DE2107936B2

DE2107936B2 - Alkylsulfonsaeureester von 2-oxo- 1,3,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2107936B2
Application number: DE19712107936
Authority: DE
Inventors: Herbert Prof Dr 6900 Heidelberg Bourseaux Friedrich Dr 4812 Brackwede Potel Jürgen Prof Dr 4813 Gadderbaum Brock Norbert Prof Dr 4801 Uerentrup Arnold
Original assignee: Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld
Priority date: 1971-02-19
Filing date: 1971-02-19
Publication date: 1977-10-20
Also published as: DE2107936A1; AT311381B; JPS5843396B2; ZA72740B; JPS5697293A; SU518137A3; SU453845A3; JPS591716B2; GB1341170A; DE2107936C3; CS167967B2; SU461510A3; JPS5697294A

Description

R₁ 0-C(Z)₂

worin R Chlor oder Cr bis Cb-Alkylsulfonyloxy, Ri und R₂ jeweils Wasserstuff oder Ci- bis C₄-Alkyl, das ein Chlor oder ein Cp bis Cb-Alkylsulfonyloxy tragen kann, wobei die Alkylsulfonyloxy-Gruppe ein- oder zweimal im Molekül vorhanden ist und Z Wasserstoff oder Methyl und η 2 oder 3 bedeuten.

2. 2-(2-Mesyloxyäthy!amino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan.

3. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägerstoffen eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff enthalten.

wurden, besitzen weder die Selektivität der Wirkung gegenüber dem Imrnunsystem noch die Eigenschaft, eine spezifische Immuntoleranz zu induzieren. Vergleichende Untersuchungen sind daher unmöglich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel I

Als Immunsuppressiva werden Substanzen bezeichnet, welche in der Lage sind, die körpereigene Immunabwehr zu unterdrücken oder doch zumindest herabzusetzen. Dieses therapeutische Vorgehen ist indiziert bei allen Krankheiten, die auf einer Immunreaktion gegenüber körpereigenen Geweben beruhen (sog. »Autoimmunkrankheiten«), sowie bei allen Transplantationen von Spendercrganen, um die körpereigenen Abwehrreaktionen gegenüber dem fremden Organ zu reduzieren. Als Beispiele der Autoimmumkrankheiten seien genannt: Lupus erythematodes, primär chronische Polyarthritis, nephrotisches Syndrom, Dermatomyositis, chronisch aggressive Hepatitis.

Der gesamte Bereich der Autoimmunkrankheiten ist, wie der Bereich der Organtransplantation, diagnostisch und therapeutisch ein völlig neuartiges Arbeitsgebiet der modernen Medizin. Spezifische Therapeutika wurden noch nicht entwickelt. Therapeutisch eingesetzt wurden bisher Verbindungen, die primär für die Krebs-Chemotherapie entwickelt worden waren und sich durch eine relativ unspezifische zytotoxische Wirkung gegenüber allen schnell proliferierenden Geweben auszeichnen (sog. Proliferationsgifte). Als Nebenwirkung bei der chemotherapeutischen Behandlung von Karzinomen bewirken diese Substanzen — wie Azathioprin, Chlorambucil, 6-Mercaptipurin oder auch Cyclophosphamid — eine häufig die Therapie limitierende Leukopenie. Die zugrundeliegenden Wii'kmechanismen variieren erheblich, zum Teil sind sie noch nicht aufgeklärt.

Mit den vorliegenden Verbindungen ist es erstmalig gelungen, eine hohe Selektivität der immunsuppressiven Wirksamkeit gegenüber dem leukozytären (insbesondere dem lymphozytären) System zu erzielen: Mit diesen Verbindungen wurde es sogar möglich, eine spezifische Immuntoleranz zu erzeugen.

Alle Verbindungen, die bislang versuchsweise therapeutisch als sogenannte Immunsuppressiva eingesetzt

N-C(Z),

/ V

R-(CH₂J_n-N-P = O C(Z)₂

R₁ Q-C(Z)₂

worin R Chlor oder Ci- bis Cb-Alkylsulfonyloxy, R, und R₂ jeweils Wasserstoff oder C_r bis d-Alkyl ist, das ein Chlor oder ein Cr bis Cb-Alkylsulfonyloxy tragen kann, wobei die Alkylsulfoinyloxy-Gruppe ein- oder zweimal im Moiekü! vorhanden ist, und Z Wasserstoff oder Methyl und η 2 oder 3 bedeuten.

Bevorzugt infolge einer hohen immunsuppressiven Wirkung sind Verbindungen der Formel 11

N-CH,

R-(CH₂I_n-N-P=O

CH₂ (II)

R₁ 0-CH₂

und der Formel III

CH₂CH₂Cl

N-CH,

R₄-SO₂-OCH₂CH₂NH-P = O CH₂

O —CH₂ (III)

in der R₄ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet. Aus dieser Gruppe von Verbindungen ist wegen ihrer besonders hohen immunsuppressiven Wirkung die Verbindung der Formel III herausragend, in der R₄ die Methylgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine ausgesprochen immunsuppressive Wirksamkeit (Immunsuppressiver Index > 1). Besonders stark ausgeprägt ist diese Wirksamkeit für die Verbindungen entsprechend der Beispiele 1 und 18. In schwächerem Ausmaß ist sie bei den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 7, 12, 15, 16, 19 und 23 nachgewiesen. Dies gilt auch für die Verbindungen der Beispiele 26 und 27. Als Modell wurde die Immunwirkung bei der Brucella-Immunisierung der Ratte benutzt. Die Standard-Substanz »Busulfan« [l,4-Biü-(methylsulfonyloxy)-butan] als Hauptvertreter der Alkylsulfonsäureester vergleichend gegen Beispiel 1 geprüft, zeigt diese Wirksamkeit nicht.

