FI77243C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-alkynyloxi-2-hydroxipropyl)piperazin-1- yl-n-fenylacetamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-alkynyloxi-2-hydroxipropyl)piperazin-1- yl-n-fenylacetamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77243C FI77243C FI843617A FI843617A FI77243C FI 77243 C FI77243 C FI 77243C FI 843617 A FI843617 A FI 843617A FI 843617 A FI843617 A FI 843617A FI 77243 C FI77243 C FI 77243C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- alkyl group
- piperazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 77243
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-alkynyyli-oksi-2-hydroksipropyyli)piperatsin-l-yyli-N-fenyyliasetami-dijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten 4-(3-alkynyylioksi-2-hydroksipropyyli)piperatsin-1-yyli-N-fenyyliasetamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0
10 R0 CSC-R1 II
N' 1 R.
/ \ ^ ' /ΠΚ i
R, 0-CH_-CH-CHo-N N-CH^-C-N-T M
3 2 I 2 \_y 2 » \=SC
OH O
15 jossa R^ merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R2 ja R^ erikseen merkitsevät fenyyliryhmää tai alempaa alkyyliryhmää, tai molemmat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, 20 johon ne ovat liittyneet, merkitsevät sykloheksyyliryhmää, R^ merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R^ merkitsee alempaa alkyyliryhmää tai mahdollisesti halogeenilla substituoitua fenyyliryhmää, ja X merkitsee vetyä tai halogeenia, 25 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi- tiosuolojen valmistamiseksi.
Substituenttien R^ - R^ määritelmä "alempi alkyy-liryhmä" tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta 1-6, edullisemmin 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, kuten 30 metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- tai sek.-butyyliryhmää. "Alempi alkyyliryhmä" on edullisimmin metyyli.
Halogeeni X:n määritelmänä tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Edullisimmin X merkitessään ha-35 logeenia tarkoittaa klooria, edullisesti 1-asemassa.
2 77243
—O—P
Ryhmä μ λ5 voi olla kiinnittynyt mihin tahansa 0 mahdolliseen fenyyliryhmän asemaan, edullinen asema on or-to-asema asetamidiryhmän typpiatomiin nähden.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farma-5 seuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää anginaalitilojen hoidossa.
Läheisintä tekniikan tasoa edustavat EP-hakemus-julkaisu 299 ja FR-hakemusjulkaisu 2 173 869. Julkaisuissa kuvatut yhdisteet vaikuttavat kuitenkin keskushermostoon, 10 ja näin ollen on hyvin yllättävää, että yhdistämällä nämä keskushermostoon vaikuttavat yhdisteet saadaan uusia yhdisteitä, joilta puuttuu yllämainittu teho, ja jotka sen sijaan ovat antianginaalisesti vaikuttavia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-15 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava A
R~ C=C-R.
2\ X 1 /C\ ΓΛ
R, 0-CH.-CH-CH--N NH A
20 3 2 I 2 \_/
OH
tai sen suola saatetaan reagoimaan sopivasti substituoidUn N-fenyylihalogeeniasetamidin kanssa, jolla on kaava B
0 2 κ fr C-r5
Hal-CH^-C-N—// Vv B
2 il
O X
30 joissa kaavoissa R^, R2, R^, R^, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, edullisesti emäksisen aineen läsnäollessa, tai 3 77243
b) yhdiste, jolla on kaava C O
II
Rc“C — _ R. _ Q
ΧΓΛ1 ^ 5 V AN_C"CH2"N N"h x o ' /
tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava D
10 Rrc5Cx yR2
C
/ \R D
CH--CH-CH2-0 R3 X /
O
15 joissa kaavoissa R^, R2, R^, R^, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, vedettömässä orgaanisessa liuottimessa.
