DE2107936A1

DE2107936A1 - Alkylsulfonsäureester 1,3,2oxazaphospha-cyclischer Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2107936A1
Application number: DE19712107936
Authority: DE
Inventors: Herbert Prof.Dr. 6900 Heidelberg; Bourseaux Friedrich Dr. 4812 Brackwede; Potel Jürgen Prof. Dr. 4813 Gadderbaum; Brock Norbert Prof. Dr. 4801 Uerentrup Arnold
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1971-02-19
Filing date: 1971-02-19
Publication date: 1972-09-07
Also published as: AT311381B; DE2107936B2; JPS5843396B2; ZA72740B; JPS5697293A; SU518137A3; SU453845A3; JPS591716B2; GB1341170A; DE2107936C3; CS167967B2; SU461510A3; JPS5697294A

Description

42 950

Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik, BracKwrte (Westfalen), Bielefelder Str. 79-91

Alkylsulf onsäureestor 1*73, 2--o:-'.?.zaphcapha-cycliBcher Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate.

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkylsulfensäureester 1,3,2-oxazaphospha-cycliöcher Verbindüngen, die sich durch eine iinmunsupprpssive ¥irks aml-e.it auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die erfindungsgeinäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

'.«/orin R ein Haiogen-jtorn, vorzugsweise ein Chloratora, oder eine IJi ocleraLkyJ ijui i'onr-äuregruope mit gerader oder ver-

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BAD ORIGINAL

zweigter Niederalkyl-Kette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, FL und Rp Wasserstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Niederalkylsulfonsäuregruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Niederalkyl-Kette tragen kann, wobei R. und R₀ gleich oder verschieden sein können und die Niederalkylsulfonsäuregruppe mindestens einmal im Molekül der Formel I vorhanden ist, und X Sauerstoff oder Schwefel, Z Viasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und η und m zv/ei oder drei bedeuten.

Wegen ihrer guten Verträglichkeit sind die Verbindungen der allgemeinen formel I bevorzugt, in denen X Sauerstoff bedeutet. Besonders bevorzugt infolge einer hohen immunsuppressiven Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

- GH

R-(CH₂)_n-N-P =0 CH₂ R₄ 0 - CIV

vrorin R, R₁, R₂ und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen.

BAD

Insbesondere bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel III -

CH₀CH₀Cl
1 d- 2

^T — CIi

Rz-SO₀-OCH₀CH₀KH-P = 0 CH₀ IH

ti 2. 2 2, ,2.

in der R,. ein unsubstituierter Niederalkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatoiaen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet. Aus dieser Gruppe von Verbindungen ist wegen ihrer besonders hohen iimnunsuppressiveiT \iirkung die Verbindung der Formel III herausragend und dalier besonders bevorzugt, in der R₇- die Methylgruppe ist.

Es ist überraschend, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I eine starke Immunsupression zeigen, die bisher bei Alkylsulfonsäureestern nicht bekannt geworden ist. Insbesondere die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1, 19, 25, 27 und 28 bewirken eine weitgehende bis vollständige Unterdrückung der Antikörperbildung bis zum ?. Tag nach der Antigengabe. Als Modell wurde die Immunwirkung bei der Brucel3.a-Immunisierung der Ratte benutzt.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I lassen sich nach vorbekannt.en Kethcden herstellen. Das Verfahren zur Herstellung der er.fi ndur-gs gemäß er. Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, riaß man

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BAD ORIGINAL

A) eine Verbindung der allgemeiner» Forriel IV

R-,-(Clip) -N-P = X IV

^J I \

worin R, die gleiche Bedeutung vrio R in Formel I hat oder eine Hydroxygruppe ist, R^ die gleiche Bedeutung wie R^ in Formel I hat oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxygruppe trägt, η und X die gleiche Bedeutung wie in Formen. I haben und X^ ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formol V

R₅-HN -f-C-f-OH

Z /

ra

worin R^ die gleiche Bedeutung wie R_/+ in Formel IV hat und Z und m die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben,
umsetzt oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

₂)_n-NH
K

vor-j.η H-. and R, die bleiche Eedeut-ung-v.^rie in Formel j.V und ε die gleiche .Bedeutung vie in Formel I haben, mit einer Verbindung aer allgemeinen Formel VIl

VII

worin '.I* axe ^leic: c· Bodeut.m^ irie :ln Formel IV, Rcdie gieicho Bedeutung ν/Le in Formel V und X, Z und n oie gleiche Bedeu/^:.:uirf wie x.n Formel I haberi UEiS etzt oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Forinel VIII

vii:

worin R_r die gleiche Bedeutung wie in Formel V und X, Zf m und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX R₃ U _Ιχ

worin Ay die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat,

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umsetzt

und in erhaltenen Verbindungen der Formel X

R₃-(CHy)_n-H-P^ X pc; X

^{1 V}"^ \_Z .

in denen einer oder mehrere der Sub r> ti tu ent en R-,, R^ und R_r eine Itydroxygru.ppe sind bzw. tragen, in an sich bekannter Weise eine oder mehrere dieser Hydroxygruppen in ein Halogenatora oder in die Gruppe - OiJOpRg, worin Rg eine gerade oder verzweigte Niederalkylgruppe rn.it 1-6 Kohlenstoffatomen ist, umwandelt oder in Verbindungen der Formel X, in denen keiner der Substituenten R,, R^ und Rc eine Hydroxylgruppe sind bzv/. tragen und einer oder mehrere der Substituenten R-., R^ und R_r ein Halogenatom sind bzv/. tragen, gegebenenfalls eines oder mehreredieser Halogenatome durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

MeOSO₂R₆ XI

worin Rr die vorstehende Bedeutung hat und Me ein Metall der ersten oder zweiten Knupt- oder Nebenf,nippe des periodischen Systems, vorzugsweise Silber ist, gegen die Gruppe -OSO₂Rg austauscht.

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-P₇,,/- —./eise v/erden die Umsetzungen in einem inerten

smittel v.-io Acetonitril oder einer* niedermolekun Halogenkohlenwasserstoff, v;ie Chloroform oder ^3
xichlorid, oder in einem Äther, wie Diäthyläther oder
Jioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie
Benzol oder Toluol, durchgeführt. Dabei wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Reaktionsgemisches erhöhter Temperatur gearbeitet.

Das säurebindende Mittel wird zweckmäßig in einer Menge von T oder 2 Moläquivalenten eingesetzt. Als säurebindende Mittel sind zahlreiche, dew Fachmann bekannte basische Verbindungen einsetzbar, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonatp und
-bicarbonate und insbesondere tertiäre Amine, wie Triethylamin oder Pyridin.

Halogenierungsmittel zum Austausch aliphatisch gebundener
Hydroxylgruppen gegen Halogenatome sind den Fachmann ebenfalls bekannt. Verwendbar sind z.U. die Phosphorhalogenide, wie Phosphort.richlorid oder Fhosphortribromid, Phosphcrpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybronid, die
Schweflig- und Schwefelsäurehalogenide, wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid, oder Phosgen. Wegen seiner leichten Handhabung V7ird für den Austausch von Hydroxygruppen gof;on Chioratome bevorzugt das Thionylchlorid ^erv.-endot.