Infolge der starken immunsuppressiven Wirksamkeit konnten durch wiederholte Applikation eines Antigens bei gleichzeitiger Gabe eines Immunsuppressivums die immunkompetenten Zellklone erschöpft und eine Immuntoleranz beim immunologisch reifen Tier induziert werden. Mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 18 war eine echte Immuntoleranz erreichbar. Aus den Daten ist zu ersehen, daß die Kontrollgruppe auf die

ßrueella-lmmunisierung mit einer Primär- und einer Sekundär-Aniwort reagiert. Bei den behandelten Tieren unterbleibt die Bildung humoraler Antikörper gegen Brucelle abortus vollkommen, während gegen die heterologe Immunisierung mit Listeria monocytogenes beide Tiergruppen gleichartig reagieren. Dieses Ergebnis ist für die klinische Behandlung von Autoaggressionskrankheiten und im Rahmen der Transplantationschirurgie von größter Bedeutung.

Die als sogenannte lmmunsuppressiva therapeutisch eingesetzten Handelsprodukte Azathioprin [6 [(1-Methyl-4-nitro-imidazol-5-yl)-!hio]-purin] und 6-Mercaptopurin wurden von Bο tζeηhard t und Lenimel [Agents and Actions, 6 (1967) 596-601] an verschiedenen experimentellen Modellen vergleichend gegen die Verbindung entsprechend Beispiel \ geprüft. Eine Unterdrückung der primären Immunantwort auf unter jo/o der Kontrollen kann bereits durch eine einmalige Gabe der Verbindung von Beispiel 1 erreicht werden, welche 5% der DL50 entspricht. Im Gegensatz dazu sind nicht einmal die DL50-Dosen von Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin in der Lage, die Immunantwort auf unter 5% der Kontrollen zu unterdrücken. Auch die sekundäre Immunreaktion wird von der Verbindung gemäß Beispiel 1 mit untoxischen Dosen auf weniger als l<Vb der Kontrollen herabgesetzt, während ein vergleichbarer Effekt der Suppression selbst bei Einsatz der DL50 von Azthioprin oder 6-Mercaptopurin nicht erreichbar ist.

Die Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht z. B. darin, daß man
A) eine Verbindung der Formel IV N-C(Z)₂

X₁-P=O

C(Z)₂

O-C(Z)₂

umsetzt oder
ίο C) eine Verbindung der Formel VIII

(VH)

N — C(Z)₂

(CH₂)„ N-P = (

C(Z)₂

O — C(Z)₂

(VIII)

:o worin

X₁

R₃- (CHA

Ν— P=

<^IV|

Χι

worin Ra die gleiche Bedeutung wie R in Formel I hat oder eine Hydroxygruppe ist, R₄ die gleiche Bedeutung wie Ri in Formel 1 hat oder ein niedermolekularer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxygruppe trägt und Xi ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist,
mit einer Verbindung der Formel V

R₄-HN-I-C-JOH (V)

umsetzt oder

B) eine Verbindung der Formel VI

R₃-(CH₂J_n-NH (Vl)

mit einer Verbindung der Formel VII worin R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel V und X, Z /;? und π die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

umsetzt

und in erhaltenen Verbindungen der Formel X

R₄

./-C(Z)₂ ,. R₃-(CH₂)_n-N-P = O C(Z)₂ (X)

R₄ O —C(Z)₂

in denen einer oder mehrere der Substituenten R3 und 4c R4 eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen, eine oder mehrere dieser Hydroxygruppen in ein Halogenatom oder in die Gruppe —OSOjRe, worin Rb eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umwandelt oder in Verbindungen der Formel X, in denen keiner der Substituenten R3 und R4 eine Hydroxygruppe sind bzw. tragen und einer oder mehrere der Substituenten R₃ und R4 ein Halogenatom sind bzw. tragen, gegebenenfalls eines oder mehrere dieser Halogenatome durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI

MeOSO₂R₆

(XI)

worin R*, die vorstehende Bedeutung hat und Me ein Metall der ersten oder zweiten H:aupt- oder Nebengruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Silber ist, gegen die Gruppe —OSO2R6 austauscht.

Im allgemeinen werden die Umsetzungen in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem niedermolekularen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Dabei wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhöhter Temperatur gearbeitet. Das säurebindende Mittel wird zweckmäßig in einer

Menge von 1 oder 2 Moläquivalenten eingesetzt. Als säurebindende Mittel sind basische Verbindungen einsetzbar, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate und •bicarbonate und insbesondere tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Chlorierungsmittel zum Austausch aliphatisch gebundener Hydroxylgruppen gegen Chloratome sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Verwendbar sind z. B. die Phosphorchloride, wie Phosnhortrichlorid, Fhosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, die Schweflig- und Schwefelsäurechloride, wie Sulfurylchlorid und Thionylchlorid, oder Phosgen. Wegen seiner leichten Handhabung wird für den Austausch von Hydroxygruppen gegen Chloratome bevorzugt das Thionychlorid verwendet.

Als übliche Trägerstoffe für pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Produkte der Formel 1 als Wirkstoff enthalten, sind bekannte, pharmakologiseh inerte Produkte, wie sie für die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Injektiouslösungen bekannt sind, verwendbar.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch IR-Spektren in ihrer Struktur belegt und zeigen u. a. charakteristische

P = O- Banden bei 1188-1275Cm-¹,

-C-SO3-C- Banden bei 1330-1376cm-', 1165-

1175,905-975u.787-805 cm-', — P—O—C— Bandenbeica. 1050und975 cm-¹ und NH- Banden bei 3200-3300 crrr¹.

