CH636626A5 - Nitroso-harnstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben in therapeutischen mitteln. - Google Patents

Nitroso-harnstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben in therapeutischen mitteln. Download PDF

Info

Publication number
CH636626A5
CH636626A5 CH809678A CH809678A CH636626A5 CH 636626 A5 CH636626 A5 CH 636626A5 CH 809678 A CH809678 A CH 809678A CH 809678 A CH809678 A CH 809678A CH 636626 A5 CH636626 A5 CH 636626A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
chloroethyl
mixture
glucopyranosyl
nitroso
methanol
Prior art date
Application number
CH809678A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Tsujihara
Masakatsu Ozeki
Yoshihisa Arai
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP9167477A external-priority patent/JPS5427526A/ja
Priority claimed from JP11425977A external-priority patent/JPS5448717A/ja
Priority claimed from JP1122578A external-priority patent/JPS54103826A/ja
Priority claimed from JP5856078A external-priority patent/JPS6026120B2/ja
Priority claimed from JP6345978A external-priority patent/JPS5919555B2/ja
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of CH636626A5 publication Critical patent/CH636626A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
    • C07C275/68—N-nitroso ureas

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten neuen Nitroso-Harnstoffverbindungen der Formel I.
Es ist bekannt (N'-Chloräthyl-N'-nitrosocarbamoyl)-amino-derivate von Monosacchariden durch Nitrosierung von (N'-Chloräthylcarbamoyl)-amino-monosacchariden mit einem Alkalimetallnitrit, wie Natriumnitrit, herzustellen (japanische Patentanmeldungen Nr. 31131/1975,90266/1974 und 124319/1974, die unter der jeweiligen Nr. 108043/1976,26826/1976 und 52128/ 1976 offengelegt wurden). Diese Patentanmeldungen beschreiben auch, dass l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-D-mannopyranosyl-harnstoff und l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-D-glucopyranosyl-harnstoff (letzterer wird im folgenden als «GANU» bezeichnet) die Lebensspanne von Mäusen verlängern, denen intraperitonal lymphoide Leukämie-L-1210-Tumorzellen eingepflanzt wurden. Darüber hinaus ist es bekannt, dass sich (N'-Chloräthyl-N'-nitrosocarbamoyl)-aminoderivate von Disacchariden, wie l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-D-lactosylharnstoff und l-(2-Chlor-äthyl)-l-nitroso-3-D-maltosylharnstoff aus den entsprechenden (N'-Chloräthylcarbamoyl)-amino-disaccharidenauf die gleiche Weise wie im vorangehenden beschrieben, herstellen lassen und gegen Leukämiezellen eine Antitumoraktivität zeigen (japanische Patentanmeldung Nr. 64073/1975, unter der Nr. 141815/ 1976 offengelegt).
Es wurde nun festgestellt, dass die Nitrosoharnstoffverbin-dung [I] gemäss der vorliegenden Erfindung eine starke Anti-tumor- oder Antileukämieaktivität bei geringer Toxizität zeigt und geeignet ist, das Wachstum von bösartigen Tumorzellen in Warmblütlern zu inhibieren. Wennz.B. die Antitumorwirkung auf Leukämie durch intraperitonale Verabreichung der entsprechenden Drogen an Mäuse, die mit Tumorzellen inokuliert wurden (das sind Mäuse, denen Leukämie-L-1210-Tumorzellen eingepflanzt wurden) während 5 aufeinanderfolgenden Tagen bestimmt wird, so zeigt sich, dass l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isubutyl-3-D-galactopyranosylharnstoff bei einer täglichen Dosis von 1,0 mg/kg oder l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff bei einer täglichen Dosis von 0,9 mg/kg eine Zunahme der durchschnittlichen Lebensspanne der genannten Mäuse um 30% bewirken. Die präventiven Wirkungen von l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-glucopyranosylharnstoff, l-(2-Chlor-äthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-galactopyranosylharnstoffund l-(2-ChloräthyI)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff gegen Ehrlich-Ascites-Tumor sind ebenfalls 8 bis 16 mal stärker als bei l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclohexylharnstoff (CCNU: R1 = H, R2 = Cyclo-hexyl), welches von T.P. Johnson et al inj. Med. Chem. 9,892 (1966) beschrieben wird. Darüber hinaus ist die Nitrosoharn-stoffverbindung [I] gemäss der Erfindung wenig toxisch und weist eine grosse Sicherheit in der Verwendung als Antitumormittel auf. Wird z.B. der therapeutische Index als Verhältnis der optimalen Dosis (tägliche Dosis, die die maximale Zunahme der Lebensspanne von mit Tumorzellen inokulierten Mäusen bewirkt) zu ILS.™ (minimale tägliche Dosis, die einen 30%-igen Anstieg der Lebensspanne der genannten Mäuse bewirkt) im Falle von Leukämie-L-1210 bestimmt wird, kann der therapeuti-
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sehe Index von l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff 10 mal grösser sein als der von CCNU und GANU. Die Verbindung [I] zeichnet sich ebenfalls durch einen hohen therapeutischen Index aus, der als Verhältnis von Max. D (maximale Dosis, die 100% Wachstumshemmung von Ehrlich-Ascites-Tumor in Mäusen bewirkt, ohne den Tod der Mäuse zu verursachen) zu Min. D (minimale Dosis, die 100% Wachstumsinhibierung des genannten Ascites-Tumors bewirkt) bestimmt wird. Zum Beispiel sind die therapeutischen Indices (max. D/Min.D) von l-(2-Chlor-äthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-galactopyranosylharnstoff, l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-propenyl)-3-L-arabinopyranosylharnstoff um über das 3-fache grösser als die von GANU und CCNU. Die Verbindungen (I) gemäss der Erfindung zeigen vielfach eine geringere Toxizität auf Knochenmark.
In der oben genannten Formel (I) umfassen geeignete Beispiele für die Gruppe R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Methylbu-tyl, 1-Äthylpropyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methyl-pentyl, Iso-hexyl und 3,3-Dimethylbutyl; geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, wie 2-n-Propenyl, 2-Methyl-2-n-propenyl, 2-n-Butenyl und 3-n-Butenyl; Alkinyl, wie 2-Propynyl, 2-Butynyl, 3-n-Buti-nyl und 2-Methyl-3-butinyl; und Hydroxyalkyl, wie 2-Hydroxy-äthyl und 3-Hydroxy-n-propyl.
Geeignete Beispiele für die Gruppe R2, wenn dieser Substituent für eine Gruppe der Formel -CH2(CHOH)nCH2OH steht, sind 2-Hydroxyäthyl, 2,3-Dihydroxy-n-propyl, 2,3,4-Trihy-droxy-n-butyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxy-n-pentyl und 2,3,4,5,6-Pentahydroxy-n-hexyl.
Unter den Verbindungen gemäss der Erfindung stellen die Verbindungen entsprechend der Formel (I) eine bevorzugte Untergruppe dar, in denen R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 3 Kohlenstoffatomen oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet, und R2 D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl, D-Xylopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, O-a-D-Glucopyranosyl-( l-^>4)-D-glucopyranosyl oder eine Gruppe der Formel -CH2(CHOH)nCH2OH bedeuten, wobei n null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Eine andere bevorzugte Untergruppe der Verbindung gemäss der Formel (I) stellen die Verbindungen dar, in denen R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2 D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl, D-Xylopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, O-a-D-Glucopyranosyl-( 1—»4)-D-glucopyranosyl oder eine Gruppe der Formel -CH2(CHOH)mCH2OH darstellt, worin m die ganze Zahl 1,2 oder 4 bedeutet. Eine weitere bevorzugte Untergruppe gemäss der Erfindung stellen die Verbindungen der Formel (I) dar, in denen R1 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 2-n-Propenyl, 2-Methyl-2-n-pro-penyl, 2-n-Butenyl oder3-n-Butenyl bedeutet, und R2 D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, O-a-D-Glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl, 2,3,-Dihydroxy-n-propyl oder 2,3,4-Trihydroxy-n-butyl darstellt. Die am meisten bevorzugte Untergruppe gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 n-Butyl, Isobutyl oder 2-Methyl-2-n-propenyl bedeutet und R2 D-Galactopyranosyl, L-Arabinopyranosyl oder 0-a-D-Glucopyranosyl-(l-»4)-D-gluco-pyranosyl darstellt.
Gemäss der Erfindung wird die Nitrosoharnstoffverbindung (I) hergestellt, wie im Patentanspruch 8 definiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu und auf einfache Weise erhältlich durch Kondensation eines primären Amins der Formel R'-NH2 mit einer Verbindung der Formel R2-X, worin X Hydroxy oder Halogen bedeutet, und Kondensation
636 626
des erhaltenen sekundären Amins mit 2-Chloräthyl-isocyanat der zweiten Stufe, z. B. Tetrahydrofuran, Methanol und Äthanol.
Die Nitrosierung nach Patentanspruch 8 kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (II) mit salpetriger Säure, Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 20° C, insbesondere bei O bis 5° C, durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol), Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äthylacetat, Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen. Wenn freie salpetrige Säure durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes der salpetrigen Säure (z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit) oder eines niederen Alkylesters derselben (z. B. Butylnitrit, Amylnitrit) mit einer anorganischen oder organischen Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen) hergestellt wird, ist es vorzuziehen, die freie salpetrige Säure, die für die nachfolgende Nitrosierungs-reaktion bestimmt ist, unmittelbar nach deren Herstellungzu verwenden. Wenn andererseits Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid verwendet wird, so ist es vorzuziehen, bei der Durchführung der Nitrosierungsreaktion die Ausgangsverbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel aufzulösen und dann das gasförmige Stickstofftrioxid oder -tetroxid in Gegenwart oder Anwesenheit eines Säureakzeptors in dieselbe einzuleiten. Geeignete Säureakzeptoren sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen. Wenn die Nitrosierungsreaktion abgeschlossen ist, kann die Verbindung (I) leicht aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden; sie kann, falls dies gewünscht wird, mit Hilfe von Silikagelchromatografie weiter gereinigt werden.
Die auf diese Weise hergestellten Nitrosoharnstoffverbindun-gen (I) zeigen eine starke Antitumoraktivität gegen verschiedene Tumorzellen, wie Ehrlich-Karzinom, Sarcom 180, Leukämie L-1210, Lewis-Lungenkarzinom, Yoshida-Sarcom, Ratten-Asci-tes-Häpatom und dergleichen. Die erfindungsgemässe Verbindung ist geeignet, die Überlebenszeit von warmblütigen Tieren, die von den genannten Tumoren befallen sind, zu verlängern und/oder das Wachstum der genannten Tumore in den Tieren auf ein Minimum zu reduzieren. Die Verbindung lässt sich auch einsetzen zur Therapie von bösartigem Lymphom, Leukämie, Magentumor, Häpatom und anderen bösartigen Tumoren. Die Nitrosoharnstoffverbindung (I) ist für pharmazeutische Zwecke geeignet und zwar in Form pharmazeutischer Präparationen, die entweder für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Die Verbindung (I) kann ebenfalls in Verbindung oder in Beimischung zu einem pharmazeutischen Träger verwendet werden. Der Exzipient sollte so ausgewählt werden, dass er nicht mit der Verbindung (I) reagiert. Geeignete Exzipienten umfassen z. B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliches Öl und dergleichen. Ebenso können andere bekannte medizinische Exzipienten verwendet werden. Die pharmazeutische Zubereitung kann in Form einer festen Verabreichung, wie einer Tablette, einer dragierten bzw. überzogenen Tablette, einer Pille oder einer Kapsel, erfolgen oder in flüssiger Applikationsform, wie in Lösung, in einer Suspension oder einer Emulsion. Ausserdem kann die Verbindung (I) in Form einer Injektion oder eines Suppositoriums bei paraneteraler Verabreichung erfolgen. Die pharmazeutische Zubereitung kann sterilisiert werden und/oder sie kann Hilfsstoffe, wie konservierende und stabilisierende Mittel enthalten. Die Dosis der Verbindung (I) für pharmazeutische Zwecke hängt vom Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab, sowie von der speziellen Krankheit, die behandelt werden soll. Im allgemeinen wird die erfindungsgemässe Verbindung für pharmazeutische Zwecke in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg pro Tag angewandt.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 626
4
Die folgenden Beispiele zeigen praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Die in der Beschreibung genannte Bezeichnung «niedriges Alkanol» und «niedriges Alkyl» bezieht sich auf ein Alkanol oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiel 1
(1) Ein Gemisch aus 3,6 g D-Glucose und einer 10%-igen Methylamin-Methanol-Lösung wird in einem Bombenrohr (sea-led tube) 20 Minuten lang auf 60° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck zur Trockne kondensiert, wobei 3,8 g 1-Methylamino-l-desoxy-D-glucose als Rohprodukt erhalten werden. 3,8 g des genannten Rohproduktes löst man in 40 ml Methanol und gibt zu dieser Lösung bei 0 bis 5° C tropfenweise eine Lösung aus 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und zum Rückstand ein Gemisch aus Äthylacetat und Äther zugegeben. Dabei werden 4,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-D-glucopyranosyl-harnstoff als farbloser Karamel erhalten.
IRvS1 (cm"1) : 3300, 1630, 1530, 1070, 1030 NMR(D20)ô : 3,10 (s, CH3)
(2) 1,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-D-glucopyranosylharn-stoff werden in 10 ml Ameisensäure gelöst und zu dieser Lösung 0,56 g Natriumnitrit bei 0 bis 5° C unter Rühren innerhalb 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch gefriergetrocknet. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mittels Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol (2:1:1) gereinigt. Dabei werden 0,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-D-glucopyrano-sylharnstoff als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt 69° C (Zersetzung)
IRvÉ'fcnT1) : 3350, 1690, 1070
NMR(D20)ö : 3,15 (s, 3H,ÇH3), 4,20 (t, 2H,-N(NO)-CH,-) [a]o -22,9° (C = 1,1, Methanol)
40
Beispiel 2
3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-D-glucopyranosylharnstoff (hergestellt wie im Beispiel 1-(1) beschrieben) werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid 45 gelöst und 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. Unter Eiskühlung leitet man 5 g Stickstofftetroxidgas 10 Minuten lang in das Gemisch ein. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden zu dem Gemisch 10 ml Methanol und 3 ml Wasser 50 zugegeben und es wird 10 Minuten lang gerührt. Daraufhin wird das Gemisch getrocknet, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Silikagel -Chromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol (5:2:1) gereinigt. Auf diese Weise erhält 55 man 2,4 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-D-glucopyrano-sylhamstoff als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 69° C (Zersetzung)
[an -22,9° (C = 1,0, Methanol)
60
Beispiel 3
(1 ) 3,6 g D-Glucose, 1,1g Äthylamin und 2,5 g 2-Chloräthyl-isocyanat werden auf die gleiche Weise behandelt, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben. Man erhält 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-3- 65 D-glucopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Masse. IR^tnax' (cm-1) : 3350, 1640, 1535, 1080, 1040 NMR(D20)0 : 1,25 (t, CH2-CH3)
10
15
20
25
30
35
(2) 6,0 g l-(2-ChloräthyI)-3-äthyl-3-D-glucopyranosylharn-stoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren allmählich 4,0 g Natriumnitrit zugegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Man gibt 100 ml Äther-Hexan (1:1) zum Reaktionsgemisch und sammelt aus diesem das gebildete Öl, das mit Äther gewaschen wird. Daraufhin gibt man 100 ml Methylenchlorid-Methanol (5:1) zu diesem Öl und entfernt die unlöslichen Stoffe durch Filtration. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der erhaltene Rückstand mittels Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol (2:1:1)) gereinigt. Man erhält 2,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-äthyl-3-D-glucopyranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRvilx (cm"1) : 3370, 1700, 1090 NMR(D2Ö)ö : 1,26 (t, 3H, -CH3), 4,20 (t, 2H,
-N(NO)-CHr-)
[a]2£ +16,0° (C = 0,4, Methanol)
Beispiel 4
3,1g l-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-3-D-glucopyranosylharnstoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst und 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. Man leitet 5 g Stickstofftetroxidgas unter Eiskühlung 10 Minuten lang in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Man erhält 2,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-äthyl-3-D-glucopy-ranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Masse. [cx]2£ +16,0° (C = 0,4, Methanol)
Beispiel 5
(1) Ein Gemisch aus 3,6 g D-Glucose, 1,3 g n-Propylamin und 15 ml Methanol wird 30 Minuten lang auf 60° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther gewaschen, wobei 4,4 g 1-n-Propylamin-l-desoxy-D-glucose als Rohprodukt erhalten werden. 4,4g des genannten Rohproduktes werden dann in 50 ml Methanol gelöst und eine Lösung aus 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 bis 5° C zugegeben. Man rührt die Lösung 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in 20 ml Ameisensäure gelöst und bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang stehen gelassen. Zu dieser Lösung gibt man dann 200 ml Äther-n-Hexan-Gemisch (1:1) und wäscht das gebildete ölige Produkt mehrere Male mit Äther. Man erhält 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-Propyl-3-D-glucopyranosylharnstoff als bräunliche karamelartige Substanz, die, falls dies gewünscht wird, mittels Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol (1:2:1) weiter zu einer farblosen karamelartigen Masse gereinigt werden kann.