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Als übliche Trägerstoffe .für pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Produkte der Forraol I als wirkstoff enthalten, sind dem Fachmann bekannte, pharmakologisch inerte Produkte, v/ie sie für die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Injektionslösungen bekannt sind, verwendbar.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die erhaltenen erfindungspemäßen Verbindungen sind durch IR-Spektren in ihrer Struktur belegt und zeigen u.a. charakt eri sti ε ehe

P=O - Banden bei 1183 - 1275 cm"¹,

-C-SO₃-C- Banden bei 1330 -1376 cm"¹, 1165-1175, 905-975 u. 787- -P-O-C- Banden bei ca. 1050 und 975 cm und /805 cm""¹, NH - Banden bei 3200 - 3300 cm"¹.

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Bsispiel 1

2~ (2--Hesyloxyäthylam ino)-3- (2-ch.lo räthy 1 )-te t rah/ dro-2IT-·; ,3,2-oxazap}K)Sghoriri-2-oxid

Zu einer Lösung von 31,6 g Äthsnolamin und 57 g Triäthylamln in 300 ral abs. Dioz.an läßt man bei 15 - 1B° C eine Lösung von 113,2 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)~tetrahyd--o-2H~1,3,2-oxa-zaphosphori n-2-oxid in 3"5t3 ml abs. Dicxan zutrqfen, ITach einsttindigem Rühren bei 30 - 35° C wird ät.a Triäthyiaminhydroohlorid abgesaugt und das Filtrat if- Wassersxrahlva-Xuam eingeengt. Der Rückstand wird 3-4 «'al mit je 100 ml Äther gewaschen. Wach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert das 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3~(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid als schwach, gelbas Öl.

Ausbeute: 121,3 g = 97 $> d. Th.

Eine Lösung von 121,3 g (0,5 Mol) der vorstehenden Verbindung und 50,6 g (0,5 Mol) Triethylamin in 320 ml Dioxan läßt man innerhalb von 30 Minuten bei 26 - 28° C in eine Lösung von 5713 g (0,5 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 340 ml Dioxan unter Rühren zutropfen. Man versetzt dac Reaktionagemisch mib 150 ml Äther und rührt noch 30 Minuten bei 10° C. Das ausge« faLlene Tri äthy 1 am mhy dro chlor! d wird abgesaugt und das Filtrat im Waouerstrahlvaii-uura bei 30 - 35 ' C eingeengt. Der mit Äther übersrjh.i uht.ete ölige Rücke tand kr.i atallisi ort nach dem AiiJiipft-n ira Kühlschrank. Man ruinigt die Substanz durch Lösen in Äthciijüi und Versetzen mit ALhex¹, wobei die Substanz Jm

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- ίο -

Kühlschrank auukristallii-siurl. Durch Extraktion λια Soxhiet-Apparat mit Methyleniu^chlorid-iiher erhält man die Substanz; in schönen farblosen Kristallen.
Ausbeute: 111 g ^ 69 ^ ά.Th.
Fp. : 81 - 82° C.

Boisp_ieI 2

2-(2-Me3yloxyäfhylamiu:;)-3"(2·-chloräthyl) - tetrahy dro-2H-1 ,3,2-oxasaphosphorin-2-o? iä

In einer Lösung von 15,3 g 2-Chior-3-(2-c-.loräthyl )-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphocphorin~2-oxid ' in 1 '-jü ml Methylenchlorid werden 8,9 g H-(2-Chloräthyl )-runin-hydro Chlorid suspendiert vuid unter Rühren 14,9 g Triäthylamin zugetropft. Man erhitzt noch zwei Stunden zum Sieden, saugt das ov?!gefallene Triäthylaminhydrochlorid ab. Da3 PiItx*at wird mit verd. HCl, HpO \mä 10 ^-iger Sodalösung gewaschen. Kach dem ^fJ^;rocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird l»ei Normaldruck eingeengt und äer Rückstand im Perforator mit absolutem Äther extrahiert. Das 2-(2-ChIoräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1 ,3,2-oxazaphosphorin-2—oxid kristallisiert nach dem Animpfen im Kühlschrank.

Ausbeute: 13,05 g = 71 $ d.Ih.
Fp.: 39 - 41° C.

Eine Mischung von 13,05 g (1/20 Hol) der vorstehe>aen Verbindung und 10,15 g (1/20 Mol) Silbermethyldulfonat in <3Ü ml Acetonitril v/ird 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

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Mach, dem Erkalten saugt man das ausgefallene Silberchlorid ab. Das Acetonitril wird iia Wassersti'ahlvakuum bei Kor mal -temperatur abdestilliert. Man schüttelt den öligen' Rückstand mehrmals mit Ätfcer aus, löst dann in Chloroform und engt erneut ein, zuletzt im Hochvakuum.
Rohausbeute: 11,3 g = 70 # d. Th.

Die Reinigung erfolgt auf chromatographischem Wege mittels Kieselgel. Man eluiert mit einer Mischung von 2 Teilen Benzol» 1 Teil Chloroform und 1 Teil Methanol. Die isolierte Substanz wird aus Äther umkristallisiert.
Pp.: 80 - 82° C.

Beispiel 3

2-(2-Hesyl·oxyäthyl·amino )-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,5,2-oxazapho nphori n-2-oxid♦

Zu einer Lösung von 22,4 g (1/10 Mol) 2-(Äthyleninino)-3-(2-ehloräthyl)-tetrahydro-2H-1, 3» 2-oxazaphosphorin-2-oxid in 95 ml abs. Äther läßt man innerhalb von 20 Minuten bei 25° C eine Lösung von 9»6 g (1/10 Mol) Methansulfonsäure in 45 ml abs. "Äther zutropfen, wobei sich zwei Phaser bilden. Die ätherische Phase wird abdekan;fciert und die ölige Phase in 50 ral Isopropanol gelöst. Man verdünnt mit 50 ml Äther. Beim Stehen im Kühlschrank und Animpfen kristallisiert die Substanz aus.

Ausbeute: 14,7 g = 46 f> d. Th.
Pp.: 80 - 82° C.

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2- (2-Hes.yloyyäth7/-lair4no )-3- (2-chloräth,yl· )-tetrahydro--2H-1, 3. ?.- oxazaphosphorin-2-oxid_

Eine Lösung von 10,9 g (1/20 Hol) 2-Chlcr-3-(2-chloräthyl )-tetrahydro-2H-1 , 3>2~oxuz;aphosphorin-2-oxid und 10 ^1 g (1/10 Mol) !I'riäthylamin in 50 mi Chloroform wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 11 g (1/20 Mol) H-(Kethyl-sulfonoxyäthyl)-amin-hydroChlorid in 50 ml Chloroform getropft.

Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden bei 40° 0. JIa ch 2 0-st und i gem. Stehen destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Oer Rückstand wird mit Aceton versetzt und abgekühlt. TJas ungelöste Triäthylammoniuffihalogenid-Geuiiscli wird abgesaugt. Kach VeJ:ds^pfen des Acetons und Überschichten des öligen Rückstandes mit Äther erhitzt man zum Sieden und fügt soviel Aceton hinzu, bis eine klare Lösung entsteht. Kach dem Abkühlen kristallisiert die Substanz aus.

