DE4101324A1 - Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE4101324A1
DE4101324A1 DE19914101324 DE4101324A DE4101324A1 DE 4101324 A1 DE4101324 A1 DE 4101324A1 DE 19914101324 DE19914101324 DE 19914101324 DE 4101324 A DE4101324 A DE 4101324A DE 4101324 A1 DE4101324 A1 DE 4101324A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Isoxazol-4-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Immunsystems bei Mensch und Tier eignen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems bei Mensch und Tier.
Zur Bekämpfung von Fremdkörpern, insbesondere von Mikroorganismen und neoplastischen Zellen, bedient sich der lebende Organismus humoraler und zellulärer immunologischer Abwehrmechanismen. Dabei bestehen Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Infektions- und Tumorkrankheiten und der Abnahme seiner immunologischen Aktivität. Eine Reihe anderer Krankheiten, wie die Autoimmun- oder durch Immunkomplexe hervorgerufenen Erkrankungen, Intoxikationen und Septikämien, entstehen durch Entgleisungen einzelner Funktionen des komplexen Immunsystems. Bei Transplantationen kommt es häufiger zur Abstoßung des Transplantats. Die Transplantat-Wirt-Beziehung beschränkt sich jedoch nicht allein auf die Abstoßung durch den Wirtsorganismus, in bestimmten Fällen kann eine vom Transplantat ausgehende, gegen das Wirtsgewebe gerichtete Immunreaktion eintreten. Man unterscheidet hier zwischen einer akuten und einer chronischen - sog. Graft-versus- Host-Reaktion. Die akute Graft-versus-Host-Reaktion ist durch Milzvergrößerung, Leberschwellung, Hypertrophie der Lymphknoten, hämolytische Anämie, niedrige Immunglobulin- und Komplementspiegel sowie verminderte Immunreaktivität gekennzeichnet. Die akut verlaufende Reaktion endet fast immer tödlich. Daneben gibt es die chronische Form des Krankheitsverlaufs. Sie führt zu Lymphadenopathie, Immunkomplex-glomeronephritis und zur exzessiven Bildung von organunspezifischen Autoantikörpern. Diese Verlaufsform ist milder als die akute Form und führt nicht innerhalb kurzer Zeit zum Tode. Symptome, die durch diese chronische Graft-versus- Host(cGvH)-Reaktion ausgelöst werden, ähneln sehr stark denen des systemischen Lupus erythematodes (SLE).
Es ist bekannt, daß Arzneimittel auf Basis eines bestimmten Isoxazolderivats, nämlich der Verbindung 5-Methylisoxazol­ 4-carbonsäure(4-trifluormethyl)-anilid
gegen cGvH-Krankheiten sowie gegen Autoimmunerkrankungen, insbesondere SLE, wirksam sind (EP-A-02 17 206).
In dem Bestreben, das Spektrum der Verbindungen mit dieser Wirkungsrichtung - an denen ein hoher Bedarf besteht - zu erreichen, wurde nun gefunden, daß dieses Ziel durch die Bereitstellung einer Anzahl spezieller neuer Isoxazol-Derivate erreicht wird.
Gegenstand der Erfindung sind die Isoxazol-4­ carbonsäureamide der allgemeinen Formel I
in der
R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen,
R² Wasserstoff und
R³ einen Rest der Formel II,
-(CH₂)n-COOR⁴ (II)
bedeuten, wobei
R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und
n für eine ganze Zahl von 1 bis 12 stehen, oder
R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 9gliedrigen Ring bilden, bei dem in Nachbarschaft zu dem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe steht.
Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I, in denen R¹ einen Methylrest darstellt.
Bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen, in denen
R² für Wasserstoff und
R⁴ für Wasserstoff oder einen Methyl- oder Ethylrest stehen, sowie
solche Verbindungen, in denen R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 9gliedrigen Ring bilden, bei dem in Nachbarschaft zu dem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe steht.
Unter diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen besonders bevorzugt, in denen
n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, bzw.