Beispiel 2 Beispiel 1

2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 31,6 g Äthanolamin und 57 g Triäthylamin in 300 ml abs. Dioxan läßt man bei 15-18°C eine Lösung von 113,2 g 2-Chlor-3-(2-ch!oräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in 360 ml abs. Dioxan zutropfen. Nach einstündigem Rühren bei 30—35°Cwird das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird 3—4 mal mit je 100 ml Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert das 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chlor-

äthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan als schwach gelbes öl.
Ausbeute: 121,3 g = 97% d. Th.

Eine Lösung von 121,3 g (0,5 Mol) der vorsiehenden Verbindung und 50,6 g (0,5 Mol) Triäthylamin in 320 ml Dioxan läßt man innerhalb von 30 Minuten bei 26—28⁰C in eine Lösung von 57,3 g (0,5 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 340 ml Dioxan unter Rühren zutropfen. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther und rührt noch 30 Minuten bei 10°C. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30—35° C eingeengt. Der mit Äther überschichtete ölige Rückstand kristallisiert nach dem Animpfen im Kühlschrank. Man reinigt die Substanz durch Lösen in Äthanol und Versetzen mit Äther, wobei die Substanz im Kühlschrank auskristallisiert. Durch Extraktion im Soxhlet-Apparat mit Methylenchlorid-Äther erhält man die Substanz in farblosen Kristallen. Ausbeute: IHg = 69% d. Th.
Fd.: 81-82° C.

2i2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1.3,2-oxazaphosphonnan

- In einer Lösung von 15,3 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-

■ ,„,.•ahvdro^H^-oxo-l.V-oxazaphospnonnan _m

50 ml Methy.ench.orid werden 8 9 g N-(2-Chlora,hy|)-

ämin-hydrochlorid suspendiert und unter Ruhren 14 9 g

Triäthylamin zugetropft. Man erhitzt noch zwei Stunden

zum Sieden saugt das ausgefallene Inathylam.nhy-

'° drochlorid ab. Das Filtrat wird mit verd. H(JU M₂U und 10%iger Sodalösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird bei Normaldruck eineeengt und der Rückstand im Perforator mit

_IS Sut^Äthi extrahiert. Das 2-(2-Ch.oräthylam_r)-3 (2-chloräthy])-tetrahydro-2H-2-oxo-lA2-oxazaphosphorinan kristallisiert nach dem Animpfen im Kühlschrank.
Ausbeute: 13,05 g =71%d.Th.

^FPEine~Mischung von 13,05 g (V20 Mol) der vorstehenden Verbindung und 10,15 g ('/20 Mol) Silbermethylsulfonat in 80 ml Acetonitril wird 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Silberchlorid ab. Das Acetonitril wird im Wasserstrahivakuum bei Normaltemperatur abdestilliert. Man schüttelt den öligen Rückstand mehrmals mit Äther aus, löst dann in Chloroform und engt erneut ein, zuletzt im

-,o Hochvakuum.

' Rohausbeute:ll,3g = 70%d.Th.

Die Reinigung erfolgt auf chromatographischem Wege mittels Kieselgel. Man eluiert mit einer Mischung von 2 Teilen Benzol, 1 Teil Chloroform und 1 Teil Methanol.

Die isolierte Substanz wird aus Äther umkristallisiert. Fp.:80-82°C.

Beispiel 3

2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 22,4 g ('/10 Mol) 2-(Äthylenimino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxaza- phosphorinan in 95 ml abs. Äther läßt man innerhalb von 20 Minuten bei 25°C eine Lösung von 9,6 g ('/10 " Mol) Methansulfonsäure in 45 ml abs. Äther zutropfen, wobei sich zwei Phasen bilden. Die ätherische Phase wird abdekantiert und die ölige Phase in 50 ml Isopropanol gelöst. Man verdünnt mit 50 ml Äther. Beim Stehen im Kühlschrank und Animpfen kristallisiert die Substanz aus.
Ausbeute: 14,7 g = 46%d.Th.
Fp.: 80-82° C.

Beispiel 4

2-(2-Mesyloxyäthylcmino)-3-(2-chloräthyI)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Eine Lösung von 10,9 g (V20 Mol) 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphor inan und 10,1g ('/ίο Mol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 11 g (V20 Mol) N-(Methyi-sulfonoxyäthyl)-amin-hydrochlorid in 50 ml Chloroform getropft. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden bei 4C°C. Nach 20stündigem Stehen destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird mit Aceton

versetzt und abgekühlt. Das ungelöste Triäthylammoniumhalogenid-Gemisch wird abgesaugt. Nach Verdampfen des Acetons und Überschichten des öligen Rückstandes mit Äther erhitzt man zum Sieden und fügt soviel Aceton hinzu, bis eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen kristallisiert die Substanz aus.
Ausbeute: 5,5 g = 34% d. Th.
Fp.: 80-82° C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 9,8 g N-(2-Methylsulfonoxyäthyl)-phosphor-säureamiddichlorid in 50 ml Methylenchlorid wird bei 25⁰C unter Rühren und zweiteiligem Kühlen eine Lösung von 6,6 g N,N-(2-Chloräthyi)-(3-hydroxypropyl)-aminhydrochlorid und 11,6 g Triethylamin in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 40° C. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und das Triäthylaminhydrochlorid mittels Dioxan ausgefällt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt, zuletzt im Hochvakuum.

