DE2201675A1 - Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate - Google Patents
Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparateInfo
- Publication number
- DE2201675A1 DE2201675A1 DE19722201675 DE2201675A DE2201675A1 DE 2201675 A1 DE2201675 A1 DE 2201675A1 DE 19722201675 DE19722201675 DE 19722201675 DE 2201675 A DE2201675 A DE 2201675A DE 2201675 A1 DE2201675 A1 DE 2201675A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- same meaning
- carbon atoms
- alk
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- -1 alkyl sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical group C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- NKRLFWXSRKGPOE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoxazaphosphinine Chemical compound ON1OC=CC=P1 NKRLFWXSRKGPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- ZZNSMGGHVBPODW-UHFFFAOYSA-N CCC(CO)NP1(=O)N(CCCO1)CCCl Chemical compound CCC(CO)NP1(=O)N(CCCO1)CCCl ZZNSMGGHVBPODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Alkylsulfonsäureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate.
- (Zusatz zu Patent. (Patentanmeldung P 21 07 936.7 vom 19.2.1971) Die vorliegende Erfindung betrifft Alkylsulfonsäureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer Verbindungen, die sich durch eine immunsuppressive Wirksamkeit auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I worin R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine Niederalkylsulfonsäuregruppe mit gerader oder verzweigter Niederalkyl-Kette mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, der ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Niederalkylsulfonsäuregruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Niederalkyl-Kette tragen kann, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und die Niederalkylsulfonsäuregruppe mindestens einmal im Nolekül der Formel I vorhanden ist, und alk eine verzweigte Alkylengruppe mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen in der Kette und insgesamt 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel, Z Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten.
- Wegen ihrer guten Verträglichkeit sind die Verbindungen der Rllgemeinen Formel I bevorzugt, in denen X Sauerstoff bedeutet. Besonders bevorzugt infolge einer hohen immunsuppressiven Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R, R1, R2 und alk die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen. Insbesonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel I1I in der R4 ein unsubstituierter Niederalkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet und alk der Rest ist. Aus dieser Gruppe von Verbindungen ist wegen ihrer besonders hohen immunsuppressiven 'Wirkung die Verbindung der Formel III herausragend und daher besonders bevorzugt, in der R4 die Methylgruppe ist.
- Bs ist überraschend, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine starke Immunsuppression zeigen, die bisher bei AlkylsulfonsEureestern nicht bekannt geworden ist. Insbesondere die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 und 2 bewirken eine weitgehende bis vollständige Unterdrückung der Antikörperbildung bis zum 7. Tag nach der Antigengabe. Als Modell wurde die Immunwirkung bei der Brucella-Immunisierung der Ratte benutzt.
- Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach vorbekannten Methoden herstellen Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R3 die gleiche Bedeutung wie R in Formel I hat oder eine Hydroxygruppe ist, R4 die gleiche Bedeutung wie R1 in Formel I hat oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxygruppe trägt, alk und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin R5 die gleiche Bedeutung wie R4 in Formel TV hat und Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umsetzt oder B) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV alK und / die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin X1 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV, R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel V und X, Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben umsetzt oder C) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel V und X, alk Z, m und 5 e gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX worin R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat, umsetzt und in erhaltenen Verbindungen der Formel X in denen einer oder mehrere der Substituenten R3, R4 und R5 eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen, in an sich bekannter Weise eine oder mehrere dieser Hydroxygruppen in ein Halogenatom oder in die Gruppe - OSO2fl6, worin R6 eine gerade oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, umwandelt oder in Verbindungen der Formel X, in denen keiner der Substituenten RD, R4 und R5 eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen und einer oder mehrere der Substituenten R3, R4 und R5 ein Halogenaton sind bzw. tragen, gegebenenfalls eines oder mehrere dieser Halogenatome durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI MeOS02R6 XI worin R6 die vorstehende Bedeutung hat und Me ein Metall der ersten oder zweiten Haupt- oder Nebengruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Silber ist, gegen die Gruppe -OSO2R6 austauscht.
- Vorzugsweise werden die Umsetzungen in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem niedermolekularen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Dabei wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhöhter Temperatur gearbeitet.
- Das säurebindende Mittel wird zweckmäßig in einer Menge von 1 oder.2 Moläquivalenten eingesetzt. Als säurebindende Mittel sind zahlreiche, dem Fachmann bekannte basische Verbindungen einsetzbar, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate und -bicarbonate und insbesondere tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.
