DE2107936C3 - Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
R1 0-C(Z)2
worin R Chlor oder Cr bis Cö-Alkylsulfonyloxy, Ri
und R2 jeweils Wasserstoff oder Cr bis Ct-Alkyl, das
ein Chlor oder ein Ci- bis Ce-Alkylsulfonyloxy tragen
kann, wobei die Alkylsulfonyloxy-Gruppe ein- oder zweimal im Molekül vorhanden ist und Z Wasserstoff
oder Methyl und η 2 oder 3 bedeuten.
2. 2-(2-MesyIoxyäthyIamino)-3-(2-chloräthy!)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan.
3. Pharmazeutische Fräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägerstoffen eine
Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff enthalten.
Als Immunsuppressiva werden Substanzen bezeichnet, welche in der Lage sind, die körpereigene
Immunabwehr zu unterdrücken oder doch zumindest herabzusetzen. Dieses therapeutische Vorgehen ist
indiziert bei allen Krankheiten, die auf einer Immunreaktion gegenüber körpereigenen Geweben beruhen
(sog. »Autoimmunkrankheiten«), sowie bei allen Transplantationen von Spenderorganen, um die körpereigenen
Abwehrreaktionen gegenüber dem fremden Organ zu reduzieren. Als Beispiele der Autoimmumkrankheiten
seien genannt: Lupus erythematodes, primär chronische Polyarthritis, nephrotisches Syndrom, Dermatomyositis,
chronisch aggressive Hepatitis.
Der gesamte Bereich der Autoimmunkrankheiten ist, wie der Bereich der Organtransplantation, diagnostisch
und therapeutisch ein völlig neuartiges Arbeitsgebiet der modernen Medizin. Spezifische Therapeutika
wurden noch nicht entwickelt. Therapeutisch eingesetzt wurden bisher Verbindungen, die primär für die
Krebs-Chemotherapie entwickelt worden waren und sich durch eine relativ unspezifische zytotoxische
Wirkung gegenüber allen schnell proliferierenden Geweben auszeichnen (sog. Proliferationsgifte). Als
Nebenwirkung bei der chemotherapeutischen Behandlung von Karzinomen bewirken diese Substanzen — wie
Azathioprin, Chlorambucil, 6-Mercaptipurin oder auch Cyclophosphamid — eine häufig die Therapie limitierende
Leukopenie. Die zugrundeliegenden Wir'kmechanismen variieren erheblich, zum Teil sind sie noch nicht
aufgeklärt.
Mit den vorliegenden Verbindungen ist es erstmalig gelungen, eine hohe Selektivität der immunsuppressiven
Wirksamkeit gegenüber dem leuko/.ytären (insbesondere
dem lymphozytären) System zu erzielen. Mit diesen Verbindungen wurde es sogar möglich, eine spezifische
Immuntoleranz zu erzeugen.
Alle Verbindungen, die bislang versuchsweise therapeutisch als sogenannte Immunsuppressiva eingesetzt
wurden, besitzen weder die Selektivität der Wirkung gegenüber dem Immunsystem noch die Eigenschaft,
eine spezifische Immuntoleranz zu induzieren. Vergleichende Untersuchungen sind daher unmöglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel I
N-C(Z)2
R-(CH2J11-N-P=O C(Z)2 (I)
R1 0-C(Z)2
worin R Chlor oder Cr bis C6-Alkylsulfonyloxy, Ri und
R2 jeweils Wasserstoff oder Cr bis Cr Alkyl ist, das ein
Chlor oder ein Cr bis C6-Alkylsulfonyloxy tragen kann,
wobei die Alkylsulfonyloxy-Gruppe ein- oder zweimal im Molekül vorhanden ist, und Z Wasserstoff oder
Methyl und η 2 oder 3 bedeuten.
Bevorzugt infoige einer hohen immunsuppressiven Wirkung sind Verbindungen der Formel II
N-CH2
R-(CHi)11-N-P=O
CH2 (H)
und der Formel III
O —CH2
CH2CH2Cl
N-CH2
N-CH2
R4-SO2-OCH2CH2NH-P=O CH2
O-CH2 (III)
in der R4 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in
gerader oder verzweigter Kette bedeutet. Aus dieser Gruppe von Verbindungen ist wegen ihrer besonders
hohen immunsuppressiven Wirkung die Verbindung der Formel 111 herausragend, in der R4 die Methylgruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine ausgesprochen immunsuppressive
Wirksamkeit (Immunsuppressiver Index > 1). Besonders stark ausgeprägt ist diese Wirksamkeit für die
Verbindungen entsprechend der Beispiele 1 und 18. In schwächerem Ausmaß ist sie bei den anderen
erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 7, 12, 15, 16, 19 und 23 nachgewiesen. Dies gilt auch für die
Verbindungen der Beispiele 26 und 27. Als Modell wurde die Immunwirkung bei der Brucella-Immunisierung
der Ratte benutzt. Die Standard-Substanz »Busulfan« [l,4-Bis-(methylsulfonyloxy)-butan] als
Hauptvertreter der Alkylsulfonsäureester vergleichend
(>o gegen Beispiel 1 geprüft, zeigt diese Wirksamkeit nicht.
Infolge der starken immunsuppressiven Wirksamkeit
konnten durch wiederholte Applikation eines Antigens bei gleichzeitiger Gabe eines Immiinsuppressivums die
immunkompetenten Zellklonc erschöpft und eine
ds Immuntoleranz beim immunologisch reifen Tier induziert
werden. Mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 18 war eine echte Immuntoleranz erreichbar. Aus den
Daten ist zu ersehen, daß die Kontrollgruppe auf die
Bruceila-Immunisierung mit einer Primär- und einer Sekundär-Antwort reagiert Bei den behandelten Tieren
unterbleibt die Bildung humoraler Antikörper gegen Brucelle abortus vollkommen, während gegen die
heterologe Immunisierung mit Listeria monocytogenes beide Tiergruppen gleichartig reagieren. Dieses Ergebnis
ist für die klinische Behandlung von Autoaggressionskrankheiten und im Rahmen der Transplantationschirurgie von größter Bedeutung.