Die Reinigung erfolgt analog Beispiel 2.
Fp.: 80-82° C.

Beispiel 6

2-[(2-Mesyloxyäthyl)-äthylamino]-3-(2-chloräthyl)-telrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 7,9 g N-Äthyl-äthanolamin und 9,4 g Triethylamin in 75 ml abs. Dioxan wird unter Rühren bei 45⁰C eine Lösung von 19,5 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrajydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphori- nan in 75 ml abs. Dioxan zugetropft. Man rührt noch 4 Stunden bei 45°C und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakkum eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Äther gewaschen. Das 2-[(2-Hydroxyäthyl)-äthylamino]-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo- 1,3,2-oxazaphosphorinan resultiert als gelbes, mittelviskoses öl.
Ausbeute: 21,7 g = 89,5% d.Th.

Zu einer Lösung von 21,7g der vorstehenden Verbindung und 8,4 g Triethylamin in 150ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren bei 30⁰C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 9,2 g Methansulfonsäurcchlorid zutropfcn. Man suagt vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Das verbleibende Öl wird im Perforator eine Stunde lang mit Petroläthcr gewaschen und anschließend 2 Stunden mit Äther extrahiert. Nach Verdunsten des Äthers hintcrblcibt ein öl, das durch Säulenchromatographie, wie in Beispiel 2 beschrieben, gereinigt wird.
Ausbeutet g
η >': 1,4950

Beispiel 7

2-(2-Mcsyloxyäthylamino)-3-(2-mcsyloxyäthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 13,05 g (V20 Mol) gemäß Beispiel 2 hergestelltem 2-(2-Chloräthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tctrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in

200mi Acetonitril werden 20,3 g (1/10 Mol) Silbermethylsulfonat suspendiert. Unter Luftfeuchtigkeit»- und Lichtausschluß erhitzt man ca. 50 Stunden von 20 bis 100°C ansteigend, wobei die Reaktionsmischung gut gerührt wird. Die abgeschiedene Menge Silberchlorid beträgt 12,4 g = 86% d. Th.

Man zieht das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 40° C ab und schüttelt den Rückstand fünfmal mit abs. Äther aus, löst dann in abs. Methylenchlorid und läßt 20 Stunden im Kühlschrank stehen. Man saugt vom auskristallisierten Silbermethylsulfonat ab und engt das Filtrat erneut ein. Der ölige Rückstand wird dreimal mit Methylenchlorid aufgenommen, über Aktivkohle filtriert und eingeengt.

Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert ein dickflüssiges gelbes öl.

Ausbeute: 7,4 g = 39% d. Th.
«5?: 1,4955

Beispiel 8

2-(2-Chloräthylamino)-3-(3-mesyloxypropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 26,7 g Dipropanolamin und 42 g Triethylamin in 120 ml abs. Dioxan läßt man innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 39,2 g 2-Chloräthylphosphamiddichlorid in 160 ml abs. Dioxan zutropfen. Man rührt noch zwei Stunden und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Man

neutralisiert mit HCl-Äther, trocknet und engt erneut ein. Das 2-(2-Chloräthylamino)-3-(3-hydroxy-propyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan resultiert als gelb-braunes öl.
Ausbeute:14,4g = 28% d.Th.

Eine Lösung von 14,4 g der vorstehenden Verbindung und 5,7 g Triäthylamin in 110 ml abs. Dioxan wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur von 30°C mit einer Lösung von 6,45 g Methansulfonsäurechlorid in 65 ml abs. Dioxan versetzt. Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Vakkum eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 1 Teil lsopropanol und 1 Teil Äther aufgenommen. Unter gelegentlichem Anreiben läßt man 2 Stunden im Eisbad stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit einer Mischung von lsopropanol und Äther und dann mit Äther allein gewaschen. Reinigung durch Extraktion im Soxhlet mit Äther. Ausbeute:6,5 g = 34,6% d.Th.

Fp.: 72°C.

Beispiel 9

2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(3-chlorpropyl)-tctrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 4,6 g Äthanolamin und 7,6 | Triäthylamin in 55 ml abs. Dioxan laßt man bc 15—18⁰C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 17,6 j 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tctrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-

(>n oxazaphosphorinan in 55 ml abs. Dioxan zutropfcn. Mai rührt noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatui filtriert das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorii ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. De Rückstand wird mehrmals mit Äther gewaschen und ir

(,<; Hochvakuum getrocknet. Das 2-(2-Hydroxyäthylam no)-3-(3-chlorpropyl)-tctrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxaz8 phosphorinan resultiert als gebliches öl. Ausbeute:17 g = 84,8% d.Th.

709642/1

Zu einer Lösung von 7,6 g Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Dioxan läßt man unter Rühren innerhalb von 20 Minuten bei 26—28°C eine Lösung von 17 g der vorstehenden Verbindung und 6,7 g Triäthylamin in 60 ml Dioxan zutropfen. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt.

Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mittels eines Gemisches von Benzol/Chloroform/Methanol. Das isolierte öl kristallisiert beim Abkühlen und wird zweimal aus Isopropanol umgelöst, wobei schneeweiße Kristalle resultieren. Ausbeute: 7,9 g = 35,5% d. Th.
Fp.: 92-93° C.

