PL177811B1 - Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów - Google Patents

Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów

Info

Publication number
PL177811B1
PL177811B1 PL93318679A PL31867993A PL177811B1 PL 177811 B1 PL177811 B1 PL 177811B1 PL 93318679 A PL93318679 A PL 93318679A PL 31867993 A PL31867993 A PL 31867993A PL 177811 B1 PL177811 B1 PL 177811B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ion exchanger
solution
formula
mixed bed
optionally
Prior art date
Application number
PL93318679A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Nossner
Bernhard Kutscher
Jürgen Engel
Wolfgang Schumacher
Jurij Stekar
Peter Hilgard
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of PL177811B1 publication Critical patent/PL177811B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

1. Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów, o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna- cza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 10-24 atomach wegla, który zawiera ewentualnie takze jed- no do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgaleziony, cykliczny na- sycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1-6 ato- mach wegla, który ewentualnie takze jest podstawiony jedno albo kilkakrotnie atomem chloru, grupa OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupe C1 -C6-alkilowa podstawniki R1 i R2 sa ewentualnie przylaczone tez do pierscienia w do- wolnym polozeniu, A oznacza pojedyncze wiazanie albo jedna z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te 2-6 sa zorientowane tak, ze atom tlenu przylaczony jest do atomu fosforu zwiazku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupe NH, gdy A oznacza pojedyncze wiazanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2-4, y oznacza 0 albo naturalna liczbe 1 -3, m i n niezaleznie od siebie oznaczaja 0 albo naturalne liczby pod wa- runkiem, ze m+n=2-8, znamienny tym, ze roztwór zwiazku o wzorze 1 w organicznym rozpuszczalniku traktuje sie zlozem mieszanym wymieniaczy. . . W ZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 10 oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, w którym R1 oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy o 8-30 atomach węgla, rodniki R2, Rb i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo niskie rodńiki alkilowe, albo w którym grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś ń ma wartości 0 albo 1. Dla tych związków podane jest działanie przeciwguzowe oraz działanie hamujące rozwój grzybów.
Wynalazek dotyczy sposobu oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w których rodnik cholinowa jest częścią heterocyklicznego pierścienia.
Związki o wzorze 1 wykazują niespodziewanie lepsze działanie przeciwguzowe niż opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 108 565 pochodne o otwartym łańcuchu.
Związki przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosta albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10-24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycona rodnik
177 811 alkilowy o 1-6 atomach węgla, który ewentualnie także jest podstawiony jedno albo kilkakrotnie atomem chloru, grupą OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę CrC6-alkilową, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedną z grup o wzorach 2-4, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1-3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n=2-8.
Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki i wskaźniki mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej, z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 i R2, y, m oraz n mają wyżej podane znaczenia, zaś Y' oznacza halogenek, mesylan albo tosylan, otrzymując związki o wzorze ogólnym 1. Ewentualnie poddaje się reakcji związki o wzorze ogólnym 9, w którym R1, y, m i n mają wyżej podane znaczenia, przy czym związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i/albo R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji w zasadzie znanym sposobem ze środkami alkilującymi o wzorze R2-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, a Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupę tosylowąalbo mesylową.
Pierwszy etap sposobu polega na reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 w chlorowcowanych węglowodorach, nasyconych cyklicznych eterach, acyklicznych eterach, nasyconych węglowodorach o 5-10 atomach węgla, ciekłych węglowodorach aromatycznych, które mogą być także podstawione przez chlorowiec, zwłaszcza przez chlor, albo w mieszaninach wyżej wymienionych rozpuszczalników, albo bez rozpuszczalnika ewentualnie w obecności stosowanej zwykle do tego zasadowej substancji.
Jako chlorowcowane węglowodory wchodzą w rachubę na przykład węglowodory o 1-6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Można stosować na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen albo dichlorobenzen.
Jeżeli chodzi o chlorowcopodstawione aromatyczne węglowodory, są one korzystnie podstawione przez jeden albo dwa atomy chlorowca.
Jako nasycone cykliczne etery można stosować na przykład etery o wielkości pierścienia 5-6 członów, które składają się z atomów węgla i jednego albo dwu atomów tlenu. Przykładami są tu tetrahydrofuran i dioksan.