Yhdisteet voidaan siten valmistaa seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti:
7 0 O
X /—3 R >»s R/C\ / \ l4 /7-$/ R3 0-CH2-CH-CH9-N NH + Hal-CH_-C-N—v
I 2 w 2 II
OH O ^ x 25 (A) I (B)
O
30 R- C^C-R, tl 2\ / 1 „ C-Rq / \ /~\ 'jTX' 1 R, 0-CH„-CH-CH--N N-CH.-C-N-^ ')
3 2 I 2 V_y 2 I
OH O
"Hai" tarkoittaa halogeenia ja edullisesti klooria tai bromia, ja R1 R2, R3, R4, R5 ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
35 4 77243
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä oleellisesti ekvimolaariset määrät lähtöyhdisteitä (A) tai (B) tai niiden suoloja liuotettuna orgaaniseen liuottimeen emäksisen aineen läsnäollessa lämpötilassa, joka on ympä-5 ristön lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Haluttu kaavan I mukainen yhdiste eristetään tavanomaisilla tavoilla, kuten haihduttamalla liuotin tai uuttamalla eetterillä, ja se voidaan sen jälkeen muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käsit-10 telemällä vapaata emästä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla, etikkahapolla, fumaariha-polla, maleiinihapolla tai sitruunahapolla.
Esimerkkejä orgaanisista liuottimista, joita voidaan käyttää, ovat etanoli, metyleenikloridi ja dimetyyli-15 formamidi.
Esimerkkejä emäksisistä aineista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat kaliumkarbonaatti ja trietyy-liamiini.
Lähtöaine (A) voidaan edullisesti valmistaa FR-20 patenttijulkaisussa 72/12 893 kuvatulla menetelmällä. Läh töaine (B) voidaan esimerkiksi valmistaa saattamalla kloo-riasetyylikloridi reagoimaan substituoidun tai subsituoimat-toman aminoasetofenonin tai aminobentsofenonin kanssa tri-etyyliamiinin läsnäollessa.
25 Edellä esitetyn menetelmän muunnelman mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa seuraa-van reaktiokaavion mukaisesti: 5 77243 II Rl'C"C\ /R2
Vc . R. xr/ V\i4 / \ /\ <^_^N-C-CH2-N N-H + CH2—CH-CH2-0 Rj 5 ° O7 (C) | (D)
10 R2.n /C-=C-R1 O
/“Λ R4/-_/C'l,5
r3 o-ch2-ch-ch2-n n-ch2-c-n-^ A\ I
OH ^-7 * ^\χ 15 Tämän jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.
20 Lähtöyhdiste (C) voidaan valmistaa seuraavan reak tion mukaisesti:
O
R5’%0\ t4 7 V CH2C12
x' O
,B) O
II
30 RS’C NOVI*4 A~\ JL>ntcv\_/-h x' ° (C) 6 77243 (C):n reaktio (D):n kanssa suoritetaan edullisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten vedettömässä etanolissa.
Epoksidi (D) voidaan valmistaa FR-patenttijulkai-5 sussa 72/12 893 kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden anti-angiina-aktii-visuus on tutkittu määrittämällä yhdisteiden hemodynaamiset vaikutukset nukutetussa koirassa seuraavassa esitetyn menetelmän mukaisesti.
10 Koira nukutettiin kloraloosilla (100 mg/kg ^ laski moon annettuna) ja seuraavat tiedot talletettiin: - pulssin tiheys ihonalaisten EKG-elektrodien avulla, jotka oli yhdistetty BECKMAN® -kardiotakymetriin (haara D II) , (R) - sydämen valtimovirtaus mitattuna STATHAM^ -sähkömagneet- 15 tisella virtausmittarilla, ja - antitakykardiaalinen toiminta mittaamalla yhdisteiden inhiboiva aktiivisuus isoprenaliinin positiivisiin kronotroop-pisiin vaikutuksiin.
Eri parametrit tallennettiin jatkuvasti BECKMANVS^· 20 dynografilla ja toiminnon kesto mitattiin samanaikaisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annettiin laskimoon annostasolla 5 mg/kg *.
Saadut tulokset ilmoitettuina prosenttisina vaihteluina on esitetty yhteenvetona taulukossa I.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vä häistä. Annettaessa niitä hiirille suun kautta annoksina 640 mg/kg * ei todettu lainkaan kuolemia.
Farmakologiset tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sydän-verisuonihäiriöi-30 den hoidossa, erityisesti antianginaalisina aineina.