Beispiel 10

2-[(2-Mesyloxyäthyl)-(2-chloräthyl)-amino]-

3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxaza-

phosphorinan

Zu einer Lösung von 28,3 g N-(2-Chloräthyl)-N-(2-oxyäthyl)-aminohydrochlorid und 35,5 g Triäthylamin in 150 ml Chloroform läßt man unter Rühren bei 28⁰C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 38,6 g

2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in 150 ml Chloroform zutropfen. Nach dem Abtrennen des Triäthylaminhydrochlorids und Einengen des Filtrats wird der Rückstand im Perforator mit abs. Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers resultiert das 2-(2-Chloräthyl)-(2-hydroxyäthyl)-amino]-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan als schwachgelbes öl. Ausbeute: 23 g = 42,5% d.Th.

Zu einer Lösung von 8,65 g Methansulfonsäurechlorid in 200 ml abs. Dioxan wird unter Rühren bei 25°C innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 23 g der vorstehenden Verbindung und 7,6 g Triäthylamin in 200 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das resultierende gelbe öl wird im Perforator mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit eiskaltem verd. Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Na₂SC^ getrocknet und erneut eingeengt. Die Reinigung des schwachgelben Öles erfolgt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, wie unter Beispiel 2 ausgeführt. Es resultiert ein farbloses öl.
Ausbeute: 10,5 g.
n'J: 1,0526.

Beispiel 11

2-(3-Mesyloxypropylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 12,95 g Propanolamin-1,3 und 17,3 g Triäthylamin in 140 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren bei 15—18⁰C innerhalb von 50 Minuten eine Lösung von 37,4 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tctrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan in 140 ml abs. Dioxan zulropfcn. Nach der Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakiium eingeengt und der Rückstand einige Male mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultiert das 2-(3-llydroxypropylamino)-3-(2-chlorilthyl)-tc(rahydro-2H-2-oxol,3,2-oxazaphosphorinan als dickflüssiges, klares öl. Ausbeute: 38,6 g ■= 86% d. Th.

38,6 g der vorstehenden Verbindung und 15,5 g Triäthylamin in 120 ml abs. Dioxan läßt man in eine Lösung von 17,2 g Methansulfonsäurechlorid in 120 ml abs. Dioxan unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei 28—30⁰C zutropfen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminyhdrochlorids wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit Wasser aufgenommen. Mit Hilfe eines Ionenaustauschers Duolit (A 102) befreit man die Substanz von Verunreinigungen.

ίο Das farblose öl wird mit abs. Äther überschichtet und unter zeitweiligem Anreiben im Kältebad abgekühlt, wobei die feste Substanz auskristallisiert. Diese wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 13,9 g.

Fp.:59-60°C.

Beispiel 12

2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(3-mesyIoxypropyI)-tetrahydro-2H-2oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 41,8 g Dipropanolamin und 57,7 g Triäthylamin in 200 ml abs. Dioxan werden bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde 45,5 g N,N-Bis-(j9-chloräthyl)-phosphamiddichlorid in 200 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach Abtrennung des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand im Perforator mit Äther extrahiert. Das 2-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-3-(3-hydroxypropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2- oxazaphosphorinan resultiert als farbloses, mittelviskoses öl.
Ausbeute: 16 g = 30,5% d.Th.

16 g der vorstehenden Verbindung und 5,5 g Triäthylamin in 45 ml abs. Dioxan läßt man unter Kühlung und Rühren innerhalb von 35 Minuten zu einer Lösung von 5,75 g Methansulfonsäurechlorid in 35 ml abs. Dioxan zutropfen. Nach \bsaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt und das resultierende öl im Perforator 4 Stunden mit abs. Äther extrahiert. Det nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird in einer Mischung von Methanol-Wasser gelöst und 1/2 Stunde über Duolit (A 102) steher gelassen. Nach dem Filtrieren über Aktivkohle wird da:

Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen unc im Hochvakuum über P₂O₅ getrocknet. Es resultiert eir farbloses öl.
Ausbeute: 11,6 g.
π Ϊ: 1,5060.

B e i s ρ i eI 13

2-[Bis-(3-mesyloxypropyl)-amino]-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 38,8 g 2-Chlor-tctrahydro-2l 1-2 oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan in 120 ml Methylenchlo rid läßt man bei 26--28⁰C innerhalb von 40 Minutci eine Lösung von 26,6 g Dipropanolamin und 26,41 Triäthylamin in 100 ml Mcthylcnchlorid zutropfcr

(■ο Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhy drochlorids wird das Filtrat eingeengt und de Rückstand im Perforator mit Äther cxtrahierl. Da 2-[Bis-(3-hydroxypropyl)-amino]-tctrahydm-2ll-2-ox(v 1,3,2-oxazaphosphorinan resultiert als gelbes öl.

''5 Ausbeute: 50,4 g = 99% d. Th.

50,4 g der vorstehenden Verbindung und 4^Γ> ι Triäthylamin in 150 ml abs. Methylenchlorid werden zi einer Lösung von 46 g Mclhansiilfonsäurechlorid ii

100 ml abs. Methylenchlorid unter Rühren innerhalb von 45 Minuten bei 32—34°C zugetropft. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Aceton aufgenommen. Man filtriert und engt erneut ein. Das resultierende öl wird mit 250 ml Chloroform aufgenommen. Anschließend wäscht man viermal mit je 100 ml Eiswasser, trocknet über Na₂SO₄ und extrahiert im Perforator mit Äther. Der ätherunlösliche Anteil wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, über Kohle filtriert und eingedampft. Es resultiert ein gelbes öl. Ausbeute: 30 g.
η C: 1,4947.

