PL177811B1 - Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów - Google Patents
Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidówInfo
- Publication number
- PL177811B1 PL177811B1 PL93318679A PL31867993A PL177811B1 PL 177811 B1 PL177811 B1 PL 177811B1 PL 93318679 A PL93318679 A PL 93318679A PL 31867993 A PL31867993 A PL 31867993A PL 177811 B1 PL177811 B1 PL 177811B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ion exchanger
- solution
- mixed bed
- basic ion
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 acyclic ethers Chemical class 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCC(O)CC1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MDUMHXNWZBLANE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-O (1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl) octadecyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-ol;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1(C)CCCC(O)C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OGYWCCRAWXEEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUSQRLWQDJUAJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC(OC2CC[N+](C)(C)CC2)=C1O.[OH-] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC(OC2CC[N+](C)(C)CC2)=C1O.[OH-] MQUSQRLWQDJUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- JCMUOFQHZLPHQP-UHFFFAOYSA-N L-L-Ophthalmic acid Natural products OC(=O)CNC(=O)C(CC)NC(=O)CCC(N)C(O)=O JCMUOFQHZLPHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HVVLQPOCRDLFGA-UHFFFAOYSA-N ophthalmic acid Natural products CCC(NC(=O)C(N)CCC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O HVVLQPOCRDLFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088490 ophthalmic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
1. Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów, o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna- cza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy o 10-24 atomach wegla, który zawiera ewentualnie takze jed- no do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiazan, R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgaleziony, cykliczny na- sycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1-6 ato- mach wegla, który ewentualnie takze jest podstawiony jedno albo kilkakrotnie atomem chloru, grupa OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupe C1 -C6-alkilowa podstawniki R1 i R2 sa ewentualnie przylaczone tez do pierscienia w do- wolnym polozeniu, A oznacza pojedyncze wiazanie albo jedna z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te 2-6 sa zorientowane tak, ze atom tlenu przylaczony jest do atomu fosforu zwiazku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupe NH, gdy A oznacza pojedyncze wiazanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedna z grup o wzorach 2-4, y oznacza 0 albo naturalna liczbe 1 -3, m i n niezaleznie od siebie oznaczaja 0 albo naturalne liczby pod wa- runkiem, ze m+n=2-8, znamienny tym, ze roztwór zwiazku o wzorze 1 w organicznym rozpuszczalniku traktuje sie zlozem mieszanym wymieniaczy. . . W ZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 108 565 dotyczy związków o wzorze ogólnym 10 oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, w którym R1 oznacza alifatyczny rodnik węglowodorowy o 8-30 atomach węgla, rodniki R2, Rb i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo niskie rodńiki alkilowe, albo w którym grupa NR2R3R4 oznacza cykliczną grupę amoniową, zaś ń ma wartości 0 albo 1. Dla tych związków podane jest działanie przeciwguzowe oraz działanie hamujące rozwój grzybów.
Wynalazek dotyczy sposobu oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów o wzorze ogólnym 1, w których rodnik cholinowa jest częścią heterocyklicznego pierścienia.
Związki o wzorze 1 wykazują niespodziewanie lepsze działanie przeciwguzowe niż opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 108 565 pochodne o otwartym łańcuchu.
Związki przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosta albo rozgałęziony rodnik alkilowy o 10-24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno do trzech podwójnych i/albo potrójnych wiązań, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycona rodnik
177 811 alkilowy o 1-6 atomach węgla, który ewentualnie także jest podstawiony jedno albo kilkakrotnie atomem chloru, grupą OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę CrC6-alkilową, podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę NH, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedną z grup o wzorach 2-4, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1-3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n=2-8.
Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki i wskaźniki mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 7, w którym R, X i A mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w obecności odpowiedniej zasady pomocniczej, z rozpuszczalnikiem albo bez rozpuszczalnika i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R1 i R2, y, m oraz n mają wyżej podane znaczenia, zaś Y' oznacza halogenek, mesylan albo tosylan, otrzymując związki o wzorze ogólnym 1. Ewentualnie poddaje się reakcji związki o wzorze ogólnym 9, w którym R1, y, m i n mają wyżej podane znaczenia, przy czym związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i/albo R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji w zasadzie znanym sposobem ze środkami alkilującymi o wzorze R2-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia, a Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupę tosylowąalbo mesylową.
Pierwszy etap sposobu polega na reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 w chlorowcowanych węglowodorach, nasyconych cyklicznych eterach, acyklicznych eterach, nasyconych węglowodorach o 5-10 atomach węgla, ciekłych węglowodorach aromatycznych, które mogą być także podstawione przez chlorowiec, zwłaszcza przez chlor, albo w mieszaninach wyżej wymienionych rozpuszczalników, albo bez rozpuszczalnika ewentualnie w obecności stosowanej zwykle do tego zasadowej substancji.