7 77243
Taulukko I
:--1--»-- 5 Pulssin Sydänvirtaus j anti-takykardiaa- tiheys linen toiminta
P
0) 3 3 ή —' ,—i o ·— ή o ->· a> o· 10 co <u +> <d ~ +>· +> <#> -pc
•H +J dP to c 4J «P to C X! —' to -H
i λ Ό x; — aj-HX!'- φ -H 0) e iU A -H «g -h «gfö * ~ >H 3 ^ «e ^ > > > 2 -21 60 -82 3 -60 60 15 4 -19 >15 +64 1 -25 35 15 6 -17 >45 +77 3 -47 15 7 -19 >15 +124 2 -25 5 9 -13 5 +111 2 -19 5 10 -13 15 +91 0,5 -44 15 20 J------J-- 20
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa ente-raalisesti tai parenteraalisesti päivittäisinä annoksina 1-20 mg/kg ruumiin painoa, riippuen antotavasta. Edulli-25 set annokset ihmisillä voivat vaihdella välillä 75 - 750 mg, edullisemmin välillä 75 - 500 mg päivää kohti.
Sopiviin apuaineisiin sekoitettuina kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan puristaa kiinteiksi annosyksiköiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi jne., tai 30 ne voidaan valmistaa kapseleiksi. Sopivien nesteiden avulla yhdisteitä voidaan myös käyttää ruiskevalmisteena tai suun kautta annettavana valmisteena liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on vähintään yksi 35 kiraalinen hiili, jonka tuloksena raseeminen seos ja erilliset optiset enantiomeerit ovat mahdollisia. Sekä raseeminen seos että erilliset optiset enantiomeerit kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden joukkoon. Eril- 8 77243 liset optiset enantiomeerit voidaan saada tavallisella tavalla erottamalla raseemisesta seoksesta tai suoraan käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.
Esimerkki 1 5 4-^3- fl-{propyn-l-yyli) sykloheksyylioksiJ-2-hydrok- sipropyyli^piperatsin-l-yyli-N-(2-bentsoyylife-nyyli)asetamidi
Ensimmäisessä vaiheessa valmistettiin 2-kloori-asetamidobentsofenoni.
10 25,9 g (0,23 moolia) klooriasetyylikloridia si joitettiin 500 ml:n kolmikaulakolviin ja seos, joka sisälsi 19,7 g (0,1 moolia) 2-aminobentsofenonia ja 21 g (0,2 moolia) trietyyliamiinia liuotettuna 200 ml:aan metyleeniklori-dia, lisättiin sitten pisaroittain pitäen lämpötila 0°C:ssa. 15 Seoksen sekoittamista jatkettiin sitten 1 1/2 tuntia. Mety-leenikloridifaasi pestiin sitten 10-%:isella kloorivetyha-polla ja sen jälkeen vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuiviin haihdutuksen jälkeen otettiin jäännös talteen etanoliin ja saatu sakka suodatettiin pois, 20 pestiin etanolilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin. Näin saatiin 19 g haluttua amidia.
Toisessa vaiheessa 4,9 g (0,018 moolia) edellä saatua amidia liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia, 3 g (0,021 moolia) kaliumkarbonaattia ja 5 g (0,018 moolia) 25 1—^1—(propyn-l-yyli)^sykloheksyylioksi-3-piperatsin-l-yyli- propan-2-olia lisättiin sen jälkeen ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Sitten lisättiin 50 ml vettä, seos uutettiin 2 kertaa etyylieetterillä, eetteri-faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-30 sulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin sitten minimimäärään etyyliasetaattia ja lisättiin 3,9 g maleiinihappoa etukäteen minimimäärään etyyliasetaattia liuotettuna. Saatu sakka suodatettiin pois, huuhdeltiin etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä ja kuivat-35 tiin tyhjössä 80°C:ssa. Tällöin saatiin 8,8 g haluttua yhdistettä dimaleaatin muodossa; sulamispiste 108,4°C.
9 77243
Esimerkki 2 4-/3- /l-(propyn-l-yyli) sykloheksyylioksi} -2-hydr-oksipropyyli^piperatsin-l-yyli-N-metyyli-N-/4— kloori-2-bentsoyylifenyyli)asetamidi 5 11,2 g (0,05 moolia) 1-/2-(propyn-l-yyli)syklo- heksyylioksi7~3-(piperatsin-l-yyli)propan-2-olia liuotettuna 4,35 g:aan (0,045 moolia) trietyyliamiinia ja 15 g:aan (0,041 moolia) 2-(N-metyyli)-bromiasetamido-5-klooribentso-fenonia 250 ml:ssa metyleenikloridia, sijoitettiin litran 10 kolviin ympäristön lämpötilassa magneettisesti sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia .
Sen jälkeen seos pestiin vedellä ja orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 15 kuiviin. Jäännösöljy liuotettiin 300 ml:aan vedetöntä asetonia, ja sitten lisättiin 10,4 g (0,089 moolia) maleiinihap-poa ja seosta palautusjäähdytettiin 5 minuuttia. Jäähdytettiin ja saatu sakka suodatettiin pois, huuhdeltiin asetonilla ja kuivattiin. Saatiin 18 g haluttua tuotetta dimaleaa-20 tin muodossa; sulamispiste 123,6°C.
Esimerkki 3 4-^3-/l-(propyn-l-yyli) sykloheksyylioksi7-2-hydrok-sipropyyli piperatsin-l-yyli-N-(2-asetyylifenyy-li)asetamidi 25 Toimimalla kuten esimerkin 1 ensimmäisessä vai heessa, mutta käyttäen lähtöaineina 25,35 g (0,025 moolia) klooriasetyylikloridia, 13,5 g (0,1 moolia) 2-aminoaseto-fenonia ja 21 g (0,2 moolia) trietyyliamiinia ja liuottimena 200 ml metyleenikloridia, saatiin 11,8 g 2-klooriaset-30 amidoasetofenonia.
Toisessa vaiheessa 4,2 g edellä saatua amidia liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia 250 ml:n kolvissa ja sitten lisättiin 3,3 g (0,023 moolia) kaliumkarbonaattia ja 5,5 g (0,0196 moolia) edellisessä esimerkissä käytet-35 tyä aminoalkoholia. Kun reaktion oli annettu edetä 12 tuntia ympäristön lämpötilassa, seos otettiin veteen ja uutettiin eetterillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
10 77243 Tällöin saatiin 9,2 g emästä (0,02 moolia), jota käsiteltiin 4,7 g:lla (0,04 moolia) maleiinihappoa etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 8 g haluttua yhdistettä dima-leaatin muodossa; sulamispiste 139,4°C.
5 Esimerkki 4 4-/3-(1-etynyylisykloheksyylioksi)-2-hydroksiprop-yyli?piperatsin-l-yyli-N-/4-kloori-2-(2-kloori-bentsoyyli)fenyyli)asetamidi 12,8 g (0,033 moolia) 2-bromiasetamido-21,5'-di-10 klooribentsofenonia, 8 g 1-(1-etynyylisykloheksyylioksi)- 3- (piperatsin-l-yyli)propan-2-olia, 4,15 g (0,03 moolia) kaliumkarbonaattia ja 250 ml vedetöntä etanolia sijoitettiin 500 ml:n kolviin, joka oli asetettu magneettisekoittimelle/ lämpölevylle, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 6 tuntia. Kun reaktio oli päättynyt, etanoli poistettiin kiertohaihduttimessa, jäännös otettiin kloroformiin, liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin pois, jäännös otettiin vedettömään etanoliin ja saostettiin haluttu tuote dihydrokloridin muodossa johtamal-20 la kuiva HCl-kaasuvirta liuokseen. Saatiin 14,7 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 197,2°C.
Esimerkki 5 4-Γ3- f\- (propyn-l-yyli)sykloheksyylioksi?-2-hydrok-sipropyylijfrpiperatsin-l-yyli-N-(4-bentsoyylifenyy-25 li)asetamidi
Toimien kuten on kuvattu esimerkin 1 ensimmäisessä vaiheessa, mutta käyttäen lähtöaineina 8,2 g (0,072 moolia) klooriasetyylikloridia, 9,5 g (0,048 moolia) 4-amino-bentsofenonia ja 10,1 g (0,096 moolia) trietyyliamiinia 30 liuotettuna 50 ml saan metyleenikloridia, saatiin 11 g 4- klooriasetamidobentsofenonia.
Toisessa vaiheessa liuotettiin 5 g (0,018 moolia) edellä saatua amidia 100 ml saan dimetyyliformamidia ja sitten lisättiin 3 g (0,02 moolia) esimerkeissä 1-3 käytettyä 35 monosubstituoitua piperatsiinia ja 3 g (0,02 moolia) kalium-karbonaattia. Reaktion annettiin edetä 4 tuntia ympäristön lämpötilassa sekoittaen. Sen jälkeen seos otettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin, kuivattiin natrium- 11 77243 sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin; jäännös otettiin sitten alkoholiin, jonka väkevyys oli 95° Be ja lisättiin 4,1 g maleiinihappoa liuotettuna alkoholiin, jonka väkevyys oli 95° Be. Saatu sakka suodatettiin pois, huuhdeltiin al-5 kohdilla, jonka väkevyys oli 95° B$ ja sen jälkeen asetonilla ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa. Näin saatiin 8 g otsikon yhdistettä dimaleaatin muodossa; sulamispiste 126,7°C.