IRvS01 (cm"1) : 3300, 1630, 1530, 1080, 1040 NMR(D20)ö : 0,93 (t, 3H, CH3), 1,35-2,0 (m, 2H,
-CH2-CH3)
(2) 4,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-glucopyranosyl-harnstoff werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und 2,8 g Natriumnitrit bei 0 bis 5° C unter Rühren innerhalb 1 Stunde langsam zugegeben. Man rührt das Gemisch bei der gleichen
Temperatur eine weitere Stunde. Nach der Reaktion gibt man 20 ml Methanol zum Reaktionsgemisch. Daraufhin wird das Gemisch mit Kaliumcarbonat unter Eiskühlung neutralisiert. Es werden dann 150 ml Äthylacetat zu dem Gemisch zugegeben und Unlösliches durch Filtration entfernt. Daraufhin wäscht man das Filtrat mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft dasselbe zur Entfernung des Lösungsmittels ein. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wird mittels Silikagel-
5
636 626
Chromatografie (Lösungsmittel: Methanol-Chloroform (1:5)) gereinigt. Man erhält 1,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-pro-pyl-3-D-glucopyranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRvc™ïcm ') : 3300, 1700, 1070 NMR(D,0)Ô : 0,90 (t, 3H,-CH3), 1,6-2,0 (m, 2H, -CH2-CH3), 4,20 (t, 2H-N(NÒ)-CHr-)
[a]n +5,0° (C = 1,5, Methanol)
Beispiel 6
3,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-glucopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 5 g Stickstofftetroxidgas 10 Minuten lang unter Eiskühlung in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt. Es werden 2,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-glu-copyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Masse erhalten. [cx]q +5,0° (C = 1,5, Methanol)
Beispiel 7
(1) 3,6 g D-Glucose, 2,0 g Isopropylamin und 2,5 g2-Chlor-äthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, behandelt. Man erhält 4,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-D-glucopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Masse.
IRvS" (cm"1) : 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 NMR(D20)Ô : 1,38 (d, -CH(CH3)2)
(2) 6,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-D-glucopyranosyl-harnstoff werden in 50 ml 10%-iger Salzsäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C unter Rühren 6 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen , getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Daraufhin wird der erhaltene Rückstand mittels Silika-gel-Chromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol (5:1)). Man erhält2,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-D-glucopyranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Masse.
IRVmax^cnr1) : 3400, 1690, 1070
NMR(D20)Ô : 1,35 (d, 6H,-CH(CH3)2), 4,10 (t, 2H,
-N(NO)-CHr-)
[cc]d +21,0° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 8
(1) 3,6 g D-Glucose, 1,7 g n-Butylamin und 2,5 g2-Chloräthyl-isocyanat werden wie in Beispiel 4-(l) beschrieben behandelt. Man erhält 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-glucopyranosyl-harnstoff als eine farblose karamelartige Masse.
IRvmax ' (cm-1) : 3300, 1630, 1530, 1070, 1030
NMR(D20)Ô : 0,75-1,70 (m, -CH2CH2CH3)
(2) 2,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-D-glucopyranosylharn-stoff werden in 10 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man bei 0 bis 5e C unter Rühren innerhalb von 40 Minuten langsam 1 g Natriumnitrit. Man rührt das Gemisch weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch wie in Beispiel 5-(2) beschrieben behandelt. Man erhält 1,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-glucopyra-nosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRvS" (cm"1) : 3350, 1700, 1080
NMR(D20)Ô : 0,70-1,80 (m, 7H), 4,15 (t, 2H), 5,10 (d, IH)
[a] d +8,0° (C = 0,8, Methanol)
Beispiel 9
3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-glucopyranosylharnstoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 5 g Stickstofftetroxidgas 10 Minuten lang unter Eiskühlung in das Gemisch ein. Das Gemisch wird dann auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise behandelt. Man erhält 2,9 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-glucopyra-nosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz.
[apo +8,0° (C = 0,8, Methanol)
Beispiel 10
(1) 3,6 g D-Glucose, 2,5 g Isobutylamin und 2,5 g 2-Chloräthyl-isocyanat werden wie in Beispiel 5-(l) beschrieben behandelt. Man erhält 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-D-glucopyrano-sylharnstoff als farblose karamelartige Substanz.
IRvS01 (cm"1) : 3350, 1635, 1535, 1070, 1030 NMR(D20)Ô : 0,90 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,7-2,3 (m, 1H, -CH(CH3)2)
(2) 3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-D-glucopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 70 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 5 g Stickstofftetroxidgas 10 Minuten lang unter Rühren und Eiskühlung in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch weiterbehandelt wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-iso-butyl-3-D-glucopyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz.
IRvmax^cnr1) : 3400, 1700, 1080
NMR(D20)Ô : 0,90 (d, 6H,-CH(CH3)2) 1,8-2,3 (m, 1H,
-CH(CH3)2, 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CHr-)
[<*]$ -12,1° (C = 1,4, Methanol)
Beispiel 11
(1) 3,6 gD-Glucose, 2,1g n-Pentylamin und 2,5 g 2-Chlor-äthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 6,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-pentyl-3-D-glucopy-ranosylharnstoff als bräunliche karamelartige Substanz.
IRv^'tcm-1) : 3350, 1640, 1540, 1070 NMR(D20)ô : 0,70~2,00(m, ~(CH2)3CH3)
(2) 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-pentyl-3-D-glucopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 5 g Stickstofftetroxidgas 10 Minuten lang unter Eiskühlung in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,1 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-glucopy-ranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz.
IRvS^cnrl) : 3400, 1690, 1080
NMR(D20)Ô : 0,70-2,00 (m, 9H,-(CH2)3CH3), 4,15 (t,2H
-N(NO) -CH,-)
[a]o +3,3° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 12
(1) 3,6 g D-Glucose, 2,5 g n-Hexylamin und 2,5 g2-Chloräthyl-isocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, behandelt. Man erhält 6,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-3-D-glucopyranosyl-harnstoff als bräunliche karamelartige Masse.
IRVmax^cm-1) : 3350, 1640, 1520, 1080, 1040
(2) 4,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-3-D-glucopyranosylharn-stoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibtman langsam bei O bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 2,4 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 626
6
behandelt man das Gemisch wie in Beispiel 5-(2) beschrieben. Man erhält 1,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-D-gluco-pyranosylharnstoff als gelbes Öl.
IRv™ch (cm-1) : 3400, 1700, 1495, 1080 NMR(CDC13)Ö : 0,70-1,60 (m, -(CH2)4CH3) 5
[a] n +4,4° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 13
3,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-3-D-glucopyranosylharnstoff io werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst ; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 5 g Stickstofftetroxidgas 10 Minuten lang unter Eiskühlung in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man 15 erhält 3,1 g l-(2-ChIoräthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-D-glucopyra-nosylharnstoff als gelbes Öl.
[cc]d +4,4° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 14 20
(1) 3,6 g D-Galactose, 1,5 g n-Propylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz. 25
IRvrnr,l" (cm1) : 3400, 1635, 1530, 1070, 1040 NMR(D->ö)ö : 0,95 (t, 3H, CH3), 1,70-2,10 (m, 2H,
-CH2CH3)
(2) 6,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst ; dazu gibt man 30 allmählich bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 4,2 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei gleicher Temperatur gerührt. Nach der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel 5-(2) beschrieben. Man erhält 1,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-galactopyranosylharnstoff35 als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRv'ÌL (cm"1) : 3380, 1690, 1080
NMR(D2ö)ö : 0,90 (t, 3H, CH3) 1,60-2,00 (m, 2H, -CH2-CH3 [a]o +18,0° (C = 1,0, Methanol) 40
Beispiel 15
3,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-galactopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst ; dazu gibt man 15 g wasserfreies 45 Natriumcarbonat. Man leitet 5 g Stickstofftetroxidgas innerhalb 10 Minuten unter Eiskühlung in das Gemisch ein. Das Gemisch wird daraufhin, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält2,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-galacto-pyranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Substanz. 50 [a]i +18,0° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 16
(1 ) 3,6 g D-Galactose,2,4g Isopropylamin und2,5 g 2- 55
Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz. IRv™/"' (cm"1 ) : 3350, 1640, 1535, 1050 NMR(D20)6 : 1,38 (d, -CH(CH3)2) 60
(2) 6,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-D-galactopyranosyl-hamstoff werden in 20 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5 0 C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 4,2 g Natriumnitrit. Daraufhin wird das Gemisch eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wird 65 das Gemisch wie in Beispiel 5-(2) beschrieben behandelt. Man erhält 1,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-D-galacto-pyranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Masse.