Jako chlorowcowane węglowodory wchodzą w rachubę na przykład węglowodory o 1-6 atomach węgla, przy czym jeden albo kilka albo wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy chloru. Można stosować na przykład chlorek metylenu, chloroform, chlorek etylenu, chlorobenzen albo dichlorobenzen.
Jeżeli chodzi o chlorowcopodstawione aromatyczne węglowodory, są one korzystnie podstawione przez jeden albo dwa atomy chlorowca.
Jako nasycone cykliczne etery można stosować na przykład etery o wielkości pierścienia 5-6 członów, które składają się z atomów węgla i jednego albo dwu atomów tlenu. Przykładami są tu tetrahydrofuran i dioksan.
Acykliczne etery składają się z 2-8 atomów węgla i są ciekłe. W rachubę wchodzą na przykład eter dietylowy, eter diizobutylowy, eter metylowo-tert-butylowy, eter diizopropylowy.
Jako nasycone węglowodory wchodzą w rachubę nierozgałęzione i rozgałęzione węglowodory, które składają się z 5-10 atomów węgla i są ciekłe, na przykład pentan, heksan, heptan i cykloheksan.
Jako aromatyczne węglowodory wchodzą w rachubę na przykład benzen i alkilopodstawione benzeny, przy czym podstawniki alkilowe składają się z 1-5 atomów węgla.
Jako zasadowe substancje zarówno dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 jak też dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego wchodzą w rachubę aminy, na przykład alifatyczne aminy o wzorze NR^2R3, przy czym Rb R2 i R3 są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C^-alkilową, albo też aromatyczne aminy jak pirydyna, pikolina, chinolina. W przypadku reakcji do diestru kwasu fosforowego można wymaganą tu zasadową substancję dodawać jednocześnie albo też przed aminoalkoholem lub solą amonioalkoholu. Dla tej reakcji w każdym przypadku wymagany jest rozpuszczalnik, to znaczy, że jeżeli pierwszy etap reakcji prowadzi się bez specjalnego rozpuszczalnika, teraz należy go dodać.
177 811
Stosunek molowy tlenochlorku fosforu do związku o wzorze 7 wynosi na przykład 1,5:1 -0,8:1.
Aminoalkohol lub sól amonioalkoholu stosuje się na przykład w odniesieniu do alkoholu o długim łańcuchu w nadmiarze około 1,1-1,5 molowym.
Jeżeli reakcje tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 przeprowadza się w obecności zasadowej substancji, wówczas ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-3 moli w odniesieniu do 1 mola POO3. Dla następnej reakcji do diestru kwasu fosforowego stosowana ilość zasadowej substancji wynosi na przykład 1-5 moli, w odniesieniu do 1 mola.
Temperatura reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7 wynosi -30 - +30°C, korzystnie -15 - +5°C, a zwłaszcza -10 - -5°C.
Czas tej reakcji wynosi na przykład 0,5-5 godzin, korzystnie 1-3 godzin, a szczególnie 1,5-2 godzin. Jeżeli reakcję prowadzi się w obecności zasadowej substancji, przebiega ona na ogół szybko, a mianowicie w około 30 minut.
Potem dodaje się aminoalkohol lub sól amonioalkoholu w sposób porcjowany albo całkowicie.
Jako sole amonioalkoholu wchodzą w rachubę sole z nieorganicznymi kwasami jak na przykład kwasem siarkowym albo kwasem solnym, poza tym sole z organicznymi kwasami jak na przykład kwasem octowym, kwasem p-toluenosulfonowym i podobne. Ten etap reakcji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosuje się tu takie same jak dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7, jeżeli tę reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku.
Następnie wkrapla się zasadową substancję rozpuszczoną w jednym z podanych rozpuszczalników albo bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki dla zasadowej substancji stosuje się tu korzystnie chlorowcowane węglowodory, nasycone cykliczne etery, acykliczne etery, nasycone węglowodory o 5-10 atomach węgla, ciekłe aromatyczne węglowodory albo mieszaniny wyżej wymienionych rozpuszczalników. Chodzi tu o takie same rozpuszczalniki, jakie można stosować dla reakcji tlenochlorku fosforu ze związkiem o wzorze 7.
Przez dodanie zasadowej substancji wzrasta temperatura. Należy dbać o to, żeby utrzymać temperaturę w zakresie 0-40°C, korzystnie 10-30°C, a zwłaszcza 15-20°C.
Mieszaninę reakcyjną miesza się potem jeszcze w ' temperaturze 5-30°C, korzystnie 15-25°C, przez na przykład 1-40 godzin, korzystnie przez 3-15 godzin.
Hydrolizę zestawu reakcyjnego prowadzi się przez dodanie wody, przy czym należy utrzymać temperaturę 10-30°C, korzystnie 15-30°C, szczególnie 15-20°C.
