JP2000212163A - アザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤 - Google Patents
アザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】複素環式環が３〜７個の炭素原子を含有す
るアザビシクロ〔２.２.1〕オキシム、アザビシクロ
〔２.２.２〕オキシム、アザビシクロ〔２.２.1〕アミ
ン、アザビシクロ〔２.２.２〕アミン、アザビシクロ
〔３.２.１〕オキシムおよびアミン含有複素環式オキシ
ムである薬学的に有用な窒素含有環式オキシムおよびア
ミン置換された化合物。 【効果】上記の化合物は鎮痛剤および認識力衰微症候の
治療剤として有用である。
るアザビシクロ〔２.２.1〕オキシム、アザビシクロ
〔２.２.２〕オキシム、アザビシクロ〔２.２.1〕アミ
ン、アザビシクロ〔２.２.２〕アミン、アザビシクロ
〔３.２.１〕オキシムおよびアミン含有複素環式オキシ
ムである薬学的に有用な窒素含有環式オキシムおよびア
ミン置換された化合物。 【効果】上記の化合物は鎮痛剤および認識力衰微症候の
治療剤として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】〔発明の分野〕本発明は、化合物を医薬と
して有用なものにするムスカリンアゴニストであるオキ
シムおよびアミンに関するものである。さらに詳しく
は、化合物は、アザビサイクリックおよびアザサイクリ
ックオキシムおよびアミンである。
して有用なものにするムスカリンアゴニストであるオキ
シムおよびアミンに関するものである。さらに詳しく
は、化合物は、アザビサイクリックおよびアザサイクリ
ックオキシムおよびアミンである。
【０００２】〔他の出願との関係〕本出願は、１９９０
年１０月２日付出願の特許出願第０７／５９１,６４７
号の部分継続出願でありそして後者の出願は、１９９０
年３月６日付出願の特許出願第０７／４８８,９１６号
の部分継続出願である。
年１０月２日付出願の特許出願第０７／５９１,６４７
号の部分継続出願でありそして後者の出願は、１９９０
年３月６日付出願の特許出願第０７／４８８,９１６号
の部分継続出願である。
【０００３】〔背景〕認識の疾患は、一般に、忘却、錯
乱、記憶喪失、注意不足および（または）ある場合にお
いては、情動障害により特徴づけられる。これらの症候
は、一般的な老化プロセスの結果としておよび（また
は）生物体の脳疾患、脳血管疾患、頭部損傷または発育
または遺伝欠損から生ずる。
乱、記憶喪失、注意不足および（または）ある場合にお
いては、情動障害により特徴づけられる。これらの症候
は、一般的な老化プロセスの結果としておよび（また
は）生物体の脳疾患、脳血管疾患、頭部損傷または発育
または遺伝欠損から生ずる。
【０００４】老化プロセスに付随する認識力機能の一般
的な減少は、よく認められている。同じ現像は、ヒトを
包含する高等動物における特定の薬剤の有用性をスクリ
ーニングおよび断定するための薬学的試験プログラムに
おいて慣用的に使用される動物を含む多くの下等動物に
おいて観察および証明される。
的な減少は、よく認められている。同じ現像は、ヒトを
包含する高等動物における特定の薬剤の有用性をスクリ
ーニングおよび断定するための薬学的試験プログラムに
おいて慣用的に使用される動物を含む多くの下等動物に
おいて観察および証明される。
【０００５】認識の疾患は、しばしば一般的な老化プロ
セスに付随するけれども、初老期および老年期の一次変
性痴呆が、初老における痴呆のもっとも普通の認められ
ている原因である。６０才以上のヒトの少なくとも１０
％が実際にひどい痴呆にかかっているであろうというこ
とが算定されている。非常に多くの人々がその活動を妨
げるのに十分な程度の認識力衰微を経験している。
セスに付随するけれども、初老期および老年期の一次変
性痴呆が、初老における痴呆のもっとも普通の認められ
ている原因である。６０才以上のヒトの少なくとも１０
％が実際にひどい痴呆にかかっているであろうというこ
とが算定されている。非常に多くの人々がその活動を妨
げるのに十分な程度の認識力衰微を経験している。
【０００６】認識疾患、特に損傷された記憶の症候の多
くは、減少されたアセチルコリン合成およびコリン受容
ニューロンの損傷に関連している。例えば、一次変性痴
呆にかかった患者の海馬および脳皮質において、酵素コ
リンアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）のレベル
は、９０％のように多量に減らされる。〔Davies等 The
Lancet、１９７６（Ｖｏｌ．２)：１４０３、Perry等、
J. Neurol. Sci. ３４：２４７〜２６５（１９７７）、
およびWhite等、The Lancet、１９７７（Ｖｏｌ.１）：
６６８〜６７０を参照されたい〕。
くは、減少されたアセチルコリン合成およびコリン受容
ニューロンの損傷に関連している。例えば、一次変性痴
呆にかかった患者の海馬および脳皮質において、酵素コ
リンアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）のレベル
は、９０％のように多量に減らされる。〔Davies等 The
Lancet、１９７６（Ｖｏｌ．２)：１４０３、Perry等、
J. Neurol. Sci. ３４：２４７〜２６５（１９７７）、
およびWhite等、The Lancet、１９７７（Ｖｏｌ.１）：
６６８〜６７０を参照されたい〕。
【０００７】ＣＡＴはそのプレカーサーコリンおよびア
セチルコエンザイムＡからのアセチルコリンの合成を接
触するので、ＣＡＴの損失は、海馬および脳皮質におけ
るコリン作働性またはアセチルコリン−放出神経末端の
損失を招く。海馬におけるコリン作働性末端が記憶形成
に対して非常に重要であるという沢山の証拠がある。
セチルコエンザイムＡからのアセチルコリンの合成を接
触するので、ＣＡＴの損失は、海馬および脳皮質におけ
るコリン作働性またはアセチルコリン−放出神経末端の
損失を招く。海馬におけるコリン作働性末端が記憶形成
に対して非常に重要であるという沢山の証拠がある。
【０００８】コリン作動仮説は、アセチルコリンレベル
を回復する薬剤またはアセチルコリンの作用を擬態する
薬剤（すなわち、コリン作働性薬剤）は、神経伝達物質
化学におけるこの不足を補正するのに有効でありそして
脳機能不全の記憶損傷症候の治療に使用し得ることを示
唆している。かなりな生化学的、薬理学的および電気生
理学的証拠が、コリン作働系における不足が老人医薬の
認識機能障害の基礎をなすということを支持している
〔C. PetersonおよびG.E. Gibson, Neurobiol. Aging,
４：２５〜３０（１９８３）〕。認識力の減少した老化
したヒトおよび非ヒト霊長類は、例えばフィソスチグミ
ンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で処理し
た場合に、改善された記憶を示す。これらの化合物は、
アセチルコリンの加水分解を阻害することによって、シ
ナプスアセチルコリンの利用可能な供給を増大する。
を回復する薬剤またはアセチルコリンの作用を擬態する
薬剤（すなわち、コリン作働性薬剤）は、神経伝達物質
化学におけるこの不足を補正するのに有効でありそして
脳機能不全の記憶損傷症候の治療に使用し得ることを示
唆している。かなりな生化学的、薬理学的および電気生
理学的証拠が、コリン作働系における不足が老人医薬の
認識機能障害の基礎をなすということを支持している
〔C. PetersonおよびG.E. Gibson, Neurobiol. Aging,
４：２５〜３０（１９８３）〕。認識力の減少した老化
したヒトおよび非ヒト霊長類は、例えばフィソスチグミ
ンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で処理し
た場合に、改善された記憶を示す。これらの化合物は、
アセチルコリンの加水分解を阻害することによって、シ
ナプスアセチルコリンの利用可能な供給を増大する。
【０００９】３,４−ジアミノピリジンのようなアミノ
ピリジンは、前シナプス神経末端からのアセチルコリン
の放出を増加し、それによってシナプスアセチルコリン
を増加することによって、年令−関連した認識力不足を
改善する。(H.P. Davis等、Exp. Aging Res.、９：２１
１〜２１４（１９８３）を参照されたい）。
ピリジンは、前シナプス神経末端からのアセチルコリン
の放出を増加し、それによってシナプスアセチルコリン
を増加することによって、年令−関連した認識力不足を
改善する。(H.P. Davis等、Exp. Aging Res.、９：２１
１〜２１４（１９８３）を参照されたい）。
【００１０】一時、天然アルカロイドであるムスカリン
が比較的選択的に自律奏効器細胞において作用して定性
的にアセチルコリンと同じ作用を与える能力を有すると
いうことが知られていた。２種の関連したアルカロイド
であるピロカルピンおよびアレコリン（１,２,５,６−
テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸の
メチルエステル）は、ムスカリンおよびアセチルコリン
と同じ基本的な部位の作用を有しそしてしたがってムス
カリン作用を有するものとして分類されている。これら
の天然に存在するアルカロイドは、薬理学的手段として
非常に価値あるものであるけれども、現在の臨床的使用
は、主に縮瞳剤としてのピロカルピンの使用に限定され
ている。
が比較的選択的に自律奏効器細胞において作用して定性
的にアセチルコリンと同じ作用を与える能力を有すると
いうことが知られていた。２種の関連したアルカロイド
であるピロカルピンおよびアレコリン（１,２,５,６−
テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸の
メチルエステル）は、ムスカリンおよびアセチルコリン
と同じ基本的な部位の作用を有しそしてしたがってムス
カリン作用を有するものとして分類されている。これら
の天然に存在するアルカロイドは、薬理学的手段として
非常に価値あるものであるけれども、現在の臨床的使用
は、主に縮瞳剤としてのピロカルピンの使用に限定され
ている。
【００１１】最近、アレコリンが初老の一次変性痴呆を
有するものとして臨床的に診断された患者の認識疾患の
症候の若干を有効に改善するということが証明されてい
る。有意な改善は、二重盲検試験において患者にアレコ
リンを投与した後の絵画認識の試験で観察される。〔Ch
ristie等、Brit. J. Psychiatry、１３８：４６〜５０
(１９８１）を参照されたい〕。
有するものとして臨床的に診断された患者の認識疾患の
症候の若干を有効に改善するということが証明されてい
る。有意な改善は、二重盲検試験において患者にアレコ
リンを投与した後の絵画認識の試験で観察される。〔Ch
ristie等、Brit. J. Psychiatry、１３８：４６〜５０
(１９８１）を参照されたい〕。
【００１２】〔情報開示説明〕無線条筋に対して作用す
る副交感神経刺激剤として利用性を有する酸素が置換さ
れていない１−（低級アルキル）−１,２,５,６−テト
ラヒドロピリジンのある３−または４−ケトキシムが、
米国特許第３,００４,９７９号に開示されている。
る副交感神経刺激剤として利用性を有する酸素が置換さ
れていない１−（低級アルキル）−１,２,５,６−テト
ラヒドロピリジンのある３−または４−ケトキシムが、
米国特許第３,００４,９７９号に開示されている。
【００１３】米国特許第４,７１０,５０８号は、鎮痛剤
としてまたは減少された中枢アセチルコリン生産により
特徴づけられる脳機能不全の症候を治療する処理剤とし
て有用であるＯ−置換１−（１,２,３,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル）ケトンオキシムおよ
びＯ−置換１−（１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）ケトンオキシムを開示している。
としてまたは減少された中枢アセチルコリン生産により
特徴づけられる脳機能不全の症候を治療する処理剤とし
て有用であるＯ−置換１−（１,２,３,６−テトラヒド
ロ−１−メチル−３−ピリジニル）ケトンオキシムおよ
びＯ−置換１−（１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）ケトンオキシムを開示している。
【００１４】学位論文アブストラクトInt. Ｂ １９８
４，４５(７)，２１２０；ＣＡ１０２：１１３４４０ｍ
は、抗コリン作働性を有するものとして次式
４，４５(７)，２１２０；ＣＡ１０２：１１３４４０ｍ
は、抗コリン作働性を有するものとして次式
【化３】 （式中、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＯＣＨ3、ＣＦ
3またはＣＨ3である）のオキシム−Ｏ−エーテルを開示
している。特に関係ある箇所は、１２８〜１３６、１６
６、１６７、１９８〜２０３頁である。
3またはＣＨ3である）のオキシム−Ｏ−エーテルを開示
している。特に関係ある箇所は、１２８〜１３６、１６
６、１６７、１９８〜２０３頁である。
【００１５】フランス特許第２,０８６,２９２号は、殺
虫および殺ダニ活性を有する式
虫および殺ダニ活性を有する式
【化４】 〔式中、Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキリデ
ン、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルケニ
ル、アルコキシなどであり、Ｒ1およびＲ2は水素、低級
アルキル、置換されていてもよいアシル、低級アルケニ
ルまたは基Ｒ−Ｏ−ＣＨ2−（式中、Ｒはメチル、エチ
ル、イソプロピル、プロピル−１,２−ジエン、アリ
ル、１−メチル−２−プロペニル、フェニルまたはベン
ジルである）である〕の３−キヌクリジノンオキシムカ
ルバメートを開示している。
ン、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルケニ
ル、アルコキシなどであり、Ｒ1およびＲ2は水素、低級
アルキル、置換されていてもよいアシル、低級アルケニ
ルまたは基Ｒ−Ｏ−ＣＨ2−（式中、Ｒはメチル、エチ
ル、イソプロピル、プロピル−１,２−ジエン、アリ
ル、１−メチル−２−プロペニル、フェニルまたはベン
ジルである）である〕の３−キヌクリジノンオキシムカ
ルバメートを開示している。
【００１６】〔発明の要約〕本発明は、次の一般式Ｉ、
II、IIIおよびIVの化合物およびその薬学的に許容し得
る塩に関するものである。
II、IIIおよびIVの化合物およびその薬学的に許容し得
る塩に関するものである。
【００１７】
【化５】
【００１８】上記式において、ｎは１または２であり、
ｐは０または１〜４であり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれ
は、水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ3は水素、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の低級アルコキシ基、アシル部分が２〜５個の
炭素原子を有するアシルオキシ基または基−(ＣＨ2)q−
ＮＲ8Ｒ9（式中、ｑは０または１〜４でありそしてＲ8
およびＲ9のそれぞれは、同一または異なりてそして水
素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の低級アルキル基である）であり、Ｒは、水素また
は基−Ｙ−Ｚ〔式中、Ｙは、単一結合または１〜２０個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖
でありそして場合によっては１〜４個の二重結合および
（または）三重結合を含有してもよくそしてＺは、水
素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フ
ェニル、２−または３−チエニル、２−または３−フラ
ニル、２−または３−ピロリルから選択された芳香族基
（芳香族基は置換されていないかまたは塩素、臭素、弗
素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、１〜４個の
炭素原子を有する１または２個の直鎖状または分枝鎖状
の低級アルキル基により置換されたアミノ、または１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコ
キシから選択された１または２個の置換分により置換さ
れている）、 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なり
そして水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルである）、 −ＣＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した意義を
有す）、 −ＣＯＲ6（式中、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）、 −ＣＮ、 −ＣＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は水素、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルまたはベン
ジルである）、または −ＸＲ10（式中、Ｘは酸素または硫黄でありそしてＲ10
は場合によっては１または２個の二重結合または三重結
合を含有していてもよい１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖である）〕であり、但
し、次の化合物は除外される：
ｐは０または１〜４であり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれ
は、水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ3は水素、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の低級アルコキシ基、アシル部分が２〜５個の
炭素原子を有するアシルオキシ基または基−(ＣＨ2)q−
ＮＲ8Ｒ9（式中、ｑは０または１〜４でありそしてＲ8
およびＲ9のそれぞれは、同一または異なりてそして水
素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の低級アルキル基である）であり、Ｒは、水素また
は基−Ｙ−Ｚ〔式中、Ｙは、単一結合または１〜２０個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖
でありそして場合によっては１〜４個の二重結合および
（または）三重結合を含有してもよくそしてＺは、水
素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フ
ェニル、２−または３−チエニル、２−または３−フラ
ニル、２−または３−ピロリルから選択された芳香族基
（芳香族基は置換されていないかまたは塩素、臭素、弗
素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、１〜４個の
炭素原子を有する１または２個の直鎖状または分枝鎖状
の低級アルキル基により置換されたアミノ、または１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコ
キシから選択された１または２個の置換分により置換さ
れている）、 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なり
そして水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキルである）、 −ＣＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した意義を
有す）、 −ＣＯＲ6（式中、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）、 −ＣＮ、 −ＣＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は水素、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルまたはベン
ジルである）、または −ＸＲ10（式中、Ｘは酸素または硫黄でありそしてＲ10
は場合によっては１または２個の二重結合または三重結
合を含有していてもよい１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖である）〕であり、但
し、次の化合物は除外される：
【００１９】(ａ) ｎが２でありそしてＲが、水素また
は基Ｙ−Ｚ（Ｙは単一結合でありそしてＺは−Ｃ(＝Ｏ)
ＮＲ4Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6である）である式Ｉの化
合物、および(ｂ) Ｒが水素である式IIIおよびIVの化合
物。
は基Ｙ−Ｚ（Ｙは単一結合でありそしてＺは−Ｃ(＝Ｏ)
ＮＲ4Ｒ5または−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ6である）である式Ｉの化
合物、および(ｂ) Ｒが水素である式IIIおよびIVの化合
物。
【００２０】式Ｉ、II、IIIまたはIVの化合物を含有す
る薬学的組成物、ならびに鎮痛剤としておよび認識力衰
微の治療に化合物を使用する方法もまた、本発明に包含
される。
る薬学的組成物、ならびに鎮痛剤としておよび認識力衰
微の治療に化合物を使用する方法もまた、本発明に包含
される。
【００２１】〔発明の詳細な説明〕一般式Ｉ、II、III
およびIVにより示される化合物において、種々な置換分
は、さらに次の通り説明される。１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状また分枝鎖状の低級アルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシルを包含する。
およびIVにより示される化合物において、種々な置換分
は、さらに次の通り説明される。１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状また分枝鎖状の低級アルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシルを包含する。
【００２２】１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキ
シ基の例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシ
である。
シ基の例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシ
である。
【００２３】１〜８個の炭素原子を有する飽和の直鎖状
または分枝鎖状の炭化水素鎖の例は、ｎ−オクチル、ｎ
−ヘプチルおよび上述した１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基のすべての例を
包含する。
または分枝鎖状の炭化水素鎖の例は、ｎ−オクチル、ｎ
−ヘプチルおよび上述した１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基のすべての例を
包含する。
【００２４】二重結合または三重結合である１〜３個の
不飽和を含有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水
素鎖の例は、エテニル、２,４−ペンタジエニル、１,４
−ペンタジエニル、２,４−ペンタジイニル、１,４−ペ
ンタジイニル、（ＥおよびＺ）２−ペンテン−４−イニ
ル、２−ペンチン−４−エニル、２−プロペニル、３−
ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニ
ル、２−エチル−３−ブテニル、４−ヘキセニル、エチ
ニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、
１−エチル−２−プロピニル、１−メチル−３−ブチニ
ル、３−ブチニルまたは４−ペンチニルである。３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例は、シクロ
プロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルである。
不飽和を含有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水
素鎖の例は、エテニル、２,４−ペンタジエニル、１,４
−ペンタジエニル、２,４−ペンタジイニル、１,４−ペ
ンタジイニル、（ＥおよびＺ）２−ペンテン−４−イニ
ル、２−ペンチン−４−エニル、２−プロペニル、３−
ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニ
ル、２−エチル−３−ブテニル、４−ヘキセニル、エチ
ニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、
１−エチル−２−プロピニル、１−メチル−３−ブチニ
ル、３−ブチニルまたは４−ペンチニルである。３〜６
個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例は、シクロ
プロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルである。
【００２５】式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物の薬学的
に許容し得る酸付加塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、サ
リチル酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスコルビ
ン酸塩、マレイン酸塩、アスパルギン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびエタンスルホン
酸塩、ヒドロキシメタン−およびヒドロキシエタンスル
ホン酸塩である〔例えば、“薬学的塩”、J. Pharm. Sc
i. ６６(１)：１〜１９（１９７７）を参照された
い〕。
に許容し得る酸付加塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、サ
リチル酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスコルビ
ン酸塩、マレイン酸塩、アスパルギン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびエタンスルホン
酸塩、ヒドロキシメタン−およびヒドロキシエタンスル
ホン酸塩である〔例えば、“薬学的塩”、J. Pharm. Sc
i. ６６(１)：１〜１９（１９７７）を参照された
い〕。
【００２６】本発明の好ましい化合物は、式ＩおよびII
Iの化合物であって、式Ｉの化合物がより好ましい。本
発明のもっとも好ましい化合物は、ｎが１である式Ｉの
化合物、すなわち、次式Ｖの化合物である。
Iの化合物であって、式Ｉの化合物がより好ましい。本
発明のもっとも好ましい化合物は、ｎが１である式Ｉの
化合物、すなわち、次式Ｖの化合物である。
【００２７】
【化６】 一般式Ｖにおいて、ＲおよびＲ3は、式Ｉ、II、IIIおよ
びIVに対して上述したと同じ意義を有す。Ｒ3が水素で
ありそしてＲが水素以外の基またはＹ−Ｚ（ＺはＮＲ4
Ｒ5である）である式Ｖの化合物が、より好ましい。
びIVに対して上述したと同じ意義を有す。Ｒ3が水素で
ありそしてＲが水素以外の基またはＹ−Ｚ（ＺはＮＲ4
Ｒ5である）である式Ｖの化合物が、より好ましい。
【００２８】ｎが２である式Ｉの化合物は、式VIで以下
に示すように記載できる。
に示すように記載できる。
【００２９】
【化７】 式中、ＲおよびＲ3は、上述した意義を有す。
【００３０】ｎが１である式IIの化合物は、式VIIで以
下に示すように記載できそしてｎが２である式IIの化合
物は式VIIIで以下に示すように記載できる。
下に示すように記載できそしてｎが２である式IIの化合
物は式VIIIで以下に示すように記載できる。
【００３１】
【化８】 式VIIおよびVIIIにおいて、Ｒ3、ＲおよびＲ1により示
される置換基は、式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて上述
した意義を有す。
される置換基は、式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて上述
した意義を有す。
【００３２】式IIIおよびIVの化合物において、＝ＮＯ
Ｒ基は、環の２−、３−または４−位に（式III）また
は環の３−または４−位（式IV）に結合している。
Ｒ基は、環の２−、３−または４−位に（式III）また
は環の３−または４−位（式IV）に結合している。
【００３３】上記式Ｉ〜VIIIにより示される本発明の新
規な化合物のほかに、本発明は新規な薬学的製剤を提供
する。
規な化合物のほかに、本発明は新規な薬学的製剤を提供
する。
【００３４】本発明は、薬学的に許容し得る担体と組み
合わせた上述したような化合物の鎮痛的に有効な量から
なる鎮痛剤として有用な薬学的組成物を提供する。他の
見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と
組み合わせた上述したような化合物の鎮痛的に有効な量
を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺
乳動物の苦痛を軽減する方法を提供する。
合わせた上述したような化合物の鎮痛的に有効な量から
なる鎮痛剤として有用な薬学的組成物を提供する。他の
見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と
組み合わせた上述したような化合物の鎮痛的に有効な量
を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺
乳動物の苦痛を軽減する方法を提供する。
【００３５】他の見地においては、本発明は、薬学的に
許容し得る担体と組み合わせた上述したような化合物の
コリン作動的に有効な量からなる老年期の認識力衰微の
症候を治療するための薬学的組成物を提供する。さらに
他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と組み合わせた上述したような化合物のコリン作動的
に有効な量を治療を必要とする患者に投与することから
なる減少した脳アセチルコリン生産または放出により特
徴づけられる初老にける老年期認識力衰微の症候の治療
方法を提供する。
許容し得る担体と組み合わせた上述したような化合物の
コリン作動的に有効な量からなる老年期の認識力衰微の
症候を治療するための薬学的組成物を提供する。さらに
他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と組み合わせた上述したような化合物のコリン作動的
に有効な量を治療を必要とする患者に投与することから
なる減少した脳アセチルコリン生産または放出により特
徴づけられる初老にける老年期認識力衰微の症候の治療
方法を提供する。
【００３６】本発明の化合物は、２種のＺおよびＥ異性
形態で存在することができる。本発明は、化合物のこれ
ら両者の形態ならびにＺおよびＥ形態の混合物を包含す
る。例えば、式IXおよびＸは、式Ｉの化合物のＺおよび
Ｅ形態を示す。さらに、炭素鎖中に二重結合がある化合
物において、オレフィンのＺおよびＥ形態が本発明に包
含される。
形態で存在することができる。本発明は、化合物のこれ
ら両者の形態ならびにＺおよびＥ形態の混合物を包含す
る。例えば、式IXおよびＸは、式Ｉの化合物のＺおよび
Ｅ形態を示す。さらに、炭素鎖中に二重結合がある化合
物において、オレフィンのＺおよびＥ形態が本発明に包
含される。
【００３７】
【化９】 式Ｉ、IIIおよびIVの化合物は、次式XI、XIIおよびXIII
のケトンを式ＮＨ2ＯＲ・ＨＣｌのアミンと反応させる
ことによって製造される。式中、ＲおよびＲ3は、以下
に示すような式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて定義した
意義を有す。
のケトンを式ＮＨ2ＯＲ・ＨＣｌのアミンと反応させる
ことによって製造される。式中、ＲおよびＲ3は、以下
に示すような式Ｉ、II、IIIおよびIVにおいて定義した
意義を有す。
【００３８】
【化１０】 上述した反応のそれぞれにおいて、典型的には、メタノ
ールを溶剤として使用しそして反応を室温で実施する。
ールを溶剤として使用しそして反応を室温で実施する。
【００３９】式IIの化合物は、当該技術において公知の
操作によって、例えば調節されたｐＨ条件下においてシ
アノ硼水素化ナトリウムによる処理によって、式Ｉの化
合物を還元することにより製造される。それ故に、式Ｉ
の化合物は、薬学的に有用であるのみでなく、この化合
物は、また、薬学的に有用な化合物を製造する出発物質
としても有用である。同様に、Ｒが水素である式Ｉの化
合物は、Ｒが基−Ｃ（＝Ｏ)Ｒ6である式Ｉの化合物を製
造するために使用することができる。
操作によって、例えば調節されたｐＨ条件下においてシ
アノ硼水素化ナトリウムによる処理によって、式Ｉの化
合物を還元することにより製造される。それ故に、式Ｉ
の化合物は、薬学的に有用であるのみでなく、この化合
物は、また、薬学的に有用な化合物を製造する出発物質
としても有用である。同様に、Ｒが水素である式Ｉの化
合物は、Ｒが基−Ｃ（＝Ｏ)Ｒ6である式Ｉの化合物を製
造するために使用することができる。
【００４０】塩は、遊離塩基形態の本発明の化合物を、
普通の方法で、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と
接触させることにより製造される。もし必要ならば、塩
形態を塩基で処理することによって遊離塩基形態を再生
することができる。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムのような塩
基の稀水溶液を、この目的に対して使用することができ
る。
普通の方法で、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と
接触させることにより製造される。もし必要ならば、塩
形態を塩基で処理することによって遊離塩基形態を再生
することができる。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムのような塩
基の稀水溶液を、この目的に対して使用することができ
る。
【００４１】遊離塩基形態の本発明の化合物は、融点お
よび極性溶剤中における溶解度のような物理的性質にお
いてそれぞれの塩とは異なっているけれども、塩は、本
発明の目的に対してはそれぞれの遊離酸または塩基形態
と均等である。
よび極性溶剤中における溶解度のような物理的性質にお
いてそれぞれの塩とは異なっているけれども、塩は、本
発明の目的に対してはそれぞれの遊離酸または塩基形態
と均等である。
【００４２】式XI、XIIおよびXIIIにより示される出発
物質は、当該技術において既知であるか、または、一般
に当該技術において知られている操作によって製造する
ことができる。例えばJ. Saunders等、J. Chem. Soc. C
hem. Comm. １９８８、１６１８およびR.J. Snowおよび
L.J. Street、Tet. Lett. １９８９、３０、５７９５を
参照されたい。また、ＮＨ2ＯＲにより示されるアミン
は、商業的に入手するか、または、一般に当該技術にお
いて知られている操作により製造することができる。
物質は、当該技術において既知であるか、または、一般
に当該技術において知られている操作によって製造する
ことができる。例えばJ. Saunders等、J. Chem. Soc. C
hem. Comm. １９８８、１６１８およびR.J. Snowおよび
L.J. Street、Tet. Lett. １９８９、３０、５７９５を
参照されたい。また、ＮＨ2ＯＲにより示されるアミン
は、商業的に入手するか、または、一般に当該技術にお
いて知られている操作により製造することができる。
【００４３】実施例１ １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オン、オキ
シム塩酸塩 １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オンを、J.
Chem. Soc., Chem. Comm. １９８８、１６１８に記載
されている操作により製造する。
シム塩酸塩 １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オンを、J.
Chem. Soc., Chem. Comm. １９８８、１６１８に記載
されている操作により製造する。
【００４４】１−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３
−オン（２ｇ、１８ミリモル）およびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１.２５ｇ、１８ミリモル）を、ＭｅＯＨ １
０m1に溶解しそして室温で１８時間撹拌する。反応混合
物を真空濃縮する。結晶性残留物をエタノールから再結
晶して、標記生成物２.０４ｇ（７０％）を得る。m.p．
２１１℃。
−オン（２ｇ、１８ミリモル）およびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１.２５ｇ、１８ミリモル）を、ＭｅＯＨ １
０m1に溶解しそして室温で１８時間撹拌する。反応混合
物を真空濃縮する。結晶性残留物をエタノールから再結
晶して、標記生成物２.０４ｇ（７０％）を得る。m.p．
２１１℃。
【００４５】 Ｃ6Ｈ11ＣｌＮ2Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ４４.３１ Ｈ ６.８２ Ｎ １７.２３ 実測値： Ｃ ４４.２５ Ｈ ６.６４ Ｎ １７.１８ 質量スペクトル：m／e １２６.１（遊離塩基に対するＭ
+）1 H NMR：δ(CDCl3) 0.87 (1H, m)、 1.31〜1.46 (1H,
m)、 2.39〜2.57 (5H, m)、 3.01〜3.21 (2H, m)、 10.15
(1H, s)、 10.58〜10.82 (1H, br s)。 13C NMR：δ（CDC
l3) 25.2、 40、 50.5、 54.5、 58.5、 153.5。
+）1 H NMR：δ(CDCl3) 0.87 (1H, m)、 1.31〜1.46 (1H,
m)、 2.39〜2.57 (5H, m)、 3.01〜3.21 (2H, m)、 10.15
(1H, s)、 10.58〜10.82 (1H, br s)。 13C NMR：δ（CDC
l3) 25.2、 40、 50.5、 54.5、 58.5、 153.5。
【００４６】実施例２ １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オン、Ｏ−
エチルオキシム塩酸塩 １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オン（２
ｇ、１８ミリモル）を、メタノール２５m1に溶解する。
エトキシアミン塩酸塩（１.７６ｇ、１８ミリモル）を
加えそして反応混合物を室温で18 1/2時間撹拌する。反
応混合物を真空濃縮して黄色の固体を得る。残留物を水
に溶解し、飽和水性炭酸カリウムで塩基性となしそして
ジクロロメタン（３×１５０m1）で抽出する。合した抽
出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空濃縮
して透明な黄色の液体を得る。この液体をジエチルエー
テルに溶解しそしてセライトを通して濾過する。この濾
液を、エーテル性塩化水素で処理して標記生成物２.５
ｇ（７５％）を得る。m.p. １５８〜１６０℃。
エチルオキシム塩酸塩 １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オン（２
ｇ、１８ミリモル）を、メタノール２５m1に溶解する。
エトキシアミン塩酸塩（１.７６ｇ、１８ミリモル）を
加えそして反応混合物を室温で18 1/2時間撹拌する。反
応混合物を真空濃縮して黄色の固体を得る。残留物を水
に溶解し、飽和水性炭酸カリウムで塩基性となしそして
ジクロロメタン（３×１５０m1）で抽出する。合した抽
出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空濃縮
して透明な黄色の液体を得る。この液体をジエチルエー
テルに溶解しそしてセライトを通して濾過する。この濾
液を、エーテル性塩化水素で処理して標記生成物２.５
ｇ（７５％）を得る。m.p. １５８〜１６０℃。
【００４７】 Ｃ8Ｈ15ＣｌＮ2Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ５０.３９ Ｈ ７.９３ Ｎ １４.６９ 実測値： Ｃ ４９.９６ Ｈ ７.７６ Ｎ １４.５６ 質量スペクトル：m／e １５４.１（遊離塩基に対するＭ
+）1 H NMR：δ(CDCl3) 1.20〜1.28 (3H, t)、 1.97〜2.05
(1H, m)、 240〜253 (1H, m)、 3.29〜3.42 (2H, m)、 3.5
2〜3.62 (2H, m)、 3.83〜3.95 (2H, m)、 4.06〜4.14 (2
H, q)、 4.20〜4.27 (1H, m)。 13C NMR：δ(CDCl3) 14.
4、 26.1、 40、 51.7、 55.8、 59.6、 70.3、 153.1。
+）1 H NMR：δ(CDCl3) 1.20〜1.28 (3H, t)、 1.97〜2.05
(1H, m)、 240〜253 (1H, m)、 3.29〜3.42 (2H, m)、 3.5
2〜3.62 (2H, m)、 3.83〜3.95 (2H, m)、 4.06〜4.14 (2
H, q)、 4.20〜4.27 (1H, m)。 13C NMR：δ(CDCl3) 14.
4、 26.1、 40、 51.7、 55.8、 59.6、 70.3、 153.1。
【００４８】実施例３ １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オン、Ｏ−
メチルオキシム塩酸塩 １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オン（１.
９ｇ、１７.１ミリモル）を、メタノール１０m1に溶解
する。メトキシアミン塩酸塩（１.４ｇ、１７.１ミリモ
ル）を加えそして反応混合物を室温で１８時間撹拌す
る。反応混合物を真空濃縮して白色の固体を得る。残留
物をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し
てシンおよびアンチ異性体の混合物として標記生成物
２.２７ｇ（７５％）を得る。m.p. ２１０〜２１１℃。
メチルオキシム塩酸塩 １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプト−３−オン（１.
９ｇ、１７.１ミリモル）を、メタノール１０m1に溶解
する。メトキシアミン塩酸塩（１.４ｇ、１７.１ミリモ
ル）を加えそして反応混合物を室温で１８時間撹拌す
る。反応混合物を真空濃縮して白色の固体を得る。残留
物をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し
てシンおよびアンチ異性体の混合物として標記生成物
２.２７ｇ（７５％）を得る。m.p. ２１０〜２１１℃。
【００４９】 Ｃ7Ｈ13ＣｌＮ2Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ４７.５９ Ｈ ７.４２ Ｎ １５.８６ 実測値： Ｃ ４７.４６ Ｈ ７.５４ Ｎ １５.８４ 質量スペクトル：m／e １４０.１（遊離塩基に対するＭ
+）1 H NMR：δ（CDCl3) 1.99 (1H, m)、 2.36〜2.52 (1H,
m)、 3.37〜3.65 (4H, m)、 3.86、 3.88 (3H, 2s) (3H,
s)、 3.89〜4.00 (2H, m)、 4.21〜4.29 (1H, m)。 13 C NMR：δ(CDCl3) 25、 26、 37.2、 40、 51.5、 51.7、 5
5.7、 56.5、 59.0、 59.6、62.3、 153、 153.5。
+）1 H NMR：δ（CDCl3) 1.99 (1H, m)、 2.36〜2.52 (1H,
m)、 3.37〜3.65 (4H, m)、 3.86、 3.88 (3H, 2s) (3H,
s)、 3.89〜4.00 (2H, m)、 4.21〜4.29 (1H, m)。 13 C NMR：δ(CDCl3) 25、 26、 37.2、 40、 51.5、 51.7、 5
5.7、 56.5、 59.0、 59.6、62.3、 153、 153.5。
【００５０】上記操作を利用して表１〜表５に示した生
成物を合成する。
成物を合成する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
【表５】
【００５６】実施例３７ １−アザビシクロ〔２.２.１〕オクタン−３−オン、Ｏ
−メチルオキシム メタノール（２５０m1）中のケトアミン・ＨＣｌ（５.
５６ｇ、０.０３モル）、３−キヌクリジノン（２.５１
ｇ、０.０３モル）および炭酸カリウム（１１.０ｇ、
０.０８モル）の混合物を、２時間還流する。減圧下で
メタノールを除去した後、溶液を水に懸濁させそしてエ
チルエーテル（３×１２５m1）で抽出し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濾過し次に濃縮してシンおよびアンチ異性体
の混合物を得る。蓚酸塩をこの油から形成する。m.p.
１２５〜１２８℃。
−メチルオキシム メタノール（２５０m1）中のケトアミン・ＨＣｌ（５.
５６ｇ、０.０３モル）、３−キヌクリジノン（２.５１
ｇ、０.０３モル）および炭酸カリウム（１１.０ｇ、
０.０８モル）の混合物を、２時間還流する。減圧下で
メタノールを除去した後、溶液を水に懸濁させそしてエ
チルエーテル（３×１２５m1）で抽出し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濾過し次に濃縮してシンおよびアンチ異性体
の混合物を得る。蓚酸塩をこの油から形成する。m.p.
１２５〜１２８℃。
【００５７】NMR：δ(CDCl3) 9.01 (br s, 2H)、 4.03
(s, 1H)、 3.89 (s, 1H)、 3.80、 3.79(two s, 3H)、 3.27
〜3.12 (br m, 5H)、 2.10〜1.79 (br m, 4H)。 13C NM
R：δ 164.7、 155.1、 154.6、 61.4、 59.4、 50.7、 50.1、
45.6、 45.5、 26.7、 22.5、 22.1、 21.4、 21.2。IR (cm
-1) 2361、 1748、 1693、 1652、 1463、 1403、 1320、 122
1、1103、 1048、 861、 832、 785、 721、 670。
(s, 1H)、 3.89 (s, 1H)、 3.80、 3.79(two s, 3H)、 3.27
〜3.12 (br m, 5H)、 2.10〜1.79 (br m, 4H)。 13C NM
R：δ 164.7、 155.1、 154.6、 61.4、 59.4、 50.7、 50.1、
45.6、 45.5、 26.7、 22.5、 22.1、 21.4、 21.2。IR (cm
-1) 2361、 1748、 1693、 1652、 1463、 1403、 1320、 122
1、1103、 1048、 861、 832、 785、 721、 670。
【００５８】 質量スペクトル:154、137、123、108、97、82、67、55 Ｃ8Ｈ14Ｎ2Ｏ・１.２５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する分析値： 計算値： Ｃ ４７.２８ Ｈ ６.２３ Ｎ １０.５０ 実測値： Ｃ ４７.５７ Ｈ ６.３２ Ｎ １０.２７
【００５９】実施例３８ (Ｅ)−および(Ｚ)−１−アザビシクロ〔２.２.２〕オク
タン−３−オン、Ｏ−（２−プロピニル）オキシム ３−キヌクリジノン（１.５ｇ、１２ミリモル）および
２−プロピニル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.２９
ｇ、１２ミリモル）を、メタノール２０m1に溶解しそし
て室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発して
暗褐色の半−固体を得る。粗製の半−固体を水性Ｋ2Ｃ
Ｏ3で塩基性となしそしてクロロホルムで抽出する。こ
のクロロホルム抽出液を蒸発してＥ−およびＺ−異性体
の混合物として粗製のオキシムを得る。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン−アセトン−メタノ
ール（１５０：１０：５））による異性体の分離によっ
て、それぞれ異性体Ａ １.０ｇ（m.p. ８１〜８３℃）
および異性体Ｂ ０.４２ｇ（m.p. １００〜１０１℃）
を得る。
タン−３−オン、Ｏ−（２−プロピニル）オキシム ３−キヌクリジノン（１.５ｇ、１２ミリモル）および
２−プロピニル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.２９
ｇ、１２ミリモル）を、メタノール２０m1に溶解しそし
て室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発して
暗褐色の半−固体を得る。粗製の半−固体を水性Ｋ2Ｃ
Ｏ3で塩基性となしそしてクロロホルムで抽出する。こ
のクロロホルム抽出液を蒸発してＥ−およびＺ−異性体
の混合物として粗製のオキシムを得る。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン−アセトン−メタノ
ール（１５０：１０：５））による異性体の分離によっ
て、それぞれ異性体Ａ １.０ｇ（m.p. ８１〜８３℃）
および異性体Ｂ ０.４２ｇ（m.p. １００〜１０１℃）
を得る。
【００６０】異性体Ａ： Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６７.３９ Ｈ ７.９２ Ｎ １５.７２ 実測値： Ｃ ６７.２６ Ｈ ７.９４ Ｎ １５.５９ 質量スペクトル：m／e １７８1 H NMR：δ(CDCl3) 1.7〜1.85 (4H, m)、 2.40〜2.55 (1
H, m)、 2.58〜2.65 (1H, m)、 2.75〜3.05 (4H, m)、 3.6
3 (＠H, s)、 4.62 (2H, s)。 13C NMR：δ(CDCl 3) 26.3、
28.6、47.2、 52.3、 60.9、 74.2、 81.0、 166.0。
H, m)、 2.58〜2.65 (1H, m)、 2.75〜3.05 (4H, m)、 3.6
3 (＠H, s)、 4.62 (2H, s)。 13C NMR：δ(CDCl 3) 26.3、
28.6、47.2、 52.3、 60.9、 74.2、 81.0、 166.0。
【００６１】異性体Ｂ： Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６７.３９ Ｈ ７.９２ Ｎ １５.７２ 実測値： Ｃ ６６.９５ Ｈ ８.０２ Ｎ １５.５９ 質量スペクトル：m／e １７８1 H NMR：δ(CDCl3) 1.6〜1.8 (4H, m)、 2.45〜2.50 (1
H, m)、 2.78〜3.0 (4H,m)、 3.35〜3.44 (1H, m)、 3.45
(2H, s)、 4.6 (2H, s)。 13C NMR：δ(CDCl3) 23.5、 24.
8、 47.2、 53.6、 60.8、 70.1、 81.0、 165.0。
H, m)、 2.78〜3.0 (4H,m)、 3.35〜3.44 (1H, m)、 3.45
(2H, s)、 4.6 (2H, s)。 13C NMR：δ(CDCl3) 23.5、 24.
8、 47.2、 53.6、 60.8、 70.1、 81.0、 165.0。
【００６２】実施例３９ ４−ピペリジノンＯ−メチルエキシム塩酸塩 ４−ピペリジノン塩酸塩一水和物（５ｇ、３２.５ミリ
モル）、メトキシアミン塩酸塩（４.１８ｇ、５０ミリ
モル）および炭酸カリウム（１３.８２ｇ、１００ミリ
モル）を、エタノール１００m1中にとりそして室温で１
６時間撹拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発
して白色の固体を得る。この粗製の固体を水に溶解し、
固体の炭酸カリウムで塩基性にしそしてジクロロメタン
（３×１００m1）で抽出する。合した抽出液を無水の硫
酸ナトリウム上で乾燥し次に真空蒸発して透明な無色の
液体を得る。これを、エーテル性塩化水素による処理に
よってその塩酸塩に変換して標記化合物２３３ｇを得
る。m.p. １４０〜１４１℃。
モル）、メトキシアミン塩酸塩（４.１８ｇ、５０ミリ
モル）および炭酸カリウム（１３.８２ｇ、１００ミリ
モル）を、エタノール１００m1中にとりそして室温で１
６時間撹拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発
して白色の固体を得る。この粗製の固体を水に溶解し、
固体の炭酸カリウムで塩基性にしそしてジクロロメタン
（３×１００m1）で抽出する。合した抽出液を無水の硫
酸ナトリウム上で乾燥し次に真空蒸発して透明な無色の
液体を得る。これを、エーテル性塩化水素による処理に
よってその塩酸塩に変換して標記化合物２３３ｇを得
る。m.p. １４０〜１４１℃。
【００６３】 Ｃ6Ｈ12Ｎ2Ｏ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値： Ｃ ４３.７７ Ｈ ７.９６ Ｎ １７.０２ 実測値： Ｃ ４３.７８ Ｈ ７.９６ Ｎ １７.０８1 H NMR：δ(CDCl3) 2.68〜2.73 (t, 2H)、 2.92〜2.97
(t, 2H)、 3.27〜3.34 (m, 4H)、 3.84 (s, 3H)、 9.93 (b
r.s, 1H)。 13C NMR：δ (CDCl3) 21.76、 28.05、42.92、
44.29、 61.61、 150.07。
(t, 2H)、 3.27〜3.34 (m, 4H)、 3.84 (s, 3H)、 9.93 (b
r.s, 1H)。 13C NMR：δ (CDCl3) 21.76、 28.05、42.92、
44.29、 61.61、 150.07。
【００６４】質量スペクトル：m／e １２８.０８（遊離
塩基に対するＭ+）
塩基に対するＭ+）
【００６５】実施例４０ １−メチル−４−ピペリジノンＯ−メチルオキシム塩酸
塩 １−メチル−４−ピペリドン（５ｇ、４４.２ミリモ
ル）およびメトキシアミン塩酸塩（３.６９ｇ、４４.２
ミリモル）を、メタノール２５m1中にとりそして室温で
２日撹拌する。この反応混合物を真空蒸発して固体の残
留物を得る。この残留物を水に溶解し、固体の炭酸カリ
ウムで塩基性となしそしてジクロロメタン（３×１００
m1）で抽出する。合した抽出液を、無水の硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして蒸発して透明な黄色の液体を得、こ
れを、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（９
５：５）を使用してシリカゲル上で精製して所望の生成
物２.５５ｇを得る。エーテル性塩化水素で処理して塩
酸塩２.９９ｇを得る。m.p. １４５〜１４７℃。
塩 １−メチル−４−ピペリドン（５ｇ、４４.２ミリモ
ル）およびメトキシアミン塩酸塩（３.６９ｇ、４４.２
ミリモル）を、メタノール２５m1中にとりそして室温で
２日撹拌する。この反応混合物を真空蒸発して固体の残
留物を得る。この残留物を水に溶解し、固体の炭酸カリ
ウムで塩基性となしそしてジクロロメタン（３×１００
m1）で抽出する。合した抽出液を、無水の硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しそして蒸発して透明な黄色の液体を得、こ
れを、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（９
５：５）を使用してシリカゲル上で精製して所望の生成
物２.５５ｇを得る。エーテル性塩化水素で処理して塩
酸塩２.９９ｇを得る。m.p. １４５〜１４７℃。
【００６６】 Ｃ7Ｈ14Ｎ2Ｏ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値： Ｃ ４７.０６ Ｈ ８.４６ Ｎ １５.６８ 実測値： Ｃ ４６.９４ Ｈ ８.４１ Ｎ １５.６０1 H NMR：δ(CDCl3) 2.53〜2.58 (m, 1H)、 2.69〜3.20
(m, 4H)、 2.87〜2.89 (d, 3H)、 3.36〜3.49 (m, 1H)、
3.55〜3.76 (m, 2H)、 3.84 (s, 3H)、 12.90 (br.s, 1
H)。 13C NMR：δ (CDCl3) 21.97、 28.25、 43.46、 53.0
9、 54.36、 61.64、146.17。
(m, 4H)、 2.87〜2.89 (d, 3H)、 3.36〜3.49 (m, 1H)、
3.55〜3.76 (m, 2H)、 3.84 (s, 3H)、 12.90 (br.s, 1
H)。 13C NMR：δ (CDCl3) 21.97、 28.25、 43.46、 53.0
9、 54.36、 61.64、146.17。
【００６７】質量スペクトル：m／e １４２.１７（遊離
塩基に対するＭ+）
塩基に対するＭ+）
【００６８】実施例４１ Ｚ−(±)−１−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３
−オンＯ−２−プロペニルオキシムオキザレートおよび
Ｅ−(±)−１−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３
−オンＯ−２−プロペニルオキシムオキザレート １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−オン（２
ｇ、１８ミリモル）およびＯ−アリルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩水和物（１.９７ｇ、１８ミリモル）を、メタ
ノール２５m1に溶解しそして室温で１８時間撹拌する。
反応混合物を真空蒸発して粘稠な油を得る。この粗製油
を水５０m1に溶解し、炭酸カリウムの飽和溶液で塩基性
となし次にエーテル（３×１００m1）で抽出する。合し
た抽出液を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し次に蒸発
して透明な黄色の液体を得、これを、溶離剤としてジク
ロロメタン−メタノール（１０：１）を使用してシリカ
ゲル上で精製する。小なる極性異性体である異性体Ａを
単離しそしてオキザレート塩に変換して標記生成物１.
３６５ｇを得る。m.p. １３０〜１３２℃。
−オンＯ−２−プロペニルオキシムオキザレートおよび
Ｅ−(±)−１−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３
−オンＯ−２−プロペニルオキシムオキザレート １−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−オン（２
ｇ、１８ミリモル）およびＯ−アリルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩水和物（１.９７ｇ、１８ミリモル）を、メタ
ノール２５m1に溶解しそして室温で１８時間撹拌する。
反応混合物を真空蒸発して粘稠な油を得る。この粗製油
を水５０m1に溶解し、炭酸カリウムの飽和溶液で塩基性
となし次にエーテル（３×１００m1）で抽出する。合し
た抽出液を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し次に蒸発
して透明な黄色の液体を得、これを、溶離剤としてジク
ロロメタン−メタノール（１０：１）を使用してシリカ
ゲル上で精製する。小なる極性異性体である異性体Ａを
単離しそしてオキザレート塩に変換して標記生成物１.
３６５ｇを得る。m.p. １３０〜１３２℃。
【００６９】 Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する分析値： 計算値： Ｃ ５１.５５ Ｈ ６.２９ Ｎ １０.９３ 実測値： Ｃ ５１.５２ Ｈ ６.３７ Ｎ １０.８８1 H NMR：δ(DMSO) 12.0 (br.s, 2H)、 5.86〜6.02 (m, 1
H)、 5.17〜5.31 (m, 2H)、 4.5〜4.52 (d, 2H)、 3.85〜
4.06 (q, 2H)、 3.16〜3.42 (m, 5H)、 2.14〜2.27 (m, 1
H)、 1.70〜1.75 (m, 1H)。
H)、 5.17〜5.31 (m, 2H)、 4.5〜4.52 (d, 2H)、 3.85〜
4.06 (q, 2H)、 3.16〜3.42 (m, 5H)、 2.14〜2.27 (m, 1
H)、 1.70〜1.75 (m, 1H)。
【００７０】質量スペクトル：m／e １６６.１（遊離塩
基に対するＭ+） より大なる極性異性体である異性体Ｂをオキザレート塩
に変換して標記化合物０.８２９ｇを得る。m.p. １０２
〜１０４℃。
基に対するＭ+） より大なる極性異性体である異性体Ｂをオキザレート塩
に変換して標記化合物０.８２９ｇを得る。m.p. １０２
〜１０４℃。
【００７１】 Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する分析値： 計算値： Ｃ ５１.５５ Ｈ ６.２９ Ｎ １０.９３ 実測値： Ｃ ５１.０２ Ｈ ６.２２ Ｎ １０.６３1 H NMR：δ(DMSO) 11.2 (br.s, 2H)、 5.88〜6.04 (m, 1
H)、 5.17〜5.33 (m, 2H)、 4.50〜4.55 (d, 2H)、 3.73〜
4.00 (m, 3H)、 3.11〜3.42 (m, 4H)、 2.08〜2.21 (m, 1
H)、 1.62〜1.66 (m, 1H)。
H)、 5.17〜5.33 (m, 2H)、 4.50〜4.55 (d, 2H)、 3.73〜
4.00 (m, 3H)、 3.11〜3.42 (m, 4H)、 2.08〜2.21 (m, 1
H)、 1.62〜1.66 (m, 1H)。
【００７２】質量スペクトル：m／e １６６.１（遊離塩
基に対するＭ+） 上記操作を利用して、次のＥおよびＺ異性体を合成す
る。
基に対するＭ+） 上記操作を利用して、次のＥおよびＺ異性体を合成す
る。
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】
【表９】
【００７７】実施例６６ Ｎ−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
３−オンメチルオキシム塩酸塩 メタノール中のメトキシアミン塩酸塩（４.１８ｇ、０.
０５モル）の溶液を、氷浴で冷却しながら、メタノール
中のＮ−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタ
ン−３−オン（商業的に入手できる）（６.９６ｇ、０.
０５モル）の急速に撹拌せる溶液に加える。反応混合物
を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌しそして次に溶
剤を除去する。得られた固体の残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と
濃Ｋ2ＣＯ3水溶液との間に分配する。有機層を乾燥（Ｋ
2ＣＯ3）しそして濃縮して油を得る。この油をエーテル
に溶解しそしてエーテル性−ＨＣｌで処理する。得られ
た白色の固体の沈殿を濾過により分離しそしてイソプロ
パノール−イソプロピルエーテルから再結晶して白色の
固体としてオキシム塩酸塩４.８８ｇ（４５％）を得
る。１９７℃〜２００℃で褐色に変化しそして２１７〜
２２０℃で融解（分解）する。
３−オンメチルオキシム塩酸塩 メタノール中のメトキシアミン塩酸塩（４.１８ｇ、０.
０５モル）の溶液を、氷浴で冷却しながら、メタノール
中のＮ−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタ
ン−３−オン（商業的に入手できる）（６.９６ｇ、０.
０５モル）の急速に撹拌せる溶液に加える。反応混合物
を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌しそして次に溶
剤を除去する。得られた固体の残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と
濃Ｋ2ＣＯ3水溶液との間に分配する。有機層を乾燥（Ｋ
2ＣＯ3）しそして濃縮して油を得る。この油をエーテル
に溶解しそしてエーテル性−ＨＣｌで処理する。得られ
た白色の固体の沈殿を濾過により分離しそしてイソプロ
パノール−イソプロピルエーテルから再結晶して白色の
固体としてオキシム塩酸塩４.８８ｇ（４５％）を得
る。１９７℃〜２００℃で褐色に変化しそして２１７〜
２２０℃で融解（分解）する。
【００７８】1H NMR (D2O) δ 4.710 (s, 4H)、 4.013〜
3.939 (bd 1H)、 3.765 (s, 3H)、 3.259〜3.194 (bd, 1
H)、 2.745 (s, 3H)、 2.476〜2.232 (m, 3H)、 1.909〜1.
722 (m, 1H); 13C NMR (D2O) δ 154.411、 66.306、 65.
520、 64.257、 41.756、 38.930、 33.925、 27.461、 26.65
7; MS, m／e（相対強度）182 (0.15)、 170 (8)、 169 (7
1)、 168 (64)、 167 (9)、 153 (2)、 138 (13)、 137 (9
7)、 136(4)、 122 (7)、 109 (7)、 108 (11)、 98 (3)、 97
(16)、 96 (71)、 95 (12)、 94 (26)、 93 (3)、 88(4)、 8
7 (72)、 85 (2)、 92 (100)、 81 (24)、 80 (7)。
3.939 (bd 1H)、 3.765 (s, 3H)、 3.259〜3.194 (bd, 1
H)、 2.745 (s, 3H)、 2.476〜2.232 (m, 3H)、 1.909〜1.
722 (m, 1H); 13C NMR (D2O) δ 154.411、 66.306、 65.
520、 64.257、 41.756、 38.930、 33.925、 27.461、 26.65
7; MS, m／e（相対強度）182 (0.15)、 170 (8)、 169 (7
1)、 168 (64)、 167 (9)、 153 (2)、 138 (13)、 137 (9
7)、 136(4)、 122 (7)、 109 (7)、 108 (11)、 98 (3)、 97
(16)、 96 (71)、 95 (12)、 94 (26)、 93 (3)、 88(4)、 8
7 (72)、 85 (2)、 92 (100)、 81 (24)、 80 (7)。
【００７９】 Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値： Ｃ ５２.８０ Ｈ ８.３７ Ｎ １３.６９ 実測値： Ｃ ５２.８７ Ｈ ８.３１ Ｎ １３.４５
【００８０】実施例６７ Ｎ−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
３−オンメチルオキシム塩酸塩 この化合物の製造は、以下に記載するフローチャートに
示される。
３−オンメチルオキシム塩酸塩 この化合物の製造は、以下に記載するフローチャートに
示される。
【００８１】
【化１１】
【００８２】(ａ) エチル１,３,５−シクロヘプタトリ
エン−１−カルボキシレート(２)の製造 エチルジアゾアセテート（４３.４ｇ、０.３８モル）
を、ベンゼン（５９４.３２ｇ、７.６１モル）およびテ
トラキス（パーフルオロベンゾエート）ジロジウム(II)
（０.８４ｇ、０.０１６モル）の混合物に７時間にわた
って徐々に（注入ポンプ）加える。室温で１６時間撹拌
した後に、溶剤を除去しそして油状残留物を真空蒸留し
てエチル１,３,５−シクロヘプタトリエン−１−カルボ
キシレート５０.４４ｇ（８１％）を得る。ｂｐ ９０〜
９６℃（２.４〜３.０mmHg）。1HNMR (CDCl3) δ 6.6
(m, 2H)、 6.2 (m, 2H)、 5.3 (m, 2H)、 4.2 (q, 2H OCH2
CH3)、 2.5 (t, 1H)、 1.3 (t, 3H CH2CH3)。
エン−１−カルボキシレート(２)の製造 エチルジアゾアセテート（４３.４ｇ、０.３８モル）
を、ベンゼン（５９４.３２ｇ、７.６１モル）およびテ
トラキス（パーフルオロベンゾエート）ジロジウム(II)
（０.８４ｇ、０.０１６モル）の混合物に７時間にわた
って徐々に（注入ポンプ）加える。室温で１６時間撹拌
した後に、溶剤を除去しそして油状残留物を真空蒸留し
てエチル１,３,５−シクロヘプタトリエン−１−カルボ
キシレート５０.４４ｇ（８１％）を得る。ｂｐ ９０〜
９６℃（２.４〜３.０mmHg）。1HNMR (CDCl3) δ 6.6
(m, 2H)、 6.2 (m, 2H)、 5.3 (m, 2H)、 4.2 (q, 2H OCH2
CH3)、 2.5 (t, 1H)、 1.3 (t, 3H CH2CH3)。
【００８３】(ｂ) Ｎ−メチルエチル８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート
(３)の製造 ＭｅＯＨ（６０m1）中のエチル１,３,５−シクロヘプタ
トリエン−１−カルボキシレート（２１.７２ｇ、０.０
７７モル）、メチルアミン（２３.１３ｇ、０.７４モ
ル）およびＮａＯＨ（３.１ｇ、０.０７８モル）の混合
物を、１２５℃で２６時間オートクレーブ処理する。反
応混合物を濾過しそして濾液を濃縮して油を得る。この
油をＭｅＯＨ（４００m1）に溶解しそしてＨＣｌガスで
飽和する。濃硫酸（８m1）を加えそして混合物を１２時
間還流する。ＭｅＯＨの蒸発後に得られた油状残留物を
水性濃Ｎａ2ＣＯ3とＥＴ2Ｏとの間に分配する。エーテ
ル層を蒸発して褐色の油を得る。ＩＲ（ニート）1720(C
OOCH3)；1H (CDCl3) δ 6.8(bt, 1H)、 3.7 (s, 3H OC
H3)、 2.35 (s, 3H NCH3)、 3.4〜2.4 (m, 3H)、 2.3〜1.4
(m, 6H)。
〔３.２.１〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート
(３)の製造 ＭｅＯＨ（６０m1）中のエチル１,３,５−シクロヘプタ
トリエン−１−カルボキシレート（２１.７２ｇ、０.０
７７モル）、メチルアミン（２３.１３ｇ、０.７４モ
ル）およびＮａＯＨ（３.１ｇ、０.０７８モル）の混合
物を、１２５℃で２６時間オートクレーブ処理する。反
応混合物を濾過しそして濾液を濃縮して油を得る。この
油をＭｅＯＨ（４００m1）に溶解しそしてＨＣｌガスで
飽和する。濃硫酸（８m1）を加えそして混合物を１２時
間還流する。ＭｅＯＨの蒸発後に得られた油状残留物を
水性濃Ｎａ2ＣＯ3とＥＴ2Ｏとの間に分配する。エーテ
ル層を蒸発して褐色の油を得る。ＩＲ（ニート）1720(C
OOCH3)；1H (CDCl3) δ 6.8(bt, 1H)、 3.7 (s, 3H OC
H3)、 2.35 (s, 3H NCH3)、 3.4〜2.4 (m, 3H)、 2.3〜1.4
(m, 6H)。
【００８４】(ｃ) Ｎ−メチル−２−アセチル−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクト−２−エン(４)の製造 −１００℃に冷却したＴＨＦ（７０m1）中のエチルトロ
プ−２−エン−２−カルボキシレート（３.４３ｇ、０.
０１９モル）およびＭｅ3ＳｉＣｌ（１０.３２ｇ、０.
０９５モル）の混合物に、ＭｅＬｉ（１.４Ｍ、１７.０
７m1、０.０２３９モル）を滴加する。室温に加温した
後、反応混合物を１６時間撹拌する。過剰のＭｅ3Ｓｉ
ＣｌおよびＴＨＦを蒸発除去しそして得られた残留物を
ＥｔＯＨ（６m1）次いで水（６m1）とともに撹拌する。
混合物を、次に、酸性（６Ｎ ＨＣｌ）にしそしてエー
テルで抽出する。水性層を塩基性（固体のＫ2ＣＯ3）に
しそしてクロロホルムで抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し次
に濃縮して油として２−アセチルトロプ−２−エン３.
１４ｇ（８１％）を得る。1H NMR (CDCl3) δ 6.7 (bt,
1H)、 2.3 (s, NCH3)、 2.2 (s, C(≡O)CH3)。
ザビシクロ〔３.２.１〕オクト−２−エン(４)の製造 −１００℃に冷却したＴＨＦ（７０m1）中のエチルトロ
プ−２−エン−２−カルボキシレート（３.４３ｇ、０.
０１９モル）およびＭｅ3ＳｉＣｌ（１０.３２ｇ、０.
０９５モル）の混合物に、ＭｅＬｉ（１.４Ｍ、１７.０
７m1、０.０２３９モル）を滴加する。室温に加温した
後、反応混合物を１６時間撹拌する。過剰のＭｅ3Ｓｉ
ＣｌおよびＴＨＦを蒸発除去しそして得られた残留物を
ＥｔＯＨ（６m1）次いで水（６m1）とともに撹拌する。
混合物を、次に、酸性（６Ｎ ＨＣｌ）にしそしてエー
テルで抽出する。水性層を塩基性（固体のＫ2ＣＯ3）に
しそしてクロロホルムで抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し次
に濃縮して油として２−アセチルトロプ−２−エン３.
１４ｇ（８１％）を得る。1H NMR (CDCl3) δ 6.7 (bt,
1H)、 2.3 (s, NCH3)、 2.2 (s, C(≡O)CH3)。
【００８５】(ｄ) 化合物(４)の接触還元（Ｈ2／Ｒａ
Ｎｉ）によりＮ−メチル−２−アセチル−８−アザビシ
クロ〔３.２.１〕オクタン〔化合物(５)〕を得そして次
に当該技術において知られている操作〔J. Org. Chem.
５５, ５０２５ (１９９０）を参照されたい〕によって
Ｎ−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
２−オン〔化合物(７)〕に変換する。化合物(６)におい
て、ＴＢＤＭＳＯは、試験ブチルジメチルシリルオキシ
を示す。ケトン〔化合物(７)〕は、一般に実施例６６に
上述したようにしてメチルオキシムに変換する。
Ｎｉ）によりＮ−メチル−２−アセチル−８−アザビシ
クロ〔３.２.１〕オクタン〔化合物(５)〕を得そして次
に当該技術において知られている操作〔J. Org. Chem.
５５, ５０２５ (１９９０）を参照されたい〕によって
Ｎ−メチル−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
２−オン〔化合物(７)〕に変換する。化合物(６)におい
て、ＴＢＤＭＳＯは、試験ブチルジメチルシリルオキシ
を示す。ケトン〔化合物(７)〕は、一般に実施例６６に
上述したようにしてメチルオキシムに変換する。
【００８６】同様に、Ｎ−メチル−２−アセチル−８−
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン〔化合物(５)〕の代
りにＮ−メチル−２−アセチル−９−アザビシクロ
〔４.２.１〕ノナン〔この化合物は、商業的に入手でき
る２−アセチル−９−〕アザビシクロ〔４.２.１〕ノン
−２−エンから製造することができる〕を使用して、Ｎ
−メチル−８−アザビシクロ〔４.２.１〕ノナン−２−
オンメチルオキシムが得られる。
アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン〔化合物(５)〕の代
りにＮ−メチル−２−アセチル−９−アザビシクロ
〔４.２.１〕ノナン〔この化合物は、商業的に入手でき
る２−アセチル−９−〕アザビシクロ〔４.２.１〕ノン
−２−エンから製造することができる〕を使用して、Ｎ
−メチル−８−アザビシクロ〔４.２.１〕ノナン−２−
オンメチルオキシムが得られる。
【００８７】本発明の化合物は、中枢的に作用するムス
カリン剤であり、そして、したがって、ヒトを包含する
哺乳動物における苦痛を治療する鎮痛剤として、睡眠助
剤としておよび老年期痴呆、アルツハイマー病、ハンチ
ングトン舞踏病、晩発性運動異常症、運動過剰症、躁病
または減少した脳アセチルコリン生産または放出により
特徴づけられる脳機能不全の同様な病気の症候を治療す
る治療剤として有用である。
カリン剤であり、そして、したがって、ヒトを包含する
哺乳動物における苦痛を治療する鎮痛剤として、睡眠助
剤としておよび老年期痴呆、アルツハイマー病、ハンチ
ングトン舞踏病、晩発性運動異常症、運動過剰症、躁病
または減少した脳アセチルコリン生産または放出により
特徴づけられる脳機能不全の同様な病気の症候を治療す
る治療剤として有用である。
【００８８】本発明の化合物の生物学的活性度を、多数
の試験を使用して評価した。中枢ムスカリン結合部位ア
ゴニストおよびアンタゴニストとしての本発明の化合物
の活性度を測定した。Mark Watson等によりJ. Pharmaco
l. and Exp. Ther., ２３７(２)：４１１（１９８６）
に詳細に記載されているＲＱＮＢスクリーニング検査に
おいて、ラットの脳皮質組織を、既知のムスカリン結合
部位アンタゴニストである放射線標識したキヌクリジニ
ルベンジレートで処理する。次に、このムスカリンアン
タゴニストの結合の５０％を阻害するのに必要な試験化
合物の濃度を測定した。
の試験を使用して評価した。中枢ムスカリン結合部位ア
ゴニストおよびアンタゴニストとしての本発明の化合物
の活性度を測定した。Mark Watson等によりJ. Pharmaco
l. and Exp. Ther., ２３７(２)：４１１（１９８６）
に詳細に記載されているＲＱＮＢスクリーニング検査に
おいて、ラットの脳皮質組織を、既知のムスカリン結合
部位アンタゴニストである放射線標識したキヌクリジニ
ルベンジレートで処理する。次に、このムスカリンアン
タゴニストの結合の５０％を阻害するのに必要な試験化
合物の濃度を測定した。
【００８９】同様に、T.W. Vickeroy等によって２２９
(３)：７４７（１９８４）に詳細に記載されているＲＣ
ＭＯスクリーニング検査において、ラットの脳皮質組織
を、既知のムスカリン結合部位アゴニストである放射線
標識したシス−メチルジオキソランで処理する。次に、
このムスカリンアゴニストの結合の５０％を阻害するの
に必要な試験化合物の濃度を測定した。これらの値は、
表１０にＩＣ50濃度として記録される通りであってそし
て本発明の化合物が有意なムスカリン活性度を有してい
ることを証明する。
(３)：７４７（１９８４）に詳細に記載されているＲＣ
ＭＯスクリーニング検査において、ラットの脳皮質組織
を、既知のムスカリン結合部位アゴニストである放射線
標識したシス−メチルジオキソランで処理する。次に、
このムスカリンアゴニストの結合の５０％を阻害するの
に必要な試験化合物の濃度を測定した。これらの値は、
表１０にＩＣ50濃度として記録される通りであってそし
て本発明の化合物が有意なムスカリン活性度を有してい
ることを証明する。
【００９０】
【表１０】
【００９１】苦痛を治療するまたは脳機能不全を治療す
る治療剤としての治療的使用において、本発明の薬学的
方法に使用される化合物は、１日当り０.０７〜７００m
gの投与量で患者に投与される。体重約７０kgの正常の
成人に対して、これは１日につき体重１kg当り０.０１
〜１００mgの投与量に相当する。しかしながら、使用さ
れる具体的な投与量は、患者の必要性、治療される病気
の程度および使用される化合物の活性度に依存する。特
定の患者に対する最適の投与量は、当該技術における熟
練の範囲にある。
る治療剤としての治療的使用において、本発明の薬学的
方法に使用される化合物は、１日当り０.０７〜７００m
gの投与量で患者に投与される。体重約７０kgの正常の
成人に対して、これは１日につき体重１kg当り０.０１
〜１００mgの投与量に相当する。しかしながら、使用さ
れる具体的な投与量は、患者の必要性、治療される病気
の程度および使用される化合物の活性度に依存する。特
定の患者に対する最適の投与量は、当該技術における熟
練の範囲にある。
【００９２】本発明の化合物から薬学的組成物を製造す
るに当たって、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固
体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤は、
粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエーおよび坐
剤を包含する。
るに当たって、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固
体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤は、
粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエーおよび坐
剤を包含する。
【００９３】固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化
剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作
用し得る１種または２種以上の物質であることができ
る。
剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作
用し得る１種または２種以上の物質であることができ
る。
【００９４】粉剤においては、担体は、微細な活性成分
と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性
化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合
しそして所望の形状および大きさに圧搾する。
と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性
化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合
しそして所望の形状および大きさに圧搾する。
【００９５】坐剤の製造に当たっては、脂肪酸グリセリ
ドおよびココアバターの混合物のような低融点ワックス
を、はじめに融解しそして活性成分を、例えば撹拌によ
り、その中に分散する。次に、融解した均質な混合物
を、普通の大きさの型に注加しそして冷却および固化さ
せる。
ドおよびココアバターの混合物のような低融点ワックス
を、はじめに融解しそして活性成分を、例えば撹拌によ
り、その中に分散する。次に、融解した均質な混合物
を、普通の大きさの型に注加しそして冷却および固化さ
せる。
【００９６】粉剤および錠剤は、好ましくは、活性成分
約５〜７０重量％を含有する。適当な担体は、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクト
ース、糖、ペクチン、デキストリン、殿粉、トラガント
ゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチル
セルローズ、低融点ワックス、ココアバターなどであ
る。
約５〜７０重量％を含有する。適当な担体は、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクト
ース、糖、ペクチン、デキストリン、殿粉、トラガント
ゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチル
セルローズ、低融点ワックス、ココアバターなどであ
る。
【００９７】“製剤”なる用語は、活性成分（他の担体
を有しているかまたは有していない）が担体により囲ま
れそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセ
ルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方
を包含するように企図される。同様に、カシエーもまた
包含される。
を有しているかまたは有していない）が担体により囲ま
れそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセ
ルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方
を包含するように企図される。同様に、カシエーもまた
包含される。
【００９８】錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルを、
経口投与に適した固体の投与形態として使用することが
できる。
経口投与に適した固体の投与形態として使用することが
できる。
【００９９】液状形態の製剤は、経口または非経口投与
に適した溶液、または懸濁液および経口投与に適した乳
濁液を包含する。活性成分の滅菌水溶液または水、エタ
ノールまたはプロピレングリコールからなる溶剤中の活
性成分の滅菌溶液を、非経口投与に適した液状製剤の例
としてあげることができる。
に適した溶液、または懸濁液および経口投与に適した乳
濁液を包含する。活性成分の滅菌水溶液または水、エタ
ノールまたはプロピレングリコールからなる溶剤中の活
性成分の滅菌溶液を、非経口投与に適した液状製剤の例
としてあげることができる。
【０１００】滅菌溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶
解しそしてそれから得られた溶液をそれを滅菌する濾過
膜を通して通過させることにより、または、滅菌した化
合物を、滅菌条件下で、予め滅菌した溶剤に溶解するこ
とにより製造することができる。
解しそしてそれから得られた溶液をそれを滅菌する濾過
膜を通して通過させることにより、または、滅菌した化
合物を、滅菌条件下で、予め滅菌した溶剤に溶解するこ
とにより製造することができる。
【０１０１】経口投与用の水溶液は、活性化合物を水に
溶解しそして必要に応じて適当な風味料、着色剤、安定
剤および濃化剤を加えることにより製造することができ
る。経口投与用の水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘
稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび
製薬処方技術において知られている他の懸濁剤と一緒
に、水に分散することにより製造することができる。
溶解しそして必要に応じて適当な風味料、着色剤、安定
剤および濃化剤を加えることにより製造することができ
る。経口投与用の水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘
稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび
製薬処方技術において知られている他の懸濁剤と一緒
に、水に分散することにより製造することができる。
【０１０２】好ましくは、薬学的製剤は、単位使用形態
にある。このような形態においては、製剤は、活性成分
の適当な量を含有する単位投与量に細分される。この単
位使用形態は、例えば包装した錠剤、カプセルおよびバ
イアルまたはアンプル中の粉末のような不連続の量の製
剤を含有する包装された製剤であることができる。単位
使用形態は、また、カプセル、カシエーまたは錠剤それ
自体であってもよく、また、それはこれらの包装された
形態のいずれかの適当な数であってもよい。
にある。このような形態においては、製剤は、活性成分
の適当な量を含有する単位投与量に細分される。この単
位使用形態は、例えば包装した錠剤、カプセルおよびバ
イアルまたはアンプル中の粉末のような不連続の量の製
剤を含有する包装された製剤であることができる。単位
使用形態は、また、カプセル、カシエーまたは錠剤それ
自体であってもよく、また、それはこれらの包装された
形態のいずれかの適当な数であってもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 223/06 Ｃ０７Ｄ 223/06 225/02 225/02 451/02 451/02 451/04 451/04 451/06 451/06 453/02 453/02 // Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/407 Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 (72)発明者 ウオールター・ハミルトン・ムース アメリカ合衆国ミシガン州（48105）アン アーバー．ウオルデンウツドドライブ3635 (72)発明者 マイクル・レイモンド・パビア アメリカ合衆国ミシガン州（48103）アン アーバー．ヒルリツジ1505 (72)発明者 ハイレ・テクレ アメリカ合衆国ミシガン州（48197）イプ シランテイ．デユポン512 (72)発明者 アンソニー・ジエローム・トマス アメリカ合衆国ミシガン州（48104）アン アーバー．ブロツクマン2909
Claims (6)
- 【請求項１】 次式IV 【化１】 〔上記式において、 ｐは、０または１〜４であり、 Ｒ2は、水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状の低級アルキルであり、 Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状の低級アルキル基、ヒドロキシ、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキ
シ、アシル部分が２〜５個の炭素原子を有するアシルオ
キシ基または基−(ＣＨ2)ｑ−ＮＲ8Ｒ9（式中、ｑは０
または１〜４でありそしてＲ8およびＲ9のそれぞれは、
同一または異なりてそして水素または１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基であ
る）または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり、 Ｒは、 (ａ) 水素； (ｂ) 飽和であるかまたは不飽和であって１〜４個の二
重結合および（または）三重結合を含有する１〜２０個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素
鎖； (ｃ) フェニルであるか、または塩素、臭素、弗素、ト
リフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルコキシ、ニトロ、−ＮＲ 4Ｒ5（こ
こでＲ4およびＲ5のそれぞれは水素であるか、または１
〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基である）から選択された１または２個の置換分に
より置換されているフェニル； (ｄ) ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；
または (ｅ) 飽和であるかまたは不飽和であって１〜４個の二
重結合および（または）三重結合を含有する１〜２０個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖
であり、その炭化水素鎖の末端炭素が以下の(ｉ)〜(vii
i)： (ｉ) ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、 (ii) フェニル、２−または３−チエニル、２−または
３−フラニル、２−または３−ピロリルから選択された
芳香族基（芳香族基は置換されていないかまたは塩素、
臭素、弗素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、１
〜４個の炭素原子を有する１または２個の直鎖状または
分枝鎖状の低級アルキル基により置換されたアミノ、ま
たは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルコキシから選択された１または２個の置換分によ
り置換されている）、 (iii) −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または
異なりてそして水素または１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキルである）、 (iv) −ＣＯＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した
意義を有す）、 (ｖ) −ＣＯＲ6（式中、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）、 (vi) −ＣＮ、 (vii) −ＣＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は水素、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルまた
はベンジルである）、または (viii) −ＸＲ10（式中、Ｘは酸素または硫黄でありそ
してＲ10は場合によっては１または２個の二重結合また
は三重結合を含有していてもよい１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖である）から
選択された基で置換されている炭化水素鎖である〕の化
合物、またはそのＺもしくはＥ形態またはその薬学的に
許容し得る塩、但しＲが水素である式IVの化合物は除外
される。 - 【請求項２】 ｐが２である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 化合物が、４−ピペリジノンＯ−メチル
オキシム塩酸塩、または１−メチル−４−ピペリジノン
Ｏ−メチルオキシム塩酸塩である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 薬学的に許容し得る担体と一緒にした請
求項１記載の化合物の鎮痛的に有効な量からなる鎮痛
剤。 - 【請求項５】 薬学的に許容し得る担体と一緒にした請
求項１記載の化合物の有効量からなる認識力衰微症候の
治療剤。 - 【請求項６】 式IVの化合物を得るために室温でメタノ
ール中において式 【化２】 （式中、ｐ、Ｒ3およびＲ2は請求項１に定義した意義を
有す）から選択されたケトンを式ＮＨ2ＯＲ・ＨＣｌ
（式中、Ｒは請求項１に定義した意義を有す）のアミン
塩酸塩と反応させることからなる請求項１記載の化合物
の製法。
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| US48891690A | 1990-03-06 | 1990-03-06 | |
| US488916 | 1990-03-06 | ||
| US59164790A | 1990-10-02 | 1990-10-02 | |
| US591647 | 1990-10-02 | ||
| US64147891A | 1991-01-22 | 1991-01-22 | |
| US641478 | 1991-01-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP06239891A Division JP3223192B2 (ja) | 1990-03-06 | 1991-03-05 | アザビシクロおよびアザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤 |
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|---|---|
| JP2000212163A true JP2000212163A (ja) | 2000-08-02 |
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|---|---|---|---|
| JP06239891A Expired - Fee Related JP3223192B2 (ja) | 1990-03-06 | 1991-03-05 | アザビシクロおよびアザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤 |
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|---|---|---|---|
| JP2000023519A Pending JP2000239166A (ja) | 1990-03-06 | 2000-02-01 | アザビシクロおよびアミンコリン作働剤 |
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