Esimerkki 6 10 4-/3-(Q. -etynyyli- <%-metyylibentsyylioksi)-2- hydroksipropyyli^piperatsin-l-yyli-N-y2-(2-kloo-ribentsoyyli)-4-kloorifenyylt7 asetamidi 11 g (0,032 moolia) 2-klooriasetamido-2',51-di-klooribentsofenonia, 9,2 g (0,032 moolia) 1-(Cfc-etynyyli-15 Ού-metyylibentsyylioksi)-3-piperatsin-l-yylipropan-2-olia, 11,3 g (0,112 moolia) trietyyliamiinia ja 250 ml vedetöntä etanolia sijoitettiin 500 ml:n kolviin, joka asetettiin mag-neettisekoittimelle/lämpölevylle. Seosta palautusjäähdytettiin sitten 5 tuntia. Kun reaktio oli päättynyt, etanoli 20 poistettiin kiertohaihduttimella, jäännös otettiin 200 ml:aan metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin asetoniin, ja saostet-tiin dimaleaatti lisäämällä tarvittava määrä maleiinihappoa 25 liuokseen. Saatiin 6,5 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 113,5°C.
Esimerkki 7 4-^3-/1- (propyn-l-yyli) sykloheksyylioksj-"7-2-hydroksipropyyli^piperatsin-l-yyli-N-metyyli-N-30 (4-kloori-2-bentsoyylifenyyli)asetamidi 51,7 g (0,6 moolia) piperatsiinia (emäs) liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia 1 l:n kolvissa ja 36,7 g (0,1-moolia) 5-kloori-2-(N-metyylibromiasetamido)-bentsofenonia lisättiin vähän kerrallaan pitäen lämpötila 35 samalla alle 30°C:ssa, jonka jälkeen reaktion annettiin edetä tunnin ajan ympäristön lämpötilassa sekoittaen.
12 77243
Sen jälkeen orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin ja haihdutettiin liuotin suodoksesta tyhjössä. Jäännös otettiin seokseen, jossa oli 1 1 vettä ja 1 1 asetonia, liukenematon aine suo-5 datettiin pois ja uutettiin Cl^C^slla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Tällöin saatiin 14,3 g 2-/2-piperatsinyyli-N-metyyliasetamidc>7-5-klooribentsofeno-nia.
Toisessa vaiheessa 14,3 g edellä saatua yhdistettä 10 liuotettiin 150 ml: aan vedetöntä etanolia., 7,5 g 1-(propyn-l-yyli9-3-sykloheksyylioksi-l,2-epoksipropaania lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 12 tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen alkoholi haihdutettiin ja jäännös otettiin etyyliasetaattiin, jonka jälkeen lisättiin 9,1 g maleiini-15 happoa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka saostui male-aattimuodossa. Tuote suodatettiin pois, kiteytettiin uudelleen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta (1:1), suodatettiin uudelleen ja kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa. Tällöin saatiin 13, 8 g haluttua tuotetta dimaleaatin muodossa; sula-20 mispiste 123,5°C.
Täydellisyyden vuoksi edellisissä esimerkeissä valmistetut yhdisteet on esitetty yhteenvetona seuraavassa taulukossa II yhdessä joidenkin muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa.