IRv™xcl;(crrf') : 3400, 1690, 1070
NMR(D,0)Ô : 1,40 (d, 6H, -CH(CH^) 4,16 (t, 2H,
-N(NO)-CH2-)
[<x]d +21,1° (C = 0,9, Methanol)
Beispiel 17
(1) 3,6 g D-Galactose, 1,8 g n-Butylamin und 2,5 g 2-Chlor-äthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-galactopy-ranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz.
IRvS01 (cm"1) : 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 NMR(D20)ö : 0,8-1,90 (m, (CH2),CH3)
(2) 4,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb einer Stunde unter Rühren 2,4 g Natriumnitrit. Man rührt das Gemisch weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach der Reaktion wird das Gemisch wie in Beispiel 5-(2) beschrieben, behandelt. Man erhält 1,8 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-galactopyranosylharn-stoff als gelbes Pulver.
Schmelzpunkt 44 bis 46,5° C (Zersetzung)
IRv™Cb (cm"1) : 3400, 1700, 1495, 1080
NMR(CDC13)Ô : 0,80-1,90 (m, 7H, -(CH,),CH3), 4,20 (t, 2H,
-N(NO)CH2-)
[a] o +16,4° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 18
3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-galactopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,8gl-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff als ein gelbes Pulver.
Schmelzpunkt 44 bis 46,5° C (Zersetzung)
Beispiel 19
(1) Ein Gemisch aus 3,6 gD-Galactose, 2,0 glsobutylamin und 2,5 g2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz.
IRvS" (cm"1) : 3350, 1640, 1540, 1070
NMR(D,0)Ô : 0,93 (d, 6H,-CH(CH3>), 1,75-2,20 (m, 1H,
-CH(CH3)2)
(2) 7,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man allmählich bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 5,0 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel 5-(2) beschrieben. Manerhält2,0g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 48 bis 53° C IRvliL (cm-') : 3380, 1695, 1090
NMR(CDC13)Ô :0,95 (d, 6H,-CH(CH3),), 1,80-2,25 (m, 1H, -CH(CH3)2)
[afo -3,6° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 20
3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-D-galactopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies
7
636 626
Natriumcarbonat. Man leitet in das Gemisch 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas ein. Daraufhin wird das Gemisch behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-galactopy-ranosylharnstoff als gelbes Pulver.
Schmelzpunkt 48 bis 53° C [ct]^ -3,4° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 21
(1) 3,6 g D-Galactose, 5 g sekundäres Butylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-sek.butyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als hellbraune karamelartige Substanz.
IRv'max (cm-1) : 3360, 1630, 1535, 1050 NMR(D20)ö : 0,90 (t, 3H,-CH2-CH3), 1,20 (d, 3H, CH-CH3), 1,30-1,75 (m, 2H, -CH2-CH3)
(2) 7,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-sek.butyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff werden in 20 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 5,0 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man das Gemisch wie in Beispiel 5-(2) beschrieben. Man erhält 1,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-sek.butyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als hellgelbe karamelartige Substanz.
IRVmax (cm-1) : 3400, 1690, 1070 NMR(DiO)ô : 0,90 (t, 3H,-CH,CH3), 1,35 (d, 3H,
CH-CH3), 1,55-2,00 (m, 2H, -CH2CH3)
[a]2S +13,8° (C = 1,3, Methanol)
Beispiel 22
( 1) 3,6 g D-Galactose, 2,3 g n-Pentylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-pentyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz. IRVmax^cm-1) : 3350, 1640, 1535, 1060 NMR(D20)Ô : 0,75-2,00 (m, (CH2)3CH3 (2) 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-pentyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-galacto-pyranosylharnstoff als gelbes Karamel.
IRvSPlcnr1) : 3400, 1690, 1090 NMR(D->0)ô : 0,70-2,00 (m, 9H,-(CH2)3CH3), 4,15 (t, 2H, -N(NO)CH2-)
[apo +11,4° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 23
( 1 ) 3,6 g D-Galactose,2,3g Isopentylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopentyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz. IRVmaxCI<cm-') : 3350, 1640, 1535, 1060 NMR(D->0)ö : 0,87 (d, 6H,-CH(CH3)2), 1,20-2,00 (m, 3H, -CH2-CH(CH3)2)
(2) 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopentyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isopentyl-3-D-galacto-pyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz. IRv^'lcm-') : 3380, 1690, 1090
NMR(D20)Ô : 0,89 (d, 6H,-CH(CH3)2), 1,20-1,90 (m, 3H, -CH2-CH<)
[a] d -3,2° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 24
(1) 3,6 g D-Galactose, 3,5 g Neopentylamin und 2,5 g2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-neopentyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz.
IRv^'Tcm-1) : 3350, 1640, 1540, 1070 NMR(D20)ò : 0,90 (s, -C(CH3)3)
(2) 3,6 g l-(2-Chloräthyl)-3-neopentyl-3-D-galactopyranosyl-harnstoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird daraufhin, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Es werden 2,9 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-neopentyl-3-D-galactopyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRv™CITcm-') ; 3400, 1705, 1075, 1045 NMR(D20)Ô : 0,90 (s, -C(CH3)3)
[a] d +48,7° (C = 0,94, Methanol)
Beispiel 25
(1) 3,6 g D-Galactose, 1,5 g2-Propenylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propenyl)-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz.
IRvK'Ccnr1) : 3400, 1640, 1535, 1070
NMR: unmöglich zu bestimmen bzw. zuzuordnen
(2) 3,2 g l-(2-ChIoräthyl)-3-(2-propenyl)-3-D-galactopyrano-sylharnstoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt. Man erhält 2,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-propenyl)-3-D-galactopyranosylharnstoff als gelbes Karamel.
IRv™fW) : 3400, 1700, 1090 [<x]2S -13,1° (C = 1,1, Methanol)
Beispiel 26
(1)3,6 g D-Galactose, l,4g2-Propynylaminund2,5g2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, behandelt. Man erhält 4,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propynyl)-3-D-galactopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz.
IRvS'1 (cm-') : 3350, 1640, 1535, 1050 NMR(D20)Ô : 2,80 (m, -C=CH)
(2) 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propynyl)-3-D-galactopyrano-sylharnstoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2,5 g l-(2-ChloräthyI)-l-nitroso-3-(2-propinyl)-3-D-galactopyranosylharnstoff als blassgelbes Pulver.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 626
8
IRvS'1 (cm-1) : 3370, 3280, 1690, 1080
NMR(D20)Ô : 2,75 (m, 1H, -C=CH), 5,10 (d, 1H, C,-H)
[a]2g -9,2° (C = 1,1, Methanol)
Beispiel 27
(1) 3,6 g D-Mannose, 1,8 g n-Butylamin und 2,5 g 2-Chlor-äthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-mannopy-ranosylharnstoff als farbloses Karamel.
IRvS11 (cm-1) : 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 NMR(DiO)Ò : 0,7-1,9 (m, 7H, -(CH,),CH3), 5,1-5,3 (m, IH, C,-H)
(2) 3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-mannopyranosyl-harnstoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,9 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-mannopy-ranosylharnstoff als gelbes Karamel bzw. gelbe karamelartige Substanz.
IRxSftcnr1) : 3350, 1690, 1080
NMR(D20)Ô : 0,8-2,0 (m, 7H, -(CH2)2CH3), 4,20 (t, 2H,
-N(NO)CH2-)
[a] d +33,1° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 28
5,4gl-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-mannopyranosylharn-stoff werden in 20 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man innerhalb von 2 Stunden unter Eiskühlung und Rühren langsam 3,5 g Natriumnitrit. Zu dem Gemisch werden 40 ml Methanol und 30 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Daraufhin wird das Gemisch weitere 10 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel 5-(2) beschrieben. Man erhält 1,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-mannopyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz.
[oc]d +33,1° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 29
(1) 3,0 g D-Xylose, 1,5 g n-Propylamin und 2,5 g 2-Chloräthyl-isocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-xylopyranosyl-harnstoff als farbloses Karamel bzw. karamelartige Substanz.
IRv™io1 (cm"1) : 3370, 1640, 1520, 1040 NMR(DiO)ô : 0,85 (t, 3H, CH3), 1,45-1,95 (m, 2H, -CH2-CH3)
(2) 9,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-xylopyranosylharn-stoff werden in 25 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde und unter Rühren 6,0 g Natriumnitrit. Man rührt das Gemisch weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Nach der Reaktion wird das Gemisch, wie in Beispiel 5-(2) beschrieben, behandelt. Man erhält 3,7 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-xylopyranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRvma'x 'Tcm1 ) : 3400, 1695, 1070 NMR(D->0)ò : 0,85 (t, 3H, CH3), 1,40-1,90 (m, 2H,
-CH2-CH3), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CHt-)
[a] d +5,8° (C = 1,6, Methanol)
Beispiel 30
3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-xylopyranosylharnstoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies
Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-xylopyranosylharn-stoff als gelbe karamelartige Substanz.