14

Beispiel 15

2-[(3-Mesyloxypropyl)-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 16,4 g N-(3-Oxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-aminhydrochlorid und 19,6 g Triäthylamin in 120ml Chloroform IaSt man bei 26⁰C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 20,4 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-tctrahydro-2H-2-oxo-l, 3,2-oxazaphosphorinan in

100 ml Chloroform zutropfen. Man rührt noch 2 bis 3 Stunden, saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrai im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird im Perforator mit Äther extrahiert. Das 2-[(3-Hydroxypropyl)-(2-chloräthyl)-amino]-3-(2-chloräthyl-tctrahydro-2il-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan resultiert als farbloses, mittclviskoscs öl.
Ausbeute: 20,6 g » 69% d. Th.

Eine Lösung von 20,6 g der vorstehenden Verbindung und 7,3 g Triälhyiamin in 100 ml abs, Dioxan wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei 30"C zu einer Lösung von 7,45 g Methansulfonsaurcchlorid in 70 ml abs. Dioxan gegeben. Nach dem Absaugen des ausgeschiedenen Triäthylaminhydirochlorids wird das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens eingeengt, mit 40 ml Äther versetzt und mehrere Stunden im Kühlschrank stehen gelassen, um weitere Verunreinigungen abzuscheiden. Nnch dem Verdampfen des

15

Beispiel

2-[Bis-(3-mesyloxypropyl)-amino]-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 37,5 g Bis-(3-mesyloxypropyl)-aminhydro-bromid und 21,8 g 2-Chior-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in

200 ml abs. Dioxan läßt man innerhalb von 60 Minuten bei 35—40⁰C eine Lösung von 21 g Triäthylamin in 60 ml abs. Dioxan zutropfen. Nach 16stündigem Stehen bei Zimmertemperatur saugt man vom ausgeschiedenen Triäthylammoniumhalogenid-Gemisch ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein.

Das resultierende öl wird mit 200 ml Chloroform aufgenommen, 5mal mit je 50 — 60 ml Eiswasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und wieder eingeengt. Das öl wird 2 Stunden im Perforator mit abs. Äther extrahiert. Man nimmt den unlöslichen Anteil mit Methylenchlorid auf, filtriert über Aktivkohle und dampft erneut, zuletzt im Hochvakuum, ein. Es resultiert ein dickflüssiges, gelbes öl.
Ausbeute: 17,6 g.
/?'„': 1,5050.

Äthers wird das öl im Perforator mit Petroläther gewaschen, mit Chloroform aufgenommen und einmal mit Natriumbicarbonat sowie dreimal mil H2O gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wird wieder eingeengt, zuletzt im Hochvakuum. Es resultiert ein gelbes öl.
Ausbeute: 20,5 g.
Π«: 1,5048.

Beispiel 16

2(2-Chloräthylamino)-3-(2-mesyloxyäthy!)-tetrahydro-2H-2-oxo-l_r3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 32,9 g 2-Äthy!enimino-3-(2-mesyloxyäthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in 175 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb von 20 Minuten bei 30⁰C eine Lösung von 26,5 ml HCL in Äther (159,7 mg/ml) unter starkem Rühren. Nach dem Eintropfen wird die Methylenchloridphase von der zähflüssigen Ausfällung abdekantiert, über Kohle filtriert und im Vakkum eingeengt. Man nimmt das öl mit Methylenchlorid auf und versetzt mit so viel Äther, daß ein Lösungsmittelverhältnis von 1 :1 entsteht. Das ausgefallene öl wird wieder in Methylenchlorid aufgenommen und mit Äther versetzt und diese Operation so lange wiederholt, bis das gefällte öl sich nicht mehr in Methylenchlorid löst. Die vereinigten Methylenchlorid/Äther-Auszüge werden über Kohlefiltriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Methylenchlorid gelöst, 3mal mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels resultiert ein gelbes, viskoses öl. Ausbeute: 20,8 g.
ng¹:1,4967.

Beispiel 17

2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-5-dimethyltetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazophosphorinan

Zu einer Lösung von 10,6 g Äthanolamin und 17,8 g Triäthylamin in 130 ml abs. Dioxan läßt man bei 50°C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 34 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-5-dimethyl-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2- oxazaphosphorinan in 160 ml Dioxan zutropfen. Man erhitzt noch 4 Stunden auf 8O⁰C und läßt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Tnäthylaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand im Perforator mit Äther extrahiert. Das 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chlor-

äthyl)-5-dimethy!-telrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan resultiert als farbloses öl.

VS Ausbeute: 27,1 g - 57,5% d. Th.

Zu einer Lösung von Π ,5 g Methansulfonsäurechlorid in 90 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren eine Lösung von 27,1 g der vorstehenden Verbindung und 10,2 g Triäthylamin in 120 ml abs. Dioxan innerhalb von 20

f«> Minuten zufließen, Man fügt 75 ml Äther zu und saugt das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid nach 1 Stunde ab. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende öl im Perforator durch eine dreimalige Extraktion mittels einer Mischung aus

(■s Methylcnchlorid/ÄthcriJ : 3) gereinigt. Es resultiert ein farbloses, dickflüssiges öl. '«

Ausbeute: 15,8 g.
η ·;■■: 1.4912.

Beispiel 18

2-(2-Äthylsulfonoxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1 ,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 12,9 g Äthansulfonsäurechiorid in 70 ml abs. Dioxan wird innerhalb von 20 Minuten bei 28—30°C unter Rühren eine Lösung von 24,3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-(2-chloräthyO-tetrahydro^H^-oxo-l^-oxazaphosphorinan und 10,1g Triäthylamin in 60 ml abs. Dioxan zugetropft. Nach 1 stündigem Stehen und Abkühlen wird das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Lösungsmittel zieht man im Vakuum "ab, reinigt den öligen Rückstand im Perforator durch Extraktion zunächst mit Äther und dann mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther (2:1). Die Ätherphase wird verworfen. Aus dem Methylenchlorid/Äther-Extrakt kristallisiert die Substanz nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Stehen im Kühlschrank. Die Verbindung wird aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 10 g.
Fp.: 62-64° C.

Beispiel 19

2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-methyl-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 2,8 g Äthanolamin und 4,6 g Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan wird eine Lösung von 10,6 g 2-Chlor-3-(2-chloräthyl)-6-methyl-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan in 50 ml abs. Dioxan bei 2O⁰C zugetropft. Man rührt noch 6 Stunden bei Raumtemperatur und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand mehrere Male mit Äther gewaschen. Man extrahiert noch im Perforator mit Äther. Das 2-(2-Hydroxy-äthylamino)-3 - (2 - chloräthyl) - 6 - methyl - tetrahydro - 2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan resultiert als gelbes öl. Ausbeute: 7g = 59,4%- d. Th.

In eine Lösung aus 7 g der vorstehenden Verbindung und 2,8 g Triäthylamin in 150 ml absolutem Dioxan tropft man unter Rühren und Wasserkühlung 3,1 g Methansulfonsäurechlorid in 30 ml absolutem Dioxan ein. Man saugt vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid ab, filtriert über Aktivkohle und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird 3mal mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherauszüge mehrere Tage im Kühlschrank stehen gelassen, wobei die Substanz auskristallisiert. Man saugt ab und kristallisiert ausCH₂CI₂/Äther(1 :l)um.
Ausbeute: 2g = 22% d. Th.
Fp.: 104⁰C.

Beispiel 20

2-(2-Mesyloxyathylamino)-3-äthyl-tctrahydro-2H-2-OXO-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 19 g Z-Äthylcnimino-S-älhyl-tctrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan in 200 ml abs. Äther läßt man unter Rühren bei 5—10⁰C eine Lösung von 9,6 g Mcthansulfonsäurc zutropfcn, bis ein pH-Wert von 3—4 erreicht ist. Nach 15 Minuten Rühren wird die überstehende Ätherlösung von ausgeschiedenem öl abdekantiert und das öl in abs. Methylenchlorid gelöst. Man filtriert über Aktivkohle und dampft im Wasscrstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird im Perforator mit einer Mischung von 250 ml Äthcr-Mcthylenchlorid (1 :1) extrahiert. Nach Stehen im Kühlschrank kristallisiert die Substanz aus. Die Substanz kann aus Äther-Methylenchlorid umkristallisicrt werden.

Ausbeute: 9 g.
Fp.: 104°C.

21

Beispiel

2-[(2-MesyIoxyäthyl)-2-(chloräthyl)-amino]-

3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-OXO-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Suspension von 12 g N-(2-Mesyloxyäthyl)-N-(2-chloräthyl)-phosphorsäureamiddichlorid und 6,5 g N-p-OxypropylJ-N-p-chloräthylJ-aminhydrochlorid in 90 ml Methylenchlorid läßt man unter Rühren und zeitweiliger Kühlung innerhalb von 15 Minuten bei 25⁰C eine Lösung von 11,4g Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid tropfen. Man rührt noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur und engt anschließend im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird mit abs. Dioxan versetzt und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat über Aktivkohle filtriert und erneut im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Man

nimmt das resultierende öl mit Methylenchlorid auf, wäscht abwehselnd 2mal mit Eiswasser, 0,01 n-HCl und verd. NaHCOj-Lösung. Nach dem Trocknen über Na₂SO.) wird die Methylenchloridlösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, das resultierende öl mehrmals

mit abs. Äther ausgeschüttelt und schließlich im Hochvakuum getrocknet.
Es resultiert ein schwach gelbliches öl. Ausbeute:5,7 g.
n-?: 1,0538.

Beispiel 22

2-[(3-Mesyloxypropy!)-(2-chloräthyl)-amino]

-S-OchioräthyO-tetrahydro-2 H-2-OXO-1,3,2-oxazaphosphorinan

12 g N-(3-Mesyloxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-phosphorsäure-amiddichlorid werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 6,3 g N-(3-Oxypropyl)-N-(2-chloräthyl)-aminhydrochlorid suspendiert. Unter Rühren und Kühlung läßt man bei 25°C eine Lösung von 11g Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid zutropfen Anschließend wird noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit abs. Dioxan aufgenommen und das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Man filtriert über Aktivkohle und engt erneut im Wasserstrahlvakuum ein. Das resultierende öl wird dreimal mit abs. Äther ausgeschüttelt und im Hochvakuum getrocknet. Es resultiert ein gelbliche.«

öl.

Ausbeute: 6,1 g.
/i·;,': 1,5046.

Beispiel 23

2-(2-Propylsulfonoxyathylamino)-3-(2-chk>rälhyl)-tctrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 14,3 g n-Propylsulfonsäurcchlo

rid in 70 ml abs. Dioxan läßt man unter Rühren unt

ds Kühlung innerhalb von 15 Minuten bei 28 —30"C eine Lösung von 24,3 g gemäß Beispiel 1 hergestellten' 2-(2-Hydroxyalhylamino)-3-(2-chloräthyl)-tctrahydro-

2H-2-oxo-1,3,2-oxnzaphosphorinan und 10,1 g Triiithyl

30

amin in 17OmI abs. Dioxan zutropfen. Man rührt noch kurze Zeit bei 30⁰C, versetzt mit 60 ml abs. Äther, kühlt auf 10⁰C ab und rührt eine halbe Stunde weiter. Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt, das Filtrat über Aktivkohle filtriert und im Wassersirahlvakuum eingeengt. Den öligen Rückstand extrahiert man im Perforator mit einer Mischung von Äther-Methylenchlorid (1 : 1). Aus dem Extrakt kristallisiert die Substanz im Kühlschrank be^m mehrmaligen Anreiben aus. Man kristallisiert aus dem genannten Lösungsmittelgemisch um.
Ausbeute: 14 g.
Fp.: 78⁰C.

Beispiel 24

2-[Bis-(2-mesyloxyäthyl)-amino]-3-(2-mcsyloxyäthyl)-tetrahydro-2 H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 16,1 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-phosphamiddiehlorid in 50 ml Chloroform läßt man bei 20° C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 10,9 g N-2-Chloräthyl-aminopropanol und 20 g Triäthylamin in 150 ml Chloroform zutropfen. Man erhitzt noch einige Stundem zum Sieden, kühlt auf 0⁰C ab und saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab. Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand mit Äther aufgenommen, filtriert und die Lösung wieder eingeengt. Das 2-[Bis-(2-chlora'thyl)-amino]-3-(2-chlor-

äthyl)-tetrahydro-?.H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan
resultiert als öl, das beim Animpfen erstarrt.
Ausbeute: 16,2 g = 80% d. Th.
Fp.:50-51°C.

Eine Lösung von 16,2 g der vorstehenden Verbindung und 36,6 g SilbermethylsullOnat werden in 150 ml abs. Acetonitril gelöst und unter Ausschaltung von Lichteinwirkung 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man saugt das ausgefallene Silberchlorid ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Man filtriert und schüttelt das Filtrat zweimal mit Eiswasser, 0,01 n-HCI und verd. NaHCOj-Lösung aus. Nach dem Trocknen über Na2SOt und Filtrieren über Aktivkohle wird erneut im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit abs. Äther durchgeschüttelt und das Öl im Hochvakuum getrocknet.
Es resultiert ein farbloses Öl.
Ausbeute: 10,8 g.
η : 1,4905.

B e i s ρ i e I 25

2-(2-lsopropylsulfonoxyäthy!amino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 14,3 g Isopropansulfonsäurechlorid in 70 ml Dioxan läßt man bei einer Temperatur von 28 —30⁰C eine Mischung von 24,3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Hydroxyäthyl-arnino)-3-(2-chloräthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan
und 10_:5 Triäthylamin in 75 ml Dioxan innerhalb von 25 Minuten zutropfen. Nach Absaugen des ausgeschiede- do nen Triäthylaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der ölige Rückstand 2 Stunden mit Äther im Perforator gewaschen. Anschließend extrahiert man zweimal mit einer Mischung aus Methylenchlorid-Äther. Nach dem Filtrieren über Aktivkohle und Einengen der Lösung erhält man ein klares gelbliches und dickflüssiges öl, das säulenchromatographisch über Kieselgel in Methylenchlorid gereinigt werden kann.
Ausbeute: 16,4 g = 47% d. Th.
iü /1 : 1,4927.

Beispiel 26

2-(2-n-Pentylsulfonoxyäthylamino)-3-(2-chloräthyl)-' ^ tetrahydro-2H -2-oxo-1,3.2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 17,1 g n-Pentylsulfonsäurechlorid in 75 ml Dioxan läßt man unter Kühlung und gutem Rühren eine Lösung von 24,3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltem 2-(2-Hydroxy-äthylamino)-3-(2-chlor-

äthyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan und 10,5 g Triäthylamin in 90 ml Dioxan zutropfen, wobei die Temperitur nicht über 35°C steigen soll. Man rührt noch eine halbe Stunde, saugt das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Das resultierende Öl wird in Chloroform gelöst, mit verd. HCI, NaHCOj-Lösung und Wasser gewaschen und erneut eingeengt. Hierauf extrahiert man den Rückstand mit Äther im Perforator. Aus dem ätherischen Extrakt kristallisiert die Substanz beim Stehen im Kühlschrank aus. Man kristallisiert aus Äther um.

Ausbeute: 10,5 g = 27,8% d.Th.
Fp.: 59-60°C.

35

45 Beispiel 27

2-(2-Mesyloxyäthylamino)-3-(3-chlorpropyl)-tetrahydro-2H-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinan

Zu einer Lösung von 9,8 g N-(2-Mesyloxyäthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 50 ml Methylendichlorid wird bei 25°C unter Rühren und zeitweiligem Kühlen eine Lösung von 5,1g Dipropanolamin und 11,6 g Triäthylamin in 150 g Methylendichlorid zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und das Triäthylaminhydrochlorid durch Versetzen mit Dioxan ausgefällt und abgesaugt. Man engt das Filtrat wieder im Hochvakuum ein. Der ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung in 80 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 13 ml SOCl₂ in 20 ml Chloroform versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung mit 0,1 N-Salzsäure und anschließend mit verd. Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird gemäß Beispiel 9 säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 8g = 60% d. Th.
Fp.:92-93°C.

709 542/157

Claims

Patentansprüche:

1. Alkylsulfonsäureeste von 2-Oxo-l,3,2-Oxazaphosphorinanen der Formel I

R₂

N-C(Z)₂

R-(CH₂J_n-N-P=O C(Z)₂ (I)