Ausbeute: 5,5 g = 34 % d. Th.
Fp.: 80 - 82° C.

Beispiel 5

2- (2-Mes.yloxyäth.yl am ino ) -3- (2- chI ο r M thy 1) -1 ο t rahy dro -2H--i, 3, 2-oxazajhunp hoi'i η-Π-oxid

Zu ejner Losung von ¹J,8 g üi-(2-Methyl!3Ulfoiioxyüthyl )-p}3osplivi!·- säureamiddichiuivid in ^f50 ml Metnvi t nchJ ori d wird bei £.v>^v C

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unter Rühren und zeitweiligem Kühlen eine Lösung von 6,6 g U, 1-1-(2-ChI oräthyl )-(3~hydroxypropyl J-aminhy drochlorid und 11,6 g Triethylamin in 150 ml Kethylencblorid augetropft. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Ständen be: 40 C. Daß Lös"mgsmittel wird im Wassers fcr ah Ivcäuuiu abdestilliert uud das [DriäthyiaminhydroChlorid mittels Dioxan ausgefällt und abgesaugt. Dao FiItrat wird eingeengt, zuletzt im Hochvakuum.

Die Reinigung erfolgt analog Beispiel 2. Fp.: 80 - 82° C

Be₁: spiel 6

2-/lf2-Mesyloxyäthyl)--ethylamino/^- (2-chloräthyl )-tetrahydro-

2H-1 ,3>2-oxazaphosphorir.i-2-o^_ci_ci_

Zu einer Lösung von 7,9 g N-Äthyl-äthanolamin und 9,4 g Triäthylamin in 75 ml abs. Dioxan wird unter Rühren bei 45° C eine Lösung von 19>5 g 2-Chlor-3~(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-OXaZaPhOSPhOrIn^-oxid in 75 ml abs. Jjioxan zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei 45° 0 und anschließend 20 Stunden bei Raumtempo ratur. Uach der Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids vvird dap FiItrat im Wasyerstrahlvakuum eingtiengb und der Rückstand mehrmals mit Äther gewaschen. Lau 2-_//j2-Hydroxyät-hy'J )-äthylauiino7-3-- (2~chloräthyl )-tötrahydro-2H-1,3,2~oxazaphosphorin-2-oxid resultiert als gelbea, mitte] vidicon es öl.
Auabeut.-.·: 21,7 /J = H¹J, 5 $> d. lh.

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Zu einer I₁DSUrLg. von 21,7 g der vorstehenden Verbindung und 8,4 g Tri äthyla^rnin in 150 ml abs. Dioxan läßt mau unter

ο ^y

Rühren bei 30 C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 9,2 (r KethonsulfoncKi.reciiloriö zutropfen. Kan saugt vom ausgesehiedenon Triäthylaniinhydrochlorid ab und engt, das FiItrat im Wasserstrahl.!vakuum ein. Dao verbleibende Öl wird im Perforator eine Stunde lang mit Petrolather gewaschen und anschließend 2 Stunden mit Äther extrahiert. !lach Verdunsten den Äthers hint erb le J. bt ein Öl, das durch Säulen ohr o.üa tographie, v,.;e in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt wird. Ausbaute: 6 g
n²^: 1,4950

Beispiel 7

2- (2-Me5.yloxyäthylamino )-3- (2-mesyloxyäthyl)-tetrahydro-2H--1_? 3,2-oxazaphosphorin-2-oxid

Zu einer Lösung von 13,05 g (1/20 Mol) gemäß Beispiel 2 hergestelltem 2- (2-Chloräthylamirio)-3- (2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in 200 ml Acetonitril wei'den

20.3 g (1/10 Mol) Silbermethylsulfonat suspendiert. Untex· Luftfeuchtigkeit s- und Lichtausschluß erhitzt man ca. 50 Stunden von 20 bis 100° C ansteigend, wobei die xteaktionsmischung gut gerührt wird. Die abgeschiedene Menge SilberChlorid beträgt

12.4 g = 86 ^ d. Th.

Man sieht das Lösungsmittel im Wasserstrahl !vakuum bei 40' ab und schüttelt den Rückstand fünl'mal mit abs. Äther aus,

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löst dann in abs. Hethylench.lo.cici und läßt 20 Stunden im Kühlschrank stehen. Man saugt vom auakristallisierten SilbermethylsuIfonat ab und engt das Filtrat erneut ein. Ddr ölige Rückstand vird dreircal mit I-iethylenchlorid aufgenommen, über Aktivkohle fjitriert und eingeengt.

Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert ein dickflüssiges gelbes Öl.

Ausbeute: 7,4 g = 39 fi d. Th.

n²^: 1,4955

Beispiel 8

2- (2-Chloräth.ylamijnc )-3- (3-niüsyloxyprop.yl )-tetrahydro-2H-I > 3 _r2 oxazaphoBphorin—2—oxid

Zu einer Lösung von 26,7 g Dipropanolamin und 42 g Triäthylamin in 12U ml abs. Dioxan läßt Dian innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 3912 g 2-Chloräthylphosphamiddichlorid in 160 ml abs. Dioxan autropfen. Man rührt noch zwei Stundea und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydroehlorid ab. Das Filtrat wird im Wasoerstrahlvakuum eingeengt und der Rückstiind mit Chloroform aufgenommen. Man neutralisiert mit HCl/Äther, trocknet und engt erneut ein. Das 2- (2-Chl oräthyl aia ino) -3- (3-hy dro xy-pr opy 1) - te trahy dro 2H-1,3f2—oxazaphosphorin-2-oxid resultiert als gelb-braunes Öl.
Ausbeute: 14,4 g = 28 "fo d.Th.

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LöHung von 14,4 g dor vox*atehenden Verbindung und 5, 7 ti Triethylamin in 110 LiI abs. Dioxan wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei einer Teciperatur von 30 C mit einer Lösung von 6,45 g Methansulfonsäurechlorid in 65 ml abs. Dioxan versetzt. Das ausgeschiedene Triäthjlaminhydrochlorid v/ird abgesaugt und das PiItrat im YaKuum eingeengt. Der Rückstand v/ird mit einer Mischung von 1 Teil Isopropanöl und 1 Teil Äther aufgenommen. Unter gelegentlichem Anreiben lä-βτ. man 2 Stunden im Eisbad stehen. Die f ausgeschiedenen Kristalle werden t<bgeeaugt, mit einer

Mischung von i'sopropanol und Äth&r und dann mit Äther allein gewaschen .

Reinigung durch Extraktion im So-ÄJet mit Äther.

Ausbeute; 6,5 g = 34,6 $> d. Th.
Pp.: 72° C.

Beispiel 9

2-(2-Me syloxyäthylamino)-3-(3-chlor ρropyI)-tetrahydro-2H-1,3,2~oxazaphogphoriri-2-oxid

Zu einer Lösung von 4, 6 g Äthanolamin und 7,6 g Tri si thy la min in 55 ml abs. Dioxan läßt man bei 15 -18 C innerhalb ,einer Stunde eine Lösung von 17 »6 g 2-Chloi·-?- (2-chloräthyl )-· tetrahydro--2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2oxid in 55 ml abs. Dioxan zutropfen. Man rührt noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, filtriert das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das PiIt ?at im Wasserstrahlvakuum

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ein. D;.T Huckst and wird mehr ca Is mit Ätrier gewaschen mid im Hochvakuum getrocknet. Das ?-(2-Hydroxyäthy!amino)~3-(3-chlorpropyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid resultiert a j. ε gelbliches öl.
Ausbeute: 17 S = 84,8 °ß> d. Th.

Zu einer Lösung von 7<>6 g Metlxan.sulforsäurechlorid in 50 ml Dioxan läßt man unter Rühren innerhalb von 20 Minuten bei 26 - 28° G eine Lösung von 17 g aer vorstehenden Verbindung und 6,7 g '"'r.i äthylf.riii'n in 60 ml Dioxan sutropfen. Oas ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid v/irü abgesaugt und das Pi It rat im V/asser st rahlvakuuui eingeengt.

Die Reinigung erfolgt durch SäulenChromatographie an Kieselgel mittels eines Gemisches von Bensol/Chloi· of orm/Mothanol. Das isolierte Öl kristallisiert beim AbkiAhlen und wird zweimal aus Isopropanol umgelöst, wobei schneeweiße Kristalle resultieren.

Ausbeute: 7,9 g = 35,5 # d. Th.
Pp.: 92 - 93° C.

Bei::, j öl 10

2-β2-'Λα-ΔΊ\ οχvHthyl )-(2-chlor£itiiyl )--auiino_/-3- (2-chloräthyl )-

_t£L_r.'ih7 i.l /·:■ -2H-1, 3.2-ο/cazaphur,ϊιhorin-2-oxid

Zu ei pur Löyuii_{; von 28,3 « iJ~(2-Chlor"i thy 1 )-N-(ii-oxyü Lh^ 1 )-cjr.'i i i.ohj rjfri(;h L^r. d und 35, 5 g Tr i ü thy lan in in Ί 5'j u,i Chloroform i'jßt man unto r iiUhren i <■■ i 28 C i.'La.rhalb oinor otunde

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eine Lüaung von 58,6 g 2-Chl.or-:5-(2-ehloräthyi )-tetrahydro-2H-1,3»2-oxazaphosphorin-2~oxid in 150 ml Ghloroform zutrcpfen. Bach dem Abtrennen des Triäthylaminhydrochlorids und Einengen des PiItrats wird der Rückstand im Perforator mit ab..-. Äther extrahiert. Kach' Verdampfen des Äthers resultiert das 2-/T?-Chloräthyl )-(2-Lydroxyäthyl )-aaiino7'~(2-chio:?äthyi )-tetrahydro-2H-1, 3,2-oi.azaphoophori n-2-oxid ,als schwach gelbes Öl.

Ausbeute: 23 g = 42,5 $> d.Th.

Zu einer Lösung von 8,65 g Kethansulfonsäureehlorid in 200 ml abs. Dioxan wird unter Rühren bei 25 G innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 23 g der vorstehenden Verbindung und 7,6 g Triethylamin in 200 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das FiItrat im WasserStrahlvakuum eingeengt. Das resultierende gelbe Öl wird im Perforator mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit eiskaltem verd. Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und erneut eingeengt. Die Reinigung des schwach gelben Öles erfolgt mittels Sau L en Chromatographie an Kiesel frei, wie unter Beispiel 2 ausgeführt. Es resultiert ein farblosen Öl.

Ausbeute: 10,5 g.
n²^: 1,0-326.

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2- (5- ΐ 'ί e s y 1 ο xy p ro pyl am j.:n ο ) - 3 - (2- oil L or äthyl _ι) -1 q t r alr/g ro 2H-1 s 3_? 2-oxazaphosphj3ri_n-2--_iOxi_id

Zu einer Losung von 12,95 g Propanolamin-1.5 und 17,5 g Triäthylamin in 1 4U ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren bei 15 - 18° C innerhalb von 50 Minuten eine Lösung von 37.4 g 2-Chlor-3- (2-chlor äthyl)-tetrahydro-2H-1 , 3»2-oxazaphosphorin~ 2-oxid in 140 ml abs. Dioxan zutropfen. Each der Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaisinhydrochloridä wird das PiI-trat im V/ao se rs trab !vakuum eingeengt und der Rückstand einige Male mit Äther gewä sen en. Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert das 2-(3-Hydroxypropyiamino)-3-(2-chloräthyl)-tetraloydro-2H-1, 3,2-oxazaphosphorin-2-oxid als dickflüssiges , klare s Öl.
Ausbeute: 38,6 g = 86 # d. Th.

38 j 6 g der vorstehenden Verbindung und 15,5 g Triäthylamin in 120 ml abs. Dioxan läßt man in eine Lösung von 17,2 g Methausulfonsäurechlorid in 120 ml abs. Dioxan unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei 28 - 30° G zutropfen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit Wasser aufgenommen. Mit Hilfe eines Ionenaustauschers Duolit (A 102) befreit man die Substanz von Verunreinigungen. Das farblose Öl wird mit abs. Äther überschichtet und unter zeitweiligem Anreiben im Käitebad abgekühlt, wobei die feste

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BAD ORIGINAL

Substanz auokristallj si er⁴». Diese vlrd au- Essigester um-kristallisi ert.
Ausbeute; 13,9 g·
Fp.: 59 - 60° G.

2-^Tsiß- (2-chlorätlryi )--amino_7-3- (3-n.esylo>.: oropyl )-totrahydn 2 H-1 _? 3 > 2 - ο xa ζ ap ho ο ρ h ο r i υ - 2 - οχ 1 d

Zu einer Losung von 41, Ω £ Dipropauolanii.:. und 57,7 g Triäthylatnin in 260 ral abs. Dioxan werden bc- .■ Raumtemperatur . innerhalb einer Stunde 45 _f 5 g K, K-Bis-(ß-· chlor äthyl )-phosphamiddiChlorid in ?ü0 ml abs. Lioxan zugetropft. Nach Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminnydrochloridtä wird das PiItra.t im V/asGcrstrahlvalcuum ein^eengt und der Rückstand im Perforator mit Äther extrah'crt. Das 2-^is-(2-chlcräthyl )-amino/^r-3- (3-liydroxypropy 1) -tetrahydro-2H-1,3>2-oxazaphosphorin-2-oxid resultiert als farbloses, mittelviskos es Öl.
Ausbeute: 16 g = 30,5 fo d. Th.

16 g der vorstehenden Verbindung und 5» 5 £ ϊτΐ äthyl am in in 45 ral abs. Dioxan läßt man unter Kühlung \::.:δ Rühren innerhalb von 35 Minuten zu einer Lösung von 5» 75 g MethansuIfoiiöäurechlorid in 35 ml abs. Diox&ji Kutropftrii. Nach Abt-augen des ausgeschifcdc'-iieii Triäthylaminiiydrochlori ds wird das

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BAD OZy^i-

Piltrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt und das resultierende Öl im Perforator 4 Standen mit abs. Äther extrahiert. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rücjuitand wird in einer Mischung-von Methanol-V/asser gelöst und 1/2 ο bunde über Duolit (A-102) stehen gelassen. Nach dera Filtrieren tibtr Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und im Hochvakuum über PpO_;- getrocknet. Es resultiert ein farbloses öl. Ausbeute: 11.6 g.
n²^: 1,5060.

Beispiel 13

2-^Bifs- (3-me syloxypropy l)-amin£7-tetrahydro-2H-1, 3, 2-oxazaphosphor!n-2-·oxid .

Zu einer Lösung von 38,8 g 2-Chlor--tetrahydro-2H-1, 3· 2-oxazaphosphorin-2-oxid in 120 ml Methylenchlorid läßt man bei 26 - 28° 0 innerhalb von 40 Minuten eine Lösung von 26,6 g Dipropanolamin und 26,4 g Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid zutropfen. llaoh Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaiainhydrochlorids wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Perforator mit Äther extrahiert. Das 2-/jli.f3-(3-hydrüxypropyl )-aminoJ7-tc3trahydro-2H-1,3»2-oxasaphosphorin-2-oxid resultiert ale gelbas Öl. Ausbeute: 50,4 £ = 99 ¹^ d. Th.

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BaD

50,4 g der vorstehend fm Verbindung und 45 g Triäthyiamin in 150 ml abs. Methylenchlorid werden zu einer Lösung von 46 g Methansuifonsaurechlorid in 100 ml abs. Methylenchlorid unter Rühren innerhalb von 45 Hinuten bei 32 - 34° C zugetropft. Uach Absaugen des ausgeschiedenen TriäthylaminhydroChlorids wird das FiItrat im Wassorstrahlvakuum eingeengc und der Rückstand mit 100 ml Aceton aufgenommen. Man filtriert und engt ^erneut ein. Uaa resultierende Öl v/ird mit 25ö ml Chloroform aufgenommen. Anschließend wäso t. man viermal mit je lüü ml Eiswasser, trocknet über Ua₀SO. und extrahiert im Perforator mit Äther. Der ätherunlösliche Anteil wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, über Kohle filtriert und ein*, gedampft. Es resultiert ein gelbes Öl. Ausbeute: 30 g.
n²^: 1,4947-

Beispiel 14

2-^Bis-(3-mesyloxypropyl )-amino7~3- (2-ehloräthyl )-tetrahydro-2H--1. 3>2-oxazaphosphorin-2-oxid

Zu einer Lösung von 37 ,5 g Bis-{>-n;C£yioxypropyl )-aiainhydrobromid und 21,8 g 2-Chlor-3- (2-chloräthyl)-tetrc.hy.ΐro»?H-1,3,2-oxazaphosphorin-2~oxid in 200 ml abs. Dioxan läßt innerhalb von 60 Minuten bei 35 - 40° C eine Lösung von 21 g Triäthylamin in 60 ml abs. Dioxan zutrupfen. Nach 16-stündigem Stehen bei -Zimmertemperatur snugt man voia ausgeschiedenen Tri äthylaminoniumhalogunid-CrEiUtisch ab und engt das Filtrat im

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Wasserstrahlvakuum ein.

Das resultierende Öl wird, mit £00 ml Chloroform aufgenommen, 5-mal mit je- ^ljü-6ö ml Eiswasscr gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und wieder eingeengt. Dan Öl wird 2 Stunden im Perforator mit abs. Äther extrahiert. Man nimmt den unlöslichen Anteil rait Methylenchlorid auf, filtriert über Aktivkohle und dampft erneut, zuletzt im Hochvakuum, ein. Es resultiert ein dickflüssiges, gelbes Öl.

Ausbeute: 17,6 g.
n^?j,: 1,5050.

Beispiel 15

Mesyluxypropy ι )- (2- chlorä thyl) ~aminoJ7-3- (2-chioräthyl )-

tetrahydro-2H-1, 3 , 2 ^J-oxüzaphosp]]orin-2-oxid

Zu einer Lösung von 16,4 g N-(3-Oxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-aminhydrochl.orid und 19,6 g Triäthylamin in 120 ml Chloroform läßt man bei 26 C innerhalb einer Stunde eine Lösung von
20,4 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in 100 ml Chloroform zutropfen. Man rülirt noch 2 bJ3 3 Stunden, saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das PiItrat im WasserStrahlvakuum ein. Der Rückstand wird im Perforator mit Äther extrahiert. Das
2-_i/J*3-Hydroxypropyl )-(2-chloräthyl)-amino--3- (2-chloräthyltetrahydro-2H-1, 3, 2-oxazaphosphoriji-2--o;x.id resultiert als
farbloses, mittelviskos es Öl.

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Ausbeute: 20,6 g = 69 # d. Th.

Eine Lösung von 20,6 g der vorstehenden Verbindung und 7,3 g Triethylamin in 100 ml abs. Dioxan wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei 50° C zu einer Lösung von 7j45 g MethansulfoneäuraohlorJ-d in 70 ml abs. Dioxan gegeben. Nach dera Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydroclilorids wird das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, mit 40 ml Äther versetzt und mehrere Stunden im Kühlschrank . stehen gelassen, um weitere Verunreinigungen abzuschneiden.

Fach dem Verdampfen des Äthers wird das öl im Perforator mit Petrolather gewaschen, mit Chloroform aufgenommen und einmal mit Katriumbicarbonat sowie- dreimal mit II_o0 gewaschen. Nach dem Trocknen über ifepSO, wird wieder eingeengt, zuletzt im Hochvakuum.

Es resultiert ein gelbes Öl.

Ausbeute: 20, b g·

n²£: 1,5048.

Beispiel 16

2- (2-He sy 1 oxyä thyl·) -an- ino -3- (2- chi or ä thyl) -2H-t e tr ahy d ro -1,3,2-oxazaphosphorin-2-thion

12,0 g (1/20 Mol) 2-Thio-2-äthylenimino-3-(2-chloräthyl)-2H-tetra-hydro-1,3»2-oxazaphosphorin werden in 450 ml abs. Äther gelöst'und vorgelegt. Unter Rühren und Luftieuchtigkeitsausßchluß läßt man 4»8 g Methaneulfensäure in 30 ml absolutem Äther in einer solchen Geschwindigkeit zutropfen, daß -sich die

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Lösung eben trübt. Das Eintropfen ist nach etwa 1,5 Stunden beendet. Die sich in dicker Schicht an der Gefäßwand abgelagerte Thiο-Verbindung wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und über P₂ ⁰K ^im Hochvakuum getrocknet. Auch während' des Absaugens und Waschens ist unter Luft feuchtigkeitsau3schluß zu arbeiten. Die Substanz ist sehr hygroskopisch.

Ausbeute: 8,5 g ^ 50,4 #
Fp.: 42 - 45° C (unter Zersetzung).

Beispiel 17

2-(2-Chloräthylamino)-3-· (2-mesyloxyäthyl )-tetrahydro-2H-1»3,2-oxazaphosphorin-2-oxid

Zu einer Lösung von 32,9 g 2-Äthylenimino-"3-(2-mesyloxyäthyl )-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in 175 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb von £0 Minuten bei 30° C eino Lösung von 26,5 ml HCl in Äther (159»7 mg/ml) unter starkem Rühren. Nach dem Eintropfen wird die Methylenchloridphase von der zähflüssigen Ausfällung abdekantiert, über Kohle filtriert und im Vakuum eingeengt. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf und versetzt mit so viel Äther, daß ein Lösungsmittelverhältnis von 1 :1 entsteht. Das ausgefallene Öl wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und mit Äther versetzt und diese Operation so lange wiederholt, bis das gefällte Öl'sich nicht mehr in Methylenchlorid löst. Die vereinigten Methylenchlorid/Äther-Auszüge werden über Kehle

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bad original

filtriert und im Vakuum eingedampft. Da3 zurückbleibende Öl wird in Methylenchlorid gelöst, 3-uaal mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels resultiert ein gelbes, viskoses Öl.
Ausbeute: 20,8 g.

n²²: 1,4967.
D

Beispiel 18

2- (2-MesyIoxyäthylamino )-3- ^-chloräthyl )-5-dimethyl-2H- tetrahydro-1,3»2-oxazaphosphorin-2-oxid

Zu einer Lösung von 10,6 g Äthanolamin und 17,8 g Triäthylamin in 130 ml abs. Dioxan läßt toan bei 50° C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 43 g 2-Chlor-3-(2-ehloräthyl)-5-dimethyl-2H-tetrahydro-1,3,2-CJCaZaPhOSPhOrIn-^- oxid in 160 ml Dioxan zutropfen. Man erhitzt noch 4 Stunden auf 80° C und läßt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthvlaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand im Perforator mit Äther extrahiert. Das 2-(2-Hydroxyäthylamxno)-3-(2-chloräthyl )-5-dimethyl-2H-tetrahydro-1,3,2-OXaZaPhOSPhOrIn-^-oxid resultiert als farbloses öl.
Ausbeute: -27,1 g = 57,5 $> d. Th.

Zu einer Lösung von 11,5 g Methansulfonsäurechlorid in 90 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren eine Lösung von 27,1 g der

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BAD ORfGiWAL

vorstehenden Verbindung und 10,2 g Iriäthylamin in 120 ml abs. Dioxan innerhalb von 20 Minuten zufließen« Man fügt 75 ml Äther zu und saugt das abgeschiedene 2riäthylaminhydrochiox'iö nach 1 Stunde ab. liach Verdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibend υ Öl im Perforator durch eine dreimalige Extraktion mittels einer Mischung aus Methylenchiorid/Äther (1:3) gereinigt. Es resultiert ein farbloses, dickflüssiges Öl.
Ausbeute: 15,8 g.
n²^: 1,4912.

Beispiel 19

2- (2-Äthylsulfonox.yäthylamino)~3- (2-chloräthy 1 )-2H-tetrahydro-1,3t 2-oxay;aphosphrrin-2-ox3 d

Zu einer Lösung τόμ. 12,9 g Äthansulf ansäure chi er id in 70 ml abs. Dioxan wird innerhalb von 20 Minuten bei 28 - 30° C unter Rühren eine Lösung von 24»3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-2H-tetrahydro-1,3f2-oxazaphosphorin-2~oxid und 10,1 g Triäthylamin in 60 ml abs. Dioxan zugetropft. Hach 1-stündigem Stehen und Abkühlen wird das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Lösungsmittel zieht man im Vakuum ab, reinigt den öligen Rückstand im Perforator durch Extraktion zunächst mit Äther und dann mit einer Mischung aus Methylenchloiid/Äther (2;1). Die Ätherphase wird verworfen. Aus dem Methylenchlorid/Äther-

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Extrakt kristallisiert die Substanz nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Stehen im Kühlschrank. Die Verbindung wird aus Methanöl/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 10 g«
Fp. : 62 "- 64° C.

Beispiel 20

2-(2-Mes.yloxyäthylamino )~*j~ (2-chloräthyl )-2H-1,3 > 2-oxazaphospholidin-2-- oxid

Zu einer Lösung von ''6,3 g 2-Äthyleni:nino~3- (2-chlorätliyl )-2II-1, 3,2-Gxazaphospholidin-2-oxid in 80 ml abs. Dioxan wird innerhalb von 25 Minuten bei 25 - 26 C eine Lösung von TtA-o g Methansulfonsäure in 40 ml abs. Dioxan getropft und anschließend 1/2 Stunde auf 35 - 40° C erwärmt. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und extrahiert den öligen Rückstand zunächst 1 Stunde lang mit Äther im Perforator und dann mit einer Mischung aus Methyl en chlorid/Äther (1:1). Der Extrakt rück stand wird säulenchromatographisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt.
Es resultiert fiin farbloses Öl.
Ausbeute: 7-, 5 g«
n²^: 1,4963.

Beispiel 21

2- (2-KesyiriSEIM-oxyäthylamino )-3- (2-chloräthyl)-6-methyl-2H-tetrahydro-1,3_>2-oxaκaphosphol·-in-2-oxid

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Zu einer Lösung von 2,8 g Äthanolamin und 4,6 g Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan wird eine Lösung von 10,6 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-6-methyltetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphoüphoriri-2-oxid in 50 ml abs. Dioxan bei 20° C züge tropft. Kau rührt noch 6 Stunden bei Raumtemperatur und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Piltrat wird im Wasserstrah!vakuum eingeengt und der Rückstand mehx'ere Maie mit Äther gewaschen ο Kan extrahiert noch im Perforator mit Äther. Das 2-(2-Hydroxy-äthylamino)-3-(2-chloräthyl)-6-methyl~2H-tetrahydrc-1,3 >2«o:xazaphosphorin-2-oxid resultiert als gelbes öl.
Ausbeute: 7 g = 59,4 % ά. Th,

In eine Lösung aus 7 g der vorstehenden Verbindung und 2,8 g Triäthylamin in 150 ml absolutem Dioxan tropft man unter Rühren und Wasserkühlung 3,1 g Methansulfonsäurechlorid in 30 ml absolutem Dioxan ein. Man saugt vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid ab, filtriert übsr Aktivkohle und zioht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird 3 x mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherauszüge mehrere Tage im Kühlschrank stehen gelassen, wobei die Substanz auskristallisiert. Maii saugt ab und kristallisiert aus CHpClp/Ather (1:1) um.

Ausbeute: 2 g = 22 ^a/o d. Th.
Pp.: 104° C.

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Beispiel 22

2- (2-Menyloxyäthylamino )-3-.äthyl-tü trahy dro-2H-1, 3., 2-oxag-aphosphor.ui-2-oxid

Zu einer Lösung von 19 £ 2-ÄthYienimino-3-äthyl-tetrahydro«- 2H~1,3 j2-oxazapliosphorxri~2-oxi.d in 200 ml abs. Äther laßt man unter Rühren bei 5 - 10° C eine Lösung von 9,6 g Methansulfunsäure autropfen bis ein pH-Wert von 3-4 erreicht ist. Nach 15 Minuten Rühr·en v/ird die iibertf tchenue Ätherlösung /on ausgeschiedenem Öl abdekantiert und das öl. in abs.' Kethylenchlor\d gelöst. Man filtriert über Aktivkohle und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand v/ird im Perforator mit einer Mischung von 25ü ml Äther-MethylenchLorid (1:1) extrahiert. Nach Stehen im Kühlschrank kristalljuiert die Substanz aus. Die Substanz kann aus Ather-KethyLenchlorid umkristailisiert werden.
Ausbeute: 9 g·
Pp.: 104° C.

Beispiel 23

2-/T2-Meüyloxyäthyl )-2- (chlcräthyl )-an:ino7"-':5- (2-chioräthy 1 )-

tetrahydro-2H-1,3»2-o::azaphosphorin-2-oxid

Zu einer Suspension von 12 g IT-(2-Mesyloxyä thyl )-N-(2-chloräthyl )-phosphorsäureamiddichlorid und 6, 5 6 N-(3--Oxypropyl )-N-(2-chlor äthy 1 )-aminhydrochlorid in 90 ml Meth/LenchLorid läßt man unter Rühren und zeitweiliger Kühlung innerhalb von 1¹^ Mi-

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nut·en bei 25° C eine Lösung von 11,4 g Triethylamin in bO ml Methyienchlorid zutropfen. Man rührt noch 4 Stunden bei /Uronic rtemperatur und engt anschließend im Waüserstrahlvakuura e:;r». Dec Rückstand wird mit abs. Dioxan versetzt" und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat über Aktivkohle filtriert und erneut im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Man niu'ioit das resultierende Öl mit Methyienchlorid auf, wäscht abwechselnd 2 mal mit Eiswasser, 0,01 η HCl und verd. NaHCO^-Lösung. Nach dem Trocknen über ITa₂SO, v/ird die Dnthylenchloridlösung im Wasserstrahl !vakuum eingeengt, das resultieren de Öl mehrmals mit abs. Äther ausgeschüttelt und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Es resultiert ein schwach gelbliches Öl.

Ausbeute: 5,7 g·
n²*: 1,0538.

Beispiel 24

2-^3-Me syl oxypro pyl )-(2-ohl oräthyl )-aciino7"-3- (2-chloräthyl )-tetrahydro"2H-1,3> 2--oxazaphosphorin-2-oxid

12 g E-O-Kesyloxypropyl)—N- (2- ch lor äthy 1 ) -phosphor säure atniddichiorxd v/erden in 60 ml Methyienchlorid gelöst urd a?it 6.3 g N-(3-Oxypropy 1)-N-(2-chloräthyl )--aminhydrochlorid suspendiert. Unter Rühren und Kühlung läßt man bei 25° C eine Lösung von 11 g Triäthylamin in 60 ml Methyienchlorid i;utropfen. Anschließend wird noch. 4 Stunder» bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel Lm Y/asserstrah!vakuum uhgu/ogen.

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BAD

_ 32 —

Der'Rückstand wird mit abs. Dioxan aufgenommen und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Man filtriert über Aktivkohle und engt erneut im Wassersirahlvakuum ein. Das resultierende Öl wird dreimal mit abs. Äther ausgeschüttelt und im Hochvakuum getrocknet. Es resultiert ein gelbliches Öl.

Ausbeute :6,1g.
n²²: 1,5046.

Beispiel ?5

2- ( ?.- Pro py 1 su 1 f ο η οχ yäthylamino )-3- (2-chloräJbhyl )-2H-tetrahydro-1 ,3i2-oxazaphoephorln-2-o >:i d

Zu einer Lösung von 14,3 g n-Propylsulfori&äureehlorid in 70 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren und Kühlung innerhalb von 15 Minuten bei 28 - 30 C eine Lösung von 24,3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-uhloräthyl )-2H-tetrahyc?ro~1, 3»2- oxazaphoephorin-2-oxid und 10,1 g Triäthylamin in 170 ml abs. Dioxan zutropfen. Man rührt noch kurze Zeit bei 30 G, versetzt mit 60 ml abs. ,Äther, kühlt auf 10° C ab und rührt eine halbe Stunde weiter. Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt, das PiItrat über Aktivkohle filtriert und im Wasserstrahivakuum eingeengt. Den öligen Rückstand extrahiert man im Perforabor mit einer Mischung von Äther-Methylenchlorid (1:1).

Aus dem Extrakt kristallisiert die Substanz im Kühlschrank "beim mehrmaligen Anreiben aus. Man kristallisiert aus dem genannten Lösungsmittelgemicch um.

Ausbeute :14 g··
Pp.: 78° C.

Beispiel 26

2-/BiS-(2-mesyloxyäthyl)-amino/-3-(2-mesyloxyäthyl)-tetra-

h.ydro-2H-"i ,3 , 2-oxazaphosphox ^<iii-2-oxid

Zu einer Lösung von 16,1 g N,lI-Biö-(2-chlcräthyl )-phosphatid d~ diehlorid in 50 ml Chloroform läßt man bei 20 C innerhalb einer Stunde eine Lösung voa 10,9 g H-2-Chloräthyl-aminopropanol und 20 g Triethylamin in 150 sr:l Chloroform zutropfen. Man erhitzt noch einige Stunden zum Sieden, kühlt auf 0 C ab und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrjchlorid ab. Nach Einengen des Piltrats wird der Rückstand mit Äther aufgenommen, filtriert und die Lösung wieder eingeengt. Das 2-/Bis-(2-chloräthyl )-aminoJ7-3- (2-chloräthyl )-tetrahydro-2H-1,3»2-cxazaphosphorin-2-oxid resultiert als Öl, das beim Animpfen erstaxTt.
Ausbeute: 16,2 g = 80 # d. Th-Pp.: 50 ·- 51° C.

iiir.e Lösung van 16,': g der vorstehenden Verbindung und 36,6 !ζ üilberaiethylca 1 Tonnt werden in 150 ml abs. Acetonitril

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BAD

gelöst und unter Ausschaltung von Lichteinv/irkung 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man saugt das ausgefallene Silberchlorid ab und engt das PiItrat im V/asserstrahlväkuum ein. Der Rückstand v/ird mit Methylenchlorid aufgenommen. Man filtriert und schüttelt das JPiItrat zweimal mit Eiswasser, 0,01 η HCl und verd. HaKCO-^-Ijösung aus. liach dem Trocknen über NapSO« und Filtrieren über Aktivkohle v/ird erneut im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit abs. Äther durchgeschüttelt und das Öl im Hochvakuum getrocknet .

Es resultiert ein farbloses 01.
Ausbeute: 10,8 g.
n²^: 1,4905.

Beispiel 27

2- ^-Isopropylsulfonoxyathylamino )-->- (2-chlor äthyl )-2H-tetrahydro-1 ,3»2-oxazaphosphorin-2-oxid

Zu einer Lösung von 14»3 g Isopropansulfonsäurechlürid in 70 ml Dioxan laßt man bei einer Temperatur von 28 - 30° C eine Mischung von 24,3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Hydroxyäthyl-amino)-3-(2-chloräthyl)-2H-tetrahydro-1,3 >2-oxazaphosphorin-2-oxid und 10,5 g -Triethylamin in 75 ml Dioxan innerhalb von 25 Minuten zutropfen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der ölige Rückstand 2 Stunden mit Äthti ν im Perforator gewaaehen. An-

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schließend extrahiert man zweimal mit einer Mischung aus Methylenchloriä-Äther. Hach dem Filtrieren über Aktivkohle und Einengen der Lösung erhält man ein klares gelbliches und dickflüssiges Ql, das säulenehromatrographisch über Kieselgel in Methylenchlorid gereinigt werden kann.

Ausbeute: 16,4 g = 47 Jo d. Th.
n²°: 1,4927.

Beispiel 28

2-(2-n-Pentylsulfonoxyäthvlamino)-3-(?-chloräthyl)-2H-tetrahydro-1,3_>2-oxazaphosphorin-2-oxid

Zu einer Lösung von 17,1 -g n-Pentylsulfonsäurechlorid in 75 ml Dioxan läßt man unter Kühlung und gutem Rühren eine Lösung von 24,3 g gemäß. Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Rydroxy-äthylamino)-3-(2-chloräthyl)-2H-te trahydro-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid und 10,5 g Triäthylamin in 90 ml Dioxan zutropfen, wobei die Temperatur nicht über 35° C steigen soll. Man rührt noch eine halbe Stunde, saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das trat im Wasserstrah!vakuum ein. Das resultierende Öl wird in Chloroform gelöst, mit verd. HCl, NaHCO^-Lösung .und Wasser gev/aschen und erneut eingeengt. Hierauf extrahiert man den Rückstand mit Äther im Perforator. Aus dem ätherischen Extrakt kristallisiert die Substanz beim Stehen im Kühlschrank aus. Man kristallisiert aus Äther um.

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Ausbeute; 10,5 G = 27,ü ^c/o ά. Th.
Pp. : 59 - 60° G.

2- (2-I-Jesy 1 οχ-« thy 1 -;;:! no ) -?- (3- ch ^.^^UlZll^iiziSl^iLl^i-L-

Zu einer Lösung von 9? 8 g IT-(2-KeSyI oxyäthyl)-piiospiior säureamiddiciilorid in 50 eil Lothylendichlorid wird bei 25 C unter

P Rühren und zeitweiligem Kahlen eine Lösung von 5*1 £ Dipro-

panolamin und 11 _s 6 g Tr;i.athylauiin in 150 g Kethylentfiehlcricl zugetropft« Ytan rührt noch eine Stunde bei Zimnierttrr-peratur. Das Losungsaiittel wirä im Wasserstrahlvakuum abde&till ,.ert und das Triäthylamin^ydrochlorid durch Versetzen mit üioxan ausgefällt und abgesaugt. Man engt das FiItrat wieder im Hochvakuum ein. Eer ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 80 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 13 ml SOCIp in 20 ml Chloroform versetzt. Nach Bs=endigung der Reaktion wird die Lösung mit 0,1 N- Salzsäure und anschließend mit verd. Natriuinbioarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestil] ieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird gemäß Beispiel 9 saulenchroinatographisch gereinigt. Ausbeute: 8 g = 60 $> d.l'h.
Fp.: 92 - 93° C.

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Claims

Patentanspruchst

Alkylsulfonsäuree ster 1,3,2-oxapho spha-cycli scher Verbindungen dor allgemeinen Formel I

R-(CH₉) -NvP -

R« V 1

v/orin R ein Kalogenatom oder eine Niederalkylsulfonsäure-Gruppe mit gerader oder verzweigter Niederalkyl-Kette mit 1-6 C-Atomen, ist, R^ und R£ Vascerstoff oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, der ein Halogenatorn oder die Niederalkylsulfonsäure-Gruppe mit 1-6 C-Atomen in gerader oder verzweigter Niederalkyl-Kette tragen kann, wobei R. und Rp gleich oder verschieden sein können und die

Niederalkylsulfonsäure-Gruppe mindestens einmal im Molekül der Formel I

/vorhanden ist, und X Sauerstoff oder Schwefel, Z Wasserstoff oder eine Niederalky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und η und m 2 oder 3 bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß m 3 ist.

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BAD ORIGJWAL

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4. Veroindun^en. geckUi Ar! Spruch J5, äadurch gekermzfiichiiet, daß R ein Hiederalkyl^ulfonstlurerest mit. gerader oder verzweigter Kiederalkyl-Kette mit 1-6 C-Atomen, R^ Wasserstoff, Rp die ß-Chloräthylgruppe und η 2 ist.
5. Verfahren zur Herstellung der AlkylsulionsÖureester

1,3»2-oxa2aphospha-cyclischer Verbindungen gsmäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch ge?<ennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung eier allgemeinen Formel IV

R,-(CTI₂)_n-N-^= X IV

worin R die gleict?e Bedeutung wie R in Formel I hat oder eine Kydroxygruppe ist, R. die gleiche Bedeutung wie R₁ in Formel I hat oder ein niedermolekularer Alliylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxygruppe trägt, η und X die gleiche Bedeutung " wie in Formel I haben und X,. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Rc die gleiche Bedeutung wie R^ wie in Formel IV hat und Z und m die gleiche Bedeutung wie in For mel I haben,

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BAD

umsetzt oder

B) eine Verbindung der allgemeinen Formal () VI

worin R-, und. R» die gleiche Bedeuamg vie in Formel IV und η die gleiche Bedeutung vie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

S.

■ζ\

VII

If?

worin X^ die gleiche Bedeutung vie in Formel IV, R,-die gleiche Bedeutung v/ie in Formel V und X, Z und i? die gleiche Bedeutung wie in Fornel I haben umsetzt oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

VIII

v/crin R₁- die gleiche Bedeutung wie in Formel V und X, Z, m und η die gleiche Bedeutung v/ie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

H '+y Π-, ^{~' IX

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BAD ORfGJMAt.

worin R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat, umsetzt

und in erhaltenen Verbindungen der Formel X

N. 7
) -N-P = χ

^R4

in denen einer oder mehrere der Substituenten R,, R^ und Rj- eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen, in an sich bekannter Weise eine oder mehrere dieser Hydroxygruppen in e5η Halogenatem oder in die Gruppe -OSO₂R₆, worin R₆ eine gerade oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, umwandelt oder in Verbindungen der Formel X, in denen keiner der Substituenten R,, Ri und Rc eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen und einer öder mehrere der Substituenten R,, R. und Rcj ein Halogenatom sind bzw. tragen, gegebenenfalls eines oder mehrere dieser Halogenatome durch Umsetzung mit einer· Verbindung der allgemeinen Formel XI

MeOSO₂R₆ XI

worin R₆ die vorstehende Bedeutung hat und Me ein Metall der ersten oder zweiten Haupt- oder Nebengruppe des periodischen Systems ist, gegen die Gruppe

austausche.

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6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägerstoffen eine Verbindung gemäß * Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff enthalten.

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