되었다. 상온에서 18시간 교반 후에 생성된 서스펜션이 여과되었다. 얻어진 고체는 진공하에서 30℃에서 24시간 동안 건조되었다. 표 5에 표시된 대응하는 아민들 및 용제들을 사용하여 일반적인 공정이 반복되었다. 예 9는 몬테루카스트산 5.0g을 사용하여 실행되었다. 예 16은 몬테루카스트산 2.4g을 사용하여 수행되었다. 예 9-18들에서 사용된 출발 몬테루카스트산의 선택도(e.e.;enantiomeric excess)는 98.8%이었다.
선택도(e.e.)는 키랄 HPLC에 의하여 측정되었다. DSC 메틀러(Mettler) 톨레도(Toledo) DSC822e로 질소 퍼지(purge) 하에서 25.0℃ 부터 250℃까지 10℃/분의 스캔 비율로 천공된 팬(pan)에서 DSC 측정이 수행되었다.
예 아 민 용 제 수 율 (%) e. e (%) DSC ()
9 시클로헥실아민 (Cyclohexylamine) 톨루엔
10 시클로헥실아민 에틸 아세테이트
11 시클로헥실아민 2-프로파놀
12 트리스-(하이드록시메틸) 아미노메탄 톨루엔
13 L-(+)-트레오-2-아미노-1- 페닐-1,3-프로판디올 에틸 아세테이트
14 L-(+)-트레오-2-아미노-1- 페닐-1,3-프로판디올 톨루엔
15 L-(+)-트레오-2-아미노-1- 페닐-1,3-프로판디올 에탄올
16 L-(+)-α-페닐글리시놀 (Phenylglycinol) 톨루엔
17 L-(+)-α-페닐글리시놀 에틸 아세테이트
18 L-(+)-α-페닐글리시놀 2-프로판올
예 17에서 얻어진 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염은 도 3의 X-선회절 패턴을 나타낸다.
예 19(비교예): e.e.가 95.2%인 몬테루카스트산으로부터 몬테루카스트 디시클로헥실아민염의 제조
5ml 톨루엔에 0.5g의 몬테루카스트산(e.e.:95.2%)이 현탁되고 0.11 ml의 디시클로헥실아민이 깨끗한 연황색 용액을 얻기 위하여 일부분 첨가되었다. 8 시간의 교반 후에, 헵탄 1ml가 첨가되고 생성된 서스펜션이 진공 하에서 여과되었다. 얻어진 고체는 30℃에서 24시간 동안 진공에서 건조되어 본 발명의 화합물 0.12g이 산출되었다(수율:19%, e.e.: 96.5%).
예 20: e.e.가 95.2%인 몬테루카스트산으로부터 몬테루카스트 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 염의 제조
5ml의 2-프로판디올에서 0.5g의 몬테루카스트 산(e.e. :95.2%)이 현탁되고 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 0.14g이 일 부분에 첨가되었다. 산출된 서스펜션은 깨끗한 연황색 용액을 얻기 위하여 가열되었다. 이어서, 혼합물이 상온으로 냉각되고 4시간 교반 후에 산출된 서스펜션은 진공 하에서 여과되었다. 얻어진 고체(30℃에서 24시간동안 진공에서 건조된 엘러킷(aliquot)의 선택도가 98.2%)는 2-프로판디올 5ml에서 15분간 가열되고, 2 시간동안 상온으로 냉각되고 다시 여과되었다. 산출된 고체는 30℃에서 24시간동안 진공에서 건조되어 0.35g의 소정 화합물을 생성하였다(수율: 55%, e.e.99.8%).
예 21: e.e.가 95.2%인 몬테루카스트산으로부터 몬테루카스트 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염의 제조
5ml의 에틸 아세테이트에서 0.5g의 몬테루카스트 산(e.e. :95.2%)이 현탁되고 L-(+)-α-페닐글리시놀 0.11g이 일 부분에 첨가되었다. 산출된 서스펜션은 깨끗한 연황색 용액을 얻기 위하여 가열되었다. 이어서, 혼합물이 상온으로 냉각되고 4시간 교반 후에 산출된 서스펜션은 진공 하에서 여과되었다. 얻어진 고체(30℃에서 24시간동안 진공에서 건조된 엘러킷(aliquot)의 선택도가 98.2%)는 에틸 아세테이트 5ml에서 15분간 가열되고, 2 시간 동안 상온으로 냉각되고 다시 여과되었다. 산출된 고체는 30℃에서 24시간동안 진공에서 건조되어 0.42g의 소정 화합물을 생성하였다(수율: 82%, e.e.99.5%).
예 22: 몬테루카스트가 없는 산으로부터 몬테루카스트 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염의 제조
1.9L의 톨루엔에서 189. 4g의 몬테루카스트 산(HPLC에 의한 순도 :93.8 면적%; e. e.; 99.4%)이 현탁되고 L-(+)-α-페닐글리시놀 44.3g이 일 부분에 첨가되었다. 산출된 서스펜션은 깨끗한 연황색 용액을 얻기 위하여 가열되었다. 이어서, 혼합물이 상온으로 냉각되고 2시간 교반 후에 산출된 서스펜션은 진공 하에서 여과되었다. 덩어리(cake)를 세척하기 위하여 500ml의 톨우엔이 사용되었다. 얻어진 고체(HPLC 순도:98.4 면적%; e.e.; 99.7%)는 2.9 L 톨루엔에서 현탁되고 80℃에서 40분간 가열되며, 상온으로 냉각된 후에 여과되었다. HPLC 순도는 98.9 면적%이며, e. e.:99.9%이고, 수율은 91%이었다.
몬테루카스트 아민염으로부터 몬테루카스트산을 제조하기 위한 일반 공정
몬테루카스트산의 아민염이 톨우엔 10 용적(volume) 및 물 10 용적에 현탁되었다. 이어서, 2M 아세트산 용액이 pH가 6 이하로 감소하기까지 첨가되었다. 다음에, 혼합물이 30℃ 내지 95℃ 사이 온도로 가열되었으며 30분간 교반되었으며 냉각되어 수용액층이 폐기되었다. 유기층은 5용적의 물로 세척되었으며 몬테루카스트산 용액으로서 보관되었다.
예 23: 몬테루카스트 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염으로부터 몬테루카스트가 없는 산의 제조
톨루엔 1695ml에서 몬테루카스트(e.e.: 99.9%)의 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염 169.5g이 현탁되었다. 물 1695ml가 서스펜션에 첨가되고, 이어서 아세트산 2M의 수용액 170ml 가 첨가되었다. 혼합물이 35℃로 가열되고 30분간 교반되며 수용액층이 폐기되었다. 유기층은 35℃ 온도를 유지하면서 850ml의 물로 2회 세척되었다. 산출된 몬테루카스트산의 유기 용액은 키랄 HPLC(e.e.99.9%)로 분석되었다. 수율: 97%이었다.
예 24: 몬테루카스트 나트륨의 제조
몬테루카스트산 2.6g이 26ml의 톨루엔에 용해되었으며 메탄올 중의 0.5M NaOH가 상온에서 서서히 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 교반되고 잔류물을 얻기 위하여 진공에서 용제가 분리되었다. 이어서, 상온에서 에틸 아세테이트 4ml에서 잔류물잘 교반된 용액에 30분간에 걸쳐 헵탄(24ml)이 첨가되었다. 첨가 2시간 후에 질소 분위기에서 백화 고체가 여과되고 헵탄 5ml로 세척되었다. 젖은 산출물이 진공에서 70-80℃에서 2일간 건조되어 몬테루카스트 나트륨 2.7g을 생성하였다. 수율은 100%이었다.
예 25: 몬테루카스트 나트륨의 제조
115.2g의 몬테루카스트산(e.e.: 99.9%)에 1.15L의 톨루엔이 첨가되었다. 혼합물이 2 내지 10℃ 사이에서 냉각되었고 메탄올 중의 0.5M NAOH 313.3ml가 15분간 첨가되었다. 이어서, 혼합물이 상온으로 가온되었고 30분간 교반되었다. 이 후에, 30℃에서 감소된 압력 하에서 1.5L의 용제가 증류되었다. 이어서, 톨루엔 2.4L가 원료에 첨가되었으며 300ml의 최종 부피를 얻기 위하여 증류가 재개되었다. 얻어진 원료 용액은 상온에서 교반하면서 1L의 헵탄(heptane)에 1시간 동안 첨가되었다. 첨가 18 시간 후에, 백화(off white)된 고체는 질소 분위기에서 여과되었고 500ml의 헵탄으로 세척되었다. 젖은 산출물은 75℃의 진공에서 3일간 건조되어 몬테루카스트 염 120g을 산출하였다. 수율은 100%이고, e.e.는 99.9%이었다.
예 26: 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염으로부터 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염의 메탄올 용매 화합물의 제조
4.0g의 몬테루카스트(HPLC:98.2%)의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염이 24ml의 메탄올에서 현탁되고 용액이 얻어지기까지 상온에서 교반되었다. 용액은 상온에서 유지되고 신속하게 백색 고체가 석출되었다. 이어서, 슬러리는 0℃로 냉각되고 고체는 여과되고 진공에서 건조되었다. 목적 화합물 3.2g이 얻어졌다. 수율 79%; HPLC 99.3%; DSC (최고점) 91.9℃, 104.0℃; H-RMN (6d-DMSO)은 MeOH 0.6%(몰/몰)이었다.
예 27: 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염으로부터 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염의 에탄올 용매 화합물의 제조
4.0g의 몬테루카스트(HPLC:98.2%)의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염이 40ml의 에탄올에서 현탁되었다. 용액이 얻어지기까지 60℃로 가열되었다. 용액은 20℃로 냉각되고 많은 고체가 석출되기까지 상온에서 교반 유지되었다. 슬러리는 0℃로 냉각되고 고체는 여과되고 진공에서 건조되었다. 목적 화합물 3.35g이 얻어졌다. 수율 81%; HPLC 99.2%; DSC (최고점) 89.2℃, 95.1℃; H-RMN (6d-DMSO)은 EtOH 0.6%(몰/몰)이었고, X-선 회절 패턴이 도 4에 도시되었다.
예 28: 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염으로부터 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염의 2-프로파놀 용매 화합물의 제조
4.0g의 몬테루카스트(HPLC:98.2%)의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염이 40ml의 2-프로파놀에서 현탁되었다. 용액이 얻어지기까지 60℃로 가열되었다. 용액은 20℃로 냉각되고 많은 고체가 석출되기까지 상온에서 교반 유지되었다. 슬러리는 0℃로 냉각되고 고체는 여과되고 진공에서 건조되었다. 목적 화합물 3.64g이 얻어졌다. 수율 86%; HPLC 99.3%; DSC (최고점) 79.9℃; H-RMN (6d-DMSO)은 2-프로파놀 0.6%(몰/몰)이었고, X-선 회절 패턴이 도 5에 도시되었다.
예 29: 몬테루카스트의 t-부틸아민염의 제조
1.0g의 몬테루카스트가 없는 산(HPLC 순도:97.6%; e.e.: 96.8%)이 10ml의 아세톤에서 현탁되었다. 일 부분에 0.25g의 t-부틸아민이 첨가되었다. 상온에서 4시간 교반 후에 혼합무은 진공에서 여과되었다. 덩어리(cake)는 아세톤 2ml로 3회 세척되었다. 산출된 고체는 25℃에서 24시간 동안 진공에서 건조되어 목적 화합물 0.68g을 산출하였다(수율 60%; HPLC 순도 98.6%; e. e.는 97.7%).
예 30: 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염의 제조
몬테루카스트산(HPLC 순도 89.1%; e. e. 99.1%) 10g과 균등한 예3에서와 같이 얻어진 용액이 2.4g의 L-(+)-α-페닐글리시놀에 혼합되었다. 산출된 서스펜션은 70℃로 가열되었고 10분 후에 혼합물은 상온으로 냉각되고, 1시간 동안 교반되고 진공에서 여과되었다. 10ml의 톨루엔으로 덩어리는 2회 세척되고 진공하에 25℃에서 건조되었다. 목표 화합물 10.7g이 얻어졌다. 수율은 90%; HPLC 순도는 98.3 면적%이며; e.e.는 99.6%이었다.
따라서, 본 발명에 의하면, 수율이 높고 광학적 순도가 높게 몬테루카스트 및 그 의약적으로 수용가능한 염과 그 혼합물을 제조할 수 있다.

Claims (17)

  1. 몬테루카스트(Montelukast) 또는 그 의약적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체 또는 그 혼합물을 포함하는 용매 화합물(solvate)의 정제 공정으로서:
    입체 이성질체 또는 그 혼합물을 포함하는 몬테루카스트산 또는 그 용매화합물을 적절한 용제 존재하에서 트리스- (하이드록시메틸)아미노메탄, L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, L-(+)-α- 페닐글리시놀 염들로 구성되는 그룹에서 선택된 하나의 아민염으로 전환하는 것을 포함하는 몬테루카스트(Montelukast) 또는 그 의약적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체 또는 그 혼합물을 포함하는 용매 화합물(solvate)의 정제공정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아민염이 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 및 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염으로 구성되는 그룹에서 선택된 정제공정.
  3. 제 2 항에 있어서,
    몬테루카스트의 L-(+)-α- 페닐글리시놀 염은 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올 용매 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 용매 화합물인 정제 공정.
  4. 제 1-3 항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 용제는 (C2-C8)-에테르, (C4-C8)-알킬 에스테르, (C6-C8)-방향족 탄화수소, (C2-C5)-알코올, 및 그 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 정제 공정.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 용제는 톨루엔, 에틸 아세테이트, 2-프로판올, 및 그 혼합물에서 선택되는 정제 공정.
  6. 제 1-5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    12.0 내지 13.5의 pH 및 혼합물의 비등점 이하인 10℃ 에서 5℃ 사이의 온도에서 유기 용제로 염 형태의 원료 몬테루카스트를 포함하는 액상을 한 번 이상 세척하는 것을 포함하는 용제 추출로서 몬테루카스트 또는 그 불순물의 특정 세트의 선택적인 용제 추출들을 수행하는 것을 포함하는 사전 정제 공정을 더 포함하는 정제 공정.
  7. 제 6항에 있어서,
    용제 세트의 추출은,
    (a) 12.0 내지 13.5 사이의 pH 및 혼합물의 비등점보다 낮은 10℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 염 형태의 원료 몬테루카스트를 포함하는 액상의 유기 용제를 사 용한 적어도 한 번의 세척(wash)을 수행하고, 염 형태의 몬테루카스트를 함유하는 액상을 분리시키는 단계;
    (b) 선택적으로, 8.5 내지 10.0 사이의 pH에서 혼합물의 비등점보다 낮은 10℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 (a) 단계의 액상에 유기 용제를 사용하여 1회 이상의 세척들(wash)을 수행하고, 염 형태의 몬테루카스트를 함유하는 액상을 분리시키는 단계;
    (c) 4.5 내지 8.0 사이의 pH 및 혼합물의 비등점보다 낮은 10℃ 내지 5℃ 사이의 온도에서 (a) 또는 (b) 단계의 액상으로부터 유기 용제를 사용하여 정제된 몬테루카스트의 추출을 수행하고, 몬테루카스트산을 함유하는 유기상을 분리시키는 단계; 및,
    (d) 선택적으로, 단계 (c)의 유기상으로부터 산으로서 몬테루카스트를 분리하는 단계를 구비하는 것을 특징으로 하는 정제공정.
  8. 제 6-7항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 용제는 (C2-C8)-에테르, (C6-C8)-방향족 탄화수소, 용제를 포함하는 (C1-C3)-염소, 및 그 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 정제 공정.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 용제는 톨루엔, 테르트-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 및 그 혼합물로부터 선택되는 정제 공정.
  10. 제 6-9항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    12.0 내지 13.5 사이의 pH 및 20℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 2회 이상의 세척들이 수행되는 정제 공정.
  11. 제 6-10항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    단계(b)의 추출은 9.0-9.5의 pH 및 20 내지 60℃의 온도에서 수행되는 정제 공정.
  12. 상기 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a) 몬테루카스트산을 얻기 위하여 청구항 1항 기재의 몬테루카스트 앙민염을 산으로 처리하며; 선택적으로,
    (b) 얻어진 산출물을 이온 소스로 처리하고 상응하는 의약적으로 수용가능한 염을 분리시키는 것을 더 포함하는 정제 공정.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 이온은 나트륨이며 의약적으로 수용가능한 염은 나트륨염인 정제 공정.
  14. 몬테루카스트의 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄 염.
  15. 몬테루카스트의 L-(+)-트레오-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 염.
  16. 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염.
  17. 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판디올 용매 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 몬테루카스트의 L-(+)-α-페닐글리시놀 염의 용매 화합물.
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