Wspomniane uprzednio ciecze hydrolizujące mogą zawierać także zasadowe substancje. Jako takie zasadowe substancje stosuje się węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
W celu uzupełnienia hydrolizy miesza się następnie jeszcze przez 0,5-4 godzin, korzystnie 1-3 godzin, w temperaturze 10-30°C, korzystnie 15-25°C, zwłaszcza 18-22°C.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się mieszaniną złożoną z wody i alkoholi, korzystnie alifatycznych nasyconych alkoholi o 1-4 atomach węgla, która ewentualnie może zawierać jeszcze zasadową substancję. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol może wynosić na przykład 3-0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
Jako zasadowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz amoniak, na przykład wodny roztwór amoniaku. Szczególnie korzystny jest 3% roztwór węglanu sodu w wodzie.
Ewentualnie następnie można przeprowadzić przemycie roztworu reakcyjnego kwaśnym roztworem, co jest korzystne w celu usunięcia jeszcze nie przereagowanych udziałów roztworu reakcyjnego, zwłaszcza przy zastosowaniu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika.
Roztwór myjący stanowi mieszanina wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny zawierające alifatyczne nasycone alkohole o 1-4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze kwasowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda: alkohol może wynosić na przykład 5-0,5, korzystnie 1-3 (objętość/objętość).
ΊΊΊ 811
Jako kwasowe substancje dla cieczy myjących wchodzą w rachubę na przykład kwasy nieorganiczne i organiczne, na przykład kwas solny, kwas siarkowy, kwas winowy albo kwas cytrynowy. Szczególnie korzystny jest 10% roztwór kwasu solnego w wodzie.
Następnie roztwór reakcyjny przemywa się jeszcze raz mieszaniną złożoną z wody i alkoholi. Korzystnie stosuje się mieszaniny złożone z alifatycznych nasyconych alkoholi o 1-4 atomach węgla, przy czym ewentualnie może być obecna jeszcze zasadowa substancja. Stosunek w mieszaninie woda:alkohol wynosi na przykład 5-0,5, korzystnie 1-3.
Przemyte fazy łączy się następnie i suszy w zwykły sposób, a potem usuwa rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, na przykład wynoszącym 0,5-10 kPa, ewentualnie po dodaniu 150-1000 ml, korzystnie 300-700 ml, zwłaszcza 450-550 ml, alifatycznego alkoholu, licząc na 1 mol część wagową suchego produktu. Jako alkohole stosuje się korzystnie nasycone alifatyczne alkohole o długości łańcucha 1-5 atomów węgla. Jako alkohol szczególnie korzystny jest tu n-butanol i izopropanol. To traktowanie alkoholem ma na celu całkowite usunięcie resztek wody i uniknięcie tworzenia się piany.
Drugi etap sposobu wytwarzania polega na dodatkowym alkilowaniu produktów, które otrzymuje się w pierwszym etapie sposobu przy użyciu aminoalkoholi. Jako odczynniki alkilujące stosuje się ewentualnie na przykład p-toluenosulfonian metylu albo siarczan dimetylowy. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę wyżej wymienione rozpuszczalniki.
Jako zasadowe substancje stosuje się na przykład węglany metali alkalicznych. Reakcje prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze wrzenia rozpuszczalników. Okazało się, że nową klasę związków pochodnych fosfolipidów o wzorze 1, których podstawniki wykazują wyżej podane znaczenie można dobrze oczyścić na drodze traktowania tych związków w rozpuszczalniku złożem wymieniaczy jonowych.
Tak więc sposób według wynalazku oczyszczania produktu, polega na tym, że roztwór związku o wzorze 1 w organicznym rozpuszczalniku, który to roztwór można otrzymać np. rozpuszczając na ciepło surowy produkt w organicznym rozpuszczalniku i odsączając pozostałości, traktuje się złożem mieszanym wymieniaczy jonowych albo kolejno albo równocześnie kwaśnym i/albo zasadowym wymieniaczem jonowym, składniki miesza się razem, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego albo od kwasowych i/albo zasadowych wymieniaczy jonowych. Przykładowo do roztworu oktadecylo-(1,1-dimetyloheksa-hydroazepino-4-ylo)-fosforanu w organicznym rozpuszczalniku dodaje się złoże mieszane wymieniacza jonowego albo kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego. Zamiast złoża mieszanego jonitów można stosować także wszystkie znajdujące się w handlu kwasowe i zasadowe jonity jednocześnie albo kolejno, jak na przykład Amberlite MB3.
Następnie roztwór zatęża się i przekrystalizowuje z ketonów jak na przykład acetonu albo metyloetyloketonu, w niektórych przypadkach wystarcza ekstrahowanie na ciepło powyższymi rozpuszczalnikami. Dodatkowo korzystnie oczyszczanie produktów prowadzi się drogą chromatografii kolumnowej lub chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym. Jako eluenty stosuje się na przykład mieszaniny złożone z chloroformu, chlorku metylenu, metanolu i 25% roztworu amoniaku.
Przykład I. Określenie według nomenklatury IUPAC . Wodorotlenek 4-(((oktadecyloksy)hydroksyfosfenyl)oksy)-1,1-dimetylopiperydyniowy, sól wewnętrzna
Nazwa skrótowa:
Oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan C25H52NO4P (461,66) x 1/2 H2O Wariant A wytwarzania:
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chloroformu i ochładza do temperatury 5-10°C. W ciągu 30 minut wkrapla się podczas mieszania 27,0 g (0,10 mola )l-oktadekanolu rozpuszczonego w 100 ml chloroformu i 35 ml pirydyny. Po 30 minutach dodatkowego mieszania w temperaturze 5-10°C dodaje się w jednej porcji 39,1 g (0,13 mola) tosylanu 4-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego. Po dodaniu 40 ml pirydyny i 30 ml dimetyloformamidu miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez 30 minut, i fazę organiczną przemywa
177 811 stosując po 200 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% Na2CO3/metanol (1:1) i następnie układem woda/metanol (1:1). Fazę organiczną zatęża się, pozostałość rozpuszcza na ciepło w 300 ml etanolu i po ochłodzeniu sączy. Przesącz miesza się z 80 g jonitu Amberlite MB3, sączy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z 300 ml metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 4,71 g (10%)
Analiza elementarna:
C H N obliczono: 65,26% 11,63% 2,62% znaleziono: 64,38% 11,61% 2,73%
65,04% 11,80% 2,78%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonn/metanol/ 1 molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf=0,17 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf =0,12.
Temperatura topnienia: 270-271°C (rozkład)
Wariant B wytwarzania:
20.1 ml (0,22 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 100 ml chlorku metylenu, ochładza do temperatury 5-10°C i podczas mieszania dodaje się w ciągu 30 minut roztwór
54,1 g (0,20 mola) oktadekanolu w 400 ml chlorku metylenu i 70,5 ml pirydyny. Miesza dalej w ciągu 1 godziny, po czym wkrapla się 29,9 g (0,26 mola) 4-hydroksy-1-metylopiperydyny w. 80 ml pirydyny. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 10°C hydrolizuje się podczas chłodzenia lodem przy użyciu 30 ml wody i miesza dalej przez 1 godzinę. Fazę organiczną przemywa się porcjami po 200 ml układu woda/metanol (1:1), 3% kwas solny/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, zatęża aż do zmętnienia i zadaje 1 l metyloetyloketonu. Otrzymane kryształy przekrystalizowuje się z 1 l metyloetyloketonu, odsącza na nuczy i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 54,1 g (60%) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu
98.1 g (0,22 mola) oktadecylo-(1-metylopiperydynio-4-ylo)-fosforanu zawiesza się w 500 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do wrzenia. Przy orosieniu dodaje się w ciągu 2 godzin w ośmiu porcjach na przemian łącznie 71,8 g (0,39 mola) p-toleuenosulfonianu metylu i 26,5 g (0,19 mola) węglanu potasu. Po zakończonym dodawaniu ogrzewa się jeszcze przez godzinę przy orosieniu. Po ochłodzeniu odsącza się, przesącz zatęża aż do połowy i roztwór zadaje 150 g wilgotnego jonitu Amberlite MB 3. Po dwu godzinach mieszania sączy się przez układ ziemia okrzemkowa/aktywowany węgiel, przesącz zatęża i krystalizuje przy dodaniu acetonu. Placek filtracyjny przekrystalizowuje się z metyloetyloketonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2Oj.
Wydajność: 46,1 g .(46%) oktadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)fosforanu.
Analiza elementarna:
C H N 65,26% 11,63% 2,62% 65,18% 11,62% 2,68% 65,07% 11,71% 2,70% obliczono:
znaleziono:
Temperatura topnienia: 271-272°C (rozkład)
Przykład II. Heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforan C2iH44NO4P (405,558)
7,1 ml (77 mmoli) tlenochlorku fosforu rozpuszcza się w 50 ml suchego tetrahydrofuranu i po ochłodzeniu do temperatury 5-10°C wkrapla się podczas mieszania roztwór 17 g (70 mmoli) heksadekanolu i 48 ml trietyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu. Po zakończonym dodawaniu miesza się dalej przez 30 minut w łaźni lodowej i następnie pozwala dojść do temperatury pokojowej. 10,1 g (100 mmoli) 4-piperydynolu rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu, miesza z 17 ml trietyloaminy i wkrapla podczas mieszania do roztworu reakcyjnego w taki sposób, żeby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po zakończonym dodawaniu utrzymuje się mieszaninę reakcyjną przez godzinę w stanie wrzenia przy orosieniu. Jeszcze gorący roztwór odsącza się od chlorku trietyloamoniowego i po ochłodzeniu wlewa podczas
177 811 mieszania do mieszaniny lód-2 molowy kwas solny. Produkt wytrącony przy ochłodzeniu w lodówce rozprowadza się w chlorku metylenu, suszy nad MgSO4 i po zatężeniu chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując układ chlorek metylenu/metanol/ 25% amoniak (70:30:)). Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża. Po przekrystalizowaniu z metanolu suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wydajność: 13,3 g (35%)
Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 62,19% | 13,94% | 3,45% |
znaleziono: | 65,15% | 11,14% | 3,54% |
62,41% | 11,19% | 3,34% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 73:23:13) - Rf= 3,42 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 43:13:13) - Rf = 3,33
Przykład III. Heksadecylo-(1,1-dimetylopipeiydynio-4-ylo)-fosforan
C25H52NO4P (461,64) x H2O
5,7 g (14 mmoli) heksadecylo-piperydynio-4-ylo-fosforanu rozpuszcza się w 133 ml metanolu i miesza z 11,6 g (84 mmoli) węglanu potasu. Podczas dobrego mieszania wkrapla się w ciągu 33 minut 4,3 ml (42 mmole) siarczanu dimetylowego. Całość miesza się dalej przez 4 godziny w temperaturze 43°C, po ochłodzeniu sączy i zatęża. Pozostałość ekstrahuje się na ciepło acetonem i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza się w 133 ml 96% etanolu. Dodaje się 15 g jonitu. Amberlite MB 3 i miesza przez 3 godziny. Po odsączeniu zatęża się i przekrystalizowuje dwukrotnie z metyloetyloketonu i suszy nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 3,73 g (61%)
Analiza elementarna:
C H N
61,17% 11,16% 3,13%
63,83% 11,14% 2,99% 63,92% 11,26% 3,33% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/25% amoniak 70:23:13) - Rf = 3,28 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 43:13:13) - Rf = 3,13
Temperatura topnienia: 233°C (rozkład)
Przykład IV. Erucylo-(1,1-dimetylopiperydynio-4-ylo)-fosforan
C29H:8NO4P (515,765) x H2O
13,3 ml (3,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 53 ml chloroformu i zadaje przez wkroplenie roztworem 32,5 g (3,13 mola) alkoholu erucylowego i 32 ml pirydyny w 133 ml chloroformu w temperaturze 5-13°C. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje w jednej porcji 39,1 g (3,13 mola) tosylanu 4-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego. Po wkropleniu 43 ml pirydyny pozwala się dojść do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Potem hydrolizuje się przy użyciu 15 ml wody, miesza dalej przez pół godziny i przemywa stosując po 133 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Pozostałość otrzymaną, po zatężeniu fazy organicznej ekstrahuje się na ciepło acetonem i następnie rozpuszcza w 153 ml 96% etanolu. Roztwór ten miesza się przez 3 godziny z 23 g jonitu Amberlite MB 3 i sączy w celu zklarowania przez ziemię okrzemkową. Po zatężeniu chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując układ chloroform/metanol/25% amoniak 73:43:13. Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Wydajność: 4,4 g (9%)
177 811
Analiza elementarna:
C H N 65,26% 11,63% 2,62% 64,38% 11,61% 2,73% 65,04% 11,80% 2,78% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy otan sodu w 25% amoniaku 70:20:10) - Rf = 0,30.
Przykład V. Heksadecylo-(1,1-dimetylopiperydynio-3-ylo)-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x H2O
10,3 ml (0,11 mola) tlenochlorku fosforu umieszcza się w 50 ml chloroformu i ochładza do temperatury 0-10°C. 24,2 g (0,10 mola) n-heksadekanolu rozpuszcza się w 100 ml chloroformu, dodaje 32 ml pirydyny i w ciągu godziny podczas chłodzenia lodem wkrapla się do roztworu tlenochlorku fosforu. Miesza się dalej przez pół godziny, po czym dodaje się w jednej porcji 39,2 g (0,13 mola) tosylanu 3-hydroksy-1,1-dimetylopiperydyniowego i wkrapla w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut 40 ml pirydyny. Miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, następnie hydrolizuje przy użyciu 15 ml wody, miesza przez pół godziny i przemywa stosując po 100 ml układu woda/metanol (1:1), układu 3% roztwór węglanu sodu/metanol (1:1), układu 3% kwas cytrynowy/metanol (1:1) i układu woda/metanol (1:1). Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml 96% etanolu, sączy i przesącz miesza w jonitem Amberlite MB 3. Po odsączeniu jonitu zatęża się, pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocą acetonu i po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem suszy się nad P2O5 pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 13,5 g (31%)
Analiza elementarna:
obliczono:
znaleziono:
C
61,17%
60,78%
60,85%
H
11,16%
11,41%
11,31%
N
3,10% 2,87% 2,86%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonm'metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,37.
Przykład VI. Oktadecylo -(1,1-dimetylopirolidynio-3-ylo)-fosforan
C24H5()NO4P (447,643) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 3,25 g (12 mmoli) oktadekanolu, 1,21 ml (13 mmoli) tlenochlorku fosforu, 3,7 + 4,8 ml pirydyny i 4,31 g (15 mmoli) tosylanu hydroksy- 1,1 -di metyl opi rolidy nio wego.
Oczyszczanie surowego produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 1,31g (25%)
Analiza elementarna:
C H N
63,13% 11,26% 3,07%
62,99% 11,28% 2,80% 62,74% 11,27% 2,89% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chlorofonn/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,25.
Przykład VII. Heksadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C24H50NO4P (447,643) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tosylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 6,0 g (35%)
177 811
Analiza elementarna:
C H N
61,91% 11,26% 3,01%
61,82% 11,69% 3,21%
61,93% 11,86% 3,28% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,38.
Przykład VIII. Oktadecylo-2-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-etylo-fosforan
C26H54NO4P (475,697) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,8 g (50 mmoli) tosylanu 2-(2-hydroksyetylo)-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszcza się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 7,8 g (43%)
Analiza elementarna:
obliczono:
znaleziono:
C
64,43%
64,69%
64,84%
H
11,44%
11,77%
11,88%
N
2,89%
2,64%
2,69%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35
Przykład IX. Heksadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C23H48NO4P (433,616) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 9,21 g (38 mmoli) heksadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tosylanu 2-hydroksymetylo-1,1-dimetvlopirolidyniowego. Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 8,3 g (51%)
Analiza elementarna:
C | H | N | |
obliczono: | 62,41% | 11,16% | 3,16% |
znaleziono: | 62,09% | 11,48% | 3,01% |
62,25% | 11,66% | 3,09% |
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,33.
Przykład X. Oktadecylo-(1,1-dimetylopirolidynio-2-ylo)-metylo-fosforan
C25H5NO4P (461,67) x 1/2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 10,3 g (38 mmoli) oktadekanolu, 3,9 ml (42 mmoli) tlenochlorku fosforu, 13 + 16 ml pirydyny i 15,1 g (50 mmoli) tosylanu 2-hydroksymetylo-1,1-dimetylopirolidyniowego. Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 9,0 g (52%)
Analiza elementarna:
C H N
63,80% 11,35% 2,98%
63,13% 11,57% 2,84%
63,55% 11,66% 2,82% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,35.
177 811
Przykład XI. Oktadecylo-(1-metylochinuklidynio-3-ylo)-fosforan
C26H52NO4P (473,68) x 2 H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 18,3 g (67,5 mmoli) oktadekanolu, 7,0 ml (75 mmoli) tlenochlorku fosforu, 18 + 20 ml pirydyny i 28,3 g (90 mmoli) tosylanu 3 -hydroksy-1 -metylochinuklidyniowego.
Oczyszczanie produktu prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 18,4 g (57%)
Analiza elementarna:
C H N
61,27% 11,07% 2,75%
61,27% 10,91% 2,45%
61,95% 11,23% 2,51% obliczono:
znaleziono:
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaki 70:40:10) - Rf= 0,37 (1-butanol/lodowaty kwas octowy/woda 40:10:10) - Rf= 0,13.
Przykład XII. Heksadecylo-(1,1-dimetylotropanio-4-ylo)-fosforan
C25H50NO4P (459,654) x H2O
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 12 ,1 g (50 mmoli) heksadekanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 + 40 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tosylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylotropaniowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie produktu w 96% etanolu potraktowanie jonitem Amberlite Mb 3 i przekrystalizowanie z acetonu.
Wydajność: 11,3 g (49%)
Analiza elementarna:
C H N obliczono: 62,86% 10,97% 2,93% znaleziono: 62,45% 11,52% 2,82%
62,58% 11,52% 2,75%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,28.
Przykład XIII. Oktadec^lo-(1,1-dimetylotropanio^-ylo)-fosforan
C27H54NO4P (487,708)
Wytwarza się analogicznie do przykładu V z 13,5 g (50 mmoli) oktadekanolu, 5,1 ml (55 mmoli) tlenochlorku fosforu, 17 + 20 ml pirydyny i 21,3 g (65 mmoli) tosylanu 4-hydroksy-1,1 -dimetylotropćmiowego.
Oczyszczanie prowadzi się przez rozpuszczenie go w 96% etanolu i potraktowanie jonitem Amberlite MB 3.
Wydajność: 10,7 g (44%) Analiza elementarna:
C H N obliczono: 66,49% 11,16% 2,87% znaleziono: 65,72% 11,48% 2,64%
66,27% 11,78% 2,65%
Chromatogram cienkowarstwowy: (chloroform/metanol/1-molowy roztwór octanu sodu w 25% amoniaku 70:40:10) - Rf = 0,22.
177 811
177 811
R-XP-O-(CH2)y-CH
0_
IM łCH2)n
R'
WZÓR 1 ch2-ch2-ch2-o
WZÓR 2 ch2-ch2-oWZÓR 3
ΊΊΊ 811
CH2-CH-O- -S-(CH2)q-0 ch3 . WZÓR 5
WZOR 4 h2c
-CH-CH-CHo-O' \ /
ch2
WZÓR 6
R-X-A-H
WZÓR 7
177 811
WZÓR 8
HO-(CH2) -CH:
:N-R'
-(CH2)n
WZÓR 9
O ©
R (0)n-P-0CH2CH2N-R3 óWZÓR 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób ocposzczonia no^zaąch nochodnych fosfolipidów, owzorze ogźlnzm 1, w któ rym R oznacza prosty albo rozgałęziona rodnik alkilowa o 10-24 atomach węgla, który zawiera ewentualnie także jedno So trzech podwójnych i/alCo potrójnych wiązań, Ri i R2 niezależnie oS siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo prosty, rozgałęziony, cykliczny nasycony albo nienasycony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, który ewentualnie także jest podstawiony jedno albo kilkakrotnie atomem chloru, grupą OH albo NH2 i przy czym w przypadku gdy R1 i R2 oznacza grupę C1-C6-alkila^^;ą podstawniki R1 i R2 są ewentualnie przyłączone też do pierścienia w dowolnym położeniu, A oznacza pojedyncze wiązanie albo jedną z grup o wzorach 2-6, przy czym grupy te 2-6 są zorientowane tak, że atom tlenu przyłączony jest do atomu fosforu związku o wzorze 1, a X oznacza atom tlenu albo siarki albo grupę Nh, gdy A oznacza pojedyncze wiązanie, albo X oznacza atom tlenu lub siarki, gdy A oznacza jedńą z grup o wzorach 2-4, y oznacza 0 albo naturalną liczbę 1-3, m i n niezależnie od siebie oznaczają 0 albo naturalne liczby pod warunkiem, że m+n=2-8, znamienny tym, że roztwór związku o wzorze 1 w organicznym rozpuszczalniku traktuje się złożem mieszanym wymieniaczy jonowych albo kolejno albo równocześnie kwaśnym i/albo zasadowym wymieniaczem jonowym, składniki miesza się razem, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego albo od kwasowych i/albo zasadowych wymieniaczy jonowych.
- 2. Sposób weoług zwstrz. ^znamienn, tym, że do iozIwsou oktcCrcylo-(l,lnyimel tylcpiperydańio-4-ylo)-dosdoran, w organicznym rozpuszczalniku dodaje się złoże mieszane wamieniacza jonowych albo kolejno, albo równocześnie kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego przy mieszaniu, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego wymieniacza jonowego albo kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego.1. Sposób wpoług ^tuz. ^2030116110, tym, ńo do rożewdrn ckWdecylo-(l,Snylmetyl lohekłahydroazepmo-4-ylc)-fosforanu w organicznym rozpuszczalniku dodaje się złoże mieszane wymieniaczy jonowych albo kolejno, lub równocześnie kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego przy mieszaniu, potem roztwór oddziela się od złoża mieszanego wymieniacza jonowego albo kwasowego i/albo zasadowego wymieniacza jonowego.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4222910A DE4222910A1 (de) | 1992-07-11 | 1992-07-11 | Neue Phospholipidderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL177811B1 true PL177811B1 (pl) | 2000-01-31 |
Family
ID=6463031
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93318680A PL175607B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów |
PL93318679A PL177811B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów |
PL93299624A PL173388B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93318680A PL175607B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Środek leczniczy zawierający pochodne fosfolipidów oraz sposób wytwarzania środka leczniczego zawierającego pochodne fosfolipidów |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93299624A PL173388B1 (pl) | 1992-07-11 | 1993-07-08 | Nowe pochodne fosfolipidów i sposób ich wytwarzania |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0579939B1 (pl) |
JP (1) | JP3311431B2 (pl) |
KR (1) | KR100297180B1 (pl) |
CN (1) | CN1039012C (pl) |
AT (1) | ATE176477T1 (pl) |
AU (1) | AU664101B2 (pl) |
BR (1) | BR9302809A (pl) |
CA (2) | CA2100228C (pl) |
CZ (1) | CZ290863B6 (pl) |
DE (2) | DE4222910A1 (pl) |
DK (1) | DK0579939T3 (pl) |
EE (1) | EE03140B1 (pl) |
ES (1) | ES2129053T3 (pl) |
FI (1) | FI111262B (pl) |
GR (1) | GR3029602T3 (pl) |
HR (1) | HRP931046B1 (pl) |
HU (1) | HU218783B (pl) |
IL (1) | IL106289A (pl) |
LT (1) | LT3113B (pl) |
LV (1) | LV10870B (pl) |
MX (1) | MX9304133A (pl) |
NO (1) | NO306468B1 (pl) |
PL (3) | PL175607B1 (pl) |
RU (1) | RU2108336C1 (pl) |
SG (1) | SG46249A1 (pl) |
SI (1) | SI9300365B (pl) |
SK (1) | SK283827B6 (pl) |
TW (1) | TW304956B (pl) |
UA (1) | UA40567C2 (pl) |
YU (1) | YU49079B (pl) |
ZA (1) | ZA934971B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
PL1962862T3 (pl) * | 2005-12-19 | 2014-01-31 | Aeterna Zentaris Gmbh | Pochodne alkilofosfolipidów o ograniczonej cytotoksyczności i ich zastosowania |
EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0050327B1 (de) * | 1980-10-21 | 1984-06-20 | Roche Diagnostics GmbH | Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
IE59778B1 (en) * | 1985-12-04 | 1994-04-06 | Max Planck Gesellschaft | Medicament with anti-tumour action containing hexadecylphosphocholine |
EP0257762B1 (en) * | 1986-07-14 | 1990-10-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Novel glycerol derivative and anti-hypertensive agent |
ES2058260T3 (es) * | 1987-03-24 | 1994-11-01 | Nippon Chemiphar Co | Un proceso para la preparacion de un derivado del glicerol. |
DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
DE4114586A1 (de) * | 1991-05-04 | 1992-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1992
- 1992-07-11 DE DE4222910A patent/DE4222910A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-01 TW TW082104345A patent/TW304956B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 SG SG1996001626A patent/SG46249A1/en unknown
- 1993-06-03 DE DE59309355T patent/DE59309355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 EP EP93108904A patent/EP0579939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 ES ES93108904T patent/ES2129053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DK DK93108904T patent/DK0579939T3/da active
- 1993-06-03 AT AT93108904T patent/ATE176477T1/de active
- 1993-06-04 LT LTIP620A patent/LT3113B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ19931249A patent/CZ290863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 SK SK670-93A patent/SK283827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 YU YU47393A patent/YU49079B/sh unknown
- 1993-07-08 PL PL93318680A patent/PL175607B1/pl unknown
- 1993-07-08 PL PL93318679A patent/PL177811B1/pl unknown
- 1993-07-08 NO NO932502A patent/NO306468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 JP JP16911493A patent/JP3311431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 PL PL93299624A patent/PL173388B1/pl unknown
- 1993-07-09 CA CA002100228A patent/CA2100228C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 BR BR9302809A patent/BR9302809A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 RU RU93047049A patent/RU2108336C1/ru active
- 1993-07-09 FI FI933165A patent/FI111262B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 CA CA002511753A patent/CA2511753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 ZA ZA934971A patent/ZA934971B/xx unknown
- 1993-07-09 HR HR931046A patent/HRP931046B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 HU HU9301992A patent/HU218783B/hu unknown
- 1993-07-09 MX MX9304133A patent/MX9304133A/es active IP Right Grant
- 1993-07-09 SI SI9300365A patent/SI9300365B/sl unknown
- 1993-07-09 AU AU41864/93A patent/AU664101B2/en not_active Expired
- 1993-07-09 IL IL10628993A patent/IL106289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 UA UA93002052A patent/UA40567C2/uk unknown
- 1993-07-10 CN CN93108564A patent/CN1039012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-10 KR KR1019930012980A patent/KR100297180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 LV LVP-93-988A patent/LV10870B/lv unknown
-
1994
- 1994-10-25 EE EE9400199A patent/EE03140B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-08 GR GR990400689T patent/GR3029602T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
SU843755A3 (ru) | Способ получени сложных триэфиров -фОСфОНОМЕТилглициНА | |
US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
EP0171636A1 (en) | Pharmacologically active piperazino derivatives and the process for their preparation | |
KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
PL177811B1 (pl) | Sposób oczyszczania nowych pochodnych fosfolipidów | |
JP2869572B2 (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
US3868418A (en) | Novel N-(ortho- and para-nitrobenzoyl)-sulfoximine intermediates and process for their production | |
PL173905B1 (pl) | Sposób wytwarzania oktadecylo-[2-(N-metylopiperydyno)-etylo]-fosforanu | |
US3962237A (en) | 1 (h)-1,2,4-triazole derivatives | |
US2740781A (en) | 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5-cholestenes, 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5, 16, 20(22)-cholestatrienes and derivatives thereof | |
SU858566A3 (ru) | Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина | |
US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
RU2022965C1 (ru) | Производные дигидропиримидотиазина или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью | |
SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
CS198157B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof | |
EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SU534182A3 (ru) | Способ получени серосодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты или их солей | |
KR870001625B1 (ko) | N-피롤릴 피리다진아민 유도체의 제조방법 | |
US4831029A (en) | Condensed cyclic triazole derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
WO1986002069A1 (en) | Biotin intermediates and process therefor | |
PL151850B1 (en) | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine | |
SU554811A3 (ru) | Способ получени метилсульфонильных производных | |
JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 |