Acykliczne etery składają się z 2-8 atomów węgla i są ciekłe. W rachubę wchodzą na przykład eter dietylowy, eter diizobutylowy, eter metylowo-tert-butylowy, eter diizopropylowy.
Jako nasycone węglowodory wchodzą w rachubę nierozgałęzione i rozgałęzione węglowodory, które składają się z 5-10 atomów węgla i są ciekłe, na przykład pentan, heksan, heptan i cykloheksan.
Jako aromatyczne węglowodory wchodzą w rachubę na przykład benzen i alkilopodstawione benzeny, przy czym podstawniki alkilowe składają się z 1-5 atomów węgla.
Jako zasadowe substancje zarówno dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 jak też dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego wchodzą w rachubę aminy, na przykład alifatyczne aminy o wzorze NR^2R3, przy czym Rb R2 i R3 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C^-alkilową, albo też aromatyczne aminy jak pirydyna, pikolina, chinolina. W przypadku reakcji do diestru kwasu fosforowego można wymaganą tu zasadową substancję dodawać jednocześnie albo też przed aminoalkoholem lub solą amonioalkoholu. Dla tej reakcji w każdym przypadku wymagany jest rozpuszczalnik, to znaczy, że jeżeli pierwszy etap reakcji prowadzi się bez specjalnego rozpuszczalnika, teraz należy go dodać.
177 811
Stosunek molowy tlenochlorku fosforu do związku o wzorze 7 wynosi na przykład 1,5:1 -0,8:1.
Aminoalkohol lub sól amonioalkoholu stosuje się na przykład w odniesieniu do alkoholu o długim łańcuchu w nadmiarze około 1,1-1,5 molowym.
Jeżeli reakcje tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 przeprowadza się w obecności zasadowej substancji, wówczas ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-3 moli w odniesieniu do 1 mola POO3. Dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego stosowana ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-5 moli, w odniesieniu do 1 mola.
Temperatura reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 wynosi -30 - +30°C, korzystnie -15 - +5°C, a zwłaszcza -10 - -5°C.
Czas tej reakcji wynosi na przykład 0,5-5 godzin, korzystnie 1-3 godzin, a szczególnie 1,5-2 godzin. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności zasadowej substancji, przebiega ona na ogół szybko, a mianowicie w około 30 minut.
Potem dodaje się aminoalkohol lub sól amonioalkoholu w sposób porcjowany albo całkowicie.
Jako sole amonioalkoholu wchodzą w rachubę sole z nieorganicznymi kwasami jak na przykład kwasem siarkowym albo kwasem solnym, poza tym sole z organicznymi kwasami jak na przykład kwasem octowym, kwasem p-toluenosulfonowym i podobne. Ten etap reakcji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje się tu takie same jak dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7, jeżeli tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku.
Następnie wkrapla się zasadową substancję rozpuszczoną w jednym z podanych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki dla zasadowej substancji stosuje się tu korzystnie chlorowcowane węglowodory, nasycone cykliczne etery, acykliczne etery, nasycone węglowodory o 5-10 atomach węgla, ciekłe aromatyczne węglowodory albo mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Chodzi tu o takie same rozpuszczalniki, jakie można stosować dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7.
Przez dodanie zasadowej substancji wzrasta temperatura. Należy dbać o to, żeby utrzymać temperaturę w zakresie 0-40°C, korzystnie 10-30°C, a zwłaszcza 15-20°C.
Mieszaninę reakcyjną miesza się potem jeszcze w ' temperaturze 5-30°C, korzystnie 15-25°C, przez na przykład 1-40 godzin, korzystnie przez 3-15 godzin.
Hydrolizę zestawu reakcyjnego prowadzi się przez dodanie wody, przy czym należy utrzymać temperaturę 10-30°C, korzystnie 15-30°C, szczególnie 15-20°C.
Wspomniane uprzednio ciecze hydrolizujące mogą zawierać także zasadowe substancje. Jako takie zasadowe substancje stosuje się węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
W celu uzupełnienia hydrolizy miesza się następnie jeszcze przez 0,5-4 godzin, korzystnie 1-3 godzin, w temperaturze 10-30°C, korzystnie 15-25°C, zwłaszcza 18-22°C.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się mieszaniną złożoną z wody i alkoholi, korzystnie alifatycznych nasyconych alkoholi o 1-4 atomach węgla, która ewentualnie może zawierać jeszcze zasadową substancję. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład 3-0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
Jako zasadowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz amoniak, na przykład wodny roztwór amoniaku. Szczególnie korzystny jest 3% roztwór węglanu sodu w wodzie.
Ewentualnie następnie można przeprowadzić przemycie roztworu reakcyjnego kwaśnym roztworem, co jest korzystne w celu usunięcia jeszcze nie przereagowanych udziałów roztworu reakcyjnego, zwłaszcza przy zastosowaniu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.
Roztwór myjący stanowi mieszanina wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny zawierające alifatyczne nasycone alkohole o 1-4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze kwasowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda: alkohol może wynosić na przykład 5-0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
ΊΊΊ 811
Jako kwasowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład kwasy nieorganiczne i organiczne, na przykład kwas solny, kwas siarkowy, kwas winowy albo kwas cytrynowy. Szczególnie korzystny jest 10% roztwór kwasu solnego w wodzie.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się jeszcze raz mieszaniną złożoną z wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny złożone z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1-4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze zasadowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol wynosi na przykład 5-0,5, korzystnie 1-3.
Przemyte fazy łączy się następnie i suszy w zwykły sposób, a potem usuwa rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym 0,5-10 kPa, ewentualnie po dodaniu 150-1000 ml, korzystnie 300-700 ml, zwłaszcza 450-550 ml, alifatycznego alkoholu, licząc na 1 mol część wagową suchego produktu. Jako alkohole stosuje się korzystnie nasycone alifatyczne alkohole o długości łańcucha 1-5 atomów węgla. Jako alkohol szczególnie korzystny jest tu n-butanol i izopropanol. To traktowanie alkoholem ma na celu całkowite usunięcie resztek wody i uniknięcie tworzenia się piany.
Drugi etap sposobu wytwarzania polega na dodatkowym alkilowaniu produktów, które otrzymuje się w pierwszym etapie sposobu przy użyciu aminoalkoholi. Jako odczynniki alkilujące stosuje się ewentualnie na przykład p-toluenosulfonian metylu albo siarczan dimetylowy. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę wyżej wymienione rozpuszczalniki.
Jako zasadowe substancje stosuje się na przykład węglany metali alkalicznych. Reakcje prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze wrzenia rozpuszczalników. Okazało się, że nową klasę związków pochodnych fosfolipidów o wzorze 1, których podstawniki wykazują wyżej podane znaczenie można dobrze oczyścić na drodze traktowania tych związków w rozpuszczalniku złożem wymieniaczy jonowych.
Tak więc sposób według wynalazku oczyszczania produktu, polega na tym, że roztwór związku o wzorze 1 w organicznym rozpuszczalniku, który to roztwór można otrzymać np. rozpuszczając na ciepło surowy produkt w organicznym rozpuszczalniku i odsączając pozostałości, traktuje się złożem mieszanym wymieniaczy jonowych albo kolejno albo równocześnie kwaśnym i/albo zasadowym wymieniaczem jonowym, składniki miesza się razem, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego albo od kwasowych i/albo zasadowych wymieniaczy jonowych. Przykładowo do roztworu oktadecylo-(1,1-dimetyloheksa-hydroazepino-4-ylo)-fosforanu w organicznym rozpuszczalniku dodaje się złoże mieszane wymieniacza jonowego albo kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego. Zamiast złoża mieszanego jonitów można stosować także wszystkie znajdujące się w handlu kwasowe i zasadowe jonity jednocześnie albo kolejno, jak na przykład Amberlite MB3.
Następnie roztwór zatęża się i przekrystalizowuje z ketonów jak na przykład acetonu albo metyloetyloketonu, w niektórych przypadkach wystarcza ekstrahowanie na ciepło powyższymi rozpuszczalnikami. Dodatkowo korzystnie oczyszczanie produktów prowadzi się drogą chromatografii kolumnowej lub chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym. Jako eluenty stosuje się na przykład mieszaniny złożone z chloroformu, chlorku metylenu, metanolu i 25% roztworu amoniaku.
Przykład I. Określenie według nomenklatury IUPAC . Wodorotlenek 4-(((oktadecyloksy)hydroksyfosfenyl)oksy)-1,1-dimetylopiperydyniowy, sól wewnętrzna
Nazwa skrótowa:
Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan C25H52NO4P (461,66) x 1/2 H2O Wariant A wytwarzania:
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chloroformu i ochładza do temperatury 5-10°C. W ciągu 30 minut wkrapla się podczas mieszania 27,0 g (0,10 mola )l-oktadekanolu rozpuszczonego w 100 ml chloroformu i 35 ml pirydyny. Po 30 minutach dodatkowego mieszania w temperaturze 5-10°C dodaje się w jednej porcji 39,1 g (0,13 mola) tosylanu 4-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego. Po dodaniu 40 ml pirydyny i 30 ml dimetyloformamidu miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez 30 minut, i fazę organiczną przemywa
177 811 stosując po 200 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% Na2CO3/metanol (1:1) i następnie układem woda/metanol (1:1). Fazę organiczną zatęża się, pozostałość rozpuszcza na ciepło w 300 ml etanolu i po ochłodzeniu sączy. Przesącz miesza się z 80 g jonitu Amberlite MB3, sączy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z 300 ml metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 4,71 g (10%)
Analiza elementarna:
C H N obliczono: 65,26% 11,63% 2,62% znaleziono: 64,38% 11,61% 2,73%
65,04% 11,80% 2,78%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonn/metanol/ 1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf=0,17 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf =0,12.
Temperatura topnienia: 270-271°C (rozkład)
Wariant B wytwarzania:
20.1 ml (0,22 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chlorku metylenu, ochładza do temperatury 5-10°C i podczas mieszania dodaje się w ciągu 30 minut roztwór
54,1 g (0,20 mola) oktadekanolu w 400 ml chlorku metylenu i 70,5 ml pirydyny. Miesza dalej w ciągu 1 godziny, po czym wkrapla się 29,9 g (0,26 mola) 4-hydroksy-1-metylopiperydyny w. 80 ml pirydyny. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 10°C hydrolizuje się podczas chłodzenia lodem przy użyciu 30 ml wody i miesza dalej przez 1 godzinę. Fazę organiczną przemywa się porcjami po 200 ml układu woda/metanol (1:1), 3% kwas solny/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, zatęża aż do zmętnienia i zadaje 1 l metyloetyloketonu. Otrzymane kryształy przekrystalizowuje się z 1 l metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 54,1 g (60%) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu
98.1 g (0,22 mola) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu zawiesza się w 500 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do wrzenia. Przy orosieniu dodaje się w ciągu 2 godzin w ośmiu porcjach na przemian łącznie 71,8 g (0,39 mola) p-toleuenosulfonianu metylu i 26,5 g (0,19 mola) węglanu potasu. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się jeszcze przez godzinę przy orosieniu. Po ochłodzeniu odsącza się, przesącz zatęża aż do połowy i roztwór zadaje 150 g wilgotnego jonitu Amberlite MB 3. Po dwu godzinach mieszania sączy się przez układ ziemia okrzemkowa/aktywowany węgiel, przesącz zatęża i krystalizuje przy dodaniu acetonu. Placek filtracyjny przekrystalizowuje się z metyloetyloketonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2Oj.
Wydajność: 46,1 g .(46%) oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)fosforanu.
Analiza elementarna:
C H N 65,26% 11,63% 2,62% 65,18% 11,62% 2,68% 65,07% 11,71% 2,70% obliczono:
znaleziono:
Temperatura topnienia: 271-272°C (rozkład)
Przykład II. Heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforan C2iH44NO4P (405,558)
7,1 ml (77 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 50 ml suchego tetrahydrofuranu i po ochłodzeniu do temperatury 5-10°C wkrapla się podczas mieszania roztwór 17 g (70 mmoli) heksadekanolu i 48 ml trietyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu. Po zakończonym dodawaniu miesza się dalej przez 30 minut w łaźni lodowej i następnie pozwala dojść do temperatury pokojowej. 10,1 g (100 mmoli) 4-piperydynolu rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu, miesza z 17 ml trietyloaminy i wkrapla podczas mieszania do roztworu reakcyjnego w taki sposób, żeby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończonym dodawaniu utrzymuje się mieszaninę reakcyjną przez godzinę w stanie wrzenia przy orosieniu. Jeszcze gorący roztwór odsącza się od chlorku trietyloamoniowego i po ochłodzeniu wlewa podczas
177 811 mieszania do mieszaniny lód-2 molowy kwas solny. Produkt wytrącony przy ochłodzeniu w lodówce rozprowadza się w chlorku metylenu, suszy nad MgSO4 i po zatężeniu chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metylenu/metanol/ 25% amoniak (70:30:)). Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża. Po przekrystalizowaniu z metanolu suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 13,3 g (35%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 62,19% 13,94% 3,45%
znaleziono: 65,15% 11,14% 3,54%
62,41% 11,19% 3,34%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 73:23:13) - Rf= 3,42 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 43:13:13) - Rf = 3,33
Przykład III. Heksadecylo-(1,1-dimetylopipeiydynio-4-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 g (14 mmoli) heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforanu rozpuszcza się w 133 ml metanolu i miesza z 11,6 g (84 mmoli) węglanu potasu. Podczas dobrego mieszania wkrapla się w ciągu 33 minut 4,3 ml (42 mmole) siarczanu dimetylowego. Całość miesza się dalej przez 4 godziny w temperaturze 43°C, po ochłodzeniu sączy i zatęża. Pozostałość ekstrahuje się na ciepło acetonem i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza się w 133 ml 96% etanolu. Dodaje się 15 g jonitu. Amberlite MB 3 i miesza przez 3 godziny. Po odsączeniu zatęża się i przekrystalizowuje dwukrotnie z metyloetyloketonu i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,73 g (61%)
Analiza elementarna:
C H N
61,17% 11,16% 3,13%
63,83% 11,14% 2,99% 63,92% 11,26% 3,33% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:23:13) - Rf = 3,28 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 43:13:13) - Rf = 3,13
Temperatura topnienia: 233°C (rozkład)
Przykład IV. Erucylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan
C29H:8NO4P (515,765) x H2O
13,3 ml (3,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 53 ml chloroformu i zadaje przez wkroplenie roztworem 32,5 g (3,13 mola) alkoholu erucylowego i 32 ml pirydyny w 133 ml chloroformu w temperaturze 5-13°C. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje w jednej porcji 39,1 g (3,13 mola) tosylanu 4-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego. Po wkropleniu 43 ml pirydyny pozwala się dojść do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez pół godziny i przemywa stosując po 133 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Pozostałość otrzymaną, po zatężeniu fazy organicznej ekstrahuje się na ciepło acetonem i następnie rozpuszcza w 153 ml 96% etanolu. Roztwór ten miesza się przez 3 godziny z 23 g jonitu Amberlite MB 3 i sączy w celu zklarowania przez ziemię okrzemkową. Po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując układ chloroform/metanol/25% amoniak 73:43:13. Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Wydajność: 4,4 g (9%)
177 811
Analiza elementarna:
C H N 65,26% 11,63% 2,62% 64,38% 11,61% 2,73% 65,04% 11,80% 2,78% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy otan sodu w 25% amoniaku 70:20:10) - Rf = 0,30.
Przykład V. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x H2O
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i ochładza do temperatury 0-10°C. 24,2 g (0,10 mola) n-heksadekanolu rozpuszcza się w 100 ml chloroformu, dodaje 32 ml pirydyny i w ciągu godziny podczas chłodzenia lodem wkrapla się do roztworu tlenochlorku fosforu. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje się w jednej porcji 39,2 g (0,13 mola) tosylanu 3-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego i wkrapla w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut 40 ml pirydyny. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, następnie hydrolizuje przy użyciu 15 ml wody, miesza przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml 96% etanolu, sączy i przesącz miesza w jonitem Amberlite MB 3. Po odsączeniu jonitu zatęża się, pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocą acetonu i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem suszy się nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 13,5 g (31%)
Analiza elementarna:
obliczono:
znaleziono:
C
61,17%
60,78%
60,85%
H
11,16%
11,41%
11,31%
N
3,10% 2,87% 2,86%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonm'metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,37.
Przykład VI. Oktadecylo -(1,1-dimetylopirolidynio-3-ylo)-fosforan
C24H5()NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 3,25 g (12 mmoli) oktadekanolu, 1,21 ml (13 mmoli) tlenochlorku fosforu, 3,7 + 4,8 ml pirydyny i 4,31 g (15 mmoli) tosylanu hydroksy- 1,1 -di metyl opi rolidy nio wego.
Oczyszczanie surowego produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 1,31g (25%)
Analiza elementarna:
C H N
63,13% 11,26% 3,07%
62,99% 11,28% 2,80% 62,74% 11,27% 2,89% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonn/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,25.
Przykład VII. Heksadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C24H50NO4P (447,643) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tosylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 6,0 g (35%)
177 811
Analiza elementarna:
C H N
61,91% 11,26% 3,01%
61,82% 11,69% 3,21%
61,93% 11,86% 3,28% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,38.
Przykład VIII. Oktadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tosylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszcza się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 7,8 g (43%)
Analiza elementarna:
obliczono:
znaleziono:
C
64,43%
64,69%
64,84%
H
11,44%
11,77%
11,88%
N
2,89%
2,64%
2,69%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35
Przykład IX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tosylanu 2-hydroksymetylo-1,1-dimetvlopirolidyniowego. Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 8,3 g (51%)
Analiza elementarna:
C H N
obliczono: 62,41% 11,16% 3,16%
znaleziono: 62,09% 11,48% 3,01%
62,25% 11,66% 3,09%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,33.
Przykład X. Oktadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C25H5NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tosylanu 2-hydroksymetylo-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 9,0 g (52%)
Analiza elementarna:
C H N
63,80% 11,35% 2,98%
63,13% 11,57% 2,84%
63,55% 11,66% 2,82% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35.
177 811
Przykład XI. Oktadecylo-(1-metylochinuklidynio-3-ylo)-fosforan
C26H52NO4P (473,68) x 2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 18,3 g (67,5 mmoli) oktadekanolu, 7,0 ml (75 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 + 20 ml pirydyny i 28,3 g (90 mmoli) tosylanu 3 -hydroksy-1 -metylochinuklidyniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 18,4 g (57%)
Analiza elementarna:
C H N
61,27% 11,07% 2,75%
61,27% 10,91% 2,45%
61,95% 11,23% 2,51% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaki 70:40:10) - Rf= 0,37 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf= 0,13.
Przykład XII. Heksadecylo-(1,1-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C25H50NO4P (459,654) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12 ,1 g (50 mmoli) heksadekanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 + 40 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tosylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu potraktowanie jonitem Amberlite Mb 3 i przekrystalizowanie z acetonu.
Wydajność: 11,3 g (49%)
Analiza elementarna:
C H N obliczono: 62,86% 10,97% 2,93% znaleziono: 62,45% 11,52% 2,82%
62,58% 11,52% 2,75%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,28.
Przykład XIII. Oktadec^lo-(1,1-dimetylotropanio^-ylo)-fosforan
C27H54NO4P (487,708)
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 13,5 g (50 mmoli) oktadekanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tosylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylotropćmiowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 10,7 g (44%) Analiza elementarna:
C H N obliczono: 66,49% 11,16% 2,87% znaleziono: 65,72% 11,48% 2,64%
66,27% 11,78% 2,65%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,22.
177 811
177 811
R-XP-O-(CH2)y-CH
0_
IM łCH2)n
R'
WZÓR 1 ch2-ch2-ch2-o
WZÓR 2 ch2-ch2-oWZÓR 3
ΊΊΊ 811
CH2-CH-O- -S-(CH2)q-0 ch3 . WZÓR 5
WZOR 4 h2c
-CH-CH-CHo-O' \ /
ch2
WZÓR 6
R-X-A-H
WZÓR 7
177 811
WZÓR 8
HO-(CH2) -CH:
:N-R'
-(CH2)n
WZÓR 9
O ©
R (0)n-P-0CH2CH2N-R3 óWZÓR 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób ocposzczonia no^zaąch nochodnych fosfolipidów, owzorze ogźlnzm 1, w któ rym R oznacza prosty albo rozgałęziona rodnik alkilowa o 10-24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno So trzech podwójnych i/alCo potrójnych wiązań, Ri i R2 niezależnie oS siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, który ewentualnie także jest podstawiony jedno albo kilkakrotnie atomem chloru, grupą OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę C1-C6-alkila^^;ą podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te 2-6 są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę Nh, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedńą z grup o wzorach 2-4, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1-3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n=2-8, znamienny tym, że roztwór związku o wzorze 1 w organicznym rozpuszczalniku traktuje się złożem mieszanym wymieniaczy jonowych albo kolejno albo równocześnie kwaśnym i/albo zasadowym wymieniaczem jonowym, składniki miesza się razem, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego albo od kwasowych i/albo zasadowych wymieniaczy jonowych.
  2. 2. Sposób weoług zwstrz. ^znamienn, tym, że do iozIwsou oktcCrcylo-(l,lnyimel tylcpiperydańio-4-ylo)-dosdoran, w organicznym rozpuszczalniku dodaje się złoże mieszane wamieniacza jonowych albo kolejno, albo równocześnie kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego przy mieszaniu, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego wymieniacza jonowego albo kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego.
    1. Sposób wpoług ^tuz. ^2030116110, tym, ńo do rożewdrn ckWdecylo-(l,Snylmetyl lohekłahydroazepmo-4-ylc)-fosforanu w organicznym rozpuszczalniku dodaje się złoże mieszane wymieniaczy jonowych albo kolejno, lub równocześnie kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego przy mieszaniu, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego wymieniacza jonowego albo kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego.
PL93318679A 1992-07-11 1993-07-08 Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów PL177811B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4222910A DE4222910A1 (de) 1992-07-11 1992-07-11 Neue Phospholipidderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL177811B1 true PL177811B1 (pl) 2000-01-31

Family

ID=6463031

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299624A PL173388B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania
PL93318680A PL175607B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów
PL93318679A PL177811B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299624A PL173388B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania
PL93318680A PL175607B1 (pl) 1992-07-11 1993-07-08 Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0579939B1 (pl)
JP (1) JP3311431B2 (pl)
KR (1) KR100297180B1 (pl)
CN (1) CN1039012C (pl)
AT (1) ATE176477T1 (pl)
AU (1) AU664101B2 (pl)
BR (1) BR9302809A (pl)
CA (2) CA2511753C (pl)
CZ (1) CZ290863B6 (pl)
DE (2) DE4222910A1 (pl)
DK (1) DK0579939T3 (pl)
EE (1) EE03140B1 (pl)
ES (1) ES2129053T3 (pl)
FI (1) FI111262B (pl)
GR (1) GR3029602T3 (pl)
HR (1) HRP931046B1 (pl)
HU (1) HU218783B (pl)
IL (1) IL106289A (pl)
LT (1) LT3113B (pl)
LV (1) LV10870B (pl)
MX (1) MX9304133A (pl)
NO (1) NO306468B1 (pl)
PL (3) PL173388B1 (pl)
RU (1) RU2108336C1 (pl)
SG (1) SG46249A1 (pl)
SI (1) SI9300365B (pl)
SK (1) SK283827B6 (pl)
TW (1) TW304956B (pl)
UA (1) UA40567C2 (pl)
YU (1) YU49079B (pl)
ZA (1) ZA934971B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5232009B2 (ja) * 2005-12-19 2013-07-10 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用
EP1800684A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 Zentaris GmbH Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof
EP1869981A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Staatliches Weinbauinstitut Freiburg Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3164332D1 (en) * 1980-10-21 1984-07-26 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
DE3530767A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-12 Max Planck Gesellschaft Mittel gegen multiple sklerose
CA1338627C (en) * 1985-12-04 1996-10-01 Hansjorg Eibl Pharmaceuticals based on phosphoric acid esters for use in tumor therapy, and process for their preparation
EP0257762B1 (en) * 1986-07-14 1990-10-10 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent
US4962096A (en) * 1987-03-24 1990-10-09 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Heterocyclic glycerol derivatives and their use as anti-hypertensive agents
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3942933A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate
DE4114586A1 (de) * 1991-05-04 1992-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GR3029602T3 (en) 1999-06-30
HUT64548A (en) 1994-01-28
CZ290863B6 (cs) 2002-11-13
CN1039012C (zh) 1998-07-08
HRP931046A2 (en) 1997-04-30
HU9301992D0 (en) 1993-09-28
TW304956B (pl) 1997-05-11
CA2100228A1 (en) 1994-01-12
PL175607B1 (pl) 1999-01-29
SK67093A3 (en) 1995-03-08
LTIP620A (en) 1994-07-15
CZ124993A3 (en) 1995-03-15
IL106289A0 (en) 1994-04-12
RU2108336C1 (ru) 1998-04-10
HRP931046B1 (en) 2000-06-30
FI933165A0 (fi) 1993-07-09
UA40567C2 (uk) 2001-08-15
LV10870B (en) 1996-06-20
ZA934971B (en) 1994-02-01
LT3113B (en) 1994-12-27
NO306468B1 (no) 1999-11-08
BR9302809A (pt) 1994-03-15
PL299624A1 (en) 1994-02-21
LV10870A (lv) 1995-10-20
PL173388B1 (pl) 1998-02-27
AU664101B2 (en) 1995-11-02
CA2511753C (en) 2007-09-25
CN1084175A (zh) 1994-03-23
JP3311431B2 (ja) 2002-08-05
HU218783B (hu) 2000-12-28
SK283827B6 (sk) 2004-02-03
ATE176477T1 (de) 1999-02-15
EP0579939B1 (de) 1999-02-03
SI9300365A (en) 1994-03-31
ES2129053T3 (es) 1999-06-01
NO932502L (no) 1994-01-12
SI9300365B (sl) 2002-02-28
FI111262B (fi) 2003-06-30
DE4222910A1 (de) 1994-01-13
NO932502D0 (no) 1993-07-08
EE03140B1 (et) 1998-12-15
YU47393A (sh) 1997-08-22
MX9304133A (es) 1994-04-29
KR940002265A (ko) 1994-02-17
CA2511753A1 (en) 1994-01-12
DE59309355D1 (de) 1999-03-18
FI933165A7 (fi) 1994-01-12
YU49079B (sh) 2003-08-29
IL106289A (en) 2000-06-01
CA2100228C (en) 2006-01-24
AU4186493A (en) 1994-01-13
DK0579939T3 (da) 1999-09-20
KR100297180B1 (ko) 2001-11-30
EP0579939A1 (de) 1994-01-26
JPH0733791A (ja) 1995-02-03
SG46249A1 (en) 1998-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU843755A3 (ru) Способ получени сложных триэфиров -фОСфОНОМЕТилглициНА
EP0171636A1 (en) Pharmacologically active piperazino derivatives and the process for their preparation
EP0269378A1 (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
US5294608A (en) Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
CA2754390A1 (en) Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof
PL177811B1 (pl) Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów
US2783230A (en) Derivatives of meta hydroxy aniline
PL94114B1 (pl)
US3962237A (en) 1 (h)-1,2,4-triazole derivatives
BR0013750B1 (pt) Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico
SU368752A1 (pl)
RU2022965C1 (ru) Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью
SU852173A3 (ru) Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй
PL173905B1 (pl) Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu
SU858566A3 (ru) Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина
US2740781A (en) 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5-cholestenes, 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5, 16, 20(22)-cholestatrienes and derivatives thereof
US3478028A (en) 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines
EP0039804B1 (en) Cyclic amides
US4670461A (en) Formaldehyde derivatives of mitindomide
SU534182A3 (ru) Способ получени серосодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты или их солей
CS198157B2 (en) Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof
US5254688A (en) Process for producing pyrido[1,2-a]pyrimidine derivative
EP0026675B1 (en) 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU218655B (hu) Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US4831029A (en) Condensed cyclic triazole derivatives, pharmaceutical compositions and use