- Halogenierungsmittel zum Austausch aliphatisch gebundener Hydroxylgruppen gegen Halogenatome sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Verwendbar sind z.B. die Phosphorhalogenide, wie Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromld, die Schweflig- und Schwefelsäurehalogenide, wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid, oder Phosgen. Wegen seiner leichten Handhabung wird für den Austausch von Hydroxygruppen gegen Chloratome bevorzugt das Thionylchlorid veredelt.
- Als übliche Trägerstoffe für pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäBen Produkte der Formel I als Wirkstoff enthalten, sind dem Fachmann bekannte, pharmakologisch inerte Produkte, wie sie für die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Injektionslösungen bekannt sind, verwendbar.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch IR-Spektren in ihrer Struktur belegt und zeigen u.a.
- charakteristische p=0 - Banden bei 1188 - 1275 cm 1, -C-S03-C- Banden bei 1330 -1376 cm 1, 1165-1175, 905-975 u. 787--P-O-C- Banden bei ca. 1050 und 975 cm und /805 cm NH - - Banden bei 3200 - 3300 cm1.
- Beispiel 2-( (2-Mesyloxy-propylamino)-3- (2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-osazaphosPhorin-2-oxid Zu einer Lösung von 25,7 g (1/10 Mol) 2-(2-Hydroxy-propylamino)-3- (2-chloräthyl )-tetrahydro-2H-1, 3, 2-oxazapho sphorin-2-oxid und 10,5 g (1/10 Mol) Triäthylamin in 60 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren 11,5 g (1/10 Mol) Methansulfonsäure chlorid in 70 ml abs. Dioxan innerhalb 20 Minuten bei 28 - 300 C zutropfen. Nach Entfernung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Pls resultiererio Öl wird im Perforator mit einer Mischung Äther/Methylenchlorid (1:1) ca. 1 Stunde extrahiert. Beim Stehen im Eisbad scheiden sich farblose Kristalle ab, die aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch von Äther/Methylenchlorid (5:1) umkristallisiert werden.
- Ausbeute: 22,4 g = 67,0 % der Theorie Fp.: 100 - 101° C Beispiel 2 2" (1-Äthyl-2-mesyloxy-äthylamino)-3-(2-chloräthyl) -tetrahydro -2H-1,3t2-oxazaphosphorin-2-oxid Zu einer Lösung von 27 g (1/10 Mol) 2-(1-Äthyl-2-hydroxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und 10,5 g (1/10 Mol) Triäthylamin in 65 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei 28 - 320 C eine Lösung von 11,5 g (1/10 Mol) Methansulfonsäurechlorid zutropfen. Nach Entfernung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das nach kurzer Zeit erstarrt.
- Man kristallisiert zweimal aus Isopropanol um, wobei farblose Kristalle resultieren.
- Ausbeute: 21,0 g = 60 96 der Theorie Fp.: 129 - 1300 C.
Claims (6)
1. Alkylsulfonsäureester 1,3, 2-oxazaphospha-cyclischer Verbindungen
der allgemeinen Formel I
worin R ein Halogenatom oder eine Niederalkylsulfonsäure Gruppe mit gerader oder
verzweigter Niederaikyl-Kette mit 1 - 6 C-Atomen ist, R1 und R2 Wasserstoff oder
ein nieder molekularer Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist, der ein Halogenatom
oder die Niederalkylsulfonsäure-Gruppe mit 1 - 6 C-Atomen in gerader oder verzweigter
Niederalkyl-Kette tragen kann, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können
und die Niederalkylsulfonsäure-Gruppe mindestens einmal im Molekül der Formel I
vorhanden ist, und alk eine verzweigte Alkylengruppe mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen
in der Kette und insgesamt 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, X Sauerstoff oder Schwefel,
Z Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und m 2 oder
3 bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeiclmets daß X Sauerstoff
ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
m 3 und Z Wasserstoff ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein
Niederalkylsulfonsäurerest mit gerader oder verzweigter Niederalkyl-Kette mit 1
- 6 C-Atomen, R1 Wasserstoff, R2 die ß-Chloräthylgruppe und alk der Rest
oder
ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Alkylsulfonsäureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer
Vertindlngen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man A) eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV
worin R3 die gleiche Bedeutung wie R in Formel I hat oder eine HydrO'ygrUppe ist,
R4 die gleiche Bedeutung wie R1 in Formel I hat oder ein niedermolekularer Alkylrest
mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist, der eine alk - Hydroxygruppe trägt,alk und X die
gleiche Bedeutung wie in Formel X haben und X1 ein Halogenaton, vorzugsweise ein
ChlorXltom ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