[cx]2g +5,8° (C = 1,6, Methanol)
Beispiel 31
(1) 3,0 g D-Xylose, 2,5 g Isopropylamin und 2,5 g 2-Chloräthyl-isocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-D-xylopyrano-sylharnstoff als farblose karamelartige Substanz.
IRvmaxiem"1) : 3325, 1665, 1540, 1090 NMR(D20)ö : 1,35 (d, CH(CH3)2)
(2) 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-D-xylopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst ; dazu gibtmanl5g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Darauf wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-D-xylopyranosylharnstoff als gelbes Pulver.
Schmelzpunkt 50 bis 55° C (Zersetzung)
IRvS^cnT1) : 3400, 1700, 1075
NMR(D,0)Ô : 1,35 (d, 6H, CH(CH3),), 4,15 (t, 2H,-N(NO) -CH2)
[cc]d +22,2° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 32
(1) 3,0 g L-Arabinose, 1,5 g n-Propylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-L-arabinopyranosylharnstoff als farbloses Karamel bzw. karamelartige Substanz.
IRvS01 (cm-1) : 3400, 1645, 1540, 1070 NMR(D20)ö : 0,90 (t, 3H, CH3), 1,40-1,90 (m, 2H, -CH2-CH3)
(2) 9,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-L-arabinopyranosyl-harnstoff werden in 25 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man allmählich bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde und unter Rühren 6,0 g Natriumnitrit. Man rührt das Gemisch weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Nach der Reaktion wird das Gemisch, wie in Beispiel 5-(2) beschrieben, behandelt. Man erhält 3,5 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-L-arabinopyranosylharn-stoff als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRv™Cltcm-') : 3400, 1695, 1080
NMR(D20)ö : 0,90 (t, 3H,-CH3), 1,40-1,90 (m, 2H,
-CH2-CH3)
[oc]2d +44,5° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 33
3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-L-arabinopyranosylharn-stoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man 15 g Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird daraufhin auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-L-arabino-pyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz. [<x]2S +44,5° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 34
(1) 3,0 g L-Arabinose, 2,5 g Isopropylamin und 2,5 g2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
636 626
umgesetzt. Man erhält 4,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-L-arabinopyranosylharnstoff als farblose karamelartige Substanz. IRv™xCIXcnr') : 3350, 1660, 1540, 1090 NMR(D20)ö : 1,35 (d, CH(CH3)2) (2) 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-L-arabinopyranosyl-harnstoff werden in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Man erhält 2,4 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-L-arabino-pyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz. IRvS^cnf1) : 3400, 1695, 1080 NMR(D20)ö : 1,35 (d, 6H, CH(CH3)2), 4,15 (t, 2H, -N(NO)CHr-)
[<x]d +64,4° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 35
(1) 3,0 g L-Arabinose, 1,8 g Isobutylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,3 g l-(2-ChIoräthyl)-3-isobutyl-3-L-arabinopyranosylharnstoff als farbloses Karamel bzw. karamelartige Substanz.
IRVm'ax ^cm"1) : 3360, 1630, 1540, 1090
NMR(D->0)ò : 0,90 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,90-2,30 (m, 1H,
-CH(CH3)2)
(2) 3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyI-3-L-arabinopyranosyl-harnstoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt man 15 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird daraufhin behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2,3 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-L-arabinopyranosylharnstoff als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRv'max (cm"1) : 3400, 1690, 1080
NMR(D,0)0:0,95 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1,90-2,40 (m, 1H,
-CH(CH3)2), 4,10 (t, 2H, -N(NO) -CH2-)
[a] n +28,0° (C = 1,4, Methanol)
Beispiel 36
(1) 4,5 g L-Arabinose, 2,5 g2-Propenylamin und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 5-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propenyl)-3-L-arabinopyranosylharnstoff als farbloses Pulver.
IRvmax1 (cm-1) : 3340, 1630, 1530, 1080 NMR(D20)Ô : 5,0-6,3 (m, 4H, -CH=CH2, C,-H)
(2) 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propenyl)-3-L-arabinopyrano-sylharnstoff werden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst; dazu gibt manl5 g wasserfreies Natriumcarbonat. Man leitet 10 Minuten lang unter Rühren und Eiskühlung 5 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2,3 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-propenyl)-3-L-arabinopyranosylharnstoff als gelbe karamelartige Substanz.
IRVmax 'lcnr1) : 3400, 1700, 1080
NMR(D20)ô : 4,9-6,3 (m, 4H, -CH=CH2, C, -H)
fa] d +12,8° (C = 1,3, Methanol)
Beispiel 37
( 1 ) Ein Gemisch aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 0,9 g Methylamin und 20 ml Methanol wird 1 Stunde lang in einem Bombenrohr (sealed tube) auf 60° C erwärmt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther gewaschen, wobei 7,1 g [O-ci-D-Glucopy-ranosyl-(l-^4)-D-glucopyranosyl]-methylamin (d. h. 1-Methyl-amino-l-desoxy-D-maltose) als Rohprodukt erhalten werden.
5 7,1 g des genannten Rohproduktes werden in 50 ml Methanol gelöst; eine Lösung aus 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5° C zu dieser Lösung zugegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft io bzw. kondensiert. Zu dem erhaltenen Rückstand wird ein Gemisch aus Äthylacetat und Äther zugegeben. Man erhält auf diese Weise 7,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-[0-a-D-glucopy-ranosyl-(l—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chlor-äthyl)-3-methyl-3-D-maltosylharnstoff) als farbloses amorphes 15 Pulver.
IRvÄ'Ccm"1) : 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 NMR(D20)Ô : 3,15 (s, CH3)
(2) 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-20 (l—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in 10 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb von 40 Minuten unter Rühren 1,0 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in 25 Beispiel l-(2) beschrieben (für die Chromatografie verwendetes Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol (1:1:1)). Man erhält 1,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-D-maltosylharnstoff) als blass-30 gelbes Pulver.
Schmelzpunkt 66 bis 70° C (Zersetzung)
IRvE1' (cm-1) : 3300, 1700, 1070, 1030 NMR(D20)ö : 3,12 (s, 3H,-CH3), 4,15 (t, 2H, 35 -N(NO)-CH2-)
[a] d +42,9° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 38
4,6 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-40 (l->4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 170 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Essigsäure gelöst; dazu' gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird dann weitere 20 Minuten bei 45 der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion fügt man 200 ml n-Hexan zu diesem Gemisch zu und filtriert dasselbe. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Daraufhin gibt man zu dem erhaltenen Rückstand 200 ml Methanol-Äther (1:20) und reinigt das sich ergebende 50 ölige Produkt durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol (2:1:1)). Man erhält 3,35 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver. 55 Schmelzpunkt 66 bis 70° C (Zersetzung)
[a]o +42,9° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 39
60 (1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 1,5 g n-Propylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 8,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-D-maltosylharnstoff) als 65 farbloses amorphes Pulver.
IRvS" (cm*1) : 3350, 1640, 1535, 1070 NMR(D20)Ô : 0,90 (t, 3H, CH3), 1,40-1,90 (m, 2H, -CH2-CH3)
636 626
10
(2) 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l—^4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in 20 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 1,5 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel l-(2) beschrieben (für die Chromatografie verwendetes Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol(l:2:l)). Man erhält 0,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-[0-a-D-glu-copyranosyHl—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-maltosylharnstoff)als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 59 bis 62° C (Zersetzung)
IRv^ax (cm-1) : 3380, 1690, 1050
NMR(D,0)0:0,91 (t, 3H, CH,), 1,4-1,9 (m,2H,-CTL-CH3), 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2-)
[«]$ +62,9° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 40
4,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-[0-<x-D-glucopyranosyl-( 1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 170 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,6gl-(2-ChloräthyI)-l-nitroso-3-n-propyl-3-[0-a-D-glucopyra-nosyI-(l—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chlorä-thyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 59 bis 62° C (Zersetzung)
[cc]d +62,9° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 41
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,0 g Isopropylamin und2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 27-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 7,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-D-maltosylharnstoff) als farbloses amorphes Pulver.
IRvS1 (cm"1) : 3350, 1620, 1540, 1070, 1040 NMR(D20)Ô : 1,20 (d, -CH(CH3)2) .
(2) 4,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 170 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,6 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-
( l-^4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 66 bis 71° C (Zersetzung)
IRvS" (cm"1) : 3400, 1700, 1080, 1040 NMR(D->0)ò : 1,36 (d, 6H,-CH(CH3)2) 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH:-)
[a] d +70,5° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 42
( 1 ) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,2 g n-Butylamin und 2,5 g2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 8,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-[0-a-D-gIucopyranosyl-(—M-)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-
Chloräthyl)-3-n-butyl-3-D-maltosylharnstoff) als farbloses Pulver.
Schmelzpunkt 91 bis 95° C (Zersetzung)
IRvrâax' (cnr1) : 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 NMR(D20)Ô : 0,7-2,0 (m, -(CH2)2CH3) (2) 4,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoffwerden in 10 ml Ameisensäure aufgelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb 50 Minuten unter Rühren 1,5 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel l-(2) beschrieben. Man erhält 1,4 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopy-ranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 76 bis 80° C (Zersetzung)
IRvS1' (cm"1) : 3350, 1700, 1030 NMR(D20)ö : 0,70-1,90 (m, 7H, (CH,),CH3), 4,25 (t, 2H, -N(NO)CHr-)
[ot]2é +61,5° (C = 1,7, Methanol)
Beispiel 43
4,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoffwerden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Daraufhin wird das Gemisch, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopy-ranosyl]-harnstoff (d.h. l-(Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 76 bis 80° C (Zersetzung)
[a]o +61,5° (C = 1,7, Methanol)
Beispiel 44
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,9 g Isobutylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 8,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-D-maltosylharnstoff) als farbloses Pulver.
Schmelzpunkt 86 bis 90° C (Zersetzung)
IRvS" (cur1) : 3350, 1635, 1540, 1080, 1030 NMR(D20)0:0,91 (d, 6H,-CH(CH3K), 1,80-2,25 (m, 1H, -CH(CH3)2)
[<x]d +72,3° (C = 0,8, Methanol)
(2) 4,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird daraufhin behandelt, wie in Beispiel 38 beschrieben. Man erhält2,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-^4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-maltosylharnstoff) als gelbes Pulver.
Schmelzpunkt 69 bis 74° C (Zersetzung)
IRvS'(cm"1) : 3350, 1695, 1080, 1040
NMR(D20) : 0,90 (d, 6H,-CH(CH3)2), 1,80-2,25 (m, 1H,
-CH(CH3)2), 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2-)
[a]2g +51,7° (C = 2,5, Methanol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel 45
( 1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,5 g n-Pentylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(l) beschrieben, behandelt. Man erhält8,l g l-(2-Chloräthyl)-3-n-pentyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl-3-n-pentyl-3-D-maltosylharnstoff)als farbloses Pulver.
IRvS'1 (cm-1) : 3350, 1640, 1540, 1070 NMR(D,0)Ô : 0,7-1,0 (m, 3H, CH,), 1,0-2,0 (m, 6H, -CH2CH2CH2-CH3)
(2) 5,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-pentyl-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-( 1—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in 20 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 2 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch, wie in Beispiel l-(2) beschrieben, behandelt. Man erhält 1,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-*4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-mal-tosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 71 bis 75° C (Zersetzung)
IRv™r (cm"1) : 3370, 1685, 1050 MR(D20) : 0,7-1,0 (m, 3H, CH3), 1,0-2,0 (m, 6H, -CH2CH2CH2-CH3), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH2)
[cx]d +58,4° (C = 0,8, Methanol)
Beispiel 46
5,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-pentyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird dann, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—»4)-D-glucopy-ranosylj-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 71 bis 75° C (Zersetzung)
[a]2ß +58,4° (C = 0,8, Methanol)
Beispiel 47
( 1 ) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,0 g n-Hexylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 8,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-3-D-maltosylharnstoff) als farbloses Pulver.
IRvS" (cm-1) : 3350, 1640, 1540, 1070,1030 NMR(D20)ò : 0,70-2,10 (m, -(CH2)4CH3) (2) 5,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-( 1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird dann, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 4,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-*4)-D-glucopy-ranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 70 bis 72° C (Zersetzung)
IRvS'(cm"1) : 3300, 1690, 1080, 1040 NMR(D20)0 : 0,70-2,10 (m, -(CH2)4CH3)
[afß +60,3° (C = 1,0, Methanol)
11 636 626
Beispiel 48
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 1,5 g 2-Propenylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(l) beschrieben umgesetzt. Man erhält 8,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-5 propenyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-gIucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propenyl)-3-D-maltosyl-harnstoff) als farbloses Pulver.
IRvS1 (cm"1) : 3350, 1645, 1540, 1070, 1030 10 (2) 4,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propenyl)-3-[0-a-D-glucopyra-nosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyI]-harnstoffwerden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst. Dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stick-stofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-propenyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-propenyl)-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
20
Schmelzpunkt 67° C (Zersetzung)
IRvS'(cm"1) : 3300, 1695, 1050 [a]o +41,3° (C = 1,4, Methanol)
25 Beispiel 49
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,8 g 2-Methyl-2-propenyl-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(1) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 7,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-30 (2-methyl-2-propenyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—»4)-D-glu-copyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methyl-2-propenyl)-3-D-maltosylharnstoff) als farbloses Pulver.
IRvS1 (cm-1) : 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 NMR(D20)ò : 1,78 (s, CH3)
35 (2) 4,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-methyl-2-propenyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet innerhalb von 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren 8 g 40 Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird dann, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,6 g
1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methyl-2-propenyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-methyl-2-propenyl)-3-D-maltosyl-
45 harnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 76 bis 80° C (Zersetzung)
IRvS'(cm"1) : 3350, 1690, 1060, 1030 NMR(D20)Ô : 1,80 (s, CH3)
so [a]2é +58,1° (C = 0,8, Methanol)
Beispiel 50
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,1 g2-Butenylamin und 2,5 g
2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-(l) beschrie-
55 ben, umgesetzt. Man erhält 8,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-butenyl)-
3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2-butenyl)-3-D-maltosyl-harnstoff) als farbloses Pulver.
60 Schmelzpunkt 71 bis 75° C (Zersetzung)
IRvS" (cm"1) : 3350, 1640, 1530, 1070, 1030 NMR(D20)Ô : 1,75 (d, CH3)
(2) 4,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-butenyl)-3-[0-a-D-glucopyra-nosyl-(l—s>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem
65 Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacetat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird, wie in Beispiel
636 626
12
38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-butenyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l—»4)-D-gluco-pyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-bute-nyl)-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver. Schmelzpunkt 73 bis 76° C (Zersetzung)
IRvS'(cm-1) : 3350, 1690, 1080 NMR(D20)Ô : 1,65 (d, CH3)
[<x]d +43,0° (C = 0,9, Methanol)
Beispiel 51
(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,0 g 3-Butenylamin und 2,5 g
2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 37-( 1) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 8,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-butenyl)-
3-[0-a-D-glucopyranosyl)-(l—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d. h. l-(2-Chloräthyl)-3-(3-butenyl)-3-D-maltosylharnstoff) als farbloses Pulver.
IRvS1 (cm"1) : 3350, 1635, 1530, 1070, 1030 NMR(D20)Ô : 2,40-2,60 (m, -CH2CH=CH2)
(2) 4,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-butenyl)-3-[0-a-D-glucopyra-nosyl-(l^»4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man 20 g wasserfreies Natriumacatat. Man leitet 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren 8 g Stickstofftetroxidgas in das Gemisch ein. Das Gemisch wird dann, wie in Beispiel 38 beschrieben, behandelt. Man erhält 3,9 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-butenyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(1—>4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-butenyl)-3-D-maltosylharnstoff) als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 74° C (Zersetzung)
IRvS1 (cm"1) : 3380, 1690, 1640, 1070,1035
NMR(D20)Ô : 2,38-2,60 (m, 2H,-CH2CH=CH2), 4,18 (t,
2H, -N(NO)-CH2)
[cx]d +59,2° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 52
(1) 1,5 g N-Methyl-äthanolamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu gibt man tropfenweise bei 0 bis 5° C 2,1 g 2-Chloräthylisocyanat. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, wobei 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff als farbloses Öl erhalten werden.
IRvmqax (cm"1) : 3320, 1620, 1530 Mass(m/e) : 182, 180(M+)
(2) 0,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-harn-stoff werden in 10 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man unter Rühren 0,9 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin fügt man erneut 0,5 g Natriumnitrit zu dem Gemisch zu und rührt dieses weitere 4 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach der Reaktion wird das Gemisch gefriergetrocknet und der erhaltene Rückstand mittels Silikagel-Chromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform-Methanol = 10:1). Man erhält 0,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff als blassgelbes Öl.
IRv'm'ax (cm"1) : 3400, 1700 NMR(CDC13)Ô : 2,85 (s, IH, OH), 3,23 (s, 3H, CH,), 3,60-4,25 (m, 8H, CH2CH2OH, CH2CH2C1)
Mass(m/e) : 211, 209(M+)
Beispiel 53
(1 ) 2,1 g Diäthanolamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst; dazu gibt man tropfenweise bei 0 bis 5° C 2,1 g 2-Chloräthylisocyanat. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin verdampft bzw. kondensiert man die Reaktionslösung im Vakuum. Man erhält 4,2 g l-(2-Chlor-äthyl)-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff als farbloses Öl.
IRv'm'ax (cm-1) : 3330, 1620, 1540
(2) 4,0 g l-(2-Chloräthyl)-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff werden in 30 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man unter Rühren 2,5 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel 52-(2) beschrieben (für die Chroma-tografie verwendetes Lösungsmittel: Chloroform-Methanol (10:1)). Man erhält 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-harnstoff als gelbes Öl.
IRv'max (cm"1) : 3370, 1690
NMR(CDC13)ô : 3,40-4,00 (m, ÎOH, CH2CH2OH,
CH2CH2C1), 4,10 (t, 2H, -N(NO)CH2-), 4,50 (breites s,
2H, OH)
Beispiel 54
(1) Man lässt ein Gemisch aus 3,3 g 3-Chlor-l ,2-dihydroxy-n-propan und 20 ml einer 30%-igen Methylamin-Methanol-Lösung 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 4,2 g N-Methyl-2,3-dihydroxy-n-propylamin-hydrochlorid als Rohprodukt erhalten werden. 4,2 g dieses genannten Rohproduktes und 3 g Triäthylamin werden in 30 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise bei 0 bis 5° C 3,2 g 2-Chloräthylisocyanat. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin dampft man die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Niederschlag durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Chlo-roform-Äthylacetat-Methanol (3:1:1)). Man erhält 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl)-harnstoffals farbloses Öl.
IRv'm'ax (cm"1) :■ 3350, 1630, 1540
Mass(m/e) : 210(M+ schwach), 143(B+)
(2) 2,1g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-(2,3-dihydroxy-n-pro-pyl)-harnstoff werden in 10 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man unter Rühren 1,4 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Daraufhin fügt man 2 ml konzentrierte Salzsäure und 1 g Natriumnitrit zu diesem Gemisch zu und rührt dasselbe weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel 52-(2) beschrieben (für die Chromato-grafie verwendetes Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol (3:1:1)). Man erhält 1,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl)-harnstoff als blassgelbes Öl.
IRv'X (cm"1) : 3400, 1690
NMR(D20)Ô : 3,20 (s, 3H, CH3), 3,40-3,90 (m, 7H,
CH2CH(OH)CH2OH, CH2CH2CH2C1), 4,20 (t, 2H,-N(NO)-CH2-), 4,78 (breites s, 2H, OH)
Beispiel 55
(1) 6,1 g l-n-Butylamin-l-desoxy-2,4-0-äthyliden-D-erythrit (hergestellt aus 2,4-O-Äthyliden-D-erythrose gemäss dem Verfahren von Zidermann (I. Zidermann und E. Dimant, J. Org. Chem. 31,223 (1966)), werden in 20 ml einer 10%-igen wässrigen Salzsäure gelöst und die Lösung 1 Stunde lang auf 80° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 6,4 g 1-n-Butylamin-l-desoxy-D-erythrit-hydrochlorid als Rohprodukt erhalten werden. 6,4 g des genannten Rohproduktes und 3 g Triäthylamin werden in 40 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man tropfenweise bei 0 bis 5° C 3,2 g 2-Chloräthylisocyanat. Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel 54-(l) beschrieben, behandelt. Man erhält 5,0 g 1-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-(l-desoxy-D-erythrityl)-harnstoff als farbloses Öl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
636 626
IRv'm'ax (cm-1) : 3320, 1620, 1540, 1260, 1070 (2) 3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-(l-desoxy-D-erythrityl)-harnstoff werden in 10 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man 1,4 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt. Nach der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel 54-(2) beschrieben. Man erhält 2,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-(l-desoxy-D-erythrityl)-harn-stoff als gelbes Öl.
IRv'nìax (cm"1) : 3400, 1680, 1080 NMR(CDCl3)ô : 0,80-1,80 (m, 7H, CH2CH2CH3) [<x]2j§ -23,5° (C = 0,9, Methanol)
Beispiel 56
(1) Man lässtein Gemisch aus 3,3 g3-Chlor-l,2-dihydroxy-n-propan und 8 g n-Propylamin bei Raumtemperatur 5 Tage lang stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 5,0 g N-n-Propyl-2,3-dihydroxy-n-propylaminhydrochlorid als Rohprodukt erhalten werden. 5,0 g des genannten Rohproduktes und 3 gTriäthylamin werden in 40 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei 0 bis 5° C 3,2 g 2-Chloräthylisocyanat. Dann behandelt man die Reaktionslösung, wie in Beispiel 54-(l) beschrieben. Man erhält 3,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl)-harnstoffals farbloses Öl.
IRVmax (cm-1) : 3300, 1620, 1530, 1260, 1050 Mass(m/e):238(M+ sehr schwach), 171(B+)
(2) 3 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-propyl-3-(2,3-dihydroxy-n-pro-pyl)-harnstoff werden in 10 ml Essigsäure gelöst; dazu gibt man unter Rühren 1,5 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird dann 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion behandelt man das Gemisch, wie in Beispiel 54-(2) beschrieben. Man erhält 1,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl)-harnstoff als gelbes Öl.
IRVmax (cm"1) : 3400, 1685, 1080
NMR(CDC13)Ô : 0,90 (t, 3H, -CH2CH3), 1,30-2,00 (m, 2H,
-CH2CH2CH3)
Beispiel 57
(1) Eine Lösung aus 1,6 g 2-Chloräthylisocyanat in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung zu 50 ml einer methanolischen Lösung von 2,9 g N-Methylglucamin zugegeben und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus einem Gemisch von
Äthanol und Äthylacetat um. Es werden 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-(l-desoxy-D-glucityl)-harnstoff als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt 88 bis 90° C 5 IRvS' (cm"1) : 3350, 3270, 1630, 1540
(2) 1,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-3-(l-desoxy-D-glucityl)-harnstoff werden in 10 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man langsam bei 0 bis 5° C innerhalb 1 Stunde unter Rühren 0,9 g jq Natriumnitrit. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch gefriergetrocknet. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mittels Silikagel-Chromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol (2:1:1).
15 Man erhält 0,7 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-methyl-3-(l-desoxy-D-glucityl)-harnstoff als blassgelbe karamelartige Substanz.
IRvS1 (cm"1) : 3330, 1690, 1080
NMR(D20)ö : 3,23 (s, 3H, CH3), 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2) 20 [cx]d —14,7° (C = 1,1, Methanol).
Beispiel 58
(1) 2,4 g N-n-Butylglucamin, das durch Hydrogenolyse bzw. 25 Wasserstoff Spaltung von 1-n-Butylamin-l-desoxy-D-glucose
(siehe F. Kagan et al, J. Am. Chem. Soc., 79,3541 (1957)) hergestellt wurde, und 1,1 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 57-(l) beschrieben, umgesetzt. Man erhält 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-( l-desoxy-D-glucityl)-harnstoff als farb-30 lose karamelartige Substanz.
IRVmax (cm"1) : 3350, 1620, 1540, 1080
(2) 4 g l-(2-Chloräthyl)-3-n-butyl-3-(l-desoxy-D-glucityl)-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst; dazu gibt man
35 langsam innerhalb 1 Stunde unter Eiskühlung 2,5 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch, wie in Beispiel 57-(2) beschrieben, behandelt (für die Chromatografie verwendetes Lösungsmittel: Chloroform-Methanol (5:1)). Man erhält 1,8 g l-(2-Chloräthyl)-4Q l-nitroso-3-n-butyl-3-(l-desoxy-D-glucityl)-harnstoff als blassgelbes Pulver.