Die als sogenannte Immunsuppressiva therapeutisch
eingesetzten Handelsprodukte Azathioprin [6-[(1-Methyl-4-nitro-imidazol-5-yl)-thio]-purin]
und 6-Mercaptopurin wurden von Botzenhardt und Lemmel
[Agents and Actions, 6 (1967) 596—601] an verschiedenen experimentellen Modellen vergleichend gegen die
Verbindung entsprechend Beispiel 1 geprüft Eine Unterdrückung der primären Immunantwon: auf unter
1% der Kontrollen kann bereits durch eine einmalige Gabe der Verbindung von Beispiel 1 erreicht werden,
welche 5% der DL50 entspricht. Im Gegensatz dazu sind nicht einmal die DL50-Dosen von Azathioprin bzw.
6-Mercaptopurin in der Lage, die Immunantwort auf unter 5% der Kontrollen zu unterdrücken. Auch die
sekundäre Immunreaktion wird von der Verbindung gemäß Beispiel 1 mit untoxischen Dosen auf weniger als
1% der Kontrollen herabgesetzt, während ein vergleichbarer Effekt der Suppression selbst bei Einsatz
der DL50 von Azthioprin oder 6-Mercaptopurin nicht erreichbar ist
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Das Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht z. B. darin, daß man
A) eine Verbindung der Formel IV
A) eine Verbindung der Formel IV
R4 Xi
worin R3 die gleiche Bedeutung wie R in Formel I hat
oder eine Hydroxygruppe ist, R4 die gleiche Bedeutung wie Ri in Formel I hat oder ein niedermolekularer
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxygruppe trägt und Xi ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chloratom ist,
mit einer Verbindung der Formel V
mit einer Verbindung der Formel V
(V)
umsetzt oder
B) eine Verbindung der Formel VI
R3-(CH2Jn-NH
K*
K*
mit einer Verbindung der Formel VII
IVI)
4
f
N-C(Z)2
X1-P=O C(Z)2
X1-P=O C(Z)2
0-C(Z)2
umsetzt oder
C) eine Verbindung der Formel VIII
C) eine Verbindung der Formel VIII
(VlI)
(CH2),
0-C(Z)2
(VIII)
worin R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel V und X, Z m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
H9Rf (IX)
umsetzt
und in erhaltenen Verbindungen der Formel X
N-C(Z)2
R3-(CH2)„-N-P=O C(Z), (X)
"θ-C(Z)2
1
R4
in denen einer oder mehrere der Substituenten R3 und
R4 eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen, eine oder mehrere dieser Hydroxygruppen in ein Halogenatom
oder in die Gruppe — OSC^Ri,, worin R(. eine gerade
oder verzweigt? Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umwandelt oder in Verbindungen der Formel
X, in denen keiner der Substituenten R3 und R4 eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen und einer oder
mehrere der Substituenten R3 und R4 ein Halogenatom
sind bzw. tragen, gegebenenfalls eines oder mehrere dieser Halogenatome durch Umsetzung mit einer
Verbindung der Formel Xl
MeOSO2R6
(XI)
worin Rt, die vorstehende Bedeutung hat und Me ein Metall der ersten oder zweiten Haupt- oder Nebengruppe
des periodischen Systems, vorzugsweise Silber ist, gegen die Gruppe —OSO2R6 austauscht.
Im allgemeinen werden die Umsetzungen in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem
niedermolekularen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem Äther,
wie Diäthyläther oder Dioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol,
durchgeführt. Dabei wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des
Reaktionsgemisches erhöhter Temperatur gearbeitet.
Das säurebindende Mittel wird zweckmäßig in einer
Menge von 1 oder 2 Moläquivalenten eingesetzt Als säurebindende Mittel sind basische Verbindungen
einsetzbar, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate und -bicarbonate und insbesondere tertiäre Amine, wie
Triäthylamin oder Pyridin.
Chlorierungsmittel zum Austausch aliphatisch gebundener Hydroxylgruppen gegen Chloratome sind dem
Fachmann ebenfalls bekannt. Verwendbar sind z. B. die Phosphorchloride, wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid,
Phosphoroxychlorid, die Schweflig- und Schwefelsäurechloride, wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid,
oder Phosgen. Wegen seiner leichten Handhabung wird für den Austausch vor Hydroxygruppen
gegen Chloratome bevorzugt das Thionychlorid verwendet.
Als übliche Trägerstoffe für pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Produkte der Formel 1
als Wirkstoff enthalten, sind bekannte, pharmakologisch inerte Produkte, wie sie für die Herstellung von
Tabletten, Dragees, Suppositorien urd Injektionslösungen bekannt sind, verwendbar.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind
durch IR-Spektren in ihrer Struktur belegt und zeigen u. a. charakteristische
P = O- Banden bei 1188-1275 cm-',
-C-SO3-C- Banden bei 1330-1376 cm-', 1165—
1175,905-975u.787-8u5 cm-'.
-P-O-C- Bandenbeica. 1050und975 cm"1 und
NH- Banden bei 3200-3300 cm-'.
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
In einer Lösung von 15,3 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
in
150 ml Methylenchlorid werden 8,9 g N-(2-Chlorälhyl)-amin-hydrochlorid
suspendiert und unter Rühren 14,9 g Triäthylamin zugetropft Man erhitzt noch zwei Stunden
ίο zum Sieden, saugt das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid
ab. Das Filtrat wird mit verd. HCL, H2O und
10°/oiger Sodalösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird bei Normaldruck
eingeengt und der Rückstand im Perforator mit
absolutem Äther extrahiert. Das 2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
kristallisiert nach dem Animpfen im Kühlschrank.
Ausbeute: 13,05 g = 71%d.Th.
Ausbeute: 13,05 g = 71%d.Th.
Fp.:39-41°C.
Eine Mischung von 13,05 g ('/20 Mol) der vorstehenden
Verbindung und 10,15 g (!/20 Mol) Silbermethylsuifonat
in 80 ml Acetonitril wird 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Silberchlorid ab. Das Acetonitril wird im Wasserstrahlvakuum
bei Normaltemperatur abdestilliert. Man schüttelt den öligen Rückstand mehrmals mit Äther aus,
löst dann in Chloroform und engt erneut ein, zuletzt im Hochvakuum.
Rohausbeute: 11,3 g = 70% d. Th. Die Reinigung erfolgt auf chromatographischem Wege
mittels Kieselgel. Man eluiert mit einer Mischung von 2 Teilen Benzol, 1 Teil Chloroform und 1 Teil Methanol.
Die isolierte Substanz wird aus Äther umkristallisiert. Fp.: 80-82° C.
Zu einer Lösung von 31,6g Äthanolamin und 57 g
Triäthylamin in 300 ml abs. Dioxan läßt man bei 15-18°C eine Lösung von 113,2 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
in 360 ml abs. Dioxan zutropfen. Nach einstündigem Rühren bei 30 —35°C wird das Triäthylaminhydrochlorid
abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird 3—4 mal mit je 100 ml
Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert das 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chlor-
äthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan als schwach gelbes Öl.
Ausbeute: 121,3 g = 97% d. Th.
Ausbeute: 121,3 g = 97% d. Th.
Eine Lösung von 121,3 g (0,5 Mol) der vorstehenden Verbindung und 50,6 g (0,5 Mol) Triäthylamin in 320 ml
Dioxan läßt man innerhalb von 30 Minuten bei 26-28°C in eine Lösung von 57,3 g (0,5 Mol)
Methansulfonsäurechlorid in 340 ml Dioxan unter Rühren zutropfen. Man versetzt das Reaktionsgemisch
mit 150 ml Äther und rührt noch 30 Minuten bei 10°C. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt
und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30—35°C eingeengt. Der mit Äther überschichtete ölige
Rückstand kristallisiert nach dem Animpfen im Kühlschrank. Man reinigt die Substanz durch Lösen in
Äthanol und Versetzen mit Äther, wobei die Substanz im Kühlschrank auskristallisiert. Durch Extraktion im
Soxhlet-Apparat mit Methylenchlorid-Äther erhält man ,.., die Substanz in farblosen Kristallen.
Ausbeute: IHg = 69% d. Th.
Fd.:81-82°C.
Fd.:81-82°C.
2-(2-Mesyloxyiithylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 22,4 g (V10 Mol) 2-(Äthylenimino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
in 95 ml abs. Äther läßt man innerhalb von 20 Minuten bei 25°C eine Lösung von 9,6g ('/io
Mol) Methansulfonsäure in 45 ml abs. Äther zutropfen, wobei sich zwei Phasen bilden. Die ätherische Phase
wird abdekantiert und die ölige Phase in 50 ml Isopropanol gelöst. Man verdünnt mit 50 ml Äther.
Beim Stehen im Kühlschrank und Animpfen kristallisiert die Substanz aus.
Ausbeute: 14,7 g = 46% d. Th.
Fp.:80-82°C.
Ausbeute: 14,7 g = 46% d. Th.
Fp.:80-82°C.
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Eine Lösung von 10,9 g (V20 Mol) 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
und 10,1g (1Ao Mol) Triäthylamin in 50 ml
Chloroform wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 11 g (V20 Mol) N-(Methyl-sulfonoxyäthyl)-amin-hydrochlorid
in 50 ml Chloroform getropft.
Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden bei 40°C. Nach 20stündigem
Stehen destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird mit Aceton
versetzt und abgekühlt. Das ungelöste Triäthylammoniumhalogenid-Gemisch
wird abgesaugt. Nach Verdampfen des Acetons und Überschichten des öligen Rückstandes mit Äther erhitzt man zum Sieden und fügt
soviel Aceton hinzu, bis eine klare Losung entsteht. Nach dem Abkühlen kristallisiert die Substanz aus.
Ausbeute: 5,5 g = 34°/od.Th.
Fp.: 80-820C.
Ausbeute: 5,5 g = 34°/od.Th.
Fp.: 80-820C.
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 9,8 g N-(2-Methylsulfonoxyäthyl)-phosphor-säureamiddichlorid
in 50 ml Methylenchlorid wird bei 25°C unter Rühren und zweiteiligem Kühlen eine Lösung von 6,6 g N,N-(2-Chloräthyl)-(3-hydroxypropyl)-aminhydrochlorid
und 11,6 g Triäthylamin in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt noch 1
Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 4O0C. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert
und das Triäthylaminhydrochlorid mittels Dioxan ausgefällt und abgesaugt. Das Filtrat wird
eingeengt, zuletzt im Hochvakuum.
Die Reinigung erfolgt analog Beispiel 2.
Fp.: 80-82° C.
Fp.: 80-82° C.
2-[(2-Mesyloxyäthyl)-äthylamino]-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,
3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 7,9 g N-Äthyl-äthanolamin und
9,4 g Triäthylamin in 75 ml abs. Dioxan wird unter Rühren bei 450C eine Lösung von 19,5 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrajydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
in 75 ml abs. Dioxan zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei 450C und anschließend 20 Stunden bei
Raumtemperatur. Nach der Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im
Wasserstrahlvakkum eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Äther gewaschen. Das 2-[(2-Hydroxyäthy!)-äthy!amino]-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
resultiert als gelbes, mittel viskoses Öl.
Ausbeute: 21,7 g = 89,5% d.Th.
Ausbeute: 21,7 g = 89,5% d.Th.
Zu einer Lösung von 21,7 g der vorstehenden Verbindung und 8,4 g Triäthylamin in 150 ml abs.
Dioxan läßt man unter Rühren bei 3O0C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 9,2 g Methansulfonsäurechlorid
zutropfen. Man suagt vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat im
Wasserstrahl vakuum ein. Das verbleibende Öl wird im Perforator eine Stunde lang mit Petrolather gewaschen
und anschließend 2 Stunden mit Äther extrahiert Nach Verdunsten des Äthers hinterbleibt ein ÖL das durch
Säulenchromatographie, wie in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt wird.
Ausbeute: 6 g
π J': 1,4950
Ausbeute: 6 g
π J': 1,4950
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-mesyIoxyäthyI)-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 13,05 g ('/20 MoI) gemäß Beispiel
2 hergestelltem 2-(2-ChloräthyIamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan
in
200 ml Acetonitril werden 203 g ('/io Mol) Silbermethylsulfonat
suspendiert Unter Luftfeuchtigkeits- und Lichtausschluß erhitzt man ca. 50 Stünden von 20 bis
1000C ansteigend, wobei die Reaktionsmischung gut gerührt wird. Die abgeschiedene Menge Silberchlorid
beträgt 12,4 g = 86% d. Th.
s Man zieht das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 40°C ab und schüttelt den Rückstand fünfmal mit
abs. Äther aus, löst dann in abs. Methylenchlorid und läßt 20 Stunden im Kühlschrank stehen. Man saugt vom
auskristallisierten Silbermethylsulfonat ab und engt das Filtrat erneut ein. Der ölige Rückstand wird dreimal mit
Methylenchlorid aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und eingeengt.
Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert ein dickflüssiges gelbes öl.
is Ausbeute: 7,4 g = 39% d.Th.
n«: 1,4955
n«: 1,4955
2-(2-Chloräthy!amino) 3-(3-mesyloxypropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 26,7 g Dipropanolamin und 42 g Triäthylamin in 120 ml abs. Dioxan läßt man innerhalb
einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 39,2 g 2-Chloräthylphosphamiddichlorid in 160 ml abs.
Dioxan zutropfen. Man rührt noch zwei Stunden und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab.
Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Man
neutralisiert mit HCl-Äther, trocknet und engt erneut ein. Das 2-(2-Chloräthylamino)-3-(3-hydroxy-propyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1.3.2-oxazaphosphorinan
resultiert als gelb-braunes öl.
Ausbeute:14,4 g = 28% d.Th.
Ausbeute:14,4 g = 28% d.Th.
Eine Lösung von 14,4 g der vorstehenden Verbindung
und 5,7 g Triäthylamin in 110 ml abs. Dioxan wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten
bei einer Temperatur von 3O0C mit einer Lösung von 6,45 g Methansulfonsäurechlorid in 65 ml abs. Dioxan
versetzt. Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Vakkum eingeengt.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von 1 Teil Isopropanol und 1 Teil Äther aufgenommen. Unter
gelegentlichem Anreiben läßt man 2 Stunden im Eisbad stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt,
mit einer Mischung von Isopropanol und Äther und dann mit Äther allein gewaschen.
Reinigung durch Extraktion im Soxhlet mit Äther.
Ausbeute:6,5 g = 34,6% d.Th.
Reinigung durch Extraktion im Soxhlet mit Äther.
Ausbeute:6,5 g = 34,6% d.Th.
so Fp.: 72° C.
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(3-chlorpropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 4,6 g Athanolamin und 7,6 g Triäthylamin in 55 ml abs. Dioxan läßt man bei
15 — 18° C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 17,6 g
2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-
oxazaphosphorinan in 55 ml abs. Dioxan zutropfen. Man rührt noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur,
filtriert das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Flltrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der
Rückstand wird mehrmals mit Äther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet Das 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(3-chlorpropy')-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan
resultiert als gebüches Öl.
Ausbeute:! 7 g = 84,8% d.Th.
Ausbeute:! 7 g = 84,8% d.Th.
Zu einer Lösung von 7,6 g Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Dioxan läßt man unter Rühren innerhalb von 20
Minuten bei 26 —28°C eine Lösung von 17 g der vorstehenden Verbindung und 6,7 g Triäthylamin in
60 ml Dioxan zutropfen. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im
Wasserstrahlvakuum eingeengt.
Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mittels eines Gemisches von Benzol/Chloroform/Methanol.
Das isolierte öl kristallisiert beim Abkühlen und wird zweimal aus Isopropanol umgelöst,
wobei schneeweiße Kristalle resultieren. Ausbeute: 7,9 g = 35,5% d. Th.
Fp.: 92-93° C.
Fp.: 92-93° C.
15 Beispiel 10
2-[(2-Mesyloxyäthyl)-(2-chloräthyl)-amino]-
3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxaza-
phosphorinan
Zu einer Lösung von 28,3 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-oxyäthyl)-aminohydrochlorid
und 35,5 g Triäthylamin in 150 ml Chloroform läßt man unter Rühren bei 28°C
innerhalb einer Stunde eine Lösung von 38,6 g
2-Chlor-3-(2-chIoräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
in 150 ml Chloroform zutropfen. Nach dem Abtrennen des Triäthylaminhydrochlorids
und Einengen des Filtrats wird der Rückstand im Perforator mit abs. Äther extrahiert. Nach Verdampfen
des Äthers resultiert das 2-(2-Chloräthyl)-(2-hydroxyät-
hyl)-amino]-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
als schwachgelbes öl. Ausbeute: 23 g = 42,5% d.Th.
Zu einer Losung von 8,65 g Methansulfonsäurechlorid in 200 ml abs. Dioxan wird unter Rühren bei 25°C
innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 23 g der vorstehenden Verbindung und 7,6 g Triäthylamin in
200 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das
Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das resultierende gelbe Öl wird im Perforator mit Äther extrahiert.
Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit eiskaltem verd. Ammoniumhydroxyd
und Wasser gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet
und erneut eingeengt. Die Reinigung des schwachgelben Öles erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel,
wie unter Beispiel 2 ausgeführt. Es resultiert ein farbloses öl.
Ausbeute: 10,5 g.
η J': 1,0526.
Ausbeute: 10,5 g.
η J': 1,0526.
Beispiel 11
2-(3-Mesyloxypropylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l
3,2-oxazaphosphorinan
55
Zu einer Lösung von 12,95 g Propanolamin-1,3 und
17,3 g Triäthylamin in 140 ml abs. Dioxan läßt man unter
Rühren bei 15— 18°C innerhalb von 50 Minuten eine Lösung von 37,4 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan in 140 ml abs. Dio-
xan zutropfen. Nach der Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im
Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand einige Male mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen
im Hochvakuum resultiert das 2-(3-HydroxypropylaminoJ-a-^-chloräthylJ-tetrahydro^H^-oxo-l^-oxazaphosphorinan als dickflüssiges, klares Öl.
Ausbeute: 38,6 g = 86% d.Th.
38,6 g der vorstehenden Verbindung und 15,5 g Triäthylamin in 120 ml abs. Dioxan läßt man in eine
Lösung von 17,2 g Methansulfonsäurechlorid in 120 ml abs. Dioxan unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei
28 —300C zutropfen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen
Triäthylaminyhdrochlorids wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit Wasser
aufgenommen. Mit Hilfe eines Ionenaustauschers Duolil (A 102) befreit man die Substanz von Verunreinigungen.
Das farblose Öl wird mit abs. Äther überschichtet und unter zeitweiligem Anreiben im Kältebad abgekühlt,
wobei die feste Substanz auskristallisiert. Diese wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 13,9 g.
Fp.: 59-60°C.
Ausbeute: 13,9 g.
Fp.: 59-60°C.
Beispiel 12
2-[Bis-(2-chlorathyl)-amino]-3-(3-mesyloxypropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 41,8 g Dipropanolamin und 57,7 g Triäthylamin in 200 ml abs. Dioxan werden bei
Raumtemperatur innerhalb einer Stunde 45,5 g N,N-Bis-(/?-chloräthyl)-phosphamiddichlorid
in 200 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum
eingeengt und der Rückstand im Perforator mit Äther extrahiert. Das 2-[Bis-(2-chloräthyl)-ami-
no]-3-(3-hydroxypropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
resultiert als farbloses, mittelviskoses öl.
Ausbeute: 16 g = 30,5% d.Th.
Ausbeute: 16 g = 30,5% d.Th.
16 g der vorstehenden Verbindung und 5,5 g Triäthylamin
in 45 ml abs. Dioxan läßt man unter Kühlung und Rühren innerhalb von 35 Minuten zu einer Lösung von
5,75 g Methansulfonsäurechlorid in 35 ml abs. Dioxan zutropfen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids
wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt und das resultierende Öl im Perforator 4 Stunden mit abs. Äther extrahiert. Der
nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird in einer Mischung von Methanol-Wasser
gelöst und '/2 Stunde über Duolit (A 102) stehen gelassen. Nach dem Filtrieren über Aktivkohle wird das
Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und im Hochvakuum über P2O5 getrocknet. Es resultiert ein
farbloses öl.
Ausbeute: 11,6 g.
η y: 1,5060.
Ausbeute: 11,6 g.
η y: 1,5060.
Beispiel 13
2-[Bis-(3-mesyloxypropyl)-amino]-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 38,8 g 2-Chlor-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan in 120 ml Methylenchlorid läßt man bei 26—28°C innerhalb von 40 Minuten
eine Lösung von 26,6 g Dipropanolamin und 26,4 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid zutropfen.
Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat eingeengt und der
Rückstand im Perforator mit Äther extrahiert Das 2-[Bis-{3-hydroxypropyl)-amino]-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan resultiert als gelbes öl.
Ausbeute: 50,4 g = 99% dTh.
50,4 g der vorstehenden Verbindung und 45 g Triäthylamin in 150 ml abs. Methylenchlorid werden zu
einer Lösung von 46 g Methansulfonsäurechlorid in
100 ml abs. Methylenchlorid unter Rühren innerhalb von 45 Minuten bei 32—34°C zugetropft. Nach
Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylamin hydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuurri eingeengt
und der Rückstand mit 100 ml Aceton aufgenommen, s Man filtriert und engt erneut ein. Das resultierende Öl
wird mit 250ml Chloroform aufgenommen. Anschließend wäscht man viermal mit je 100 ml Eiswasser,
trocknet über Na2SÜ4 und extrahiert im Perforator mit
Äther. Der ätherunlösliche Anteil wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, über Kohle filtriert und
eingedampft. Es resultiert ein gelbes öl.
Ausbeute: 30 g.
π : 1,4947.
Ausbeute: 30 g.
π : 1,4947.
Beispiel 14
2-[Bis-(3-mesyloxypropyl)-amino]-3-(2-chk>räthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 37,5 g Bis-(3-mesy!oxypropyl)-aminhydro-bromid
und 21,8g 2-Chlor-3-(2chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
in
200 ml abs. Dioxan läßt man innerhalb von 60 Minuten bei 35—400C eine Lösung von 21 g Triäthylamin in
60 ml abs. Dioxan zutropfen. Nach 16stündigem Stehen bei Zimmertemperatur saugt man vom ausgeschiedenen
Triäthylammoniumhalogenid-Gemisch ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein.
Das resultierende öl wird mit 200 ml Chloroform aufgenommen, 5mal mit je 50—60 ml Eiswasser
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und wieder
eingeengt. Das öl wird 2 Stunden im Perforator mit abs. Äther extrahiert. Man nimmt den unlöslichen Anteil mit
Methylenchlorid auf, filtriert über Aktivkohle und dampft erneut, zuletzt im Hochvakuum, ein. Es resultiert
ein dickflüssiges, gelbes öl.
Ausbeute: 17,6 g.
π y·. 1,5050.
Ausbeute: 17,6 g.
π y·. 1,5050.
B e i s ρ i e 1 15
2-[(3-Mesyloxypropyl)-(2-chloräthyl)-amino]-
3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxaza-
phosphorinan
Zu einer Lösung von 16,4 g N-(3-Oxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-aminhydrochlorid
und 19,6 g Triäthylamin in 120 ml Chloroform läßt man bei 26°C innerhalb einer
Stunde eine Lösung von 20,4 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
in
100 ml Chloroform zutropfen. Man rührt noch 2 bis 3 Stunden, saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid
ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird im Perforator mit Äther
extrahiert. Das 2-[(3-Hydroxypropyl)-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxa-
zaphosphorinan resultiert als farbloses, mittelviskoses ÖL
Ausbeute: 20,6 g = 69% d. Th.
Ausbeute: 20,6 g = 69% d. Th.
Eine Lösung von 20,6 g der vorstehenden Verbindung und 7,3 g Triäthylamin in 100 ml abs. Dioxan wird
tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei 30° C zu einer Lösung von 7,45 g Methansulfonsäurechlorid in
70 ml abs. Dioxan gegeben. Nach dem Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das
Filtrat auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, mit 40 ml Äther versetzt und mehrere Stunden im
Kühlschrank stehen gelassen, um weitere Verunreinigungen abzuscheiden. Nach dem Verdampfen des
Äthers wird das Öl im Perforator mit Petroläther gewaschen, mit Chloroform aufgenommen und einmal
mit Natriutnbicarbonat sowie dreimal mit H2O gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na2SO<
wird wieder eingeengt, zuletzt im Hochvakuum.
Es resultiert ein gelbes öl.
Ausbeute: 20,5 g.
η';;: 1,5048.
Es resultiert ein gelbes öl.
Ausbeute: 20,5 g.
η';;: 1,5048.
Beispiel 16
2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-mesyloxyäthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 32,9 g 2-Äthylenimino-3-(2-mesyloxyäthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
in 175 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb von 20 Minuten bei 300C eine Lösung von
26,5 ml HCL in Äther (159,7 mg/ml) unter starkem Rühren. Nach dem Eintropfen wird die Methylenchioridphase
von der zähflüssigen Ausfällung abdekantiert, über Kohle filtriert und im Vakkum eingeengt Man
nimmt das öl mit Methylenchlorid auf und versetzt mit so viel Äther, daß ein Lösungsmittelverhältnis von 1 :1
entsteht. Das ausgefallene öl wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und mit Äther versetzt und
diese Operation so lange wiederholt, bis das gefällte Öl sich nicht mehr in Methylenchlorid löst. Die vereinigten
Methylenchlorid/Äther-Auszüge werden über Kohlefiltriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende
öl wird in Methylenchlorid gelöst, 3mal mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen
des Lösungsmittels resultiert ein gelbes, viskoses öl. Ausbeute: 20,8 g.
n'S: 1,4967.
n'S: 1,4967.
Beispiel 17
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-5-dimethyltetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazophosphorinan
Zu einer Lösung von 10,6 g Äthanolamin und 17,8 g
Triäthylamin in 130 ml abs. Dioxan läßt man bei 500C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 34 g 2-Chlor-3-
(2-chloräthyl)-5-dimethyl-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
in 160 ml Dioxan zutropfen. Man erhitzt noch 4 Stunden auf 80°C und läßt anschließend
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids
wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand im Perforator mit Äther
extrahiert. Das 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chlor-
äthyl)-5-dimethyl-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
resultiert als farbloses öl.
Ausbeute: 27,1 g = 57,5% d. Th.
Ausbeute: 27,1 g = 57,5% d. Th.
Zu einer Lösung von 11,5 g Methansulfonsäurechlorid
in 90 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren eine Lösung von 27,1 g der vorstehenden Verbindung und 10,2 g
Triäthylamin in 120 ml abs. Dioxan innerhalb von 20 Minuten zufließen. Man fügt 75 ml Äther zu und saugt
das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid nach 1 Stunde ab. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird
das zurückbleibende öl im Perforator durch eine dreimalige Extraktion mittels einer Mischung aus
Methylenchlorid/Äther (1:3) gereinigt Es resultiert ein farbloses, dickflüssiges Öl.
Ausbeute: 15,8 g.
/IJ': 1,4912.
Ausbeute: 15,8 g.
/IJ': 1,4912.
Beispiel 18
2-(2-Äthylsulfonoxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 12,9 g Äthansulfonsäurechlorid in 70 ml abs. Dioxan wird innerhalb von 20 Minuten bei
28 —300C unter Rühren eine Lösung von 24,3 g gemäß
Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chloräthylJ-tetrahydro^H^-oxo-I.S^-oxazaphosphorinan
und 10,1 g Triäthylamin in 60 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach lstündigem Stehen und Abkühlen wird
das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Lösungsmittel zieht man im Vakuum ab, reinigt den öligen
Rückstand im Perforator durch Extraktion zunächst mit Äther und dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther
(2:1). Die Ätherphase wird verworfen. Aus dem Methylenchlorid/Äther-Extrakt kristallisiert die
Substanz nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Stehen im Kühlschrank. Die Verbindung wird aus
Methanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 10 g.
Fp.:62-64°C.
Ausbeute: 10 g.
Fp.:62-64°C.
Beispiel 19
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-methyl-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 2,8 g Äthanolamin und 4,6 g Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan wird eine Lösung von
10,6 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-6-methyltetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
in 50 ml abs. Dioxan bei 200C zugetropft. Man rührt noch 6 Stunden bei
Raumtemperatur und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum
eingeengt und der Rückstand mehrere Male mit Äther gewaschen. Man extrahiert noch im
Perforator mit Äther. Das 2-(2-Hydroxy-ä'thylamino)-3 - (2 - chloräthyl) - 6 - methyl - tetrahydro - 2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
resultiert als gelbes Öl. Ausbeute: 7 g = 59,4%- d.Th.
In eine Lösung aus 7 g der vorstehenden Verbindung und 2,8 g Triäthylamin in 150 ml absolutem Dioxan
tropft man unter Rühren und Wasserkühlung 3,1 g Methansulfonsäurechlorid in 30 ml absolutem Dioxan
ein. Man saugt vom ausgefallenen Triäthylaminhydro chlorid ab, filtriert über Aktivkohle und zieht das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird 3ma! mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherauszüge mehrere
Tage im Kühlschrank stehen gelassen, wobei die Substanz auskristallisiert. Man saugt ab und kristallisiert
ausCH2Cl2/Äther(l :l)um.
Ausbeute: 2g = 22% d. Th.
Fp.: 1040C
Beispiel 20
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-äthyl-tetrahydro-2H-2-OXO-13,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 19 g 2-Äthylenimino-3-äthyl-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan in 200 ml
abs. Äther läßt man unter Rühren bei 5—100C eine
Lösung von 9,6 g Methansulfonsäure zutropfen, bis ein pH-Wert von 3—4 erreicht ist Nach 15 Minuten Rühren
wird die überstehende Ätherlösung von ausgeschiedenem öl abdekantiert und das öl in abs. Methylenchlorid
gelöst Man filtriert über Aktivkohle und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird im
Perforator mit einer Mischung von 250 ml Äther-Methylenchlorid (1:1) extrahiert. Nach Stehen im Kühlschrank
kristallisiert die Substanz aus. Die Substanz kann aus Äther-Methylenchlorid umkristallisiert werden.
Ausbeute: 9 g.
Fp.: 1040C.
Fp.: 1040C.
Beispiel 21
2-[(2-Mesyloxyäthyl)-2-(chloräthyl)-amino]-
3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-OXO-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Suspension von 12 g N-(2-Mesyloxyäthyl)-N-(2-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid
und 6,5 g N-(3-Oxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-aminhydrochlorid in 90 ml Methylenchlorid läßt man unter Rühren und
zeitweiliger Kühlung innerhalb von 15 Minuten bei 25°C eine Lösung von 11,4 g Triäthylamin in 60 ml
Methylenchlorid tropfen. Man rührt noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur und engt anschließend im Wasserstrahlvakuum
ein. Der Rückstand wird mit abs. Dioxan versetzt und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid
abgesaugt, das Filtrat über Aktivkohle filtriert und erneut im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Man
nimmt das resultierende öl mit Methylenchlorid auf, wäscht abwehselnd 2mal mit Eiswasser, 0,01 n-HCl
und verd. NaHCCh-Lösung. Nach dem Trocknen über Na2SC^ wird die Methylenchloridlösung im Wasserslrahlvakuum
eingeengt, das resultierende Öl mehrmals mit abs. Äther ausgeschüttelt und schließlich im Hochvakuum
getrocknet.
Es resultiert ein schwach gelbliches Öl. Ausbeute: 5,7 g.
nh': 1,0538.
Es resultiert ein schwach gelbliches Öl. Ausbeute: 5,7 g.
nh': 1,0538.
2-[(3-Mesyloxypropyl)-(2-chloräthyl)-amino]
-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-OXO-1,3,2-oxazaphosphorinan
12 g N-(3-Mesyloxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amiddichlorid
werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 6,3 g N-(3-Oxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-aminhydrochlorid suspendiert. Unter Rühren und
Kühlung läßt man bei 25°C eine Lösung von 11 g
Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid zutropfen. Anschließend wird noch 4 Stunden bei Zimmertempera
tur gerührt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit abs. Dioxan
aufgenommen und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Man filtriert über Aktivkohle und
engt erneut im Wasserstrahlvakuum ein. Das resultierende öl wird dreimal mit abs. Äther ausgeschüttelt und
im Hochvakuum getrocknet. Es resultiert ein gelbliches öl.
Ausbeute: 6,1 g.
n«: 1,5046.
2-(2-Propylsulfonoxyäthylamino)-3-(2-chIoräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan
rid in 70 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren und
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chIoräthyl)-tetrahydro-
2H-2-oxo-13.2-oxazaphosphorinan und 10,1 gTriäthyl-
amin in 170 ml abs. Dioxan zulropfen. Man rührt noch kurze Zeil bei 300C, versetzt mn 60 ml abs. Äther, kunit
auf 100C ab und rührt eine halbe Stunde weiter. Das ausgeschiedene Triätbylaminhydrochlorid wird abgesaugt,
das Filtrat über Aktivkohle filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Den öligen Rückstand
extrahiert man im Perforator mit einer Mischung von Äther-Methylenchlorid (1 :1). Aus dem Extrakt kristallisiert
die Substanz im Kühlschrank beim mehrmaligen Anreiben aus. Man kristallisiert aus dem genannten
Lösungsmittelgemisch um.
Ausbeute: 14 g.
Fp.: 78° C.
Ausbeute: 14 g.
Fp.: 78° C.
B e i s ρ i eI 24 ι s
2-[Bis-(2-mesyloxyäthyl)-amino]-3-(2-mesyloxyäthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 16,1 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphamiddichlorid
in 50 mi Chloroform läßt man bei 20° C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 10,9 g
N-2-Chloräthyl-aminopropanol und 20 g Triethylamin
in 150 ml Chloroform zutropfen. Man erhitzt noch einige Stundem zum Sieden, kühlt auf 00C ab und saugt
das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab. Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand mit Äther
aufgenommen, filtriert und die Lösung wieder eingeengt. Das 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chlor-
äthyl)-tetrahydro-2H-2-oxG-l 3,2-oxazaphosphorinan resultiert als öl, das beim Animpfen erstarrt.
Ausbeute: 16,2 g = 80% d. Th.
Fp.: 50—51°C.
Fp.: 50—51°C.
Eine Lösung von 16,2 g der vorstehenden Verbindung und 36,6 g Silbermethylsulfonat werden in 150 ml abs.
Acetonitril gelöst und unter Ausschaltung von Lichteinwirkung 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Man saugt das ausgefallene Silberchlorid ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand
wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Man filtriert und schüttelt das Filtrat zweimal mit Eiswasser, 0,01
n-HCI und verd. NaHCÖ3-Lösung aus. Nach dem Trocknen über Na2SO<
und Filtrieren über Aktivkohle wird erneut im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand
mehrmals mit abs. Äther durchgeschüttelt und das Öl im Hochvakuum getrocknet Es resultiert ein farbloses Öl.
Ausbeute: 10,8 g.
η;-. 1,4905.
Ausbeute: 10,8 g.
η;-. 1,4905.
B e i s ρ i e 1 25
2-(2-IsopropylsulfonoxyäthyIamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-13,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 143 g Isopropansulfonsäurechlorid in 70 ml Dioxan läßt man bei einer Temperatur
von 28—3O0C eine Mischung von 243 g gemäß Beispiel
1 hergestelltem 2-{2-Hydroxyäthyl-amino)-3-(2-chioräthyl)-tetrahydro
2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan und 10,5 Triäthylamin in 75 ml Dioxan innerhalb von 25
Minuten zutropfen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das !lösungsmittel
im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der ölig Rückstand 2 Stunden mit Äther im Perforate
gewaschen. Anschließend extrahiert man zweimal m einer Mischung aus Methylenchlorid-Äther. Nach der
Filtrieren über Aktivkohle und Einengen der Lösun erhält man ein klares gelbliches und dickflüssiges öl, da
säulenchromaiographisch über Kieselgel in Methj
lenchlorid gereinigt werden kann.
Ausbeute: 16,4 g = 47% d.Th.
77 :1,4927.
Ausbeute: 16,4 g = 47% d.Th.
77 :1,4927.
2-(2-n-Pentylsulfonoxyäthylamino)-3-(2 chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 17,1 g n-Pentylsulfonsäurechlo
rid in 75 ml Dioxan läßt man unter Kühlung und guten Rühren eine Lösung von 24,3 g gemäß Beispiel 1
hergestelltem 2-(2-Hydroxy-3ihylamino)-3-(2-chlor
äthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan und 10,5 g Triäthylamin in 90 ml Dioxan zutropfen
wobei die Temperatur nicht über 35°C steigen soll. Mar rührt ncch eine halbe Stunde, saugt das ausgeschiedene
Triäthylaminhydroclilorid ab und engt das Filtrat irr Wasserstrahlvakuum ein. Das resultierende öl wird ir
Chloroform gelöst, mit verd. HCI, NaHCO3-Lösung unc
Wasser gewaschen und erneut eingeengt. Hieraui extrahiert man den Rückstand mit Äther im Perforator
Aus dem ätherischen Extrakt kristallisiert die Substan; beim Stehen im Kühlschrank aus. Man kristallisiert au;
Äther um.
Ausbeute: 10,5 g = 27,8% d. Th.
Fp.: 59-60°C.
Fp.: 59-60°C.
Beispiel 27
2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(3-chlorpropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
Zu einer Lösung von 9,8 g N-(2-Mesyloxyäthyl)-phos phorsäureamiddichlorid in 50 ml Methylendichloric
wird bei 25°C unter Rühren und zeitweiligem Kühler eine Lösung von 5,1g Dipropanolamin und 11,6{
Triäthylamin in 150 g Methylendichlorid zugetropft Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur
Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abde stilliert und das Triäthylaminhydrochlorid durch Verset
zen mit Dioxan ausgefällt und abgesaugt. Man engt da: Filtrat wieder im Hochvakuum ein. Der ölige Rückstanc
wird ohne weitere Reinigung in 80 ml Chloroforrr gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 13m
SOCI2 in 20 ml Chloroform versetzt. Nach Beendigunj
der Reaktion wird die Lösung mit 0,1 N-Salzsäure unc anschließend mit verd. Natriumbicarbonatlösung gewä
sehen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach den Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rück
stand wird gemäß Beispiel 9 säulenchromatographiscl gereinigt.
Ausbeutet g = 60% d. Th.
Fp.: 92-93° C.
Fp.: 92-93° C.
809 623/149
Claims (1)
1. Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-l,3,2-Oxazaphosphorinanen
der Formel 1
N-C(Z),
R-(CH;)„-N-P=O
C(Z)2 (I)
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