CS216918B2 - Method of preparation of the nitrurea - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů nitrčzomočoviny a zvláště sloučenin obecného vzorce I

R¹ \

N—CO—N—CH2CH2CI , / I

R2 N0 (I) kde

R¹ je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku a alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku,

R² je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího D-glukopyranosyl, D-galaktopyranosyl, D-mannopyranosyl, D-xylopyranosyl, L-arabinopyranosyl, O-a-D-glukopyranosyl-(1 - 4)-D-glukopyranosyl a Skupinu vzorΟΘ —CH2(CHOH)„CH2OH , kde n je celé číslo od nuly do 4.

Je známo, že (N‘-chlorethyl-N‘-nitr5zokarbamoyl Jaminoderiváty monosacharidů se připravují nitrozací (N‘-chlorethylkarbamoyljamino-monosacharidů dusitanem alkalického kovu, jako dusitanem sodným (ja2 ponské vyložené spisy 108 043/1976, 26 876/ /1976 a 52 128/1976). Tyto patenty ukazují také, že l-(2-chlorethyl)-l-nitrózo-3-D-manopyranosylmočovina a l-(2-chlorethyl)-l-nitrózo-Š-D-glukopyranosylmočovina, která je dále označována jako „GANU“, prodlužují přežití myší, kterým byly intraperineálně implantovány nádorové buňky lomfoidní leukémie L-1210. Dále je známo, že (N‘-chlorethyl-N‘-nitrózokarbamoyl jaminoderiváty disacharldů, jako jsou l-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3-D-laktosylmočovina a 1-(2-chloretyl)-l-nítrózo-3-D-maltosylmočovina, se připravují z odpovídajících (N‘-chloretylkarbamoyl) aminodisachariidů výše zmíněným způsobem a vykazují protinádorovou aktivitu proti leukémiokým buňkám ('japonský spis č. 141815/1976).

Nyní jsme zjistili, že nitrózomočoviny obecného Vzorce I podle tohoto vynálezu vykazují značnou protinádorovou nebo protileukémickou aktivitu s nízkou toxicitou a jsou schopné inhibovat růst maligních nádorových buněk u teplokrevných živočichů. Zjišťuje-li se například protinádorový účinek na leukémii podáváním každého léku intraperitoneálně myším s naočkovanými nádorovými buňkami, tj. myším s implantovanými nádorovými buňkami leukémie L-1210, po 5 následujících dnů, l-(2-chloretyl)-l216918

-iiitrózo-3-isobutyl-3-D-galaktopyranosylmočovina v denní dávce 1,0 mg/kg nebo· 1- (2-chloretyi)-l-nitrč zo-3-iso but у 1-3- [ 0-wD-glukkpyranosyli(l - 4)-D-glukopyranosyl] močovina v denní dávce 0,9 mg/kg vykazují prodloužení průměrné doby života těchto myší asi o 30 %. Preventivní účinky l-[ 2-chloretyl)-l-nitrózo-3-n-butyl-3-D-giukoyyranosylmočoviny, l-( 2-chipretyi j-l-nitrózo-3-ispbutyl-3-D-galaktopyгanpsylmpčoviny a 1- ·2-chloretyl) -l-nitrzso-3-isobuly--3- [ 0-a-Dglukopyranosyli-1 -> 4)-D-gluk-opyranosy^močoviny na Ehrlichův ascitický nádor jsou -asi 8- až 16krát vyšší než účinky

1- (2-chlPrpetгl )-l-nitríZ!;p-3-cyklohexylmočoviny [CCNU: Rt = H, R² = cyklohexyl, popsané v T. P. Johnson et al. J. Med. Chem., 9, 892, 1966]. Nadto je •sloučenina nitrózomočoviny (I] podle vynálezu málo toxická a její použití jako·· yrptinádsrsvého agens je dosti bezpečné. · Stanovuje-li se například terapeutický index jako poměr optimální dávky, tj. denní dávky, při které dochází k maximálnímu prodloužení · doby přežití myší s naočkovanými nádorovými buňkami, ku ILS30, tj. minimální denní dávce, při které dojde k prodloužení doby přežití těchto myší -o 30 %, pak v případě leukémie L-1210 může terapeutický index l-( 2-chloretrl J-l-mtr!Ózo-3-isobutyl-3-[0-a-D-glukopyranosyl-(l - -» 4)-D-glukopyranpsгi] močoviny být více než desetkrát vyšší než u CCNU a GANU. Sloučenina [I] může být také charakterizována vysokým terapeutickým indexem určeným jako poměr Dmax., což je maximální dávka, která vyvolá 100% inhibici růstu Ehrlichova ascitického nádoru u myší, aniž způsobuje jejich smrt, ku D_min., což je minimální dávka, jež vyvolává 100% inhibici růstu ascitického nádoru. Terapeutické indexy Dmax./D_min. - 1-(2-chisretгi)-l-nt^ltrιó'zo-3-n-butyl-3-D-galaktppгranosylmočsvmy, 1- (2-chlorethrl) -l-nitrózo-3-isobutyl-3-[ O-a-D-glukppyranpsyll-1 * 4]-D-glukppyranOsrl] ' močoviny a l-(2-phisrethr()-l-nitrczs-3-(· 2-propeny 1) -3-L-arabillpyyranosyimočoviny · jsou například více než třikrát vyšší než u GANU a CCNU. Sloučenina (I) podle vynálezu dále může vykazovat nízkou toxicitu pro kostní dřeň.

Ve výše zmíněném vzorci- I jsou typickým příkladem skupiny · R¹ přímý nebo rozvětvený alkyl, jako je metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, n-pentyl, leopa^^ neopentyl, 1-metri'butri, 1-etylproprl, terc.pentyi, n-hexyl, S-^m^^trlpentyl, iSchexyl a 3,3-dimetylbutyl; přímý nebo rozvětvený alkenyl, jako je 2-n-propenyl, 2-methri-2-n-propenyl, 2-n-butenyl a 3-n-butenyl; alkinyl, jako je a-propinyl, a-butynyl, 3-n-butynyl a

2- metrl-3-butynyl; a hydroxyalkyl, jako je 2-hydroxyetyi a 3-hгdroxг-n-proyyi. Na druhé straně typickým příkladem skupiny R2 jsou aldpyentpfkranosгl, jako je D-ribofuranosyl a D-dezoxyribofuranosrl; aldppentoprranosyi, jako je Larablnpyyranpsyi a

D-xylopyranosyi; aldsheχpyгranpsyl, jako je Dglukopyranosyl, D-galaktppyгanpsyl,

D-maIlnρpyranpsyi, L-rhamnopyranorl, D-fukoyгranpsгl a D-talppyranpsyi; O-aldo-hexopyranosyli-1 -> 4)-aldsheχppyranosyl, jako· je O--a·D--lukooyranosyll-l -» 4]-D-glukopy-ranosri (=D-maltosyl) a O-3D-gglaktρprr.anosyll.-l -> 4]-D-glukpyyranosyl · (=D-laktosyl); a skupina vzorce:

—CH2(CHOH)_nCH2OH , jako · je 2-hydrpχyetгi, 2,3-dihrdroxr-n-propyl, 2,3,4-trihrdroxy-n-butyi, 2,3,4,5--tetraihydroxy-n-pentri a 2,3,4,5,6'-pentahydroxy-n-hexyl. Skupina sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje význačnou skupinu sloučenin vzorce I, kde R¹ je alkyl o· 1 až 5 atomech uhlíku, alkenrl o 3 nebo 4 atomech uhlíku,· alkrnyl o· 3 atomech uhlíku nebo 2-hydroxyetyl, a R2 je D-alidopentofuranosyl, D- nebo · L-aldpyentpyyranosyl, D- nebo L-aidpheχppyranpsyi, O--l.-D-aldohexoρrгanpsrl-(l - · 4]-D-aldPheχppyranpsгl nebo skupina vzorce:

—CH2(CHOH)_nCH2OH , kde n je celé číslo od nuly do 4. Jinou významnou skupinou jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je alkyl o 1 až 5 atomech · uhlíku nebo· · alkenrl o· 3 nebo 4 atomech uhlíku a R2 je D^-^j^^Jkopy^anosyl, D-galaktspyranpsyl, · D-mannopyranosyl, Dxylopyranosyl, L-aгabinsprranssгl, Ó-a-D-glukopyranosrl(1 -> 4 · j-D-glukoyyranosrl nebo skupina vzorce:

—CH2(CHOHJmCH2OH kde m je celé číslo 1, 2 nebo 4. Další významnou skupinou podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R¹ je metyl, etyl, n-propyl, ^proprl, n-butyl, isobutyl, n-peňtyl, isopentyl, neopentyl, 2-n-prpyenyi, 2-metyl-2-n-yrpyenгl, 2-n-butenrl nebo 3-n-butenyl, a R2 je D-glukopyranosyl, D-galaktopyranosyl, L-arabinρyyranpsyl, O-a-D-glukopyranosyl(l -> 4 j-D-glukopyranosyl, 2,3-0ihydrρχy-n-prspгl nebo 2,3,4-trihydrpχy-n-butri. Další, nej významnější skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém R¹ je n-butyl, isobutyl nebo 2-metyl-2-n-prppenyl a R2 je D-galaktopyranosyl, L-arabinopyranosyl nebo O-a-D-giukopyranosyli-1 - 4 j-DglukoprranosyL

Podle · tohoto vynálezu se nitrézsmsčpviny připraví nitrožací sloučeniny obecného· vzorce II,

R¹ \

N—CO—NH—CH2—CH2CI , /

R2 (II)

216 918 kde' R1 a R² mají výše zmíněný význam.

Výchozí sloučenina (II) se získá ' snadno. Může 'být připravena například kondenzací primárního aminu vzorce: Ri—NHz, kde R¹ má výše zmíněný význam, se sloučeninou vzorce: R2—X, kde . R2 má výše zmíněný význam a X je hydroxyl nebo halogen, při teplotě asi 20 aZ 80 °C v inertním rozpouštědle, například metanolu, etanolu, čímž vznikne sekundární amin vzorce:

Ri \ NH , /

R2 kde R¹ a R2 mají výše zmíněný význam, a následnou kondenzací tohoto sekundárního aminu s 2-chloretylisokyanátem při 0 až 30° Celsia ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, metanolu, etanolu.

Nitrozace podle vynálezu se provádí tím, že se sloučenina (II) uvede do·. styku s kyselinou dusitou, kysličníkem dusitým nebo kysličníkem dusičitým ve vhodném 'rozpouštědle. Reakce může s výhodou probíhat při teplotě od —20 do 20 °C, zejména při teplotě asi od 0 do 5 °C. Voda, nižší alkanol, například metanol, etanol, tetrahydrofuran, dichlormetan, octan etylnatý, kyselina octová, kyselina mravenčí a další jsou vhodné jako inertní rozpouštědlo. Připravuje-li se volná kyselina dusitá reakcí soli alkalického kovu kyseliny dusité, například dusitanu sodného, dusitanu draselného nebo jejího nižšího alkylesteru, například dusitanu butylnatého, dusitanu amylnatého, s minerální nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, mravenčí, octovou apod., ' je výhodné, aby tato volná kyselina dusitá byla použita pro nitrozační reakci okamžitě, jakmile byla připravena. Naproti tomu, používá-li se podle vynálezu kysličníku dusitého' nebo dusičitého, je výhodné provádět nitrozační reakci rozpuštěním výchozí sloučeniny (II) ve vhodném inertním rozpouštědle a zaváděním plynného kysličníku dusitého nebo dusičitého do' tohoto roztoku za přítomnosti nebo nepřítomnosti kyselého' akceptoru. Jako' kyselý akceptor jsou vhodné hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný, octan draselný apod. Když je nitrozační reakce ukončena, sloučenina (I) podle vynálezu se snadno oddělí od reakční . směsi a může být, pokud 'je třeba, dále čištěna chromátografií na silikagelu.

Takto získaná sloučenina (I) vykazuje značnou protinád ořovou aktivitu proti různým nádorovým buňkám, jako' jsou Ehrlichův karcinom, sarkom 180, leukémie L-1210, Lewisův plicní karcinom, Yoshidův sarkom, krysí ascitický hepatom atd. Může být užitečné prodloužit dobu 'přežití teplokrevných zvířat, nositelů těchto' nádorů, a/nebo snížit na -nejnižší míru růst těchto nádorů ve zví řatech. Může být rovněž použita při léčení maligního lymfomu, leukémie, nádoru žaludku, ' ' hepatom u a' ' jiných 'maligních nádorů. Sloučeniná (I) ' může být použita k farmaceutickým účelům ve formě farmaceutického preparátu vhodného buď pro orální, nebo pro parenterální podávání. Sloučenina (I) může být použita ve spojení nebo vě směsi s farmaceutickým excipíentem. Vybraný excipient nesmí reagovat se sloučeninou (I). ' Vhodnými excipienty jsou např. želatina, laktóza, glukóza, chlorid sodný, škrob, stearan ho^eCnatý^, talek jedlý ole^j apod. Mohou být použity též jiné známé, v lékařství používané excipienty. Farmaceutický preparát může být v pevné dávkovači formě, ' jako je tableta, dražé, pilulka nebo kapsle;nebo v ' kapalné dávkovači formě, jako je roztok, suspenze nebo' emulze. Sloučenina (I) může být dále použita 've formě injekce nebo čípku, je-li podávána parenterálně. Farmaceutický preparát se může Sterilizovat a/nebo může obsahovat konzervační a stabilizační prostředky. Dávka sloučeniny (I) pro farmaceutický účel závisí na způsobu podání, věku, hmotnosti a stavu pacienta a druhu léčeného onemocnění. K farmaceutickému použití může být obecně použita dávka 0,1 až 30 mg/kg, zejména 0,2 až 10 mg/kg na den.

Praktické a výhodné provedení tohoto vynálezu je ukázáno· na následujících příkladech. Použité výrazy „nižší alkanol“ a „nižší alkyl“ znamenají alkanol nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.

Příklad 1

Směs 3,6 g D-glukózy a 10% roztoku metylaminu v metanolu se zahřívá při 60 °C 20 minut v uzavřené baňce. Reakční směs se odpaří do sucha' za sníženého tlaku, čímž se získá 3,8 g 1-metylamino-l-dezoxy-D-glukózy jako surového produktu. 3,8 g tohoto surového produktu se rozpustí ve 40 ml metanolu a přidá se po kapkách roztok 2,5 g 2-chloretylisokyanátu v 10 ml tetrahydrofuranu při 0 až 5 °C. Roztok se míchá při Stálé teplotě 1,5 hodiny. Poté se reakční směs odpaří ' za sníženého tlaku a ke Zbytku se přidá směs octanu etylnatého a éteru. Takto se získá 4,5 g l-(2-chloretylj-3-mety--3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IČv-^Ui°’ (cm-1):

3300, 1630, 1530, 1070, 1030.

NMR ' ' (DzO) 8:

3,10 (s, CHs).

1,2 g l-(2-chloretyl)-3-metyl-3-D-glukopyranosylmočoviny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a za stálého míchání po jednu hodinu při 0 až '5 °C se k nim přidává

0,56 g dusitanu sodného.' Směs se dále ještě míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po reakci se - směs zlyofilizuje. Takto získaný odparek se čistí chromatografií na silikagelu, ve ' směsi ' rozpouštědel chloroform—octan étylnatý—metanol v poměru 2:1:1. Tím se Získá ' 0,6' ' g‘ ' l-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3-metyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě světle žlutého prášku.

\(aj_D ²⁶ —22,9° (C = 1,1, - metanol). · -'T.-t. 69°C - (rozklad).

' lCv^^x⁰¹ (cm-1):

3350,1690,1070.

''··' ·· ......

NMR (DžO) 8:

. 3,15 (s, 3H, ' CHs), . 4,20 [t, 2H, —'N(NO)—CH2— ].

B-ř-vk lad ' ' 2

3,0· '. g l·-(2-chloreSy)L-3-Ήlety--3-D-glukčpsranosylmočoviny, připravené stejným způsobemr-jak - bylo - popsáno v příkladu 1, se rozpustí, - -.ve - - směsi -80 ml tetrahydrofuranu a $0 ml.- dichlormetanu a k - 'tomu se - přidá ' 15 g bnazvodého uhličitanu sodného. Do směsi se za - chlazení ledem 10 minut zavádí 5 g plynného- - - kysličníku dusičitého. Dále - se směs míchá při stejné teplotě 10 minut. Po reakci se ke směsi přidá 10 ml metanolu a 3 ml vody-a - --směs· -se - míchá 10 minut. Směs se vyraší, - zfiltruje a odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. Poté se získaný odparek - vyčistí chromatografií na silikagelu, - při - použití směsi rozpouštědel octan - etylnatý—chloroform—metanol v poměru 5:2:1. Takto se získá 2,4 g l-(2-chlčtetyl)-l-mtrózo-3-metyl^-D-glukopyranosylmočoviny ve formě -světle žlutého - - prášku.

·, T. - t. -69°C -(rozklad). .^«jn^ -—22,9° (C =- 1,0, metanol).

Příklad - 3 n 3,© - g - - -glukózy, - 1,1 - -g - etylamínu a 2,5 - g - 2-Chlooβtylisočyynátu - se - zpracuje -stejným způsobem.-jak - bylo- popsáno - - v příkladu 1. Taktoj.se - získá 5,5 g- - l-(2-chlčt'etyl)-3-etyl-3-D^Жčpys’ano’sylmčččvi.ny ve formě bezbasvéhč-amčrfníhč prášku.

Řtf ^- (cm^_1):

3350, 1640, - 1535, 1080, 1040.

NMR (DzO) <5:

1,25 (t, CHz—CH3).

6,0 g l-(2-chloretyj)-3-'ety--3-D-glukčpyranosylmočoviny se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí a k roztoku se postupně - za stálého míchání při 0 až 5 °C po jednu hodinu - přidává 4,0 g dusitanu - sodného. Směs sé - - dále - - míchá ' při -stejné teplotě 20 minut. KTeakční směsi se přidá 100 ' ml směsi éter— hexan '-v poměru - - 1:1 a vzniklý olej - se odebere;'-' Tento - -člej -se - promyje - éterem. Poté se k tomuto oleji přidá 100 ml směsi dichlormetan—metanol v poměru 5:1a nerozpustný materiál se odstraní filtrací. - Filtrát ' se odpaří, aby 'se ' odstranilo rozpouštědlo - . a získaný odparek se čistí chromatografií na silikagelu ve směsi rozpouštědel chloroform—octan etylnatý—metanol ' v poměru 2:1:1. Takto se získá ' 2,0 g l-(2-chloretyl ] -l-mtr.3zo-3-etyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě ' Světle žlutého karamelu.

(cm-i):

3370, 1700, 1090.

NMR ' (DaO) 8:

1,26 (t, 3H, —СНз),

4,20 [t, 2H, —N(NO)—GH,?—].

![aj_D20 +16,0° (C = 0,4, metanol).

Pří к ladě

3,1 g l-(2-chlorety))-3-etll-3-D-glu¹kčpy- ranosylmočoviny se rozpustí ve -směsi 80 ml ieitahydtofutanu a 80 ml dichlčrmetanu, - -a k tomu -se přidá 15 g - uhličitanu sodného bezvodého. Do' směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs -se zpracuje stejným - způsobem, jak- bylo popsáno v příkladu 2. Získá- se tak 2,6 g - - 1((1-с1^Ьгг^Уу^^)1^^^гГ^<^^0-^:^^<^У^1^Ч^-glukOpyranosylmčččvmy ve -formě světle žlutého karamelu. >

ψα]_ο20 - +16,0° (C = 0,4, metanolj.

P ř í k 1 a d - 5

Směs 3,6 g D-glukózy, 1,3 g n-propylamii nu a 15 ml metanolu -se zahřívá při 60 ' cc 30 - minut. Reakční směs se odpaří do sucha Za sníženého - tlaku a -odparek - se promyje éterem, čímž -se získá 4,4 - g -surového - hn-propylaminoilL-d^ť^í^t^j^y^-D-glukrzy. 4,4 g - surového produktu se rozpustí v - 50 - ml metanolu a ' po- kapkách při až 5 °C se přidá roztok 2,5 g 2^<^-hlo^ietylisokyanátu - v 10 ml tettahydtofuranu. Roztok se hodinu 'míchá při teplotě místnosti a reakční -roztok se - odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný odparek se - rozpustí v- 20 ml kyseliny mravenčí a ponechá stát -při teplotě místnosti 20 - minut. K roztoku -Se přidá 200 ml směsi éteru - a -n-hexanu v -poměru 1:1 a výsledný olejovitý produkt se -opakovaně promývá éterem. Takto se získá 5,0 g lL'(2-chlčt'etyl)-3-n-ptΌpyl-SíD-glukopyranosylmočoviny ve formě hnědavého karamelu, jež může být - dále čištěna chrčmaiografií na silikagelu v rozpouštědle, směsi chloroform—octan etylna-tý—metanol v poměru 1:2:1,.' Produkt se získá - ve formě bezbarvého amorfního prášku.'

IO -»^пиХ1 (ст-¹):

max j·

3300, 1630, 1530, 1080, 1040.

NMR (D2O) δ:

0,93 (t, ЗН, СНз),

1,35—2,0 (τη, 2Н, —СН2—СНз).

4.5 g 1- (2-chloretyl) -3-n-propyl-3-D-glukopyranosylmočoviny se rozpustí v 20 ml kyseliny mravenčí a postupně se přidává 2,8 g dusitanu sodného během jedné hodiny při 0 až 5 °C. Směs se dále míchá při stejné teplotě ještě jednu hodinu. Po reakci se к reakční směsi přidá 20 ml metanolu. Tato směs se zneutralizuje uhličitanem draselným, přičemž se chladí ledem. Poté se к této směsi přidá 150 ml octanu etylnatého a nerozpustný materiál se odstraní filtrací. Filtrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Takto, získaný- odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu ve směsi rozpouštědel metanol—chloroform v poměru 1 : 5. Tak se získá 1,5 g l-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3-n-propy.l-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě světle žlutého' karamelu.

ICi)^ (cm-1):

3300, 1700, 1070.

NMR (DaO) 8:

0,90 [t, 3H, —СНз),

1,6-2,0 (m, 2H, —CH2—СНз),

4,20 [t, 2H, —N(N0)-CH₂—].

i['a]_D ²⁶ +5,0° (C - 1,5, metanol).

Příklad 6

3;3^: g l-( 2-chloretyl )-3-n-propyl-3-D-glukopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu а к tomu se přidá 15 g bezvodého ufrličitanu sodného. Do směsi se zavádí 10 minut 5 g plynného kysličníku dusičitého za chlazení ledem. Směs se zpracuje Stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá

2,6 g l-(2chloretyl)-l-nitrózo-3-n-propyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

;[«]d²⁶ +5,0° (C = 1,5, metanol).

Příklad 7

3.6 g D-glukózy, 2,0 g isopropylaminu a 2,5 gramu 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným¹ způsobem, jako je popsáno v příkladu : 5. Získá se 4,8 g l-(2^chloretyl )-3-isopropyl-3-D-gluk'OpyranOsylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

16¾⁰¹ (cm-1):

3350, 1640, 1535, 1070, 1030.

NMR (DzO) 8:

1,38 [d, —СН(СНз)2].

6,0 g lr(2-ohloretyl)-34SOpropyl-3-D-glukopyranosylmočovíny se rozpustí v 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a postupně se přidá 6 g dusitanu sodného při 0 až 5 °C za stálého míchání. Směs se dále míchá při stejné teplotě ještě 10 minut. Reakční směs se extrahuje octanem etylnatým. Extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného·, vysuší se a odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. Poté se takto získaný odparek čistí chromatografií na silikagelu ve směs rozpouštědel chloroform— metanol v poměr 5 :1. Tím se získá 2,0 g 1- (2-chlorétyl) -l-mtrózo-3-isopropyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě světle žlutého karamelu.

IČv^ (cm-1):

3400, 1690, 1070.

NMR (D2O) 8:

1,35 [d, 6H, —СН(СНз)2],

4.10 [t, 2H, —N(NO)—CH2—].

•[«Id²³ +21,0° (C = 1,2, metanol).

Příklad 8

3,6 D-glukózy, 1,7 g n-butylaminu: a 2,5 g. 2-chloretylisókyanátu se zpracuje způsobem: popsaným v příkladu 5. Získá se 5,0 g l-(2-chloretyl)-3-n-butyl-3-D-gIukopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého karamelu.

Ιϋ»™ί_χ ⁰¹ (cm-1):

3300, 1630, 1530, 1070, 1030.

NMR (DaO) δ:

0,75—1,70 (m, —CH2CH2CH3).

2,2 g l-(2-chloretyl)-3-n-butyl-3-D-glukopyranosylmočoviny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a postupně se přidává- 1 g dusitanu sodného 40 minut při 0 až 5 °C za stálého míchání. Směs se dále ještě míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem Jako v- příkladu 5. Tím -se získá 1,0 g l-(2-chloretyl)-l-ni:trózo-3-n-butyl-3-D-gIukopyranosylmQčoviny ve formě žlutého karamelu.

(cm-i):

3350, 1700, 1080.

NMR {D2O) 8:

0,70—1,80 (m, 7H),

4,15 (t,2H),

5.10 (d, 1H).

[«]_d ^2S +8,0° (C = 0,8, metanol).

Příklad 9

3,4 g l-( 2-chloretyl )-3-n-buty 1-3-D-glukopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormé- tanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do·· směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Takto se získá 2,9 g l-( 2-chloretyl )-l-nitr ózo-3-n-buty 1-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

[«]d23 +8,0° (C = 0,8, metanol).

Příklad 10

3,6 g D-glukózy, 2,5 g 2-chloretylisokyanátu a 2,5 g isobutylaminu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tak se získá 5,0 g l-( 2-chloretyl )-3-isobutyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IC κ,χθ¹ (cm-1):

3350, 1635, 1535, 1070, 1030.

NMR ÍDzO) δ:

0,90 (d, 6H, CH(CH3)2],

1.7— 2,3 (m, 1H, — CH(CH3)2].

3.4 g l-( 2-ch.loretyl )-3-isobuty1-3-D-glukopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 70 ml tetrahydrofuranu a 70 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se zavádí po 10 minut za stálého míchání a chlazení ledem 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu

2. Tím se získá 2,8 g l-( 2-chloretyl )-l-nitrózo-3-isobutyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

IČ v)™” (cm-1):

3400, 1700, 1080.

NMR (DaO) á:

0,90 (d, 6H, — CH(CH3)2],

1.8- 2,3 (m, 1H, —CH(CH3)2], 4,15( t, 2H, · —N (NO)—CH2— ].

'[cj_D ¹⁸ —12,1° (C = 1,4, metanol).

Příklad 11

3,6 g D-glukózy, 2,1 g n-pentylaminu a

2,5 g 2-chloretylisokyanatanu se zpracuje stejným způsobem jako· v příkladu 5. Tím se získá 6,5 g l-( 2-chloretyl )-3-n-penty 1-3-D^-^ll^lkopyranosylmočoviny ve formě hnědavého karamelu.

IČC? (cm-1):

3350, 1640, 1540, 1070.

NMR (D2O) <5:

0,70—2,00 (m, — (CH2)3CH3].

ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se zavádí 10 minut za stálého míchání a chlazení ledem 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu

2. Tím se získá 3,1 g l-( 2-chloretyl )-l-nitnózo-3-n-pentyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

IČ pcucu (cm-1):

max v j

3400, 1690, 1080.

NMR (D2O) á:

0,70—2,00 (m, 9H, -(СНг)^],

4,15 (t, 2H, -N(NO)-CHž).

[a]!?⁵ +3,3° (C = 1,0, metanol).

Příklad 12

3.6 g D-glukózy, 2,5 g n-hexylaminu a 2,5 g 2-clhoretylisokyan.átu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá

6,8 g l-(2-chlorethyl )-3-n-hexy1-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě hnědavého karamelu.

lC Caí'3 · (cm-1):

3350, 1640, 1520, 1080, 1040.

4,3 g l-( 2-chloretyl )-3-n-hexy 1-3-D-glukopyranosylmočovrny se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí a k tomu se postupně během jedné hodiny za stálého míchání při 0 až 5 °C přidá 2,4 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 1,8 g 1- (2-chloretyl) -l-ni trózo-3-n-h exyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě žlutého · oleje.

IČ v™c'3 (cm-1):

3400, 1700, 1495, 1080.

NMR (CDCls) δ:

0,70—1,60 (m, — (CH2)4ČH3].

;[аЬ26 +4,4° · (C = 1,2, metanol).

Příklad 13

3.7 g l-( 2-chloretyl )-3-n-hexy 1-3-D-glukopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se po 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako· v příkladu 2. Tím se získá 3,1 g 1- (2-chiorety i ) -1-nitr ózo-3-n-hexyl-3-D-glukopyranosylmočoviny ve formě žlutého oleje.

3.5 g i-(2-chloretyl )-3-n-pentyl-3-D-glukopyranosylmočoviny •se rozpustí ve směsi [«Jo²⁶ +4,4° (С = 1,2, metanol).

Příklad 14

3,6 g D-galaktózy, 1,5 g n-propylaminu a

2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,5 g l-(2-chloretyl)-3-n-propyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IC (cm-1):

3400, 1635, 1530, 1070, 1040.

NMR (DaO) δ:

0,95 (t, 3H, СНз),

1,70—2,10 (m, 2H, —CH2CH3).

6,0 g l-(2-chloretyl)-3-n-propyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí а к tomu se postupně přidává během jedné hodiny za stálého míchání při 0 až 5 °C 4,2 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě jednu hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá

1,8 g l-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3-n-propyl-3-D-gala'ktopyranosylmočoviny ve formě světle žlutého karamelu.

IČ e_ax (cm-1):

3380, 1690, 1080.

NMR (D2O) δ:

0,90 (t, 3H, СНз),

1,60—2,00 (m, 2H, — CH2—СНз).

[α)η²³ +18,0° (C = 1,0, metanol).

Příklad 15

3,3 g l-(2-chloretyl)-3-n-propyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu а к tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,8 g l-(2-chloretyI)-l-nitrózo-3-n-propyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě světle žlutého karamelu.

f['ce]_D ²³ +18,0° (C = 1,0, metanol).

Příklad 16

3,6 g D-galaktózy a 2,4 g isopropylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 5,0 g l-(2-chloretyl)-3-isopropyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IČ C°> (cm-i):

3350, 1640, 1535, 1050.

NMR (D2O) δ:

1,38 [d, —СН(СНз)2].

6,0 g l-[2-chloretyl)-3-rsopropyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny se rozpustí ve 20 ml kyseliny mravenčí а к tomu se postupně přidává během jedné hodiny za stálého míchání při 0 až 5 ^CC 4,2 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě jednu hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá

1,8 g l-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3-isopropyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě světle žlutého karamelu.

IC (cm-i):

3400, 1690, 1070.

NMR (D2O) <5:

1,40 [d, 6H, — СН(СНз)2],

4,16 [t, 2H, —N(NO)—CH2—].

[a]_D ²⁰ +21,1° (C = 0,9, metanol)

Příklad 17

3,6 g D-galaktózy, 1,8 g n-butylam nu a

2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 5,2 g l-(2-chloretyl)-3-n-butyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě bezbarvé látky charakteru karamelu.

IČv,S‘ (cm-1):

3350, 1640, 1540, 1070, 1030.

NMR (D2O) δ:

0,8—1,90 [m, (СНг)2СНз].

4,8 g 1- (2-chlOretyl} -3~n-butyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí а к tomu se postupně přidává během jedné hodiny za stálého míchání při 0 až 5 °C 2,4 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 1,8 g 1- (2-chlOretyl) -l-nitrózo-3-n-butyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě žlutého prášku.

T. t. 44 až 46,5 °C (rozklad).

IČ v™?’ (cm-1):

3400, 1700, 1495, 1080.

NMR (CDCls) δ:

0,80—1,90 [m, 7H, —(СН₂)2СНз),

4,20 [t, 2H, —N(NO)CH₂—].

[ce]_D ²⁶ +16,4° (C = 1,0, metanol).

Příklad 18

3,4 g l-(2-chloretyl)-3-n-butyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi ml tetrahydrofuranu a 80 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do· směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá

2,8 g l-(2-chlorety-)-l-nitróZ'O-3-n-butyl-3-D-galaktopyranosylinočoviny ve formě žlutého prášku.

T. t. 44 až 46,5 °C (rozklad).

Příklad 19

Směs O,6 g D-galaktčzy, 2,0 g isobutylaminu a 2,5 g 2-chlorrtylisókyaзátu se zpracuje stejným způsobem jako· v příkladu 5. Tím 9e získá 5,5 g l-(2-chloretyl)-3-isobuty--3-D-galaktópyranósylmóčóviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IC i™? (cm-1):

0050, 1640, 1540, 1070.

NMR (DžO) δ:

0,90 [d, 6H, —CH(CHo)2],

1,75—2,20 [m, 1H, — CH(CHo)2).

7,0 g l-( 2-chlor etyl)-O-isabutyl-O-D-galaktopyranósylmočóv-зy se rozpustí v 15 ml kyseliny mravenčí a k tomu se během jedné hodiny postupně přidává za stálého míchání při 0 až 5 °C 5,0 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě jednu hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 2,0 g 1- (2-chlor etyl) -1-nitr ózo-0-isobutyl-0-Dзgalaktópyranósylmóčoviny ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 48 až 50 °C.

^IČ v& 'cm’!:

0080, 1695, 1090.

NMR (CDC10) δ:

. 0,95 [d, 6H, —CH(CH0)2],

1,80—2,25 [m, 1H, — CH0CH0)2].

[я]з²0 —0,6° (C = 1,0, metanol).

Příklad 20

0,4 g l-(2-chlóretyl)-3-isó)butyl-0-D-galaktopyran·osylmΌčoviзy se rozpustí ve směsi 80 ml trtraCydrófuraзb a 80 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 0 g l-(2-chloretyl)-l-nittró3-Зiisobutyl-3-D-galaktopyran·osylmó·čóvlny ve formě žlutého prášku.

T. t. 48 až 50 °C.

[ajo²⁵ —0,4° (C = 1,0, metanol).

Příklad 21

0,6 g D-galaktózy, 5 g srk.butyl·amiзu a 0,0 g 2-chloгrtylisókyanátu se zpracuje stejným •způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,5 g l-(2-chloretyl)-3-se^lk.buty--3-Dз зgalaktópyrano^,sylmóč·óviзy ve formě světle hnědého karamelu.

^lC»rn⁴ax í^cm-1):

0060, 1600, 1505, 1050.

NMR (D2O) 6:

0,90 (t, 0H, — CHž— CH0),

1,20 (d, 0H, CH—CH0),

1,00—1,75 (m, 2H, — CH2— CH3).

g 3((3-chlΌrttyll-3-rek.butyl-3-D-gaaaktópyranósylmóčóviзy se rozpustí ve 20 ml kyseliny mravenčí a k tomu se postupně během jedné hodiny při 0 až 5 ^CC za stálého míchání přidává 5 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě jednu hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako · v příkladu 5. Tím se získá 1,7 g 1- 2-chloretyl) -1-nitr czó-0-sek.butyl-0-Dз -galaktópyгanosylmóčóviзy ve formě světle žlutého karamelu.

^Ič ^nax ^(Cm’^1):

0400, 1690, 1070.

NMR (DžO) δ:

0,90 (t, 0H, —CH2CH0),

1,05 (d, 0H, CH—CH0),

1,55—2,00 (m, 2H, —CH2CH0).

’[a]o20 +10,8° (C = 1,0, metanol).

Příklad 22

0,6 g D-galaktózy, 2,0 g n-pentylaminu a

2,5 g 2-chlórrtylisokyanátb se zpracuje stejným •způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá , 5,5 g l-(2<:hlorety)]-3ni-pentyl-0-D-galaktΌpyraзósylmóčoviзy ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IČv^{mT (cm-1):}

0050, 1640, 1505, 1060.

NMR (D2O) δ:

0,75—2,00 [m, [ОН^Нз].

0,5 g l((3-chlorety-l -3-n-pзntyl-3-D-galaktópyranósylmóčoviny se rozpustí ve směsi 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhl-čitaзb sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dbs-čitéCó. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,7 g l- 2^ - c: Ci^í o^i?^'t yl l-3lnitróoз-3-n-p:entyl-3-D-galaktópyraзósylmóčóviny ve formě žlutého karamelu.

21691В

IC (ст¹):

3400, 1690, 1090.

NMR (D2O) δ: 0,70—2',00 [m, 9H, — (СИ2)зСНз],

4,15 [t, 2H, — N(NO)CH2— ].

.[«]d²⁵ +11,4° (C = 1,0, metanol).

Příklad 23

3,6 g D-galaktózy, 2,3 g isopentylaminu a 2,5 g 2-chlo'retylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 5,5 g l-( 2-chloretyl )-3-isopenty 1-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

(cm-i):

3350, 1640, 1535, 1060.

NMR (D2O) δ:

0,87 [d, 6H, —CH(CH3)2],

1.20— 2,00 [m, 3H, —CH2—CH(CHj)ž].

3.5 g l-( 2-chloretyl) -3-isopentyl-3-D-galáktopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut iza chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,6 g l-( 2-clilore'tyl)-l-nitrózo-3-isopentyl-3-D-ga-lakopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

(cm-1):

3380, 1690, 1090.

NMR (D2O) δ:

0,89 [d, 6H, — CH(CH5)2],

1.20— 1,90 (m, 3H, — CH2—C^=).

•[a]o2° —3,2° (C = 1,0, metanol).

Příklad 24

3.6 g D-gala'któzy, 3,5 g neopentyla-minu a 2,5 g 2-chlOretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 5,0 g l-( 2-chloretyl )-3-neopenty 1-3-D-gaaaktopyranosylmočoviny ve formě bezbarvé látky charakteru karamelu.

IČ (cm-i):

3350, 1640, 1540, 1070.

NMR (D2O) δ:

0,90 [s, — O(CH3)3].

3,6 g l-( 2-chloretyl )-3-neopentyl-3-D-galaktopyranosylmocoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu a k tomu •se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do· směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem · jako v příkladu 2. Tím se získá 2,9 g · l-( 2-chloretyl )-l-nitr ózo-3-neopentyl-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

⁽cm^_l):

3400, 1705, 1075, 1045.

NMR (D2O) <5:

0,90 [s, — C(CHs)3].

>[*]d1⁹ +48,7° (C = 0,94, metanol).

Příklad 25

3,6 g D-galaktózy, 1,5 g 2-propenylaminu a 2,5 g 2-chlo.retylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,3 g 1-(2-chloretyl)-3-( 2-propenyl)-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

lCv™_x°1 (cm-1):

3400, 1640, 1535, 1070.

3,2 g 1-(2-ohlorětyl )-3- (2-propeny))-3-D-galaktopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut z'a chlazení ledem a míchání zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého·. Směs se zpracuje Stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,5 g l-( 2-chloretyl )-l-nitr ózc-3-[2-pгcp]nyl)-3-D-galaktopyran·osylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

IC,™·’ (cm-l):

3400, 1700, 1090.

[α]-²0 —13,1° (C = 1,1, metanol).

Příklad 26

3,6 g D-galaktúzy, 1,4 g 2-propinylaminu a 2,5 g 2-chlcr]tylisokyaná:tu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,3 g 1-(2-chloretyl )-3-( 2-pr opinyl)-3-D-galaktopyra·nosylmcčoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IČ VT (cm-1):

3350, 1640, 1535, 1050.

NMR (D2O) δ:

2,80 (m, — C=CH).

3,2 g 1-(2-chloretyl)-3-(2-propinyl)-3-D-galaktopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se za chlazení ledem a míchání zavádí po dobu minut 5 g plynného kysličníku dusičitého. · Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,5 g 1- (2-chloretyl )-l-nitr ózo-3- (2-propinyl )-3-D-galaktopyranosylmočoviny ve formě světle žlutého prášku.

IČ vZ¹ (cm-1):

3370, 3280, 1690, 1080.

;[o]d20 —9,2° (C = 1,1, metanol).

NMR (DzO) S:

2,75 (m, 1H, —C=CH),

5.10 (d, 1H, Ci—H).

Příklad 27

3,0 g D-ribúzy, 1,0 g methylaminu a 2,5 g 2-chloreŤhyliso^,kyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1. Tím se získá 4,0 g · l-(2-chlorethyl)-3-methyl-3-D-ribopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IČ (cm-1):

3350, 1635, 1540, 1050.

NMR (DžO) 4·

3,08 (s, OHs). ___ _ g l-(2-chloretyll-3-metyl-3-D-riboρyranosylmočoviny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a k roztoku se postupně během jedné hodiny za stálého míchání při 0 až 5° Celsia přidá 1,1 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě ještě 1 hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako, v příkladu 1. Tím se získá

1,4 g l-(2-chloretyl )-l-ni.trύzo-3-metyl-3-D-ribopyranosylmočoviny ve formě žlutého prášku.

T. t. 57 až 60 °C (rozklad).

IC Vmax (cm ):

3400, 1690, 1060.

NMR (CDCls) 4·

3.10 (s, 3H, CHs),

5,30 (d, 1H, Ci—H). ......

Γ

1«k]_d26 —35,2° (C = 1,1, metanol).

r

Příklad 28

2,7 g l-(2-c^,htoretyl)-3-metyl-3-D-ribopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,1 g l-(2-chloretyl) -l-nltrĎzo-3lmetyl-3-D-nbopyranosylmočoviny ve formě žlutého prášku.

T. t. 57 až 60°C (rozklad).

—35,2° [C = 1,1, metanol).

Příklad 29

3,0 g D-ribózy, 1,9 g n-butylaminu a 2,5 g 2-chlorethylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 5,0 g l-( 2-chloretyl l-3-n-butyl-3-Dlribopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IČ »й^н _ах’3 (cm-1):

3350, · 1640, 1535, 1060,

NMR (D2O) 5:

0,70 — 1,90 [m, — (CH2)2CHs].

3.1 g ll(2-chlorethyll-3-n-butyl-3-D-ribopyranosylmočovlny se rozpustí v 10 ml kyseliny •mravenčí a k tomu se postupně přidává během jedné hodiny za stálého míchání při 0 až 5 °C 1,5 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě ještě 1 hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako· v příkladu 5. Tím se získá 1,4 g l-(2-chloгethyl)-l-nitrózo-3-n-bUl tyll3lD-гίbopyranosyl'moč oviny ve formě žlutého karamelu.

IČ vX (cm):

3400, 1700, 1080,

NMR (D2O) 4:

_0,70 — 2,00 [m, 7H, (— Cfe^CHs),

5,20 (d, 1H, Ci—H).

,[«j_D23 —3,0° (C = 1,0, metanol).

Příklad 30

3,6 g D-mannózy, 1,8 g n-butylaminu a 2,5 gramu 2-chlorethylisoky-anátu se zpracuje stejným způsobem jako· v příkladu 5. Tím se získá 5,3 g l.l(2-chlorethyll.З-n-butyl-3-Dlmannopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního· prášku.

IČ vSZ* (cm-1):

3350, 1640, 1540, 1070, 1030.

NMR (D2O) 5:

0,7 — 1,9 [m, 7H, — (CH2)2CH5],

5.1 — 5,3 (m, 1H, Ci—H). ”

3,4 g 1( 2-chlorethyl )-3-n-buty1-3-D-mannopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a· 60 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g uhličitanu sodného· bezvodého. Do směsi se zavádí 10 · minut za· chlazení ledem 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako· v příkladu 2. Tím se získá

2,9 g l-(2lChloretyll-l-nitóĎzo-3-n-butyl-3-D-mannopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

IC иЛ (cm-1):

3350, 1690, 1080

NMR (DzO) á:

0,8 — 2,0 [m, 7H, — (CHaJžCHs],

4,20 [t, 2H, —N(NO)CH2—]

I [«í]d25 + 33,1° (C = 1,0, metanol).

Příklad 31

5,4 g l-(2-chloretyl)-3-nb>utyl-3-D-manropyranosylmočoviny se rozpustí ve 20 ' ml kyseliny mravenčí a k tomu se postupně během dvou hodin -za chlazení ledem a stálého míchání přidává 3,5 g dusitanu sodného. K této směsi se přidá 40 ml metanolu a 30 g bezvodého uhličitanu draselného. Poté se směs dále míchá 10 minut za chlazení ledem. Po reakci se směs zpracuje- stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá

1.6 g l-(2-chloretyll-l-nitrZzΏ-3-n-buty--3-Dl -mannopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

,[«]_d26 +33,1° (C = 1,2, metanol).

Příklad 32

3,0 g D-xylózy, 1,5 g n-propylaminu a 2,5 gramu 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,0 g l-(2-chloretyll-3-n-poopyl-3-D-xylopyiranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IC čvŠ' (cm-1):

3370, 1640, 1520, 1040

NMR (D2O) δ:

0,85 (t, 3H, CH3l,

1,45 — 1,95 (m, 2H, —CHz—CH3)

9,0 g l.-(2-chlorety)l-3-n-propyl-3-D-xylopyranosylmočoviny se rozpustí v 25 ml kyseliny mravenčí a k tomu se postupně během jedné hodiny při 0 až 5 °C za stálého míchání přidává 6,0 g dusitanu sodného·. Směs se míchá při -stejné teplotě po 30 minut. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá

3.7 g l-(2-chloretyl)---nitrz-oo-3-n-propyl-3-D-xy^pyranosylmočoviny ve formě světle žlutého karamelu.

iCm/aX” (cm-¹):

3400, 1695, 1070

NMR (D2OI í:

0,85 [t, 3H, CHs),

1,40 — 1,90 (m, 2H, —CH2—CH3),

4,15 [t, 2H, —N(NO)—CH2—J •[ia]p2° +5,8° (C = 1,6, metanol).

Příklad ' 33

3,0- g l-(2-chloretyll-3-n-propyl-3-D-xylopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 80 mililitrů tetrahydrofuranu - a 80 ml dichlormetanu a -k tomu se přidá 15 g uhličitanu sodného bezvodého. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,6 g l-(2-chloretyl]-l-mtrózo-3-n-prOl pyl-3lD-xytopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

[cíJd²⁰ +5,8°- (C = 1,6, metanol).

Příklad 34

3,0 g D-xylózy, 2,5 g isopropylaminu a

2,5 g 2-chloreíylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu -5. Tím se získá 4,0 g l-(2-chloгetyll--iisopгΌpyl-3-D-xylopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

iCi™“ (cm-i):

3325, 1665, 1540, 1090

NMR (D2O) 8:

1,35 [d, CH[CH3)2]

3,0 g l-(2-chloeetyl)-3-isoproyy--3-D-xyO)pyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 80 mililitrů tetrahydrofuranu a 80 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,5 g l-(2-chloretylll--mtrZzo---D-xylOpyranOsylmočoviny ve formě žlutého prášku.

T. t. 50 — 55 °C (rozklad).

lClímax’³ (cm-¹):

3400, 1700, 1075

NMR (D2O) δ:

1,35 [d, 6H, CH(CH3)2], __

4,15 [t, 2H, —N(NO)—CHz—] -~ .........

['«Id²⁵ +22,2° (C = 1,0, metanol).

Příklad 35

3,0 g- L-arabinózy, 1,5 g n-propylaminu a

2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,1 g l-(2-chloretyll-3-n-propyl-3-Ll -arabinopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

ic β (cm-1):

3400, 1645, - 1540, 1070.

21В918

NMR (DaO) δ:

0,90 (t, ЗН, СНз),

1,40-1,90 (m, 2Н, —СНг—СНз).

9,0 g 1-( 2-chloretyl )-3-n-propyl-3-L-arabinosylmočoviny se rozpustí v 25 ml kyseliny mravenčí а к tomu se postupně během jedné hodiny při 0 až 5 ^aC za stálého míchání přidává 6,0 g dusitanu sodného. Směs se' míchá při stejné teplotě 30 minut. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako¹ v příkladu 5. Tím se získá 3,5 g l-(2-chloretyl) -l-nit6zo-3-n-propyl-3-L-arabinosylmočoviny ve formě světle žlutého karamelu.

IC_VZ‘ (cm*¹):

3400, 1695, 1080.

NMR (DžO) δ:

0,90 (t, ЗН, —СНз),

1,40—1,90 (m, 2H, —CHž—СНз).

[a]_D ²⁰ +44,5° (C = 1,2, metanol).

Příklad 36

3,0 g l-( 2-chloretyl )-3-n-propyl-3-L-arab nopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml dichlormetanu а к tomu se přidá 15 g uhličitanu sodného. Do směsi se zavádí 10 minut za chlazení ledem 5 g plynného kysličníku dusíč tého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,5 g l-( 2-chloretyl )-l-nitrózo-3-n-propyl-3-L-arabinopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

[alo²⁰ +44,5° (C = 1,2, metanol).

Příklad 37

3,0 g L-arabinózy, 2,5 g isopropylaminu a

2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,2 g 1( 2-chloretyl )-3-lsopropyl-3-L-arabinopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

iCiS’ (cm-¹):

3350, 1660, 1540, 1090.

NMR (D2O) <5:

1,35 [d, СН(СНз)2].

3,0 g l-( 2-chloretyl )-3-isopropyl-3-L-arabinopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 80 ml tetrahydrofuranu a 80 ml dichlormetanu а к tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,4 g 1( 2-chloretyl)-l-nitrózo-3-lsopr0pyl-3-L-arabinopyranosylmočoiviny ve formě žlutého karamelu.

lC»?_nT (cm-¹):

3400, 1695, 1080.

NMR (DžO) δ:

1,35 [d, ΘΗ, СН(СНз)2],

4,15 [t, 2H, — N(NO)CH2— ].

[a]_D ²⁹ +64,4° (C = 1,0, metanol).

Příklad 38

3,0 g L-arabinózy, 1,8 g isobutylaminu a

2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,3 g l-( 2-chloretyl )-3-isiobutyl-3-L-araibinopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

iCvmax¹³ (cm-¹):

3360, 1630, 1540, 1090.

NMR (DžO) δ:

0,90 [d, 6H, СН(СНз)2],

1.90— 2,30 [m, IH, —СН(СНз)г].

3.1 g l-(2-chloretyl)-3-isobutyl-3-L-arablnopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu а к tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá

2,3 g 1-(2-chloretyl )-l-nitr ózo-3-isobutyl-3-L-arabinopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

Ičvmax (cm-¹):

3400, 1690, 1080.

NMR (DžO) $:

0,95 [d, 6H, — СН(СНз)2],

1.90— 2,40 [m, IH, — СН(СНз)2],

4,10 [t, 2H, — N(NO)—CHž— ].

[a]o²⁰ +28,0° (C = 1,4, metanol).

Příklad 39

4,5 g L-arabinózy, 2,5 g 2-propenylaminu a 3,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 5,5 g 1-(2-chloretyl)-3-(2-propenyl-3-3-L-arabinopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého prášku., iC Vmax' (cm-¹):

3340, 1630, 1530, 1080.

NMR (DžO) 6:

5,0-6,3 (m, 4H, -CH=CH2, Ci—H).

3.2 g 1-(2-chloretyl)-3-(2-propenyl)-3-L-arabinopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 m'l .tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu -a k tomu se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení a stálého míchání zavádí 5 g plynného- kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 2,3 g 1- (2-chloretyl j-1-nitrózo-3- ( 2-propenyl) -3-L-arabmopyrano-sylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

lC™¹’ (cm-1):

3400, 1700, 1080.

NMR (DzO) á:

4,9-6,3 (m, 4H, —CH=CH2, Cl—H).

[a]_D20 +12,8° (C = 1,3, metanol).

Příklad 40

3,3 g L-arabinózy, 1,8 g n-butylaminu a

2,5 g 2-chlorettyiisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 4,2 g l-( 2-chloretyl )-3-n-butyl-3-L-rhamnopyranosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

IC vmT (cm-1):

3350, 1640, 1530, 1070.

3,2 g 1( (2-chloretyl ]-3-n-buty1-3-L-rhamnopyranosylmočovlny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a k tomu se postupně během jedné hodiny při 0 až 5 °C za stálého míchání přidává 1,5 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě ještě jednu hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 5. Tím se získá 0,8 g l-( 2-chloretyl )-l-nitrézo-3-nbutyl-3-L-rhamnopyranosylmočoviny ve formě žlutého karamelu.

^! IČvmT (cm-i):

3350, 1700, 1070.

NMR (DaO) á:

0,70—2,00 [m, (CH2)2CH3, doprovázeno metylovými protony (1,1 ppm, d]J.

[a]_D ²⁶ —20,1° (C = 1,4, metanol).

Příklad 41

3,2 g l-( 2-chloretyl )-3-n-butyl-3-L-rhamnopyranosylmočoviny se rozpustí ve směsi 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml dichlormetanu a k tomu se přidá 15 g uhličitanu sodného'. Do směsi se 10 minut 'za chlazení ledem zavádí 5 g plynného kysličníku dusičitého. Směs- se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 2. Tím se získá 3,5 g l-(2-chloretyl j -l-nitrbzo-3-n-butyl-3-L-r hamnopyranosylmo^čoviny ve formě žlutého karamelu.

[«]_D ²® —20,1° (C = 1,4, metanol).

Příklad 42

Směs 7,2 g mo-nohydrátu D-maltczy,- 0,9 g metylamlnu a- 20 ml metanolu se zahřívá při 60 °C jednu hodinu v uzavřené baňce. Reakční směs se -odpaří -do- sucha za shlíženého tlaku -a odparek se promyje éterem, čímž se získá 7,1 g [ O--a-D-glukopyranosyl-(1 -> 4)-D-glukopyranosyl]metylaminu, tj. 1-metylamino-l-dezoxy-D-maltózy jako surového produktu. 7,1 g tohoto surového produktu se rozpustí v 50 ml metanolu a při 0 až 5 °C se přidá roztok 2,5 g 2-chloretylisokyanátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá dále při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Poté se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá směs octanu etylnatého -a éteru. Tím -se získá 7,4 gramu 1- (2-chloretyl) -3-metyl-3- [ O-a-D-glukopyranosyHl -> 4)-D-glukopyranosyl]močoviny, tj. -(- 2-chlcretyl)-3-metyl-3-D-maltosylmočoviny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

iCvmT (crn-1):

3350, 1640, 1535, 1070, 1030.

NMR (DaO) <5:

3.15 (s, CH3).

3,0 g l-( 2-chloretyl )-3-metyl-3-[ O-a-D-glukopyranosyHl -+ 4-D-glukopyranosyl] močoviny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a k tomu se postupně během 40 minut při 0 až 5°C za stálého míchání přidává 1,0 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po- reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v - příkladu 1. Pro chromatografií se používá směsi rozpouštědel chloroform—octan etylnatý—metanol v poměru 1:1:1. Tím -se získá 1,0 g 1- (2-chloretyl) -l-nitrózo-3-metyl-3- [ O-a-D-glukopyranosyl-(1 - -4) -D-glukopyranosyl] močoviny tj. l-( 2-chloretyl )-l-nitr o zo-3-metyl-D maltosylmočoviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 66 až 70 °C (rozklad).

IC vmÁ°1 (cm-1):

3300, 1700, 1070, 1030.

NMR (DzO) í:

3,12 (s, 3H, — CHs),

4.15 [t, 2H, —N(NO)—CHž— ]. .........

[«)d²⁶ - +42,9° (C = 1,2, metanol).

i

Příklad 43

4,6 g l-( 2-chloretyl ]-3-metyl-3-[ O-a-D-glukopyranosyHl -> 4 )-D-glukopyranosyl] močoviny se rozpustí ve -směsi 170 ml tetrahydrafuranu a 30 ml kyseliny -octové a k tomu se přidá 20 g -bezvodého- octanu sodného.

Do směsi -se za chlazení ledem -a míchání zavádí 10 -minut 8 g kysličníku dusičitého.

Směs se dále míchá při stejné teplotě 20 minut. Po reakci se ke směsi přidá 200 ml n-hexanu a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. K takto získanému odparku se přidá 200 ml směsi metanolu a éteru v poměru 1: 20 a vzniklý olejovitý produkt se přečistí chromatografii na silikagelu, -za použití směsi rozpouštědel octan etylnatý—chloroform—metanol v poměru 2:1:1. Tím se získá 3,35 g l-(2-chloretyl) -l-nitrózo-3-metyl-3-[ 0-a-D-glukopyranosy 1-(1 -> 4 )-D-glukopy ranosyl ] močoviny, tj. 1- (2-chloretyl)-l-nitrózo-3-metyl-3-D-maltosylmočoviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 66 až 70^c'C (rozklad).

[ajrí²⁶ +42,9° (C = 1,2, metanol).

Příklad 44

7,2 g monohydrátu D-maltózy, 1,5 g n-propylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 4. Tím se získá 8,5 g Ь^-еЬкй^уЦ-З-п-propyl-3-[ O“-a-D-gluk<o>jyNanosyl-(1 * 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chloretyl-3-nlpropyl-3-D-maltosylmočoviπy ve formě bezbarvého- amorfního prášku.

iCifi¹ (cm⁴):

3350, 1640, 1535, 1070.

NMR (DžO) 5:

0,90 (t, 3H, CHs),

1,40—1,90 (m, 2H, — CHž—CHj).

5,0 g 1-(2-chloretyl )-3-n-pr opyl-3-[O-a-D-glukopyranosyHl * 4)-D-gluk-opyranosyl]močoviny se rozpustí v 20 ml kyseliny mravenčí a k tomu se při 0 až 5 °C během jedné hodiny za stálého míchání postupně přidává

1,5 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž- při chromatografii se použije směsi rozpouštědel chloroform—octan etylnatý—metanol v poměru 1:2:1. Tím se získá 0,8 g ll(2-chloretyl)-l-nitrбzo-3-π-propyl-3-[O-α-D-glцUkppyanosyl-ll -> 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chloretyl-l-nitrúzo-3-n-propyl-3-D-maltosylmoč0l viny, ve formě světle žlutého- přášku.

T. t. 59 -až 62°C (rozklad).

iCmX (cm-1):

3380, 1690, 1050.

NMR (DžO) 3:

0,91 (t, 3H, CH₃-),

1,4-1,9 (m, 2H, CHz—CH3),

4,20 [t, 2H, —N(NO)—CHz—].

[«jo²⁶ +62,9° (C = 1,0, metanol).

Příklad 45

4,8 g l-( 2-chloretyl )-3-n-pr opyl-3-[O-a-D-glukopyranosyll(l -+ 4)-D-glukopyranosyl]močoviny se rozpustí ve směsi 170 ml tetrahydrafuranu a 30 ml kyseliny octové a k tomu se přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem' a míchání zavádí 8 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 3,6 gramu 1- (2-chloretyl) -l-nitrózo-3-n-propyl-3-[ О-а-О^икорууапозуЬЦ -> 4)-D-glukopyranosylj močoviny, tj. l-( 2-chloretyl )-lnitrózo-3-n-propyl-3-D-maltosylmočovmy veformě světle žlutého přášku.

T. t. 59 až 62 °C (rozklad).

[a]_D ^2S +62,9° (C = 1,0, metanol).

Příklad 46

7,2 g monohydrátu D-maltózy, 2,0 g isopropylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako- v příkladu 42. Tím se získá 7,2 g 1-(2-c hloretyl)-3-isopropyl-3- [ O-a-D-glukopyranosyl- (1 -♦ -> 4 )-D-gluko'pyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chlo-retyl) -3-isopropyl-3-D-maltosyl.mo-&>viny ve formě bezbarvého amorfního prášku.

iCma^uXx⁰¹ (^cm~1):

3350, 1620, 1540, 1070, 1040.

NMR (DáO) 5:

1,20 [d, —CH(CHs)2]. _

4,8 g ll(2-chloretyl)-3-isopropyll3l[O-a-Dgluk'opyranosyl-(1 -> 4)-D-glukopyranosyl]močoviny se rozpustí ve -směsi 170 ml tetrahydrofuranu a 30 ml kyseliny octové a k tomu se přidá 20 g bezvodého -oct-anu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem - a míchání zavádí 8 g plynného kysličníku dusičného·. Směs -se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 3,6 g 1- (2-chloretyl) -l-nitrÓ2Ki-3-isopropyl-3- [ O-αlD-glukopyranosyllll * 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-.(.2-c hlore tyl)-l-mtrózOl3-isopropyI-3-D-mal·tosylmoč oviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 66 až 71 °C (rozklad).

IČvmix⁰¹ (cm-1):

3400, 1700, 1080, 1040.

NMR (DžO) <5:

1,36 [d, - 6H, —CH(CH3)2], _ ' 4,15 -[ - t, 2H, —N (NO) —CH2— ]. - ' ' [a]_D25 +70,5° (C = 1,0, metanol).

Příklad 47

7,2 g monohydrátu D-maltózy, 2,2 g n-butylaminu a 2,5 g 2-chloretyli®okyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu

42. Tím se získá 8,0 g l-(2-chloretyl)-3-n-ibutyl-3-[O-a-D-glukopyranosyl-(l - 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-( 2-chloretyl )-3-n-butyl-3-D-maltosylmočoviny, ve formě bezbarvého prášku.

T.t. 91 až 95 °C (rozklad).

IČÍ⁰¹ (cm-1):

3350, 1640, 1540, 1070, 1030.

NMR (D2O) <5:

0,7-2,0 [m, —(СН2)2СНз).

4,5 g 1- (2-chloretyl) -3-n-^:butyl-3- [ O-a-D-

-glukopyranosyl-(l -> 4)-D-glukopyrano syl] močoviny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí а к tomu se postupně při 0 až 5 ^CC 50 minut za stálého míchání přidává 1,5 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1. Tím se získá 1,4 g l-( 2-chloretyl )-l-nitnózo-3-n-butyl-3- [ O-a-D-glukopyranosyl- (1 -> -> 4)-D-glukopyranosyl]močoviny, tj. l-(2-chloretyi) -l-nitrózo-3-n-butyl-3-D-maltosylmočoiviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 76 až 80 ^QC (rozklad).

IČvmi⁰¹ (cm-i):

3350, 1700, 1070, 1030.

NMR (D21O) S:

0,70—1,90 [m, 7H, (СН2)гСНз],

4,25 [t, 2H, —N(NO)CH2—].

[a]_D26 +61,5° (C = 1,7, metanol).

Příklad 48

4,9 g l-(2-chloretyl)-3-n-butyl-3-[O-a-D-glukopyranosyl-(l - 4)-D-glukopyranosyl]močoviny se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 30 ml kyseliny octové а к tomu se přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení a míchání zavádí 8 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 3,8 g l-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3-n-'butyl-3-[0-aÍ-D-gluk'opyranosyl-(l -► 4]-D-glukopyranosyl]močoviny, tj. l-( 2-chloretyl )-l-nitrózo-3-n-butyl-3-D-maltosylmočoviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 76 až 80 °C (rozklad).

[a]o²⁶ +61,5° (C = 1,7, metanol).

Příklad 49

7,2 g monohydrátu D-maltózy, 2,9 g isobutylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 42. Tím se získá 8,0 g 1-(2-chloretyl)-3-isobutyl-3- [ O-a-D-glukopyranosy 1- (1 ->

a 4j-D-glukopyranosyl]močoviny, tj. l-(2-chloretyl)-3-isobutyl-3-D-maltosylmočoviny, ve formě bezbarvého prášku.

T. t. 86 až 90°C (rozklad).

iCC*¹ (cm-1):

3350, 1635, 1540, 1080, 1040.

NMR (DaO) δ:

0,91 [d, 6H, —СН(СНз)2],

1,80—2,25 [m, 1H, —CH(CH₅)2].

W_D ²⁰ +72,3° (C = 0,8, metanol).

4,9 g l-(2-chloretyl)-3-isobutyl-3-[O-a-D-glukopyranOsyl-(l - 4)-D-glukopyranOsylJmočoviny se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 20 ml kyseliny octové а к tomu se přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do směsi se 10 minut za chlazení ledem a míchání zavádí 8 g kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 2,5 g l-( 2-chloretyl ) -l-nitrózo-3-isobutyl-3- [ O-a-D-glukopyranosyl-(l -> 4 )-D-glukopyranosyl] močoviny, t j. 1- (2-chloretyl) -1-nitr 5zo-3-isobutyl-3-D-maltosylmočoviny ve formě žlutého prášku.

T. t. 69 až 74 °C (rozklad).

IČ pZ¹“¹ (cm-1):

3350, 1695, 1080, 1040.

NMR (DaO) <5:

0,90 [d, 6H, —СН(СНз)2],

1,80—2,25 [m, 1H, -СН(СНз)2],

4,20 [t, 2H, — N(NO)— CH2— ].

[a]o²⁰ +51,7^е (C = 2,5, metanol).

Příklad 50

7.2 g monohydrátu D-maltózy, 2,5 g n-pentylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 42. Tím se získá 8,1 g l-(2-chloretyl)-3-n-pentyl-3-[O-a-D-glukopyran'osyl-(l - 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chl'orethyl)-3-n-pentyl-3-D-maltosylmočoviny ve formě bezbarvého prášku.

IČvZx¹ (cm-1):

3350, 1640, 1540, 1070.

NMR (DáO) δ:

0,7-1,0 (m, ЗН,-СЖ],

1,0-2,0 (m, 6H, —CH2CH2CH2—СНз).

5.2 g l-(2-chloretyl)-3-n-pentyl-3-[O-a-D-glukopyranosyl-(l -» 4)-D-glukopyranosyl]močoviny se rozpustí ve 20 ml kyseliny mravenčí а к tomu se postupně při 0 až 5°C jednu hodinu za stálého míchání přidává 2 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1. Tím se získá 1,0 g 1-(2-chloretyl )-l-nitrčzo-3-n-penty 1-3-( O-a-D-glukopyranosyl(l -+4 )-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chloretyl)-1-nitr ózo-3-n-pentyl-3-D-maltosylmočoviny ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 71 až 75 °C (rozklad).

ICdX (cm^-1):

3370, 1685, 1050.

NMR (DáO) δ:

0,7-1,0 fm, 3H, СНз),

1,0-2,0 (m, 6H, CH2CH2CH2—CH₅),

4,15 [t, 2H, — N(NO) —CH2— ].

[a]_D ²⁶ +58,4° (C = 0,8, metanol).

Příklad 51

5.1 g l-(2-chloretyl)-3-n-pentyl-3-[O-a-D-glukopyranosyl-(l - 4)-D-glukopyranosyl]močoviny se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 20 ml kyseliny octové а к tomu se přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do směsi, se zavádí 10 minut za chlazení ledem a míchání 8 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 3,8 g 1- (2-chloretyl) -1-nitr ózo-3-n-pentyl-3- [ O-a-D-glukopyranosyl-(l -> 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chlore.tyl-l-nitrózo-3-n-pentyl-3-D-maltosylmočoviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 71 až 75 °C (rozklad).

[«]_D ²⁶ +58,4^е (C = 0,8, metanol).

Příklad 62

7.2 g monohydrátu D-maltózy, 3,0 g n-hexylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 42. Tím se získá 8,3 g l-(2-chloretyl)-3-n-hexyl-3-[C+a-D-glukopyranosyl-(l ->4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chloretyl)-3-n-hexyl-3-D-mal'tosylmočoviny, ve formě bezbarvého prášku.

IC v^nui°’ (cm^-1):

max ¹ j·

3350, 1640, 1540, 1070, 1030.

NMR (D2O) δ:

0,70—2,10 [m, —(СН2)4СНз].

5.2 g 1-(2-chloretyl )-3-n-hexyl-3-[ O-a-D-glukopyranosyl-(l -> 4)-D-glukopyranosyl]močoviny se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 30 ml kyseliny octové а к tomu se přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do směsi se zavádí 10 minut za chlazení ledem a míchání 8 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 4,2 g 1- (2-chloretyl) -l-nitrčzo-3-n-hexyl-3- [ O-a-DM

-glukopyranosyl-(l - 4)-glukopyranosyl]močoviny, tj. l-( 2-chloretyl )-Í-nitrózo-3-n-hexyl-3-D-maltosylmočoviny ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 70 až 72 ^CC (rozklad).

(cm^-1):

3300, 1690, 1080, 1040.

NMR (DáO) δ:

0,70—2,10 [m, —(СН2)4СНз).

[a]_D ²⁵ +60,3° (C = 1,0, metanol).

Příklad 53

7,2 g monohydrátu D-maltózy, 1,5 g 2-propenylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 42. Tím se získá 8,0 g l-( 2-chloretyl )-3-( 2-propenyl )-3-( O-a-D-glukopyranosyl-(l

- 4)-glukopyranosyl)močoviny, tj. l-(2-chlorety 1 )-3-( 2-pr openy 1) -3-D-maltosy 1močoviny, ve formě bezbarvého prášku.

IČv™*¹ (cm^-1):

3350, 1645, 1540, 1070, 1030.

4,8 g l-(2-chloretyl)-3-(2-propenyl)-3-[0-a-D-glukopyranosyl-(l - 4)-D-glukopyranosyl] močoviny se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 20 ml kyseliny octové а к tomu se přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do směsi se zavádí 10 minut za chlazení ledem a míchání 8 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 3,2 g l-( 2-chloretyl )-l-nitrózo-3- (2-propenyl) -3- [ O-a-D-glukopyranosyl-(1 -* 4)-D-glukopyranosyl]močoviny, tj. 1-

- (2-chloretyl) -1-nitr ózo-3- (2-pr openy 1) -3-D-maltosylmočoviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 67 °C (rozklad).

IC СЛ⁰¹ (cm^-1):

3300, 1695, 1050.

[«Id¹⁷ +41,3° (C = 1,4, metanol).

Příklad 54

7,2 g monohydrátu D-maltózy, 2,8 g 2-metyl-2-propenylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 42. Tím se získá 7,8 g l-(2-chloretyl) -3- (2-metyl-2-pr openyl )-3- [ O-a-D-glukopyranosyl-(l -+ 4 )-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. 1-(2-chloretyl )-3-( 2-metyl-2-propenyl)-3-D-maltosylmo'čoviny, ve formě bezbarvého prášku.

IG _vnujoi (cm^-1):

3350, 1640, 1535, 1070, 1030.

NMR (D3O) δ:

1,78 (s, СНз).

4,9 - l-(2-chloretyl)-3-[2-metyl-2-propenyl)-3-[O-a-D-glu-kopyranosyl-(l -> 4)eDe -glukopyranosyl] močoviny sr rozpustí vr směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 20 ml kyseliny octové a k tomu sr přidá 20 g brzvodéCo octanu sodného. Do směsi sr zavádí 10 minut za chlazrní lrdrm a míchání 8 g plynného kysličníku dusičitéCo. Směs sr z-pracujr - stejným způsobrm jako v příkladu 43. Tím re získá 33,6 g 1-2 2-сЫоггГу 1(i2 -nitrózo-3- - 2-me.tyl-2eproprnyli3- [ O-a-D^икору^'П-М-уУ--! 4)-D-glukopyranosyljmočoviny, ťj. l-(2-chlore^,ty-)-2-mttóze-2- - 2-metyl-2-oreOornyl) -3-D-maltosylmočoviny vr formě světlr žlutého prášku.

T. t. 76 až 80°C -rozklad).

IC v™i°i (cm-1):

3350, 1690, 1060, 1030.

NMR -DaO) S:

1,80 -s, CHs).

L«)d24 +58,1° -O = 0,8, mrtanol).

Příklad 55

7,2 g monohydrátu D-maltózy, 2,1 g 2-butrnylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu sr zpracujr strjným způsobrm jako v příkladu 42. Tím sr získá 8,2 g l-- 2-с111оге1уИ)-3--2lbutrnyl)l3l[O-αeD-glukopyranosyl-(l - 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. У--2(Chl·orrty)-3- - 2-buteny!)-3-D-maltosylmočoviny vr formě brzbarvého prášku.

T. t. 71 až 75 °C -rozklad).

-cm-¹):

3350, 1640, 1530, 1070, 1030.

NMR -DaO) á:

1,75 -d, CH?).

4,9 g e-(2cchtorety)--e-(e-bureny)(-3-[O-a-D-glukopyranO'Syl(-l -» 4)lD-glukooyran0l syl]močoviny sr rozpustí vr směsi 150 ml trtrahydrofuranu a 20 ml kysrliny o-ctové a k tomu sr přidá 20 g brzvodého octanu sodného. ' Do, směsi sr -zavádí 10 minut za chlazrní lrdrm a míchání 8 g plynného kysličníku dusičitého. Směs sr zpracujr stejným způsobrm jako- v příkladu 43. Tím sr získá

3,8 g l--2-cClo-rrty-)-l-nitrózo-3(-2-buteny-)l3-[O-(a-D-gluk'Opyranosyll(l - 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-- 2-chlorrtyl)-1-nitrózo^--2-butrnyl )-3-D-maltosylmočoviny, vr formě světlr žlutého prášku.

T. t. 73 až 76 °C -rozklad).

IC <J^i (cm~1):

3350, 1690, 1080.

NMR -DaO) S:

1,65 -d, CHs).

-a)_D24 +43,0° -C = 0,9, mrt-ano-l).

Příklad 56

7,2 g monohydrátu D-mattčry, 2,0 g 3-butrnylaminu a 2,5 g 2-chlorrtylisokyanátu sr zp^-c^r strjným způsobrm jako v příkladu 42. Tím sr -získá 8,0 g l--2-chlorrtyl)-3--3-butenyljl3-[O-a-D-glukopyranosyl-(l -4)-D-gluko-pyrano-syl]močoviny, tj. -.--2-chlorrtyl )-3- - 3-ibutrnyl ]-3-D-maltosylmočoviny vr formě -brzbarvého prášku.

ICVS (cm-i):

3350, 1635, 1530, 1070, 1030.

NMR -DaO) ó:

2,40—2,60 -m, —CHaCH=CH2).

4,9 , 1-2 2-c-horrety )(-e- (3-bureny)--3-(0 -

-α-D-glukopyranosyl-(l 4)-D-glukopyral nosy- ] močoviny sr rozpustí -vr směsi 150 ml tetrahydrofuranu -a 20 ml kysrliny -octové a k tomu sr přidá 20 g -brzvodého -octanu sodného; Do směsi sr zavádí 10 minut za chlazrní lrdrm a míchání - 8 g plynného kysličníku dusičitéřK·. Směs- sr zpracujr strjným způsobrm jako v příkladu 43. Tím sr získá 3,9 g - y--2-chloretyl (l2nrtrгózo-3-- 3-butrπyl]-3--Ola-D-glukopyгanosyl-( 1 - 4)-D-glukopyranosyl]m-očoviny, tj. l-- 2-chlorrtyl) -l-mtrózo-3- - 3-butenyl) l3-D-mal^,tosylmočoviny vr formě světlr žlutého p-rášku.

T. t. 74 °C -rozklad).

IC C_ai_x ⁰¹ {cm-1):

3380, 1690, 1640, 1070, 1035.

NMR -DaO)- ó:

2,38—2,60 -m, 2H, — CH2CH=CH2),

4,18 -t, 2H, —N-NOJ—CH2]. ......

[íp]d²« +59,2° -C = 1,0, mrtanol).

Příklad 57

7,2 g monohydrátu D-laktózy - 1,9 g n-butylaminu a 2,5 g 2-chlorrtylisokyantáu sr zoracujr strjným způsobrm jako v příkladu 42. Tím sr získá 8,5 g y--2-chlorrtyl)-3-n-buty--3-[O-i^D-galakSoρoУraossll(l * 4)-D-glukopyranosyljmočoviny, tj. y--2-chlorrty-)l3-n.lbuty-l3(D-laktos-ylmo'čoviny vr formě brzbarvého prášku.

ICv’¹'^{1 1} ícm-1):

шах ¹ J

3350, 1640, 1540, 1080, 1040.

NMR -D2O) ó:

0,70—1,90 [m, — -CH2)2CHsl.

5,1 g l.-(2-chlorety)(-e-n-butyl-e-[O-/!^D-galaktopyranosyll(l -* 4)-D-gIuko'pyranosyl] močoviny sr rozpustí vr 20 ml kysrliny mravrnčí a k tomu sr postupně přidává při

O až 5 °C jednu hodinu za stálého^ míchání 2 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné teplotě jednu hodinu. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1. Tím se získá 0,8 g l-(2-chloreíy lil-nitrózo-3-n-butyl-3-( O-^-D-galaktopyranosyHl -> 4)-D^-^ll^l^^^'P^^i'anosyl]m^ločoviny,. tj. l-(2-chloretyl)-l-ni·trιózo-3-n-butyll -3-D--^^^l^tosylmočoviny ve · formě světle žlutého prášku.

T. t. 90 až 95 °C (rozklad).

IC ν““Λ⁰¹ Μ:

3400, 1690, 1080, 1050.

NMR (DdO) δ:

0,70—1,95 -m, 7H, —CHaJaCHs],

4,20 -t, 2H, —N(NO)—CH2— ].

[«^2° +8,0° (O = 0,8, metanol).

Příklad 58

4,9 g l-(2-chl·orely)l-3-n-butyl-3-[Ol3-D-galaktopyranosyHl -> 4)-D-glukopyranosyl] močoviny se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 20 ml kyseliny octové a k tomu se přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do směsi se zavádí 10 minut za chlazení ledem a míchání 8,0 g plynného kysličníku dusičitého. Směs se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 3,8 g ll(2-chloгety)l-4-nttrózo--l-n-butyll3--Ol./3-D-Dalakkooyyanossllll -> 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chloretyl)ll-_lnitr(ízo---nlbutyl---D-laktosylmočoviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 90 až 95 °C (rozklad).

[«b²⁰ +8,0° (C = 0,8, metanol).

Příklad 59

7,2 g imorohyddátu D--aktézy, 2,5 g ísobutylaminu a 2,5 g 2-chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 42. Tím se získá 8,2 - g l-(2-chloretyl]-3-isobutyl-3l[O-/:3D-galaktopyyanooyllll -+ 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chloretyI)l3lisobutyll3-D--aktosylmočoviny₎ ve formě bezbarvého prášku.

T. t. 99 až 103 °C (-rozklad).

IC vnui?¹ (cm-1):

3350, 1630, 1525, 1070.

NMR (DaO) δ:

0,90 -d, 6H, —CH(CH3)2],

1,80—2,20 -m, 1H, —CH(CH3j2]..

4,9 g ll(2-ch0orell))-3-ioΌbuly--3-[O-3l-D-gial-aktopy^<au^!^)^]^l^(l -» 4)-D-glukopyranosyl] močoviny se rozpustí ve směsi 150 ml tetrahydroifuranu a 20 ml kyseliny octové a k tomu se - přidá 20 g bezvodého octanu sodného. Do- směsi se 10 minut zavádí za čhlazení ledem a míchání 8 g plynného kysličníku dusičitého. Směs -se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 43. Tím se získá 4,0 g ll(2-chloretylll--mtr'ózo-3-isobutyl-3--O-(3-D-galaktopyraniooyHl - 4)-D-glukopyranosyl] močoviny, tj. l-(2-chloretyl)---niitró^o-3-isoOutyllЗ-D--aktosy^ močoviny, ve formě světle žlutého prášku.

T. t. 87 -až 92 °C (rozklad).

lCv-3⁰¹ (cm-l):

3400, 1690, 1070.

NMR (DaO) δ:

0,93 -d, 6H, —СН(СИз)2],

1,85—2,20 -m, 1H, — CH(CH3)2].

-a]^ —4,0° (C = 1,0, -metanol).

Příklad 60

1,5 g N-metyletanolaminu se rozpustí v 30 ml tetrahydrofuranu a k tomu -se po kapkách přidá 2,1 g 2-chloretylis'okyanátu při 0 až 5 °C. Roztok se míchá pří teplotě místnosti 1,5 -hodiny. Poté se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 3,5 g 1- (2-c-hloi^(^^j^l) -3-metyl-3- (2-hydr oxyetyl) močoviny ve formě bezbarvého -oleje.

lC»J& Η⁴):

3320, 1620, 1530.

(m/e): 182, 180 (M+).

0,9 g l-(2-chl·orely)l-3-metyl-3-(2-hydroxyetyl) močoviny se -rozpustí v 10 ml kyseliny octové -a k tomu se za míchání přidá 0,9 g dusitanu sodného. Směs se při teplotě místnosti míchá jednu hodinu. Pak se znovu přidá do směsi 0,5 g dusitanu sodného - a tato směs se dále míchá při stejné teplotě 4 hodiny. Po reakci se -směs lyofilizuje a získaný odparek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi rozpouštědel chloroformu a metanolu v poměru 10 : 1. Tím se -získá 0,7- g l-(2-chloretyl)-l-nltr6zo-3-metyl-3-(2-hydroxye.tyl) močoviny ve formě světle žlutého oleje.

lC^_ax (cm-1):

3400, 1700.

NMR (CDC13) δ:

2,85 (s, 1H, OH),

3,23 (s, 3H, CH3),

3,60—4,25 (m, 8H, CH2CH2OH, CH2CH2CI).

(m/e): 211, 209 (M+).

Příklad 61

2,1 g dietanolaminu se rozpustí v 30 ml tetrahydrofuranu -a k tomu se přidá po kap- kách při O až 5 °C 2,1 g chloretylisokyanátu. Roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Poté se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 4,2 g l-(2-chloretyl)-3,3-bis(2-hydroxyetyl) močoviny ve formě bezbarvého oleje.

IG vii^<3 (cm“¹):

3330, 1620, 1540.

4,0 g l-(2-chlore.tyl--3,3-bis(2-hydroxyetyl)močoviny se rozpustí v 30 ml kyseliny octové a k tomu se přidá 2,5 g dusitanu sodného za míchání. Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 60, přičemž se pro chromatografií použije směsi rozpouštědel chloroformu a metanolu v poměru 10 : 1. Tím se získá 3,0 g l-(2-chloretyl-l-nitrózo-3,3-bis'^:( 2-hydroxyetyl j močoviny ve formě žlutého oleje.

IC 1cm“1):

max 1 J

3370, 1690.

NMR (CDC13) δ:

3,40—4,00 (m, 10H, CH2CH2OH, CH2CH2CI),

4,10 [t, 2H, —N(NO)CH2],

4,50 (široké s, 2H, OH).

Příklad 62

Směs 3,3 g 3-chlor-l,2-dihddroxy-n-propanu a 20 ml 30% roztoku mety laminu v metanolu se nechá stát při teplotě místnosti 3 dny. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 4,2 g N-metyl-2,3-dihydroxy-n-propylaminhydrochloridu jako surového produktu. 4,2 g tohoto surového produktu a 3,0 g trietylaminu se rozpustí v 30 ml metanolu. K tomuto roztoku se po kapkách při 0 až 5 °C přidá 3,2 g 2-chloretylisokyanátu. Roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a takto získaný odparek se čistí chromatografií na silikagelu, při použití směsi -rozpouštědel chloroform—octan etylnatý—metanol v poměru 3 : : 1:1. Tím se získá 3,5 g ' l-(2-chloretyl)-3-metyl-3- (2,3-dihydr oxy-n-pr opy 1) močoviny ve formě bezbarvého· oleje.

^íC X ^(cm'¹⁾:

3350, 1630, 1540.

(m/e): 210 (M+ slabé, 143 (B+).

2,1 g l-(2-chloretyl)-3-metyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl) močoviny se rozpustí v 10 ml kyseliny octové a k tomu se za míchání přidá 1,4 g dusitanu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Poté se ke. směsi přidá 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1 g dusitanu sodného a směs se dále míchá při stejné teplotě dvě hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 60, přičemž prochromatografií se použije rozpouštědlo chloroform—octan etylnatý—metanol v poměru 3 :1:1. Tím se získá 1,5 g l-(2-chloretyl)-l-nitrczo-3-metyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl) močoviny ve formě světle žlutého oleje.

1C e_ax (cm-1):

3400, 1690.

NMR (DžO) δ:

3.20 (s, 3H, CHs),

3,40—3,90 [m, 7H, CH2CH(OHJ — CH2OH, CH2CH2CI], ~

4.20 [t, 2H, —N(NO)—CH₂— ], . 4,78 (široké s, 2H, OH). ~

Příklad 63 iden-D-ieritritu, připraveného z 2,4-O-etyliden-D-erytrozy způsobem podle Zidermana (I. Ziderman a E. Dimant, J. Org. Chem. 31, 223, 1966), se rozpustí ve 20 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se jednu hodinu zahřívá na. 80 °C. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého· tlaku, přičemž se získá 6,4 g

-erytrithydrochloridu jako· surového· produktu. 6,4 g tohoto surového· produktu a 3 g trietylaminu se rozpustí v 40 ml metanolu. K roztoku se při 0 až 5 °C po kapkách přidá

3,2 g 2-chloretylisokyanátu. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem jako· v příkladu 62. Tím se získá 5,0 · g l-(2-chloretyl)-3-n-butyl-3- (1-dezoxy-D-'erytrityl Jmočoviny ve formě bezbarvého· oleje.

IČv»^q (cm-1):

max ¹ J

3320, 1620, 1540, 1260, 1070.

3.1 g l-(2-chloretyI)-3-n-butyl-3-(l-dezoxy-D-erytrityl) močoviny se rozpustí v 10 ml kyseliny mravenčí a k tomu se přidá 1,4 · g dusitanu sodného. Směs se míchá při 0 až 5 °C 3 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 62. Tím se získá 2,0 g 1-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3-n-butyl-3- (1-dezO'Xy-D-eeytntyl) močoviny ve formě žlutého· oleje.

IČ»»x (cm-1):

3400, 1680, 1080

NMR (CDCI3) δ:

0,80 · — 1,80 (m, 7H, CH2CH2CH5), [i«)d²⁶ —23,5° (C = 0,9, metanol).

Příklad 64

Směs 3,3 g 3-chlor-l,2-dihydroxy-n-propanu a 8 g n-propylaminu se ponechá stát při teplotě místnosti 5 dnů. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého· tlaku, čímž se získá 5,0 g N-n-propyl-2,3-dihydroxy-n219919

40’

-propylaminhydr ©chloridu jako surového, produktu. 5,0 g: tohoto surového produktu, a 3 g triethylaminu se rozpustí ve 40 ml. metanolu. К roztoku se přidá při· 0 až 5 °C 3Д g 2-chloretylisokyanátu. Poté se reakční: směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 62, Tím se získá; 3,0 g l-(2rchloretyl)-3-n-propyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl) močoviny ve formě bezbarvého, oleje.

IČv^lX (cm-1):

3300, 1620, 1530, 1260, 1050 (m/e): 238 (M+ velmi slabé), ‘171 (B⁺) g l-(2-chloretyl)-3m-propyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl) močoviny se rozpustí v 10 mililitrech kyseliny octové а к tomu se přidá za míchání 1,5 g dusitanu sodného. Směs se míchá při stejné teplotě 4 hodiny. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 62. Tím se získá 1,7 g: lr(2-chloretyl)-l-nitrčzo-3-n-propyl-3-(2,3-dihydroxy-n-propyl) močoviny ve formě žlutého oleje.

ICp’X (cm-i):

3400, 1685, 1080

NMR (CDC13) 5:

0,90 (t, 3H, —CH2CH3),

1,30 — 2,00 (m, 2H, — CH2CH2GH3)

Příklad 65

Roztok 1,6 g 2-chloretylisokyanátu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá za chlazení ledem к 50 ml roztoku metanolu obsahujícímu 2,9 g N-metylglukaminu, a směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Po reakci se směs odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rekrystaluje ze směsi etanolu a octanu etylnatého. Tím se získá

3,5 g l-(2-chloretyl)-3-metyl-3-(l-dezoxy-D-glucitolyljmočoviny ve formě bezbarvých krystalů.

T. t. 88'až 90 °C

ICp™í°> (cm-1):

3350, 3270, 1630, 1540

1,9 g l-(2-chloretyl)-3-methyl-3-(l-dézoxy-D-glucitolyl)močoviny se rozpustí v 10.· ml kyseliny mravenčí а.к tomu se postupně, při 0 až 5 °C jednu hodinu za míchání přidává 0,9 g dusitanu sodného. Směs se dále míchá při stejné· teplotě; 30 minut:. Po reakci! se: směs lyofllizuje. Takto: získaný odparek: se: čistí chromatografií na silikagelu. při: použití směsi rozpouštědel: chlorotorm-ioctan etylr natý-metanol v poměr u2:1:1. Tím·se:získá; 0,7 g l-(2-chloretyl)-l-nitrózo-3im'etyl-3i(!l·-dezoxy-D-glucitolyl) močoviny ve formě světle žlutého karamelu.

IČ v™*¹ (cm-¹):

3330, 1690, 108Q

NMR (D20)iÍ:

3,23 (s, 3II, СНз),

4,20 [t, 2H, — N(NO)»—CHž—] [tálo²⁸ -14;7’ (C = 1,1; metanol).

Příklad 66

2,4 g N-n-butylglukaminu, připraveného hydrogenolýzou 1-n-butylamino-l-dezoxy-D-glukózy podle F. Kagan a^j spol., J. Am. Chem. Soc., 79, 3541, 1957 a 1,1 g 2-.chloretylisokyanátu se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 65. Tím se: získá 3,5 g 1- (2-chloretyl) iStn.bMtybJ-ifl-dfezoxy-D-glucltolyljmočovlnyj ve formě bezbarvého amorfního prášku.

^lC (ст^-1):

3350, 1620, 1540, 1080

4,0 g Ir (2?chl'oretyl)-3-n-butyJ-3- ((L-dezoxyr -D-glucitolyl)močoviny se rozpustí v-lS-ml· kyseliny mravenčí a k.tomu se postupně.po? jednu hodinu za chlazení ledem přidává

2,5 g dusltánu. sodného. Směs. se. míchá: 30 minut. Po reakci se směs zpracuje stejným způsobem jako v. příkladu 65, při. použití· rozpouštědla, chloroformrmetanol; v poměru 5:1. Tím se získá l,8 g l-(2-ehloretyl)-l-nitrózo-3-n-butyl-3-(lrdezoxyrD-glucitolyl)močoviny ve formě světle žlutého - prášku.

T. t. 65 až 67 °C. ( rozklad)

IČ v™¹“¹ (cm'¹):

3300, 1700,,1180, 1090;

NMR (D2O) 5:

0,70 — 0,90 (m, 7H, —CH2CH2CH3),

4,15 [t, 2H, — (NO)—CH2] [lab²⁶ —17,8° (C := 1&. metánol).

Claims (7)

1. Způsob přípravy nitrózosloučenin obecného vzorce I

Ri \

N—CO—N—CH2CH2CI, / I

R2 NO (I) kde

Rl je skupina vybíraná ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku a alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku,

R2 je skupina, vybíraná ze souboru zahrnujícího D-glukopyranosyl, D-galaktopyranosyl, D-mannopyranosyl, D-xylopyranosyl, L-arabinopyranosyl, O-a-D-glukopyranosyl-[l>4)-D-glukopyranosyl a skupinu vzorce —CH2(CHOH)_nCH2OH, kde n je celé číslo od nuly do 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

Ri \

N—CO—NH—CH2—CH2CI ,

R2 (11J kde

Rl a R² mají význam uvedený výše, podrobí nitrozační reakci.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, ' že se nitrozační reakce provádí uvedením sloučeniny obecného vzorce II do styku s ' kyselinou dusitou, kysličníkem dusitým nebo' kysličníkem dusičitým pří teplotě od —20 do +20 °C v inertním rozpouštědle.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri

VYNÁLEZU je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo' hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R·² je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího D-glukopyranosyl, D-galaktopyranosyl, D-mannopyranosyl, D-xylopyranosyl, L-arabinopyranosyl, O-a-D-glukopyranosyl- (l->4) -D-glukopyranosyl a skupinu vzorce —CH2lClHOH)nCH2OH, kde n je rovno 3 nebo 4, podrobí nitrozační reakci působením, kyseliny dusité.

4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· hydroxyalkyl s 1 až · 4 atomy uhlíku, R² je skupina vzorce —CHzfCHOHJnCHzOH, kde n je rovno 1 nebo 2, podrobí nitrozační reakci působením kyseliny dusité.

5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Rl je rozvětvený alkyl se 3 až 6 atomy uhlíku a R² je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího D-glukopyranosyl, D-galaktopyranosyl, D-mannopyranosyl, D^i^^^^l^j^^^i^-anosyl, L-arabinopyranosyl a O-a-D-glukopyranosyl- (l-> -4)-D-glukopyranosyl podrobí nitrozační reakci.

6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce II, kde Ri je přímý alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 je skupina vybíraná ze souboru zahrnujícího D-glukopyranosyl, D-galaktopyranosyl, D-mannopyranosyl, D-xylopyranosyl, L-arabinopyranosyl a O-a-D-glukopyranosyl-(l>4]-4-glukopyranosyl, podrobí nitrozační reakci působením kysličníku dusičitého.

7. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného · vzorce II, kde Ri je alkenyl se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkinyl se 3 až 5 atomy uhlíku a R2 je skupina · vybíraná ze souboru zahrnujícího D-glukopyranosyl, D-galaktopyranosyl, D-mannopyranosyl, D-xyiopyranosyl, L-arabinopyranosyl a O--l-D-glukopyгanosyl-(1^4)-D-glukopyranosyl, podrobí nitrozační reakci.