13 77243
Taulukko II 0
R„ Csc-R. II
*4 .C-R5
/ \ [/T^C I
R-, 0-CH--CH-CH--N N-CH^-C-N-T x>
3 2 I 2 W 2 » \=>C
OH O
YhdisL , R2^/ I ί suola^'
Valm. R yC-Rc X o
te R^. R3^ ^ K4 / 5 ^-^sp. C
0 C/ ^ /tr\ „ dimaleaatti < H 2-C-<0) H 108,4 0 2 2 -CH., / -CH0 2 — C-/q\ 4-C1 dimaleaatti V_v \ 3 V_7 123f6 3 3 -CH-. / sn H 2—C —CH-, H dimaleaatti 3 W\ 3 139,4 / °C>~\ 4 4 H C'3 H 2-C~(0) 4-Cl di-HCl W \ 197,2 0 5 5 -CH-. n/ H 4-C-(oN) h dimaleaatti 3 \ V_y 126,7
Cl 6 6 Η (θ\ / H ί V-\ 4-cl dimaleaatti VVcN 2-c-^o) 113,5 CH^ 3 0 7 2 H ( -CH, 2—C -(O) 4-C1 dimaleaatti X 3 V-/ 169,3 8 2 H QS H 4-C1 HC157j5
Cl lJ-Λ 9 2 -CH, ( C H 2— C-(0 > 4-Cl vapaa emäs 3 V-y \ \—r 130,5 0 10 6 Η "Cii3 4-C1 dimaleaatti CH^ ^ ________;-- *) esimerkin mukaan valmistettu
Claims (6)
1. R C*-», » C R4 ^ 5 / \ / \ Ifx I
0-CHn-CH-CH~-N N-CH^-C-N-i' M x 10 3 2 I 2 v_/ 2 » OH 0 jossa merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää,
15 R2 ja R^ erikseen merkitsevät fenyyliryhmää tai alempaa alkyyliryhmää, tai molemmat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, merkitsevät sykloheksyyliryhmää, R^ merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R^ merkitsee alempaa alkyyliryhmää tai mahdollisesti halo-20 geenillä substituoitua fenyyliryhmää, ja X merkitsee vetyä tai halogeenia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava A 25 R CSC—R, y 1 zc\ r~\ R, 0-CHo-CH-CHo-N NH A J Z | Z ^ j OH 30 tai sen suola saatetaan reagoimaan sopivasti substituoidun N-fenyylihalogeeniasetamidin kanssa, jolla on kaava B O h C-Rc
35 Hal-CH0-C-N—v B 2 n O X joissa kaavoissa R^, R2, R^, Rg ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeenia, edullisesti kloo- 15 77243 ria tai bromia, edullisesti emäksisen aineen läsnäollessa, tai b) yhdiste, jolla on kaava C 0
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-alkynyylioksi-2-hydroksipropyyli)piperatsin-l-yyli-N-fenyy-5 liasetamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ - R^ tarkoittaessaan alempaa alkyyli-ryhmää ovat metyyliryhmiä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on kloori.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan —C“R I mukainen yhdiste, jossa ryhmä M 5 sijaitsee fenyyli-30 ryhmässä orto-asemassa amidityppeen nähden.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-£3-(1-propyn- 1-yyli)sykloheksyylioksi)-2-hydroksipropyyli^piperatsin-l-yyli-N-metyyli-N-£4-kloori-2-bentsoyyli)fenyyli7asetami-35 di.
5 R-C R ΥΛ11 ^ (** Vn-c-ch0-n n-h c yX=J I! 2 ^_/ 0 10 tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava D R,-C^C R» 1 \ / 2 C / \ D
15 CH2—CH-CH2-0 R3 0 joissa kaavoissa R^, R2, R^, R^, R5 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, vedettömässä orgaanisessa liuottimessa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kohdassa a) käytetään emäksisenä aineena kaliumkarbonaattia tai trietyyliamiinia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8314720A FR2552083B1 (fr) | 1983-09-15 | 1983-09-15 | Derives de (alkynyloxy-3 hydroxy-2-propyl)-4 piperazinyl-1 n-phenyl acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8314720 | 1983-09-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843617A0 FI843617A0 (fi) | 1984-09-14 |
| FI843617L FI843617L (fi) | 1985-03-16 |
| FI77243B FI77243B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77243C true FI77243C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=9292262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843617A FI77243C (fi) | 1983-09-15 | 1984-09-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-alkynyloxi-2-hydroxipropyl)piperazin-1- yl-n-fenylacetamidderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0143016B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60142972A (fi) |
| KR (1) | KR850002477A (fi) |
| AT (1) | ATE28639T1 (fi) |
| AU (1) | AU572888B2 (fi) |
| DE (1) | DE3465085D1 (fi) |
| DK (1) | DK439384A (fi) |
| ES (2) | ES8602724A1 (fi) |
| FI (1) | FI77243C (fi) |
| FR (1) | FR2552083B1 (fi) |
| GR (1) | GR80359B (fi) |
| HU (1) | HU192994B (fi) |
| PT (1) | PT79214B (fi) |
| ZA (1) | ZA846937B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA02008213A (es) * | 2000-02-22 | 2004-04-05 | Cv Therapeutics Inc | Compuestos piperazina sustituidos. |
| US6552023B2 (en) | 2000-02-22 | 2003-04-22 | Cv Therapeutics, Inc. | Aralkyl substituted piperazine compounds |
| US6451798B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted alkyl piperazine derivatives |
| US6677336B2 (en) | 2000-02-22 | 2004-01-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
| US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US8394954B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-03-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzophenone hybrids as anticancer agents and processes for the preparation thereof |
| JP6077344B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2017-02-08 | 花王株式会社 | ピペラジン誘導体を含む漂白剤組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3951979A (en) * | 1972-04-13 | 1976-04-20 | Roland Yves Mauvernary | New amino propanediol derivatives |
| FR2173869B1 (fi) * | 1972-04-13 | 1975-12-26 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | |
| FR2403330A1 (fr) * | 1977-06-16 | 1979-04-13 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitues, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
-
1983
- 1983-09-15 FR FR8314720A patent/FR2552083B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-09-04 ZA ZA846937A patent/ZA846937B/xx unknown
- 1984-09-10 AU AU32861/84A patent/AU572888B2/en not_active Ceased
- 1984-09-13 JP JP59192411A patent/JPS60142972A/ja active Pending
- 1984-09-13 ES ES535899A patent/ES8602724A1/es not_active Expired
- 1984-09-13 GR GR80359A patent/GR80359B/el unknown
- 1984-09-14 KR KR1019840005613A patent/KR850002477A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-09-14 PT PT79214A patent/PT79214B/pt unknown
- 1984-09-14 DE DE8484401824T patent/DE3465085D1/de not_active Expired
- 1984-09-14 DK DK439384A patent/DK439384A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-14 HU HU843473A patent/HU192994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 FI FI843617A patent/FI77243C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 AT AT84401824T patent/ATE28639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 EP EP84401824A patent/EP0143016B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-07-05 ES ES544919A patent/ES8607265A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE28639T1 (de) | 1987-08-15 |
| ZA846937B (en) | 1985-04-24 |
| HU192994B (en) | 1987-08-28 |
| AU3286184A (en) | 1985-03-21 |
| AU572888B2 (en) | 1988-05-19 |
| DE3465085D1 (en) | 1987-09-03 |
| HUT35253A (en) | 1985-06-28 |
| ES535899A0 (es) | 1985-12-01 |
| FI77243B (fi) | 1988-10-31 |
| ES8602724A1 (es) | 1985-12-01 |
| PT79214A (en) | 1984-10-01 |
| ES544919A0 (es) | 1986-05-16 |
| FI843617A0 (fi) | 1984-09-14 |
| KR850002477A (ko) | 1985-05-13 |
| EP0143016B1 (fr) | 1987-07-29 |
| JPS60142972A (ja) | 1985-07-29 |
| FR2552083B1 (fr) | 1986-05-09 |
| FI843617L (fi) | 1985-03-16 |
| DK439384D0 (da) | 1984-09-14 |
| PT79214B (en) | 1986-08-22 |
| ES8607265A1 (es) | 1986-05-16 |
| FR2552083A1 (fr) | 1985-03-22 |
| EP0143016A1 (fr) | 1985-05-29 |
| DK439384A (da) | 1985-03-16 |
| GR80359B (en) | 1985-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75816B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. | |
| US3381009A (en) | Triazole-(4,3-a)-pyridines | |
| FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| CS216927B2 (en) | Method of making the new aminothiazole derivatives | |
| KR880000180B1 (ko) | 디하이드로 피리딘의 제조방법 | |
| AU654969B2 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| CZ33794A3 (en) | Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| FI77243C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-alkynyloxi-2-hydroxipropyl)piperazin-1- yl-n-fenylacetamidderivat. | |
| FI64144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| FR2601366A1 (fr) | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| HU207515B (en) | Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
| FI70579B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva oximetrar | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| CS274441B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production | |
| EP0086564A1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| EP0356152B1 (en) | Quaternary ammonium salts | |
| CN100378086C (zh) | 哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用 | |
| Atkins et al. | Heterocyclic syntheses with isothiocyanatoformic esters and their derivatives | |
| Chawla et al. | Agents acting on the central nervous system. XII. 3-Tert-aminopropiophenones as central muscle relaxants and diuretics | |
| US3708473A (en) | 3,3-dichloro-2-oxopolymethylenimines | |
| AU634342B2 (en) | Novel imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RIOM LABORATOIRES - C.E.R.M. |