R² und R³ einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Isoxazol-4-carbonsäure- Derivat der Formel III,
in der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO- oder ZO-CO-O-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend der Formel IIIa,
und Z für (C1-C4) Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, und R1 die vorstehend bei Formel I angegebene Bedeutung besitzt,
  • a) mit einem primären aliphatischen Amin der Formel IV, H₂N-(CH₂)n-COOR⁴ (IV)worin R⁴ und n die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
  • b) mit einem Lactam der Formel V, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Verteilungs- oder Lösemittel durchgeführt, daß sich unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktionspartnern indifferent verhält. Hierfür kommen beispielsweise Nitrile wie Acetonitril, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol sowie deren Gemische in Frage.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Amin der Formel IV, bzw. das Lactam der Formel V mit dem betreffenden Carbonsäurehalogenid der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -alkoholat, einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin, bei Temperaturen von etwa 0° bis 120°C, vorzugsweise von etwa 20° bis 60°C, umgesetzt. Die Reaktionszeiten können von wenigen Minuten bis zu etwa zehn Stunden betragen.
Sofern man in organischen Lösemitteln arbeitet, werden die Verfahrensprodukte der Formel I vorteilhaft nach Abfiltrieren der als Nebenprodukte ausgefallenen Salze durch Einengen der Filtrate isoliert. Aus wäßrigen Reaktionsmischungen lassen sich die Produkte vorteilhaft durch Extraktion mit einem polaren organischen Lösemittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlorethylen und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Produkte können anschließend durch Destillation oder Umkristallisieren aus einem organischen, vorzugsweise mäßig polaren Lösemittel wie Toluol, Dimethylbenzol, Benzol, Cyclohexan, Methanol, Ethanol, Diethyl- oder Diisopropylether oder unpolaren Solventien, wie Petrolether oder aber einem Gemisch aus solchen Lösemitteln gereinigt werden.
Die Isoxazol-4-carbonsäure-Derivate der Formel III können nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt werden. Die hierfür als Ausgangsstoffe benötigten Isoxazol-4-carbonsäuren (Formel III: X = OH) sind bekannt (DE-A-6 34 286, EP-A-12 435 und Gazz. Chim. Ital. 96 (4), 443-453 (1966)) oder aber analog darstellbar.
Die erfindungsgemäßen Isoxazol-Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer pharmakolgischen Eigenschaften bei gleichzeitig hervorragender Verträglichkeit und geringer Toxizität als Arzneimittel, insbesondere als Immunmodulatoren Verwendung finden. Sie können entweder allein, gegebenenfalls in Form von Mikrokapseln, oder aber mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die aus einer Verbindung der Formel I bestehen oder diesen Wirkstoff neben einem pharmazeutisch üblichen und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel und/ oder Konstituens enthalten. Diese Mittel können oral, rektal oder parenteral appliziert werden.
Geeignete feste oder flüßige galenische Zugereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphate, verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Galatine, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und physiologisch unbenkliche Lösemittel genannt.
Vorzugsweise werden die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit eine bestimmte Dosis an aktiver Substanz gemäß Formel I enhält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien kann diese Dosis bis zu etwa 1500 mg, bevorzugt etwa 100 bis 600 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 1000 mg vorzugsweise etwa 50 bis 500 mg, betragen.
Für die Behandlung erwachsener Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I am Menschen - Tagesdosen von etwa 200 bis 3000 mg Wirkstoff, vorzugsweise etwa 500 bis 1000 mg bei oraler oder rektaler Verabreichung und von etwa 100 bis 1500 mg, bevorzugt etwa 200 bis 600 mg bei intravenöser Applikation indiziert. Bei Kindern kann als Tagesdosis je nach Lebensalter z. B. schon ein Fünftel der vorgenannten unteren Werte ausreichen. Unter Umständen können jedoch höhere oder niedere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber meherer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Zeitintervallen erfolgen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgend beschriebenen Beispiele erläutert.
Herstellungsbeispiele
Die Struktur aller nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse und IR- sowie 1H-NMR-Spektren gesichert.
Beispiel 1
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-5-aminovaleriansäure 0,2 Mol 5-Aminovaleriansäure (23,4 g) und 0,39 Mol Natriumhydrogencarbonat (32,8 g) suspendiert in 240 ml Acetonitril, werden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,18 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid (26,2 g) in 30 ml Acetonitril so versetzt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 40°C steigt. Nach 4 Stunden Nachrühren wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittelgemisch: Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/ Ameisensäure 20:10:3:0,3). Man erhält so N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-5-aminovaleriansäure, die nach Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigsäuremethylester einen Schmelzpunkt von 90° bis 91°C besitzt.
Beispiel 2
N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid 0,16 Mol β-Alaninethylester (18,8 g) und 0,3 Mol Natriumhydrogencarbonat (25,2 g) suspendiert in 200 ml Acetonitril werden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,15 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid (21,8 g) in 30 ml Acetonitril so versetzt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 50°C steigt. Man läßt 6 Stunden nachrühren, saugt von den ausgefallenen Salzen ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Cyclohexan/Methanol-/Ameisensäure 28:1:1:0,3) erhält man N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5­ methylisoxazol-4-carboxamid als erstarrendes Öl vom Schmelzpunkt 48° bis 50°C.
Beispiel 3
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-8-aminooctansäure 0,09 Mol 8-Aminooctansäure (14,3 g) und 0,17 Mol Natriumbicarbonat (14,3 g) suspendiert in 120 ml Acetonitril werden tropfenweise bei 25° bis 30°C mit 0,08 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid (11,6 g) gelöst in 15 ml Acetonitril versetzt. Nach Filtration und Einengen des Filtrates unter vermidertem Druck bis zur Trockne erhält man N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-8­ aminooctansäure, die nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Aceton 1:1 einen Schmelzpunkt von 118°C zeigt.
Analog der voranstehend beschriebenen Beispiele werden die folgenden Verbindungen der Formel I dargestellt:
Beispiel 4
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-glycin vom Schmelzpunkt 96° bis 100°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und Glycin.
Beispiel 5
N-(Ethoxycarbonylmethyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid vom Schmelzpunkt 64° bis 66°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und Glycinethylester.
Beispiel 6
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-β-alanin vom Schmelzpunkt 124°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und β-Alanin.
Beispiel 7
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-4-aminobuttersäure vom Schmelzpunkt 82° bis 86°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 4-Aminobutansäure.
Beispiel 8
N-(4-Methoxycarbonylbutyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid vom Schmelzpunkt 43° bis 44°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 5-Aminopentancarbonsäuremethylester.
Beispiel 9
N-(4-Ethoxycarbonylbutyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid vom Schmelzpunkt 61° bis 62°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 5-Aminopentancarbonsäureethylester.
Beispiel 10
N-(5-Ethyl-4-isoxazolylcarbonyl)-5-aminovaleriansäure hergestellt aus 5-Etylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 5-Aminovaleriansäure.
Beispiel 11
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-6-aminohexansäure vom Schmelzpunkt 79°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4­ carbonsäurechlorid und 6-Aminohexansäure.
Beispiel 12
N-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 6-Amino-hexancarbonsäureethylester.
Beispiel 13
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-7-aminoheptansäure hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 7-Amino-heptansäure.
Beispiel 14
5-Methyl-4-(2-oxopyrrolidinocarbonyl)-isoxazol hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurchlorid und 2-Pyrrolidinon.
Beispiel 15
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-piperidin-2-on vom Schmelzpunkt 96° bis 98°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 2-Piperidon.
Beispiel 16
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-hexamethylenimin-2-on hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und Hexamethylenimin-2-on.
Beispiel 17
N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-heptamethylenimin-2-on vom Schmelzpunkt 104° bis 105°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und Heptamethylenimin-2-on.
Beispiel 18
N-5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-octamethylenimin-2-on vom Schmelzpunkt 69° bis 71°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und Octamethylenimin-2-on.
Die Formeln der Verbindungen gemäß den Beispielen 1-18 sind aus folgenden Tabellen ersichtlich:
Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse 1. Immunmodulierende Wirkung
Die Verbindungen der Formel I wurden zur Charakterisierung ihrer wertvollen immunmodulierenden Eigenschaften in der Reverse-Passive-Arthus-Reaktion und der chronischen Graft-vs-Host-Reaktion an der Maus untersucht, Modelle, die sich anerkanntermaßen besonders gut für die Beurteilung der Wirkqualität von immunpharmakologisch aktiven Präparaten eignen.
Reverse Passive Arthus-Reaktion an der Ratte
Als Versuchstiere dienten weibliche und männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 120 g. Eine Stunde vor Auslösung der Arthus-Reaktion durch subkutane Injektion von Ziegen anti-Ratten Serum in die rechte Hinterpfote erfolgte die orale Verabreichung der jeweiligen Prüfsubstanz. In die linke Pfote wurde Natriumchlorid-Lösung injiziert. Als Meßparameter für die Präparatwirkung diente die prozentuale Veränderung der Pfotenvolumenzunahme gegenüber jener der nur mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe (Negativkontrolle).
Die chronische Graft-vs-Host-Krankheit
Dieses Modell wurde von Gleichmann et al in verschiedenen Veröffentlichungen beschrieben. Der SLE wird dadurch induziert, daß eine GvH-Reaktion durch eine abnormale T-B-Zellkoorporation ausgelöst wird (Gleichmann et al., Euro.J.Immunol. 12, 152-159 (1982). Die cGvH-Krankheit wurde durch zwei Injektionen von Milz- und Thymuszellen ausgelößt. Die Mäuse, gemäß Gleichmann et al. (DBA/2xC57B1/6)F1-Generation, erhielten jeweils 70·10 6 DBA/2-Zellen am 1. Tag und 8. Tag, die in 0,2 ml Kulturmedium intravenös injiziert wurden. Die Behandlung der Tiere erfolgte erst am 17. Tag nach der ersten Injektion der Donorzellen. Es wurden drei unabhängige Versuche durchgeführt, wobei in allen drei Experimenten nur weibliche Tiere als Spender und als Empfänger benutzt wurden. Jedem Tier wurde oral 1 ml verabreicht, der jeweils eine bestimmte Menge Wirkstoff und daneben CMC (Carboxymethylcellulose-Natriumsalz)-Lösung in einer Konzentration von 100 mg CMC pro ml enthielt.Das Applikationsvolumen betrug 10 ml pro kg Körpergewicht. Die einzelnen Versuchskollektive unfaßten jeweils 10 Tiere.
a) Proteinurie
Während der Dauer des Versuchs (9-10 Wochen) wurde wöchentlich die Menge an Protein im Urin der Tiere festgestellt (Albu-sticks-Reagenzstäbchen, Ames Division, Miles Laboraories, Elkhard).
b) Hemmung des Graft-vs-Host-Index
Im Verlaufe einer cGvH-Krankheit wird die Milz infolge der Immunabwehr wesentlich vergrößert. Wenn man das Gewicht der Milz in Relation zum Körpergewicht des erkrankten Tieres setzt und dieses Verhältnis mit der entsprechenden Relation beim gesunden Tier vergleicht erhält man den Graft-vs Host-Index. Der GvH-Index ermöglicht die Feststellung der Krankheitsstärke: je größer der Index, desto stärker die Krankheit.
Die Ergebnisse aus den Versuchen zur Arthus-Reaktion und cGvH-Reaktion sind in nachstehenden Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Tabelle 2
2. Akute Toxizität
Die LD50-Werte wurden nach intravenöser Applikation der Prüfpräparate an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten mit einem Köpergewicht von 130-150 g nach Litchfield und Wilcoxon ermittelt. Die Tiere kamen etwa 18 Stunden nüchtern zum Versuch und bekamen erst fünf Stunden nach Präparatgabe wieder Futter. Nach zweiwöchiger Beobachtungszeit wurden sie mit Chloroform getötet und seziert. Es erfogte eine makroskopische Begutachtung der Organe. Die Testverbindungen wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und den Ratten in einem Volumen von 5 ml/kg KG intravenös verabreicht.
3. Ergebnisse
Wie aus den Tabellen 2 und 3 ersichtlich zeigen Verbindungen der Formel I starke Wirksamkeit in der Arthus-Reaktion an der Ratte, und die in der Tabelle 3 zusammengefaßten Ergebnisse der Untersuchungen in der cGvH-Reaktion an der Maus belegen, daß Verbindungen der Formel I die cGvH-Krankheit durch modulierenden Eingriff in die Autoimmunprozesse nachhaltig zu lindern vermögen.

Claims (8)

1. Isoxazol-4-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I, in der
R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen,
R² Wasserstoff und
R³ einen Rest der Formel II,-(CH₂)n-COOR⁴ (II)bedeuten, wobei
R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und
n für eine ganze Zahl von 1 bis 12 stehen, oder
R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 9gliedrigen Ring bilden, bei dem in Nachbarschaft zu dem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen Methylrest darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R² Wasserstoff und
R⁴ Wasserstoff oder einen Methyl- oder Ethylrest darstellen oder
R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 9gliedrigen Ring bilden, bei dem in Nachbarschaft zu dem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe steht.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, bzw.
R² und R³ einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel III, in der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO- oder ZO-CO-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Triflluormethyl, Nitro oder Cyan einfach,zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend der Formel IIIa, und
Z für (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen und
R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu vier C-Atomen bedeutet,
  • a) mit einem primären aliphatischen Amin der Formel IV, H₂N-(CH₂)n-COOR⁴ (IV)worin R⁴ und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt oder
  • b) mit einem Lactam der Formel V, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, umsetzt.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 enthalten.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems bestimmt sind.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 als Immunmodulatoren.
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