Schmelzpunkt 65 bis 67° C (Zersetzung)
IRvS1 (cm"2) : 3300, 1700, 1130, 1090 NMR(D20)ö : 0,70-0,90 (m, 7H, -CH2CH2CH3), 4,15 (t, 2H, 45 -NH(NO)-CH2)
[ci]d -17,8° (C = 1,5, Methanol)
m

Claims (10)

  1. 636 626
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel yN-CO-N~CH_-CH_Cl (I)
    X l
    R2 NO
    worin R1 Alkyl oderHydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-5 C-Atomen, R2 D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl, D-Xylopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, 0-a-D-Glucopyranosyl-(l->4)-D-glucopyra-nosyl oder eine Gruppe der Formel -CH2(CHOH)nCH2OH, und n null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 oder 4 C-Atomen oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel I, worin R1 Alkyl mit 1-5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, und R2 D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyra-nosyl, D-Xylopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, O-a-D-Glucopy-ranosyl-( 1—>4)-D-glucopyranosyl oder eine Gruppe der Formel -CH2(CHOH)nCH2OH bedeuten, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3 der Formel I, worin R1 Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pen-tyl, Isopentyl, Neopentyl, 2-n-Propenyl, 2-Methyl-2-n-propenyl, 2-n-Butenyl oder 3-n-Butenyl bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 3 der Formel I, worin R1 Alkyl mit 2-5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen oder 2-Hydroxyäthyl, und R2 D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl, D-Xylopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, O-a-D-Glucopyranosyl-(l—»4)-D-glucopyranosyl oder eine Gruppe der Formel -CH2(CHOH)nCH2OH bedeuten, wobei n eine ganze Zahl 1, 2 oder 4 darstellt.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel I, worin R1 n-Butyl, Isobutyl oder 2-Methyl-2-n-propenyl, und R2D-Galacto-pyranosyl, L-Arabinopyranosyl oder O-a-D-Glucopyranosyl-(l-»4)-D-glucopyranosyl bedeuten.
  7. 7. Therapeutisches Mittel für die Behandlung von Krebsleiden, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel
    N-C0-N-CH2CH2C1 (I)
    R2'^^' NO
    worin R1 und R2 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, enthält.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nitrosiert.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrosierung durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit salpetriger Säure, Stickstoffdioxid oder Stickstofftetroxid bei —20 bis 20° C in einem inerten Lösungsmittel ausführt.
  10. 10. Verbindungen der Formel II als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 8.
CH809678A 1977-07-29 1978-07-27 Nitroso-harnstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben in therapeutischen mitteln. CH636626A5 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9167477A JPS5427526A (en) 1977-07-29 1977-07-29 Nitrosourea compounds and their preparation
JP11425977A JPS5448717A (en) 1977-09-22 1977-09-22 Nitrosourea compounds and their preparation
JP1122578A JPS54103826A (en) 1978-02-02 1978-02-02 Nitrosourea derivative and its preparation
JP5856078A JPS6026120B2 (ja) 1978-05-16 1978-05-16 ニトロソ尿素誘導体の製法
JP6345978A JPS5919555B2 (ja) 1978-05-26 1978-05-26 ニトロソ尿素透導体及びその製法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH636626A5 true CH636626A5 (de) 1983-06-15

Family

ID=27519266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH809678A CH636626A5 (de) 1977-07-29 1978-07-27 Nitroso-harnstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben in therapeutischen mitteln.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4182757A (de)
AR (1) AR219331A1 (de)
AT (1) AT360553B (de)
AU (1) AU525239B2 (de)
BE (1) BE869352A (de)
CA (1) CA1097624A (de)
CH (1) CH636626A5 (de)
CS (1) CS216918B2 (de)
DE (2) DE2858078C2 (de)
DK (1) DK331978A (de)
FI (1) FI65439C (de)
FR (4) FR2403994A1 (de)
GB (1) GB2002370B (de)
HU (1) HU176891B (de)
IT (1) IT1160450B (de)
NL (1) NL7808036A (de)
PH (1) PH13936A (de)
PL (1) PL111784B1 (de)
PT (1) PT68359A (de)
SE (1) SE435501B (de)
SU (1) SU908247A3 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241052A (en) * 1978-06-10 1980-12-23 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same
US4241053A (en) * 1978-08-25 1980-12-23 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same
AU542815B2 (en) * 1980-05-09 1985-03-14 Leffler, Hakon Carbohydrate derivatives for inhibiting bacterial adherence
JPS5775993A (en) * 1980-10-30 1982-05-12 Tetsuo Suami Novel nitrosourea derivative and its preparation
JPS57165398A (en) * 1981-04-02 1982-10-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd Nitrosourea derivative and its preparation
JPS5815951A (ja) * 1981-07-21 1983-01-29 Kureha Chem Ind Co Ltd ニトロソウレア誘導体、その製法及びこの誘導体を含有する薬剤
US4656259A (en) * 1983-06-29 1987-04-07 Institut Organicheskoy Khimii Akademii Nauk Kirgizskoi Method for preparing N-alkyl-N'-glycosyl-N-nitrosourea
DE3436670A1 (de) * 1984-10-05 1986-04-10 Kangaroos U.S.A. Inc., Maryland Heights, Mo. Fussstuetze fuer fussbekleidung, insbesondere fuer schuhe
US8853284B2 (en) 2008-06-02 2014-10-07 Honeywell International Inc. Wax dispersion formulations, method of producing same, and uses
US10941111B2 (en) * 2018-10-16 2021-03-09 Purdue Research Foundation On-demand rapid synthesis of lomustine under continuous flow conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577406A (en) * 1968-05-23 1971-05-04 Upjohn Co Process for preparing the antibiotic streptozotocin
JPS4843333B1 (de) * 1970-04-25 1973-12-18
JPS5230491B2 (de) * 1974-07-05 1977-08-09
IL47842A (en) * 1974-08-08 1980-07-31 Suami T Nitroso urea glycosides and related compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5126876A (en) * 1974-08-08 1976-03-05 Suami T Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho
US3940383A (en) * 1974-12-12 1976-02-24 Stanford Research Institute Streptozotocin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
NL7808036A (nl) 1979-01-31
SU908247A3 (ru) 1982-02-23
BE869352A (fr) 1979-01-29
DE2858078C2 (de) 1983-12-15
FI782215A (fi) 1979-01-30
PL111784B1 (en) 1980-09-30
DE2832127A1 (de) 1979-02-08
FR2485541B1 (de) 1986-06-06
US4182757A (en) 1980-01-08
FR2475040A1 (de) 1981-08-07
HU176891B (en) 1981-05-28
SE435501B (sv) 1984-10-01
FI65439C (fi) 1984-05-10
FI65439B (fi) 1984-01-31
DK331978A (da) 1979-01-30
PL208701A1 (pl) 1979-06-04
IT1160450B (it) 1987-03-11
ATA546178A (de) 1980-06-15
FR2499577B1 (de) 1984-07-13
FR2403994A1 (fr) 1979-04-20
AT360553B (de) 1981-01-26
GB2002370B (en) 1982-03-03
AU525239B2 (en) 1982-10-28
PT68359A (en) 1978-08-01
CS216918B2 (en) 1982-12-31
DE2832127C2 (de) 1983-07-28
PH13936A (en) 1980-11-04
IT7868797A0 (it) 1978-07-27
FR2485541A1 (de) 1981-12-31
GB2002370A (en) 1979-02-21
CA1097624A (en) 1981-03-17
AU3849178A (en) 1980-02-07
FR2475040B1 (de) 1984-11-16
AR219331A1 (es) 1980-08-15
FR2499577A1 (fr) 1982-08-13
SE7808162L (sv) 1979-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD203052A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)-guanin, dessen salzen und bestimmten benzylderivaten desselben
DE3214559C2 (de) 4&#39;-Desoxy-4&#39;-iod-daunorubicin und -doxorubicin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH636626A5 (de) Nitroso-harnstoffverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben in therapeutischen mitteln.
DE19547958B4 (de) Anthracyclin-Derivate
DE2804099A1 (de) Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2831579C3 (de) Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0072531A1 (de) Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AT391318B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten mitomycinderivaten
DE2735455C3 (de) Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Roger et al. Rationale for the synthesis and preliminary biological evaluation of highly active new antitumor nitrosoureido sugars
CH634844A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 9-stellung substituierten 8-azapurinen.
WO1994005681A1 (de) Neue acetale von ketophosphamid und alkylglycosiden
DE2921844C2 (de) 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2517293C2 (de) Neue Cardenolid-&amp;beta;-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung
DE2933663C2 (de) 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1913384C2 (de) 1-(2&#39;,3&#39;-Didesoxy-3&#39;-fluor-&amp;beta;-D-xylofuranosyl)-thymin, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Cytostatica
DE2817923C2 (de) Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
DE2843136C3 (de) 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroscureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen sowie Gemische aus 1,3,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen
DE2917890C2 (de)
DE2535048A1 (de) Nitrosoharnstoffderivate und verfahren zur herstellung derselben
DE69729890T2 (de) Heilmittel/vorbeugemittel für erkrankungen der atemwege
DE2738498A1 (de) Neue nitrosoharnstoffderivate
EP0196330B1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
DE2511829C2 (de)
EP0003788A2 (de) Glucofuranosyl-nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased