DE2933663C2

DE2933663C2 - 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2933663C2
Application number: DE2933663A
Authority: DE
Inventors: Yoshihisa Urawa Saitama Arai; Masakatsu Wako Saitama Ozeki; Kenji Urawa Saitama Tsujihara
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1978-08-25
Filing date: 1979-08-20
Publication date: 1986-02-27
Also published as: CA1121347A; GB2031875A; GB2031875B; IT7925246A0; US4241053A; CH640867A5; AT368517B; NL7906191A; ATA568979A; FR2434174B1; DE2933663A1; ES483636A1; FR2434174A1; IT1193213B

Description

Die Erfindung betrifft 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten. Sie betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin R[hoch]1 Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[hoch]2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl, D-Xylopyranosyl, D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl oder O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl darstellt, und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Aus US-PS 40 86 451 und den japanischen Offenlegungsschriften 108 043/1976 und 52 128/1976 ist es bekannt, dass (N'-Chlorethyl-N'-nitrosocarbamoyl)-aminoderivate von Monosaccariden durch Nitrosierung von (N'-Chlorethylcarbamoyl)-aminomonosacchariden mit Alkalinitriten, wie Natriumnitrit, hergestellt werden. In diesen Patentschriften wird auch gezeigt, dass 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff (letztere Verbindung wird nachfolgend mit GANU bezeichnet) die Lebensspanne von Mäusen, denen intraperitoneal Tumorzellen von lymphoider Leukämia L-1210 eingepflanzt wurden, verlängern. Es ist weiterhin bekannt, dass (N'-Chlorethyl-N'-nitrosocarbamoyl)-aminoderivate von Disacchariden, wie 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-lactosyl)-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(D-maltosyl)-harnstoff aus den entsprechenden (N'-Chlorethylcarbamoyl)-aminodisacchariden in gleicher Weise wie vorher angegeben erhalten werden und eine Antitumoraktivität gegenüber leukämischen Zellen zeigen.

Es wurde nun gefunden, dass die Nitrosoharnstoffverbindungen (I) gemäß der Erfindung potentielle Antitumor- und Antileukämieaktivität aufweisen und geeignet sind, das Wachstum von malignen Tumorzellen bei Warmblütlern zu inhibieren. Stellt man die Antitumorwirkung gegen Leukämie fest durch intraperitoneale Verabreichung solcher Arzneimittel an zellinokulierten Mäusen (d. h. Mäusen, denen Tumorzellen von Leukämie L-1210 eingepflanzt wurden) während fünf aufeinanderfolgenden Tagen, dann bewirkt 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff bei einer täglichen Dosierung von 0,5 mg/kg oder 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff bei einer täglichen Dosierung von 0,45 mg/kg eine Erhöhung der durchschnittlichen Lebensdauer der Mäuse von etwa 30%. Darüber hinaus sind die Nitrosoharnstoffverbindungen (I) gemäß der Erfindung dadurch charakterisiert, dass sie als Antitumormittel eine große Sicherheit haben. Wird der therapeutische Index durch das Verhältnis der Optimaldosis (die tägliche Dosis, bei welcher eine maximale Erhöhung der Lebensdauer der mit Tumorzellen inokulierten Mäuse eintritt) zu ILS[tief]30 (die minimale tägliche Dosis, bei welcher eine Erhöhung der Lebensdauer der Mäuse um 30% bewirkt wird, so ist im Falle von Leukämie L-1210 der therapeutische Index von 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff, 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff etwa 7- bis 12mal größer als bei GANU. Die Verbindungen (I) weisen auch einen sehr guten therapeutischen Index, ausgedrückt durch das Verhältnis von M.T.D. (die maximale tolerierbare Dosis, bei welcher eine 100%ige Inhibierung des Wachstums von Ehrlich-Asciten-Tumoren bei Mäusen, ohne dass die Mäuse sterben, vorliegt) zu M.E.D. (die minimale Dosis, bei welcher eine 100%ige Inhibierung des Wachstums der Asciten-Tumore eintritt) auf. Dieser therapeutische Index (M.T.D./M.E.D.) ist bei 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff, 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff 4mal größer als bei GANU.

In der Formel (I) sind typische Beispiele für die Gruppe A geradkettige und verzweigte Alkylenreste, wie Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, 2-Methylethylen. Eine bevorzugte Untergruppe schließt Verbindungen der Formel (I) ein, in denen R[hoch]1 Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[hoch]2 L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl oder O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl und A Ethylen, Trimethylen, 1-Methylethylen oder 2-Methylethylen darstellt.

Die erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffverbindungen (I) werden hergestellt durch Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

worin R[hoch]1, R[hoch]2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Die Ausgangsverbindungen (II) sind leicht erhältlich. Man kann sie z. B. herstellen durch Kondensieren eines primären Amins der Formel R[hoch]1 - A - NH[tief]2 (worin R[hoch]1 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben) mit einer Verbindung der Formel R[hoch]2 - OH (worin R[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) bei etwa 20 bis 80 °C in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, wobei man ein sekundäres Amin der Formel erhält (worin R[hoch]1, R[hoch]2 und A die vorher angegebenen Bedeutungen haben), worauf man dann das sekundäre Amin mit 2-Chlorethylisocyanat bei 0 bis 30 °C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, kondensiert.

Die Nitrosierung wird erfindungsgemäß durchgeführt durch Kontaktieren der Verbindung (II) mit salpetriger Säure, Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis +20 °C, insbesondere bei etwa 0 bis 5 °C, durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. niedrige Alkanole, wie Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Ethylacetat, Essigsäure und Ameisensäure. Wird freie salpetrige Säure durch Umsetzung eines Alkalisalzes der salpetrigen Säure (z. B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit) oder eines Niedrigalkylesters der salpetrigen Säure (z. B. Butylnitrit, Amylnitrit) mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure) hergestellt, so wird vorzugsweise diese freie salpetrige Säure unmittelbar nach ihrer Herstellung für die Nitrosierungsreaktion verwendet. Wendet man dagegen Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid an, so wird die Nitrosierungsreaktion vorzugsweise durchgeführt, indem man die Ausgangsverbindung (II) in einem inerten Lösungsmittel löst und dann in Gegenwart eines Säureakzeptors gasförmiges Stickstofftrioxid oder -tetroxid einleitet. Geeignete Säureakzeptoren sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Kaliumacetat. Nach Beendigung der Nitrosierungsreaktion kann die Verbindung (I) leicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gewünschtenfalls durch Kieselgelchromatografie weiter gereinigt werden.

Die so erhaltenen Nitrosoharnstoffverbindungen (I) weisen eine potente Antitumoraktivität gegen verschiedene Tumorzellen, wie Ehrlich's Karzinoma, Sarcoma 180, Leukämie L-1210, Lewis-Lungenkarzinom, Yoshida Sarcom und Rattenasciteshäpatom auf. Es besteht ein Bedürfnis, die Überlebensdauer bei Warmblütlern, welche von diesen Tumoren befallen sind, zu verlängern und/oder das Wachstum dieser Tumore in den Tieren zu minimalisieren. Die Verbindungen können auch zur Therapie von malignem Lymphom, Leukämie, Magentumor und Häpatom verwendet werden. Die Nitrosoharnstoffverbindungen (I) können als Arzneimittel in Form einer pharmazeutischen Zubereitung für orale oder parenterale Verabreichung angewendet werden. Die Verbindungen (I) können auch zusammen oder in Abmischung mit pharmazeutischen Exzipientien verwendet wer- den. Dabei darf der ausgewählte Exzipient nicht mit der Verbindung (I) reagieren. Geeignete Exzipientien sind z. B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl und dergleichen. Andere bekannte medizinische Exzipientien können auch verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer festen Dosierungsform, wie einer Tablette, einer Pille oder einer Kapsel, oder als flüssige Dosierungsform, z. B. in Lösung, in Suspension oder als Emulsion, vorliegen. Weiterhin können die Verbindungen (I) auch in injizierbarer Form oder als Suppositorium für parenterale Verabreichung vorliegen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsstoffe, wie Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, enthalten. Die Dosierung der Verbindung (I) für die pharmazeutische Verwendung hängt von der Verabreichungsart, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der jeweils zu behandelnden Krankheit ab. Im allgemeine werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg pro Tag verwendet.

Versuche

Die chemotherapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Nitrosoharnstoffverbindungen gegen eine Reihe von Tumorzellen in Mäusen wurde nach den folgenden Methoden untersucht:

Methoden

(A) Vorbeugende Wirkung gegen das Wachstum von Ehrlichs Ascites-Tumor

10[hoch]6 Tumorzellen von Ehrlichs Ascites-Karzinom wurden intraperitoneal einer Gruppe von 5 weiblichen Mäusen (ICR-Mäuse, Körpergewicht 19-23 g) inokuliert. Eine Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst (bei der Verwendung von CCNU als Testverbindung wurde diese Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung, welche 0,1% NIKKOL HCO-60[hoch]R im Kreis enthält (ein oberflächenaktives Mittel der Nikko Chemicals Co. Ltd.)) suspendiert und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung erfolgte 24 Stunden nach Inokulierung der Tumorzellen und wurde einmal täglich während 5 Tagen durchgeführt. Das Ascites-Volumen bei den behandelten Mäusen wurde nach 7 Versuchstagen gemessen. Dann wurde die Antitumoraktivität der Testverbindung gemäß folgender Formel berechnet:

Inhibierungsgrad (%) =

Anmerkung: T[hoch]1 = Durchschnittsvolumen der Ascites bei den behandelten Mäusen.

C[hoch]1 = Durchschnittsvolumen Ascites in einer Kontrollgruppe von Mäusen (i. e. nicht behandelte Mäuse, denen Tumorzellen implantiert worden waren).

Im weiteren wurde der therapeutische Index der Testverbindungen gemäß folgender Formel bestimmt:

Therapeutischer Index = MTD / MED

Anmerkung: MTD = maximale tolerierte Dosis (i. e. die Maximaldosis, bei welcher eine 100%ige Inhibierung des Wachstums des Ehrlichs Ascites-Tumors bei Mäusen ohne Todesfälle bei denselben beobachtet wird).

MED = minimale wirksame Dosis (i. e. die minimale Dosis, bei welcher eine 100%ige Inhibierung des Wachstums des Ascites-Tumors eintritt).

(B) Wirkung auf die Lebensdauer von Mäusen mit implantierten leukämischen Zellen von L-1210

10[hoch]5 leukämische Zellen von L-1210 wurden intraperitoneal einer Gruppe von 4 oder 6 männlichen Mäusen (BDF[tief]1-Mäuse, Körpergewicht 18-23 g) inokuliert. Eine Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst (bei der Verwendung von CCNU als Testverbindung wurde diese Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung suspendiert, welche 0,1% NIKKOL HCO-60[hoch]R im Kreis enthielt (ein oberflächenaktives Mittel der Nikko Chemicals Co. Ltd.)) und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung wurde 24 Stunden nach Inokulierung der leukämischen Zellen begonnen und einmal täglich während 5 Tagen fortgeführt. Dann wurde die Antitumoraktivität der Testverbindung gemäß der folgenden Formel berechnet:

Zunahme der Lebensspanne =

(ILS, %)

Anmerkung: T[hoch]2 = Mittel der Überlebenstage der behandelten Mäuse.

C[hoch]2 = Mittel der Überlebenstage der unbehandelten Mäuse (i. e. einer Gruppe von nicht medikamentös behandelten Mäusen, denen Leukämiezellen inokuliert worden waren).

Im weiteren wurde der therapeutische Index der Testverbindung gemäß der folgenden Formel bestimmt:

Therapeutischer Index = optimale Dosis / ILS[tief]30

Anmerkung: optimale Dosis = tägliche Dosis, bei welcher die maximale Zunahme der Lebensspanne bei den mit Leukämiezellen inokulierten Mäusen eintritt. ILS[tief]30 = Minimumdosis, die eine 30%ige Zunahme der Lebensspanne der Mäuse ergibt.

Getestete Verbindungen

Ergebnisse

Die Ergebnisse der vorstehenden Versuche werden in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.

Tabelle I

Vorbeugende Wirkung gegen das Wachstum von Ehrlichs Ascites-Karzinom (Methode A)

Tabelle Seite 5 bis Seite 8

Anmerkung: *) Anzahl der gestorbenen Mäuse / Anzahl der für den Versuch eingesetzten Mäuse.

Tabelle 2

Wirkung auf die Lebensdauer von Mäusen, denen Leukämiezellen L-1210 eingepflanzt wurden (Methode B)

Tabelle Seite 8 bis Seite 11

Anmerkung: 60 Tage überlebt *) = Anzahl der Mäuse, die 60 Tage überlebten / Anzahl der verwendeten Mäuse.

Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen gezeigt.

Beispiel 1

(1) Eine Mischung aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,3 g 2-Methoxyethylamin und 15 ml Methanol wurde 40 Minuten unter Rühren auf 60 bis 65 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne kondensiert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, wobei man 1-(2-Methoxyethylamin)-1-desoxy-D-maltose als Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurde tropfenweise bei 0 bis 5 °C eine Lösung aus 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei man 8,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als farbloses Pulver erhielt.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1540, 1070, 1025

NMR(D[tief]2 O) kleines Delta: 3,35 (s, OCH[tief]3)

(2) 5,0 g von 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einer Mischung von 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure gelöst und dazu werden 20 g Natriumacetat (wasserfrei) gegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden in die Mischung 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Dann wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 200 ml n-Hexan gegeben. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtration entfernt und das Filtrat kondensiert. Zu dem Rückstand werden 200 ml einer Mischung aus Ether und Methanol (40:1) gegeben und das Rückstandsöl wird über Kieselgel chromatografisch gereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1), wobei man 2,9 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als hellgelbes Pulver erhielt.

F.p.: 52 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1695, 1070, 1025

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,38 (s, OCH[tief]3)

[kleines Alpha][hoch]32 [tief]D +54,2 °C (C = 1,2, in Methanol)

Beispiel 2

(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,7 g 3-Methoxy-n-propylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 9,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als farbloses Pulver erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1635, 1540, 1070, 1030

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,75-2,15 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -) 3,30 (s, 3H, OCH[tief]3)

(2) 5,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxid werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei man 3,0 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 70 bis 74 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1700, 1070, 1030

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,85-2,25 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -) 3,30 (s, 3H, OCH[tief]3)

[kleines Alpha][hoch]25 [tief]D +62,4 °C (C = 1,6 in Methanol)

Beispiel 3

(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,8 g 2-Ethoxyethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 8,9 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-ethoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-

(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als farbloses Pulver erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3340, 1640, 1555, 1070, 1025

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,20 (t, OCH[tief]2 CH[tief]3)

(2) 5,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-ethoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-

(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei man 3,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-ethoxyethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 58 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1710, 1070, 1030

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,21 (t, OCH[tief]2 CH[tief]3)

[kleines Alpha][hoch]25 [tief]D +52,0 °C (C = 1,0 in Methanol)

Beispiel 4

(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,0 g 3-Ethoxy-n-propylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wodurch man 8,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-ethoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als farbloses Pulver erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1540, 1070, 1025

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,20 (t, 3H, OCH[tief]2 CH[tief]3)

1,65-2,15 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -)

(2) 5,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-ethoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-

(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) umgesetzt, wobei man 3,0 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-ethoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 63 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1695, 1070, 1020

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,17 (t, 3H, OCH[tief]2 CH[tief]3) 1,80-2,30 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -)

[kleines Alpha][hoch]32 [tief]D +63,2 °C (C = 1,1, in Methanol)

Beispiel 5

(1) 7,2 g D-Maltosomonohydrat, 3.0 g 2-Methoxy-n-propylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (1) beschrieben, umgesetzt, wobei man 8,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als farbloses Pulver erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1640, 1550, 1070, 1030

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 2,20 (d, 3H, - CH (OCH[tief]3 (CH[tief]3)

3,42 (s, 3H, OCH[tief]3)

(2) 5,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) beschrieben, umgesetzt, wobei man 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 51 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny [hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1700, 1075, 1030

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 2,20 (d, 3H, - CH(OCH[tief]3) CH[tief]3)

3,36 (s, 3H, OCH[tief]3)

[kleines Alpha][hoch]28 [tief]D +55,3 °C (C = 1,1, in Methanol)

Beispiel 6

(1) 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,6 g (1-Methyl-2-methoxy-ethyl)-amin und 3,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (1) beschrieben umgesetzt, wobei man 8,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als farbloses Pulver erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1530, 1065, 1020

(2) 5,2 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 2,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-[O-kleines Alpha-D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff als hellgelbes Pulver.

F.p.: 69 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny [hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1700, 1070

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,40 (d, 3H,

3,33 (s, 3H, OCH[tief]3)

[kleines Alpha] [hoch]21 [tief]D +59,8 °C (C = 1,7, in Methanol)

Beispiel 7

(1) Eine Mischung aus 3,8 g D-Ribose, 3,8 g 2-Methoxyethylamin und 5 ml Methanol wird 15 Minuten unter Rühren auf 50 bis 55 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne kondensiert. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei man 1-(2-Methoxyethylamino)-1-desoxy-D-ribose erhält. Das Rohprodukt wird in 40 ml Methanol gelöst und dazu wird tropfenweise bei 0 bis 5 °C eine Lösung aus 3,5 g 2-Clorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, wobei man 7,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff als farbloses Karamel erhält.

IR kleines Ny
<NichtLesbar>

[tief]max (cm[hoch]-1): 3320, 1630, 1540, 1110

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,40 (s, OCH[tief]3)

(2) 3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden in einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid gelöst und dazu werden 15 g wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. In die Mischung werden unter Eiskühlung und Rühren 5 g Stickstofftetroxidgas eingeleitet. Dann wird die Mischung 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend gibt man 10 ml Methanol und 3 ml Wasser zu der Mischung und rührt die Mischung kräftig während 10 Minuten bei 0 bis 5 °C. Die Mischung wird dann getrocknet und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt, wobei man 2,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff als gelbes Öl erhält.

IR kleines Ny[hoch]flüssig [tief]max (cm[hoch]-1): 34.25, 1710, 1080, 1020

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,36 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,24 (t, 2H, -N(NO) - CH[tief]2 CH[tief]2 Cl)

[kleines Alpha][hoch]12 [tief]D -21,9 °C (C = 1,1, in Methanol)

Beispiel 8

(1) 3,8 g D-Ribose, 4,0 g 2-Ethoxyethylamin und 3,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden wie in Beispiel 10 (1) umgesetzt, wobei man 8,0 g 1-(2-chlorethyl)-3-(2-ethoxyethyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff als braunes Öl erhält.

IR kleines Ny[hoch]flüssig [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1560, 1110

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,20 (t, OCH[tief]2 CH[tief]3)

(2) 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-ethoxyethyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) umgesetzt, wobei man 2,7 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-ethoxy-ethyl)-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff als gelbes Öl erhält.

IR kleines Ny [hoch]flüssig [tief]max (cm[hoch]-1): 3420, 1700, 1110, 1080, 1050

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,16 (t, 3H, OCH[tief]2 CH[tief]3)

4,20 (t, 2H, - N(NO) - CH[tief]2)

[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D -17,1 °C (C = 2,5, in Methanol)

Beispiel 9

(1) Eine Mischung aus 3,0 g L-Arabinose, 2,3 g 2-Methoxyethylamin und 10 ml Methanol wird unter Rühren 20 Minuten auf 60 bis 65 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne kondensiert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, wobei man 1-(2-Methoxyethylamino)-1-desoxy-L-arabinose als Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird in 40 ml Methanol gelöst und dazu wird tropfenweise bei 0 bis 5 °C eine Lösung von 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung wird die Mischung unter vermindertem Druck kondensiert und der Rückstand wird in 20 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann werden 150 ml einer Mischung aus Ether und Hexan (3:1) zugegeben. Das erhaltene Öl wird mit Ether gewaschen, wobei man 5,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als schwach hellbraunes Karamel erhält.

IR kleines Ny [hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1540, 1090

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,35 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,90 (d, 1H, C[tief]1 - H)

(2) 3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) umgesetzt, wobei man 2,4 g 1-(3-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als gelbes Karamel erhält.

IR kleines Ny [hoch]CHCl[tief]3 [tief]max (cm[hoch]-1): 3420, 1695, 1080

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,35 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,20 (t, 2H, - N(NO)CH[tief]2 CH[tief]2 Cl)

4,90 (d, 1H, C[tief]1 - H)

[kleines Alpha][hoch]25 [tief]D +45,5 °C (C = 1,5, in Methanol)

Beispiel 10

(1) Eine Mischung aus 3,0 g L-Arabinose, 3,6 g 3-Methoxy-n-propylamin und 10 ml Methanol wird 20 Minuten unter Rühren auf 60 bis 65 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne kondensiert und der Rückstand wird mit Ether gewaschen. Man erhält 4,3 g 1-(3-Methoxy-n-propylamino)-1-desoxy-L-arabinose als Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in 40 ml Methanol gelöst und dazu wird bei 0 bis 5 °C tropfenweise eine Lösung aus 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Bei dieser Temperatur wird die Mischung 1 Stunde gerührt und anschließend unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird in 20 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wird 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann gibt man 150 ml einer Mischung aus Ether und n-Hexan (3:1) zu der Lösung. Das erhaltene Öl wird durch Dekantieren gesammelt und durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1) gereinigt, wobei man 5,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IR kleines Ny [hoch]CHCl[tief]3 [tief]max (cm[hoch]-1): 3370, 1640, 1530, 1090

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,6-2,1 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 OCH[tief]3)

3,45 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,90 (d, 1H, C[tief]1 - H)

(2) 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10 (2) beschrieben umgesetzt, wodurch man 2,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als hellgelbes Pulver erhält.

F.p.: 100 bis 101 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1700, 1075

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,75 - 2,20 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 OCH[tief]3)

3,35 (s, 3H, OCH[tief]3 -)

4,10 (t, 2H, - N(NO)CH[tief]2 -)

4,90 (d, 1H, C[tief]1 - H)

[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D +50,0 °C (C = 1,6, in Methanol)

(3) 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure gelöst und dazu gibt man innerhalb 1 Stunde unter Rühren allmählich bei 0 °C 1,5 g Natriumnitrit. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Umsetzung werden 15 ml Ethanol zum Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird mit Kaliumcarbonat unter Eiskühlung neutralisiert. Zu der Mischung werden 150 ml Ethylacetat gegeben und von der Mischung werden unlösliche Anteile durch Filtrierung entfernt. Das Filtrat wird mit wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Ethylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt. Man erhält 1,2 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel.

[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D +50,0 °C (C = 1,5, in Methanol)

Beispiel 11

(1) 3,0 g L-Arabinose, 3,6 g 2-Methoxy-n-propylamin und 3,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden wie in Beispiel 13 (1) beschrieben umgesetzt. Man erhält 3,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabino-pyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1545, 1080, 1055, 1000

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,15

3,38 (s, 3H, OCH[tief]3)

(2) 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10 (2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 2,5 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxy-n-propyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.

F.p.: 60 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1695, 1080, 1050, 1020

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,20

3,34 (s, 3H, OCH[tief]3)

[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D +30,5 °C (C = 0,9, in Methanol)

Beispiel 12

(1) 3,0 g L-Arabinose, 3,6 g (1-Methyl-2-methoxyethyl)-amin und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13 (1) beschrieben umgesetzt. Man erhält 3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-methyl-2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3320, 1630, 1520, 1080

(2) 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-methyl-2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel 10 (2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 1 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxyethyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel.

IR kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3 [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1700, 1080

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,40

3,30 (s, 3H, OCH[tief]3)

[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D +42,6 °C (C = 1,5, in Methanol)

Beispiel 13

(1) 3,0 g D-Arabinose, 3,6 g 3-Methoxy-n-propylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13 (1) beschrieben behandelt. Man erhält 5,0 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel.

IR kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3 [tief]max (cm[hoch]-1): 3470, 1640, 1530, 1085

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,6-2,1 (m, 2H, -CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 OCH[tief]3)

3,35 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,90 (d, 1H, C[tief]1 - H)

(2) 3,3 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) behandelt. Man erhält 2,0 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-arabinopyranosyl)-harnstoff als hellgelbes Pulver.

F.p.: 102 bis 103 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1700, 1075

NMR (D[tief]2 O + d[tief]6 - DMSO) kleines Delta: 1,75 - 2,20 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 OCH[tief]3)

3,33 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,16 (t, 2H, - N(NO)CH[tief]2 -)

4,83 (d, 1H, C[tief]1 - H)

[kleines Alpha][hoch]22 [tief]D +50,1 °C (C = 1,4, in Methanol)

Beispiel 14

(1) 3,8 g D-Xylose, 3,8 g 2-Methoxyethylamin und 3,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13 (1) behandelt, wobei man 6,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1540, 1110, 1040

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,35 (s, 3H, OCH[tief]3)

5,0 (d, 1H, C[tief]1 - H)

(2) 3,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) beschrieben umgesetzt, wobei man 2,5 g 1-(2-Chlorethyl-1-nitroso-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-xylopyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel erhält.

IR kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3 [tief]max (cm[hoch]-1): 3410, 1695, 1105, 1080

NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 3,35 (s, OCH[tief]3)

[kleines Alpha][hoch]28 [tief]D +4,9 °C (C = 1,2, in Methanol)

Beispiel 15

(1) 3,6 g D-Mannose, 2,6 g 2-Methoxyethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (1) beschrieben umgesetzt, wobei man 6,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3320, 1630, 1550, 1110, 1060

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,40 (s, OCH[tief]3)

(2) 3,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff werden in einer Mischung aus 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Essigsäure gelöst und dazu werden 17 g wasserfreies Natriumacetat gegeben. 6 g Stickstofftetroxid werden in die Mischung während 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren eingeleitet. Dann rührt man die Mischung bei dieser Temperatur 10 Minuten. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 70 ml Hexan und dann wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck kondensiert. Zu dem Rückstand wird eine Mischung aus 200 ml Hexan und 4 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Öl wird mit Ether gewaschen und dann in 50 ml Ethylacetat gelöst. Zu der Ethylacetatlösung gibt man 10 ml Wasser und schüttelt die Mischung. Die Ethylacetatschicht wird gesammelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,7 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff als hellgelben Karamel.

IR kleines Ny
<NichtLesbar>

[tief]max (cm[hoch]-1): 3370, 1695, 1090, 1070

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,30 (s, OCH[tief]3)

[kleines Alpha]
<NichtLesbar>

[tief]D +20,0 °C (C = 1,5, in Methanol)

Beispiel 16

(1) 3,6 g D-Galactose, 1,8 g 2-Methoxyethylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisoxyanat werden wie in Beispiel 12 (1) umgesetzt, wobei man 6,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als hellgelb-braunen Karamel erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1630, 1545, 1110, 1060

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 3,35 (s, OCH[tief]3)

(2) 3,4 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) beschrieben, umgesetzt, wobei man 2,7 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-methoxyethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als hellgelben Karamel erhält.

IR kleines Ny
<NichtLesbar>

[tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1700, 1080

NMR (d[tief]6-DMSO-D[tief]2 O) kleines Delta: 3,26 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,82 (d, 1H, C[tief]1 - H)

[kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D +9,2 °C (C = 1,1, in Methanol)

Beispiel 17

(1) 3,6 g D-Galactose, 2,5 g 3-Methoxy-n-Propylamin und 2,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13 (1) beschrieben, umgesetzt, wodurch man 5,1 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3330, 1630, 1540, 1050

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,75-2,15 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -)

3,35 (s, 3H, OCH[tief]3)

(2) 3,6 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) beschrieben, umgesetzt, wobei man 2,8 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als hellgelben Karamel erhält.

IR kleines Ny [hoch]CHCl[tief]3 [tief]max (cm[hoch]-1): 3380, 1700, 1080

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,80-2,25 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -)

3,35 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,20 (t, 2H, - N(NO) - CH[tief]2 CH[tief]2 Cl)

[kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D +15,5 °C (C = 1,3, in Methanol)

Beispiel 18

(1) 3,6 g D-Galactose, 3,5 g (1-Methyl-2-methoxyethyl)-amin und 3,5 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13 (1) umgesetzt, wobei man 3,8 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3360, 1635, 1540, 1080, 1040

(2) 3,6 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-methyl-2-methoxyethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) beschrieben umgesetzt. Man erhält 1,3 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.

F.p.: 56 °C (Zersetzung)

IR kleines Ny [hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1690, 1090, 1040

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,36

3,33 (s, 3H, OCH[tief]3)

[kleines Alpha] [hoch]21 [tief]D +12,9 °C (C = 1,0, in Methanol)

(3) 3,6 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(1-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 1,5 g Natriumnitrit werden wie in Beispiel 24 umgesetzt. Man erhält 0,9 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(1-methyl-2-methoxy-ethyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff als gelbes Pulver.

[kleines Alpha] [hoch]21 [tief]D +12,9 °C (C = 1,0, in Methanol)

NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta: 1,08 (t, 6H, OCH[tief]2 CH[tief]3)

4,80 (d, 1H, C[tief]1 - H)

[kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D -3,4 °C (C = 1,4, in Methanol)

Beispiel 19

(1) 3,6 g D-Glucose, 2,7 g 3-Methoxy-n-propylamin und 3,0 g 2-Chlorethylisocyanat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 13 (1) behandelt, wobei man 6,5 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff als farblosen Karamel erhält.

IR kleines Ny[hoch]Nujol [tief]max (cm[hoch]-1): 3350, 1640, 1530, 1110, 1070, 1020

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,70-2,20 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -)

3,30 (s, 3H, OCH[tief]3)

5,00 (d, 1H, C[tief]1 - H)

(2) 3,6 g 1-(2-Chlorethyl)-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (2) behandelt, wobei man 2,7 g 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-(3-methoxy-n-propyl)-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff als gelben Karamel erhält.

IR kleines Ny [hoch]CHCl[tief]3 [tief]max (cm[hoch]-1): 3400, 1695, 1070

NMR (D[tief]2 O) kleines Delta: 1,75-2,30 (m, 2H, - CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 -)

3,35 (s, 3H, OCH[tief]3)

4,20 (t, 2H, - N(NO) - CH[tief]2 CH[tief]2 Cl)

5,0 (d, 1H, C[tief]1 - H)

[kleines Alpha] [hoch]28 [tief]D +9,8 °C (C = 1,2, in Methanol)

Claims

1. 1-(2-Chlorethyl)-1-nitroso-3-substituierte-3-glycosxylharnstoffe der Formel

(I)

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher R[hoch]1 Methoxy darstellt, R[hoch]2 L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl, oder O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl bedeutet, und A Ethylen, Trimethylen, 1-Methylethylen oder 2-Methylethylen darstellt.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(II)

worin R[hoch]1 Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, R[hoch]2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl, D-Xylopyranosyl, D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Mannopyranosyl oder O-kleines Alpha-D-Glucopyranosyl-(1 -> 4)-D-glucopyranosyl bedeutet, und A einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, einer Nitrosierungsreaktion unterwirft.

4. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.