worin R5 die gleiche Bedeutung wie R4 wie in Formel IV hat und Z und m die gleiche
Bedeutung wie in Formel 1 haben, umsetzt oder B) eine Verbindung der allgemeinan
Formel Vi
worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel alk IV und alk die gleiche Bedeutung
wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeInen Formel VII
worin X1 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV, R5 die gleiche Bedeutung wie in
Formel V und X, Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel 1' haben umsetzt oder
C) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
worin R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel V und X, Z, alk und m die gleiche Bedeutung
wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
worin R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat, umsetzt und in erhaltenen Verbindungen
der Formel X
in denen einer oder mehrere der Substituenten R3, R4 und R5 eine Hydroxygruppe sind
bzw. tragen, in an sich bekannter Weise eine oder mehrere dieser Hydroxygruppen
in ein Halogenatom oder in die Gruppe -OS02R6, worin R6 eine gerade oder verzweigte
Niederalkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, umwandelt oder in Verbindungen
der Formel X, in denen keiner der Substituenten R3, R4 und R5 eine Hydroxygruppe
sind bzw.
tragen und einer oder mehrere der Substituenten n3, R4 und R5 ein
Halogenatom sind bzw. tragen, gegebenenfalls eines oder mehrere dieser Halogenatome
durch Umsetzu0g mit einer Verbindung der allgel;leincll Formel XI
MeOS02R6
XI worin R6 die vorstehende Bedeutung hat und le ein Metall der ersten oder zweiten
Haupt- oder Nebengruppe des periodischen Systems ist, gegen die Gruppe -OSO2R6 austauscht.
6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben
üblichen Trägerstoffen eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff enthalten.
Priority Applications (26)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722201675 DE2201675A1 (de) | 1972-01-14 | 1972-01-14 | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
| CH1183675A CH586230A5 (de) | 1971-02-19 | 1972-01-31 | |
| CH134972A CH581145A5 (de) | 1971-02-19 | 1972-01-31 | |
| CH1183575A CH596231A5 (de) | 1971-02-19 | 1972-01-31 | |
| LU64702D LU64702A1 (de) | 1971-02-19 | 1972-02-01 | |
| IE147/72A IE36065B1 (en) | 1971-02-19 | 1972-02-07 | Alkyl sulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphosphacyclic compounds |
| US00225273A US3828090A (en) | 1971-02-19 | 1972-02-10 | Alkylsulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphospha-cyclic compounds |
| AU38914/72A AU454918B2 (en) | 1971-02-19 | 1972-02-11 | Alkyl sulfonic acid esters of 1, 3, 2 oxazaphospha-cyclic compounds and processes forthe production thereof |
| YU00387/72A YU38772A (en) | 1971-02-19 | 1972-02-16 | Process for preparing alkyl sulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphospha-cyclic compounds |
| DD160930A DD94812A5 (de) | 1971-02-19 | 1972-02-17 | |
| SE7201916A SE381464B (sv) | 1971-02-19 | 1972-02-17 | Sett att framstella alkylsulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosfocykliska foreningar |
| FR7205549A FR2125595B1 (de) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | |
| NLAANVRAGE7202177,A NL170287C (nl) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel met immuunsuppressieve werking alsmede voor de bereiding van daarvoor geschikte geneeskrachtige cyclische fosforzuurderivaten. |
| CA135,044A CA957696A (en) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | Alkyl sulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphospha-cyclic compounds and processes for the production thereof |
| FI445/72A FI56387C (fi) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | Foerfarande foer framstaellning av alkansulfonsyraestrar av 1,3,2-oxazafosforinfoereningar med immunitetssaenkande verkan |
| JP1655672A JPS5620317B1 (de) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | |
| DK76172A DK137013C (da) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylsulfonsyreestere af 1,3,2-oxazaphospha-cykliske forbindelser |
| ES399910A ES399910A1 (es) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | Procedimiento para la elaboracion de esteres de acido alco-hilsulfonico de combinaciones de 1,3,2 ciclos de oxazafosfa. |
| BE779516A BE779516A (fr) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | Procede de preparation d'esters d'acides alkyl-sulfoniques de composes 1,3,2-oxazaphospha-cycliques |
| AR240595A AR195863A1 (es) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | Procedimiento de preparacion de esteres de acidos alquil-sulfonicos de compuestos 1,3,2-oxazafosfaciclicos |
| HUAA698A HU169427B (de) | 1971-02-19 | 1972-02-18 | |
| US436173A US3910982A (en) | 1971-02-19 | 1974-01-24 | Alkylsulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphospha-cyclic compounds |
| HK114/77A HK11477A (en) | 1971-02-19 | 1977-03-03 | Alkyl sulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphosphacyclic compounds |
| MY155/77A MY7700155A (en) | 1971-02-19 | 1977-12-30 | Alkyl sulfonic acid esters of 1,3,2-oxazaphobphacyclic compounds |
| YU2388/78A YU35030B (en) | 1971-02-19 | 1978-10-12 | Process for preparing esters of alkylsulfonic acids with 1,3,2-oxaazaphospha-cyclic compounds |
| YU2387/78A YU35031B (en) | 1971-02-19 | 1978-10-12 | Process for preparing esters of alkylsulfonic acids with 1,3,2-oxaazaphospha-cyclic compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722201675 DE2201675A1 (de) | 1972-01-14 | 1972-01-14 | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2201675A1 true DE2201675A1 (de) | 1973-07-19 |
Family
ID=5833001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722201675 Pending DE2201675A1 (de) | 1971-02-19 | 1972-01-14 | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2201675A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2921057A1 (de) * | 1978-05-29 | 1979-12-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Neue optisch aktive oxazaphosphorin- derivate und verfahren zur herstellung derselben |
| FR2502626A1 (fr) * | 1981-03-24 | 1982-10-01 | Asta Werke Ag Chem Fab | Acides oxazaphosphorin-4-thio-alcanesulfoniques, leurs sels neutres, procede pour leur preparation et preparations pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1972
- 1972-01-14 DE DE19722201675 patent/DE2201675A1/de active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2921057A1 (de) * | 1978-05-29 | 1979-12-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Neue optisch aktive oxazaphosphorin- derivate und verfahren zur herstellung derselben |
| FR2502626A1 (fr) * | 1981-03-24 | 1982-10-01 | Asta Werke Ag Chem Fab | Acides oxazaphosphorin-4-thio-alcanesulfoniques, leurs sels neutres, procede pour leur preparation et preparations pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2447348A1 (de) | Verfahren zur herstellung von diarylcarbonaten | |
| DE2201675A1 (de) | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate | |
| DE2219120A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzylalkoholmesylaten und tosylaten | |
| EP0019069B1 (de) | 6-Keto-PGE1- und PGI1-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE1951012A1 (de) | Ester der 7-(alpha-Amino-alpha-phenylacctamido)-3-methyl-delta?-cephem-4-carbonsaeure | |
| DE2538095A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2012022C3 (de) | Pivaloyloxymethyl- a -amino-phydroxybenzylpenicillinat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| EP0100940B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Brenzcatechinmethylcarbamat | |
| DE1643797A1 (de) | Neue Thionocarbamidsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT318652B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylsulfonsäureestern 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer Verbindungen | |
| AT270647B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine, von deren Salzen und optisch aktiven Isomeren | |
| DE1906851A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfatobetainen | |
| AT246732B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Camphersulfonaten | |
| DE1259871B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Chlorformylcarbamidsaeureestern | |
| DE1643784C (de) | Biologisch wirksame Isothiocyanate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1595875C (de) | Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE951985C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Salze | |
| DE2242781C3 (de) | Chlorphenesin-Ester des Glycins und Alanins, Verfahren zu deren Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel | |
| DE2253924A1 (de) | Verfahren zur t-butylierung von hydroxy- oder thiolsubstituierten aminosaeuren | |
| DE69912959T2 (de) | Eythromycinderivat mit antibiotischer aktivität | |
| DE2616087A1 (de) | Clavulansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DD217218A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 4-amino-1,3-thiazolen | |
| DE1912739A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactim-O-alkylaethern | |
| DE1813181A1 (de) | 1-Phenyl-4-alkyl-2-imidazolonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1543885B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesaeuremethylester |