NO174258B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive, krystallinske cefemsyreaddisjonssalter - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive, krystallinske cefemsyreaddisjonssalter Download PDFInfo
- Publication number
- NO174258B NO174258B NO902607A NO902607A NO174258B NO 174258 B NO174258 B NO 174258B NO 902607 A NO902607 A NO 902607A NO 902607 A NO902607 A NO 902607A NO 174258 B NO174258 B NO 174258B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cephem
- crystalline
- preparation
- acid
- ester
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 cephalosporin ester Chemical class 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSGLMFVLQRNCRY-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-ethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CC)S[C@@H]2CC(=O)N21 FSGLMFVLQRNCRY-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Gjenstand for oppfinnelsen er fremstillingen av krystallinske, enteralt resorberbare salter av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z) hydroksyimino-acetatamido]-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-a-(2,2-dimetyl-propanoyloksy)-etylestere med formel I
Mange klinisk relevante cefalosporiner med bredt anti-mikrobielt spektrum er allerede utviklet. De fleste egner seg imidlertid bare for en parenteral anvendelse, idet de etter oral tilførsel bare resorberes i .meget utilstrekkelig grad, om overhodet. I mange tilfeller er det imidlertid ønskelig å tilføre pasientene meget virksomme antibiotika i oral form. Denne formen for behandling er enklere og reduserer i betydelig grad behandlingskostnadene.
I noen tilfeller har det lykkes å forhøye resorpsjonen av et cefalosporin i gastrointestinalkanalen ved forestring av 4-karboksygruppen. Idet cefalosporinesteren som regel per se ikke oppviser noen antibiotisk virksomhet, må esterkompo-nentene velges slik at esteren etter resorpsjon ved kropps-egne enzymer, som esteraser, deretter raskt og fullstendig tilbakespaltes til cefalosporin méd frie karboksylgrupper.
I de tyske patentpublikasjoner P 38 04 841 og P 38 09 561 beskrives et antall estere av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z )-hydroksyimino-acetamido] - 3 -me tok syrne ty 1 -3-cef em-4-karboksylsyre, som resorberes meget godt enteralt i forskjellige dyrespesis. Av de i den tyske patentpublikasjonen
P 38 04 841 omtalte esterne, ble det funnet at esteren med formel I var av spesiell interesse.
Denne esteren har et asymmetrisk karbonatom i 1-stilling av 1-pivaloygruppen og kan derfor eksistere i form av R- og S-isomerer eller blandinger derav. Fremgangsmåten for fremstilling av esteren med formel I, som er beskrevet i den tyske patentpublikasjonen P 38 04 841, gir materialet i amorf form. De to diastereomerene har den samme resorp-s j onen.
Forsøk på krystallisasjon av I fra de vanlige organiske oppløsningsmidlene førte til tap. Dessuten forskyves forholdet mellom de to diastereomerene, som har forskjellige oppløseligheter, ved krystallisasjonstrinnet.
Fremstillingen av et salt av I lykkes på grunn av den svake basisiteten for aminogruppen bare når man omsetter esteren med formel I med sterke syrer. De innen patent1 itteraturen og øvrig litteratur beskrevne fremgangsmåtene for fremstilling av krystallinske salter av de forskjellige cefalo-sporinesterne førte ikke til ønsket resultat ved anvendelse på den ovenfor nevnte forbindelsen. Følgelig fører for eksempel fremstillingen av et hydroklorid, sulfat eller fosfat bare til et amorft produkt.
Det var derfor overraskende at det ved oppfinnelsen ble oppnådd krystallinske produkter.
Fremstillingen av en krystallinsk ester eller et krystallinsk salt, som inneholder begge isomerene i et tilnærmet forhold på 1:1, er imidlertid meget ønskelig. En slik operasjon fører til en forbedring av enheten, forbedret stabilitet for den labile e-laktam-esteren. Renheten kan bestemmes ved fysiokjemiske parametere som for eksempel høyt smeltepunkt, oppløselighet, stabilitet, isomerisering av dobbelt-bindingen. Dessuten er det på denne måten mulig, i tilfeller hvor oppløsningsmidler eller andre ved saltfremstillingen anvendte stoffer lagres inn i krystallgitteret eller absorberes, å oppnå produkter med definert og reproduserbar sammensetning.
Gjenstanden for oppfinnelsen er fremstillingen av krystallinske, støkiometriske og enteralt resorberbare salter med generell formel II
hvor R står for hydrogen eller C^-C^alkyl og gruppen =N-OH står i syn-posisjon.
Dersom R har betydningen av C^-C^alkyl, så kan den stå for f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl. Foretrukket er for R betydningen hydrogen, metyl eller etyl, spesielt metyl eller etyl. R kan være orto-, meta- eller parastående, men fortrinnsvis parastående. Som foretrukne syreaddisjonssalter kommer følgende i betraktning: benzensulfonat, toluensulfonat eller p-etyl-benzosulfonat.
Forbindelser med generell formel II fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter et amorft cefem med generell formel I
med en syre med generell formel III
hvori R står for hydrogen eller Ci-C4~alkyl, i et organisk oppløsningsmiddel og lar syreaddisjonssalt krystalliseres direkte eller ved tilsats av et annet organisk oppløsnings-middel eller av vann.
Syrekomponentene kan anvendes i svakt overskudd, fortrinnsvis 1-1,5 ekvivalenter, relativt til esteren med formel I.
Valget av oppløsningsmiddel har vist seg å være av be-tydning. For å oppnå et tilnærmet l:l-forhold mellom de to diastere-
omerene må det velges et oppløsningsmiddelsystem som sikrer en praktisk talt kvantitativ utvinnelse av saltene.
For omsetningen kommer det på tale organiske oppløsnings-midler som ikke er blandbare med vann, som for eksempel eddikester, eddiksyre-n-butylester eller eddiksyre-tert.-butylester, fortrinnsvis imidlertid oppløsninger som, med tanke på en senere eventuelt påkrevet vanntilsats, er blandbare med vann.
Som organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann, kommer for eksempel følgende i bétraktning: C^-C4-alkoholer, som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol , 2-butanol, isobutanol, tert.-butanol, aceton, tetrahydrofuran eller blandinger derav. Spesielt foretrukket er etanol, propanol og aceton. For fullførelse av krystallisasjonen kan det også tilsettes et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel, som eksempelvis n-heksan, toluen, dietyleter eller diisopropyleter til suspensjonen av krystaller i en blanding av vann og det med vann blandbare oppløsningsmidlet. En slik oppløsningsmiddeltilsats er naturligvis også mulig når omsetningen_gjennomføres i et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel.
Ved den ifølge oppfinnelsen foretrukne vanntilsatsen utgjør mengden av det totalt tilsatte vannet eksempelvis inntil 20 ganger volumet av den organiske oppløsningen, det kan imidlertid også ligge vesentlig høyere.
Forenelsen av den organiske oppløsningen med vannet eller med et ytterligere organisk oppløsningsmiddel foregår langsomt, for eksempel dråpevis, i den grad at det oppnås en god krystallinitet for produktet.
Krystallisasjonen foregår fortrinnsvis ved romtemperatur. Men også ved temperaturer på eksempelvis 0 til 40°C oppnår man gode resultater. En etteromrøringstid på inntil ca. 3 timer eller mer, fullstendiggjør krystallisasjonen.
De derved oppnådde krystallinske saltene med formel II adskilles ved vanlige laboratoriefremgangsmåter, som for eksempel filtrering, og befris under svakt vakuum for vedhengende oppløsningsmiddel.
Dersom man utsetter de ved filtrering oppnådde krystallene for et høyvakuum (<1 torr), fjernes såvel organisk opp-løsningsmiddel som vann, spesielt i nærvær av et tørkemiddel, som for eksempel konsentrert svovelsyre, fosforsyreanhydrid, eller også etsekali eller etsenatron, samt silikagel.
Stabilitetsundersøkelser gjennomført med de krystallinske saltene med formel II viser, sammenlignet med basen I, en vesentlig forbedring av stabiliteten.
Forsøk på forskjellige dyrespesies har vist at saltene også resorberes utmerket enteralt.
Forbindelsene med generell formel II fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres oralt i form av vanlige farmasøy-tiske preparater, som for eksempel kapsler, tabletter, pulvere, siruper eller suspensjoner. Dosen avhenger av alder, symptom og kroppsvekt for pasienten, samt behand-lingens varighet. Den ligger imidlertid som regel mellom 0,2 g og 5 g daglig, fortrinnvis mellom 0,5 g og 3 g daglig. Forbindelsene administreres fortrinnvis i oppdelte doser, eksempelvis to til fire ganger daglig, hvorved enkeltdosen eksempelvis kan inneholde mellom 50 og 500 mg virksomt stoff.
De orale preparatene kan inneholde de vanlige bærestoffene og/eller fortynningsmidlene. Følgelig kommer eksempelvis for kapsler eller tabletter bindemidler i betraktning som for eksempel gelatin, sorbitol, polyvinylpyrrolidon eller karboksymetylcellulose, fortynningsmidler, som for eksempel laktose, sukker, stivelse, kalsiumfosfat eller polyetylen-glykol, glidestoffer, som for eksempel talkum eller mag-nesiumstearat, for flytende preparater for eksempel vandige eller oljeformige suspensjoner, siruper eller lignende kjente preparatformer.
De følgende utførelseseksemplene på ifølge oppfinnelsen fremstillbare salter av forbindelsen med formelen I, 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido]-3-metoksy-metyl-3-cef em-4 -karboksyl syr e-a-(2 ,2-dimetylpropanoyloksy )-etylester, tjener som ytterligere belysning av oppfinnelsen.
UTFØRELSESEKSEMPLER
Utførelseseksempel 1
7 - [2 - ( 2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroksyimino-acetamidol] -3-met ok syrne tyl - 3- cef em-4-karboksyl syre-S-( 2 ,2-dime tyl-propanoyloksy)-etylester-benzensulfonat
Til en oppløsning av 1,5 g (2,77 mmol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1 ) -2 - ( Z )-hydroksyimino-acetamido]-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksyl-a-(2,2-dimetyl-propanoyloksy)-etylester i 21 ml eddikester "ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,44 g (1 ekvivalent) benzensulfonsyre i 9 ml eddikester. Etter begynnende krystallisasjon ble det omrørt i 30 minutter, frasuget og ettervasket med litt dietyleter. Etter tørking over CaClg/parafin i vakuum, ble det oppnådd 1,4 g av den ønskede forbindelsen i overskriften, som kunne identifiseres under polarisasjonsmikroskop som krystallinsk materiale og som ifølge HPLC besto av en tilnærmet l:l-blanding av de to diastereomerene.
Frysepunkt: fra 198°C (under dekomponering)
ljj-KTMR (270 MHz, DMS0-d6) : S (ppm) = 1.15 (9E, 2 x s, tert.-butyl), 1.48 (1H, dd, CH(CH3)), 3.2 (3E, 2 x s, 0CH3), 3.47-3.7 (2E, 2 x dd, S-CH2), 4.13 (2E, bs, 3'-CE2), 5,21 (1E, 2 x d, J = 6Ez, 6-Ez, 6-E), 5.83 (1E, 2 x dd, J = 6Ez, 7-E), 6.8 (1E, 2 x s, tiazol-E), 6.9 (1E, dq, CE-CE3), 7.3 (3E, m, arom. E), 7.6 (2E, m, arom. E), 9.65 (1E, d, NE), 12.05 (1E, bs, oksim-E).
Elementanalyse
C27<H>32<N>5°11S3 beregnet C 46.3 E 4.8 N 10.0 0 25.1 S 13.8
(699.78) funnet C46.3 E 4.8 N 10.1 0 25.3 S 13.5
TJtførelseseksempel 2
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl )-2 -(Z )-hydroksyimino-acetamido] -3-me tok syrne tyl -3-cef em-4-karboksyl syr e-a-(2 ,2-dimetyl-propanoyloksy )-etylester-toluensulfonat
Til en oppløsning av 1,08 g (2 mmol) 7-[2-2-aminotiazol-4-yl ) - 2 - ( Z )-hydroksyimino-acetamido]-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-a-(2,2.dimetyl-propanoyloksy)-etylester i 3 ml aceton ble det tilsatt en oppløsning av 570 mg (3 mmol) p-toluensulfonsyre i 1 ml aceton. Deretter ble det til den raskt dannende krystallsuspensjonen under omrøring langsomt og dråpevis tilsatt 28 ml vann. Deretter ble det krystallinske bunnfallet frasuget, vasket åtte ganger med 3 ml vann og tørket i vakuum over kalsiumklorid/parafin. Man fikk
1,08 g av den ønskede forbindelsen i overskriften som ifølge HPLC besto av en tilnærmet l:l-blanding av diastereomerene og ble karakterisert som krystallinsk under polarisasjonsmikroskop.
Frysepunkt: fra 190°C (under dekomponering)
ljj-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : S (ppm) = 1.15 (9E, 2 x s, tert.-butyl), 1.47 (1H, dd, CH-CH3), 2.3 (3E, s, CE3 i aromat), 3.2 (3E, 2 x s,0CE3), 3.47 - 3.7 (2E, 2 x dd, S-CE2), 4.13 (2E, bs, CE2-0CE3), 5.23 (1E, 2 x d, J = 6Ez, 6-E), 5.83 (1E, 2 x dd, J = 6Ez, 6-E), 5.83 (1E, 2 x dd, J = 6Ez, 7-E), 6.83 (1E, 2 x s, tiazol-E), 6.9 (1E, dq, CE-CE3), 7.1 og 7.5 (4E, d, arom. E), 9.68 (1E, d, NE), 12.08 (1E, b, oksim-E).
Elementanalyse
<c>28<E>36N<2>5°11S3 beregnet C 47,1 E 4,9 N 9,8 0 24,7 S 13,5
(713,80) funnet C 47,4 E 4,9 N 10,0 0 24,4 S 13,1
Utførelseseksempel 3
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-(Z )-hydroksyimino-acetamido]-3-me tok syrne ty 1 - 3-cef em-4-karboksyl syr e-a- (2 ,2-dimetylpropanoyloksy)-etylester-p-etylbenzensulf onat
Til en oppløsning av 1,08 g (2 mmol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1 ) - 2 - ( Z)-hydroksyimino-acetamido]-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-a-(2,2.dimetylpropanoyloksy)-etylester i 3 ml aceton ble det tilsatt en oppløsning av 664 mg p-etylben-zensulfonsyre (3 mmol) i 1 ml aceton og deretter langsomt, under omrøring, 28 ml vann. Etter fullført tilsats ble det podet og omrørt i 15 minutter. Det krystallinske bunnfallet ble frasuget, vasket åtte ganger, hver gang med 3 ml vann og tørket i vakuum og kalsiumklorid/parafin. Man fikk 1,28 g av den ønskede forbindelsen i overskriften som ifølge HPLC besto av en tilnærmet l:l-blanding av de to diastereomerene og som under polarisasjonsmikroskop ble karakterisert som krystallinsk.
Frysepunkt: fra 170°C (under dekomponering)
<I>jj-NMR (270 MHz, DMS0-d6) : S (ppm) = 1.15 (9H, 2 x s, tert.-butyl), 1.17 (3E, t, CE3CE2-), 1.5 (3E, dd, CE-CE3), 2.6 (2E, q, CE3CE2-), 3.2 (3E, 2 x s, 0CE3) , 3.47 - 3.7 (2E, 2 x dd, S-CE2), 4.13 (2E, d, CE20CE3), 5.23 (1E, 2 x d, J = 6Ez, 6-E), 5.83 (1E, 2 x dd, J = 6Ez, 6-E), 5.83 (1E, 2 x dd, J = 6Ez, 6-E), 5.83 (1E, 2 x dd, J = 6Ez, 7-E), 6.83 (1E, 2 x s, tiazol-E), 6.9 (1E, dg, CE-CE3), 7.15 og 7.51 (4E, d, arom, E), 9.67 (1E, d, NE), 12.05 (1E, bs, oksim-E).
Elementanalyse
<C>29<H>37<N>5°11S3 beregnet: C 47,9 E 5,1 N 9,6 0 24,2 S 13,2
(727,86) funnet : C 47,6 E 5,2 N 9,8 0 24,0 S 13,3
Utførelseseksempel 4
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-(Z )-hydroksyimino-acetamido] -3-me tok syrne tyl -3- cef em-4-karboksyl syr e-a-(2 ,2-dimetyl-propanoyloksy) etylester-toluensulfonat
Til en oppløsning av 5 g (9,3 mmol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl ) -2- ( Z )-hydroksyimino-acetamido]-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-a-(2,2-dimetyl-propanolyoksy) etylester i 32 ml etanol ble det dråpevis tilsatt en oppløsning på 2,1 g (11 mmol) p-toluensulfonsyre i 5 ml etanol. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur, ble det til den dannede krystall-grøten totalt tilsatt 280 ml diisopropyleter og det ble omrørt omhyggelig. Deretter ble det dannede bunnfallet frasuget, vasket med litt diisopropyleter og resten tørket i vakuum over kalsiumklorid/parafin. Det ble oppnådd 5,4 g av den ønskede krystallinske forbindelsen i overskriften som ifølge HPLC besto av en tilnærmet l:l-blanding av de to diastereomerene og som når det gjelder fysikalske og kjemiske egenskaper, var identisk med produktet fra utførelseseksempel 2.
Frysepunkt: fra 190°C (under dekomponering)
Utførelseseksempel 5
7-[2-(2-aminotiazol-4-yl )-2-(Z )-hydroksyimino-acetamido] - 3-metoksyrne tyl-3-cefem-karboksylsyre-a-(2,2-dimetyl-propanoyloksy) etylester-toluensulfonat
Til en oppløsning av 5 g (9,3 mmol) 7-[2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z )-hydroksyimino-acetamido] - 3 - me tok syrne tyl -3-cef em-4-karboksylsyre-cx-(2 ,2-dimetyl-propanoyloksy) etylester i 35 ml aceton ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,8 g (15 mmol) p-toluensulfonsyre i 5 ml aceton. Etter kort omrøring dannet det seg et tykt bunnfall. Etter 15 minutters omrøring ble det for fullstendiggjørelse av krystallisasjonen langsomt tilsatt totalt 185 ml diisopropyleter og omrørt i kort tid. Deretter frasugde man bunnfallet, vasket med litt diisopropyleter og tørket i vakuum over kalsiumklorid/parafin. Man fikk 5,9 g krystallinsk tittelforbindelse som ifølge HPLC besto av en tilnærmet l:l-blanding av de to diastereomerene og som når det gjelder fysikalske og kjemiske egenskaper var identisk med produktet fra utførelseseksempel 2.
Frysepunkt: fra 190°C (under dekomponering) "Utførelseseksempel 6
7-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroksyimino-acetamido-3-me tok syrne tyl -3-cef em-4-karboksyl syr e-a-(2 ,2-dimetyl-propanoyloksy) etylester-toluensulfonat
Til en oppløsning av 5 g (9,3 mmol) 7-2-(2-aminotiazol-4-yl ) - 2- ( Z ) -hydroksyimino-acetamido-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-a-(2,2-dimetyl-propanoyloksy)-etylester i 35 ml aceton ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,1 g (11 mmol) p-toluensulfonsyre i 5 ml aceton. Etter kort omrøring dannet det seg et bunnfall som var ferdigutfelt etter langsom tilsats av 250 ml t-butylmetyleter. Etter 15 minutters etteromrøring, ble de krytallinske produkter frasuget, vasket med litt t-butylmetyleter og tørket i vakuum over kalsiumklorid/paraf in. Man fikk 4,6 g av den ønskede krystallinske forbindelsen i overskriften som ifølge HPLC besto av en tilnærmet l:l-blanding av de to diastereomerene, og som når det gjelder fysikalske og kjemiske egenskaper var identisk med produktet fra utførelseseksempel 2.
Frysepunkt: fra 190°C (under dekomponering)
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive krystallinske cefemsyreaddisjonssalter med generell formel II hvori R betyr hydrogen eller C^-C^alkyl og gruppen =N-OH står i syn-posisjon, karakterisert ved at man omsetter et amorft cefem med generell formel I med en syre med generell formel III hvori R står for hydrogen eller C-^-C^alkyl, i et organisk oppløsningsmiddel og lar syreaddisjonssalt krystalliseres direkte eller ved tilsats av et annet organisk oppløsnings-middel eller av vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3919259A DE3919259A1 (de) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902607D0 NO902607D0 (no) | 1990-06-12 |
| NO902607L NO902607L (no) | 1990-12-14 |
| NO174258B true NO174258B (no) | 1993-12-27 |
| NO174258C NO174258C (no) | 1994-04-06 |
Family
ID=6382651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO902607A NO174258C (no) | 1989-06-13 | 1990-06-12 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, krystallinske cefemsyreaddisjonssalter |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5409918A (no) |
| EP (1) | EP0402806B1 (no) |
| JP (1) | JPH0730085B2 (no) |
| KR (1) | KR0158883B1 (no) |
| CN (1) | CN1043043C (no) |
| AT (1) | ATE95185T1 (no) |
| AU (1) | AU645254B2 (no) |
| CA (1) | CA2018794C (no) |
| DE (2) | DE3919259A1 (no) |
| DK (1) | DK0402806T3 (no) |
| ES (1) | ES2045653T3 (no) |
| FI (1) | FI96424C (no) |
| HU (1) | HU207087B (no) |
| IE (1) | IE64076B1 (no) |
| IL (1) | IL94701A (no) |
| NO (1) | NO174258C (no) |
| NZ (1) | NZ234004A (no) |
| PT (1) | PT94347B (no) |
| ZA (1) | ZA904526B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU48484B (sh) * | 1991-05-24 | 1998-09-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline |
| US5589593A (en) * | 1991-11-11 | 1996-12-31 | Biochimica Opos Spa | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic |
| TW212181B (no) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| ATE164378T1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-04-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur spaltung von cephalosporin prodrugestern zu 7-amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| LT3871B (en) | 1993-11-30 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| JP4749194B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2011-08-17 | ジャパンパイル株式会社 | オーガー削孔装置における土質試料採取具 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (no) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS523091A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-11 | Takeda Chem Ind Ltd | A prcess for preparing cephalosporins |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1101437B (it) * | 1978-11-28 | 1985-09-28 | Proter Spa | Procedimento per il recupero di cefaloridina da soluzione acquosa nella quale e'stata prodotta |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| FR2532315A1 (fr) * | 1982-08-27 | 1984-03-02 | Rhone Poulenc Sante | Formes cristallisees de sels d'addition avec des acides, de l'((amino-2-thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido)-7 carboxy-2 (dioxo-5,6 formylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0) octene-2 isomere syn, forme e et leur preparation |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3809561A1 (de) * | 1988-03-22 | 1989-10-05 | Hoechst Ag | Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
-
1989
- 1989-06-13 DE DE3919259A patent/DE3919259A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-09 AT AT90110945T patent/ATE95185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-09 DK DK90110945.4T patent/DK0402806T3/da active
- 1990-06-09 EP EP90110945A patent/EP0402806B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 DE DE90110945T patent/DE59002880D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-09 ES ES90110945T patent/ES2045653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 FI FI902900A patent/FI96424C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-11 CN CN90104242A patent/CN1043043C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 KR KR1019900008498A patent/KR0158883B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-11 IL IL9470190A patent/IL94701A/en unknown
- 1990-06-11 NZ NZ234004A patent/NZ234004A/en unknown
- 1990-06-12 JP JP2153825A patent/JPH0730085B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 NO NO902607A patent/NO174258C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 PT PT94347A patent/PT94347B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 ZA ZA904526A patent/ZA904526B/xx unknown
- 1990-06-12 CA CA002018794A patent/CA2018794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 IE IE211590A patent/IE64076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 AU AU56976/90A patent/AU645254B2/en not_active Expired
- 1990-06-13 HU HU903828A patent/HU207087B/hu unknown
-
1992
- 1992-08-21 US US07/931,505 patent/US5409918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5407929A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| EP2857386B1 (en) | Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| US7244842B2 (en) | Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic | |
| US20050245738A1 (en) | Stable bioavailable crystalline form or cefdinir and a process for the preparation thereof | |
| HU187068B (en) | Process for preparing crystallic benzenesulphonates of sulfamicilline | |
| US20050080255A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| IE56488B1 (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and process for their preparation | |
| KR840000081B1 (ko) | 세푸록심 에스테르의 제조방법 | |
| NO174258B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive, krystallinske cefemsyreaddisjonssalter | |
| KR20130014643A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| JPH045038B2 (no) | ||
| JP2009516704A (ja) | 新規なプリューロムチリン誘導体およびその使用 | |
| EP0103320B2 (en) | Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2022177927A1 (en) | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt | |
| KR100912214B1 (ko) | 세프디니르 세슘 염의 결정형 | |
| NO301982B1 (no) | Krystallinske syreaddisjonssalter av diastereomerrene 3-cefem-4-karboksylsyre-1-(2,2-dimetylpropionyloksy)-etylestere, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparater inneholdende disse | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| US4959469A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| AU2013204129B2 (en) | Crystal Form of Quinoline Compound and Process for its Production | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| GB2073192A (en) | Cefadroxil Salts | |
| MXPA06006480A (es) | Un nuevo proceso para la obtencion y purificacion de fosfomicina trometamol. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |