FI95705C - Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95705C
FI95705C FI911083A FI911083A FI95705C FI 95705 C FI95705 C FI 95705C FI 911083 A FI911083 A FI 911083A FI 911083 A FI911083 A FI 911083A FI 95705 C FI95705 C FI 95705C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
azabicyclo
heptan
oxime
hydrochloride
prepared
Prior art date
Application number
FI911083A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI911083A0 (fi
FI95705B (fi
FI911083A7 (fi
Inventor
David Jeffrey Lauffer
Walter Hamilton Moos
Michael Raymond Pavia
Haile Tecle
Anthony Jerome Thomas
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI911083A0 publication Critical patent/FI911083A0/fi
Publication of FI911083A7 publication Critical patent/FI911083A7/fi
Priority to FI943029A priority Critical patent/FI114472B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95705B publication Critical patent/FI95705B/fi
Publication of FI95705C publication Critical patent/FI95705C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

95705
Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabi-syklo[2.2.l]heptaani- tai -[2.2.2]oktaani-3-oni-0-oksii-mien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää l-atsabisyklo[2.2.l]hep-taani- tai -[2.2.2]oktaani-3-oni-0-oksiimien valmistamiseksi, jotka ovat muskariinivaikuttajia, mikä tekee niistä käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina.
Tajunnan häiriöitä luonnehditaan tavallisesti oireilla, joita ovat muistamattomuus, sekavuus, muistinmenetys, puutokset tarkkaavaisuudessa ja/tai eräissä tapauksissa mie-lentilahäiriöt. Näiden oireiden esiintymisen syynä voi olla ikääntyminen yleensä ja/tai orgaaninen aivosairaus, aivoverisuonisairaus, päävamma tai kehityshäiriöt tai geneettiset häiriöt.
Ikääntymiseen liittyvä tajunnan yleinen heikentyminen on hyvin hyväksyttyä. Sama ilmiö on havaittu ja dokumentoitu monilla alhaisemmilla imettäväisillä, mukaan lukien sellaiset eläimet, joita tavallisesti käytetään farmakologisissa testausohjelmissa testattaessa ja arvioitaessa tiettyjen lääkkeiden käyttökelpoisuutta korkeammilla eläimillä, mukaan lukien ihmiset.
Vaikka tajunnan häiriöihin usein liittyy yleinen ikääntyminen, preseniilit ja seniilit, primääriset degenaratiivi-set dementiat ovat vanhojen ihmisten henkisen heikkenemisen kaikkein yleisemmin havaitut syyt. On arvioitu, että ainakin 10 % yli 60-vuotiaista mahdollisesti kärsii vaikeasta mielentilan heikkenemisestä. Paljon suurempi joukko kokee tajunnan alentuneen siinä määrin, että se on esteenä heidän aktiviteeteilleen.
Tajunnan häiriöiden moniin oireisiin, erityisesti heikentyneeseen muistiin, liittyy alentunut asetyylikoliinisyn-teesi ja koliinireseptiivisten neuronien heikkeneminen.
95705 2
Primäärisestä degeneratiivisesta dementiasta kärsivien potilaiden aivotursossa (hippocampus) ja aivokuoressa (cerebral cortex) esimerkiksi koliiniasetyylitransferaasient-syymin (CAT) pitoisuus voi alentua niinkin paljon kuin 90 %. (Katso Davies et ai., The Lancet. 1976 (Voi. 2):1403; Perry et ai., J.Neurol.Sei.. 34:247-265 (1977) ja White et ai., The Lancet. 1977 (Voi. 1): 668-679.)
Koska CAT katalysoi asetyylikoliinin synteesin sen prekur-soreista, jotka ovat koliini ja asetyyli-koentsyymi A, CAT:n häviäminen heijastuu kolinergisten tai asetyyliko-liinia vapauttavien hermopäiden häviämisenä aivotursossa ja aivokuoressa. On olemassa runsaasti todisteita siitä, että kolinergiset päätteet aivotursossa ovat kriittisen tärkeät muistinmuodostukselle.
Kolinerginen hypoteesi esittää, että lääkkeet, jotka palauttavat asetyylikoliinipitoisuudet tai jotka jäljittelevät asetyylikoliinin vaikutusta (t.s. ovat koliinijäljitteli jöitä) ovat tehokkaita korjaten tämän puutoksen neu-rotransmissiokemiassa ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa aivojen vajaatoiminnasta johtuvia muistin heikkenemisen oireita. Useat biokemialliset, farmakologiset ja elektrofysiologiset todisteet tukevat olettamusta, että puutokset kolinergisessä systeemissä ovat geriatrisen tajunnan dys-funktion takana. (Katso C.Peterson ja G.E.Gibson, Neuro-biol.Aging. 4:25-30 (1983).) Ikääntyneillä ihmisillä ja alentuneen tajunnan omaavilla kädellisillä eläimillä havaitaan parantunut muisti, kun ne käsitellään esimerkiksi asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoreilla, kuten fysostig-miinilla. Nämä aineet lisäävät synaptisen asetyylikoliinin saatavalla olevaa määrää inhiboimalla sen hydrolyysiä.
Aminopyridiinit, kuten 3,4-diaminopyridiini, parantavat ikään liittyviä tajunnan puutteita lisäämällä asetyylikoliinin vapautumista presynaptisista hermopäistä ja siten 3 95705 lisäämällä synaptista asetyylikoliinia. (Katso H.P. Davis et ai., Exp.Aging Res.. 9:211-214 (1983).)
Jonkin aikaa on tiedetty, että luonnon alkaloidilla, mus-kariinilla, on kyky vaikuttaa suhteellisen selektiivisesti autonomisiin vaikuttajasoluihin tuottaen kvalitatiivisesti samat vaikutukset kuin asetyylikoliini. Kahdella läheisellä alkaloidilla, pilokarpiinilla ja arekoliinilla (1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyli-esteri) on samat vaikutuksen peruskohdat kuin muskariinil-la ja asetyylikoliinilla ja näin ne luokitellaan "muska-riini"vaikutuksen omaaviksi. Vaikka näillä luonnollisesti esiintyvillä alkalodeilla on suuri arvo farmakologisina työkaluina, nykyinen kliininen käyttö on enimmäkseen rajoittunut pilokarpiinin käyttöön mioottisena aineena.
Viime aikoina on esitetty, että arekoliini on tehokas parantaen eräitä tajunnan häiriöiden oireita potilailla, joilla kliinisesti on diagnostisoitu olevan preseniili primäärinen degeneratiivinen dementia.
Merkittävä paraneminen havaittiin kaksoissokkotutkimuksena suoritetussa kuvan tunnistamistestissä, sen jälkeen kun potilaille oli annettu arekoliinia. (Katso Christie et ai., Brit.J.Psychiatry. 138:46-50 (1981).) US-patenttiin 3,004,979 sisältyy 1-(alempialkyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiinien tietyt 3- tai 4-ketoksiimit, joissa happi on substituoimaton ja jotka ovat käyttökelpoisia pa-rasympatomimeettisina aineina vaikuttaen juovattomaan lihakseen.
US-patentti 4,710,508 kuvaa O-substituoituja 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-3-pyridyyli)ketonioksiimeja ja O-substituoituja 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)ketoni-oksiimeja, jotka ovat käyttökelpoisia analgeesisina ainei- 4 95705 na tai aineina hoidettaessa aivojen toiminnanvajavuuden oireita, joille on tunnusomaista alentunut keskeinen ase-tyylikoliinituotanto.
Julkaisu Dissertation Abstracts Int. B 1984, 45(7), 2120; CA102: 113440m kuvaa antikolinergiset ominaisuudet omaavia oksiimi-O-eettereitä, joilla on seuraava kaava ΛvN0CH2-Q.
uch2)2| r jossa R on F, Cl, Br, N02, OCH3, CF3 tai CH3. Erityisesti relevantteja ovat sivut 128-136, 166, 167, 198-203.
FR-patentti 2,086,292 kuvaa 3-kinuklidinonioksiimikarba-maatteja, joilla on insektisidinen ja akarisidinen aktiivisuus ja seuraava kaava 0
Il /Ri R3 2 jossa R3 on alkyyli, alkenyyli, alkylideeni, halogeeni, syano, haloalkyyli, haloalkenyyli, alkoksi, jne.; R·^ ja R2 ovat vety, alempialkyyli, asyyli, joka voi olla substitu-oitu, alempialkenyyli tai ryhmä R-0-CH2-, jossa R on metyyli, etyyli, isopropyyli, propyyli-1,2-dienyyli, allyy-li, l-metyyli-2-propenyyli, fenyyli tai bentsyyli.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä seuraavan, yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai niiden Z- tai E-muotojen valmistamiseksi .
5 - 95705
r^YN0R
l(CH2)nl jossa n on 1 tai 2; R on (a) vety, (b) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hii-livetyketju, joka on tyydyttynyt tai on tyydyttyinätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, (c) fenyyli, (d) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä; (e) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hiili vetyketju, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, ja jonka hiili-vetyketjun päätehiiliryhmä on substituoitu ryhmällä, joka on: (i) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, (ii) aromaattinen ryhmä, joka on fenyyli, 2- tai 3-tienyy-li, 2- tai 3-furanyyli, (iii) -NR4R5, jossa R4 ja R5 ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, (iv) -CN, (v) -C02R7, jossa R7 on vety, suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli tai bentsyyli, tai (vi) -XR10, jossa X on happi tai rikki ja R10 on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka mahdollisesti sisältää yhden tai kaksi kaksois- tai kolmoissidosta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää analgeettisinä aineina ja hoidettaessa tajunnan heikkenemistä.
6 95705
Yleisellä kaavalla I esitettyjen yhdisteiden eri substitu-entit on edelleen kuvattu seuraavassa. Kuvaavia esimerkkejä suorasta tai haarautuneesta, 1-4 hiiliatomia tai 1-6 hiiliatomia sisältävästä alempialkyylistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli.
Kuvaavia esimerkkejä 1-4 hiiliatomia sisältävistä alempi-alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi ja n-propoksi.
Kuvaavia esimerkkejä tyydyttyneestä, suorasta tai haarautuneesta, 1-8 hiiliatomia sisältävästä hiilivetyketjusta ovat n-oktyyli, n-heptyyli ja kaikki edellä esitetyt, kuvaavat esimerkit suorista tai haarautuneista, 1-6 hiili-atomia sisältävistä alempialkyyliryhmistä.
Kuvaavia esimerkkejä suorista tai haarautuneista, tyydyt-tymättömistä hiilivetyketjuista, joissa on 1-3 tyydyttymä-töntä kohtaa, jotka ovat kaksois- tai kolmoissidoksia, ovat etenyyli, 2,4-pentadienyyli, 1,4-pentadienyyli, 2,4-pentadiynyyli, 1,4-pentadiynyyli, (E&Z)-2-penten-4-yyli, 2-pentyn-4-enyyli, 2-propenyyli, 3-butenyyli, l-metyyli-2-propenyyli, 2-pentenyyli, 2-etyyli-3-butenyyli, 4-hekse-nyyli, etynyyli, 2-propynyyli, l-metyyli-2-propynyyli, 1-etyyli-2-propynyyli, l-metyyli-3-butynyyli, 3-butynyyli tai 4-pentynyyli. Kuvaavia esimerkkejä 3-6 hiiliatomia sisältävistä sykloalkyyliryhmistä ovat syklopropyyli, syk-lobutyyli ja sykloheksyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, bentsoe-, sitruuna-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, oksaali-, meripihka-, viini-, maito-, glukoni-, askorbiini-, maleiini-, aspartiini-, bentseenisulfoni-, metaani- ja etaanisulfoni-, hydroksime-taani- ja hydroksietaanisulfonihapon suolat. (Katso esi 7 95705 merkiksi "Pharmaceutical Salts", J.Pharm. Sei.. 66(1):1-19 (1977).)
Kaikkein edullisimpia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, t.s. yhdisteet, joilla on kaava V
Of”
N
V
Yleensä kaavassa V R tarkoittaa samaa kuin edellä kaavassa I. Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa R on jokin muu kuin vety tai se on Y-Z, jossa Z on NR4R5, ovat vielä edullisempia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on kaksi, voidaan esittää seuraavalla kaavalla VI
rCTN0R
VI
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat keskeisesti muskariinisina aineina ja ovat siten käyttökelpoisia analgeesisina aineina hoidettaessa kipua imettäväisillä, mukaan lukien ihminen, unilääkkeinä ja hoidettaessa seniilin dementian, Alzheimerin taudin, Huntingto-nin tanssitaudin, tardiivisen liikuntahäiriön, hyperkinee-sian, kiihkomielisyyden oireita tai samanlaisia, aivojen vajaatoiminnasta johtuvien olotiloja, joille on tunnusomaista alentunut aivoasetyylikoliinituotanto tai -vapautuminen .
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden biologinen aktiivisuus arvioitiin käyttäen lukuisia testejä.
8 95705 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus keskeisen muskariinisen sitoutumiskohdan vaikuttajina ja vastavaikuttajina mitattiin. RQNB-seulontates-tissä, jonka ovat kokonaan kuvanneet Mark Watson et ai., J.Pharmacol, and Exp.Ther.. 237(2): 411 (1986), rotan aivokuoren kudos käsiteltiin radiomerkityllä kinuklidinyyli-bentsilaatilla, joka on tunnettu muskariinisen sitoutumiskohdan vastavaikuttajana. Sen jälkeen mitattiin testattavan yhdisteen konsentraatiot, jotka vaaditaan, jotta tämän muskariinisen vastavaikuttajan sitoutuminen estyy 50 %:11a.
Samalla tavalla RCMD-seulontatestissä, jonka on kokonaan kuvanneet T.W.Vickeroy et ai., 29(3):747 (1984), rotan aivokuoren kudos käsiteltiin radiomerkityllä cis-metyylidi-oksolaanilla, joka on tunnettu muskariinisen sitoutumiskohdan vaikuttajana. Sen jälkeen määritettiin testattavien yhdisteiden konsentraatiot, jotka vaaditaan, jotta tämän muskariinisen vaikuttajan sitoutuminen estyy 50 %:lla.
Nämä arVot on esitetty IC50-konsentraatioina taulukossa 2 ja ne osoittavat, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävä muskariininen aktiivisuus.
9 95705
Taulukko 2
Esim.nro IC50 1111 Ic50 ^ _RCDM_RONB_ 3 18,2 24558 2 12,5 3112 4 3,5 2967 5 133 5947 6 120 3846 7 46 2030 8 53 4775 27 116 8820 28 (isomeeri A) 12,9 434 28 (isomeeri B) 256_9650_ US-patenttimme 5,346,911 esimerkin 125 yhdisteellä Z/E(±)-N-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-2-oni-o-metyylioksiimin hydrokloridi (n = 2) saavutetaan RQNB-sitoutumistestissä täysin vastaavanlaisia tuloksia kuin yhdisteillä, joissa n = 1 (US 5,346,911, palsta 40, taulukko 5). Siten myös 1-atsabisyklo[2.2.2Joktaanityyppisillä kaavan I yhdisteillä (n = 2) on samat edulliset terapeuttiset ominaisuudet kuin l-atsabisyklo[2.2.l]heptaanityyppisillä kaavan I yhdisteillä, joissa n = 1.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan siten käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina ja jotka sisältävät analgeettisesti tehokkaan määrän edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa. Menetelmässä kivun lievittämiseksi imettäväisellä tällaista hoitoa tarvitsevalle imettäväiselle annostetaan analgeesisesti tehokas määrä edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
10 95705
Terapeuttisessa käytössä aineina kivun hoitamiseksi tai aivojen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi, yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisessa menetelmässä annostaen niitä potilaalle annospitoisuuksina, jotka ovat 0,07 mg:sta -700 mg:aan päivässä. Noin 70 kg painavalla, normaalilla aikaihmisellä tämä tarkoittaa annosta, joka on 0,01 mg:sta/kg - 100 mg:aa/kg päivässä. Kuitenkin spesifiset, käytetyt annokset voivat vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetyn yhdisteen aktiivisuudesta. Optimiannosten määrääminen tietyssä tilanteessa on alan ammattimihen tehtävissä.
Farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät koliiniergi-sesti tehokkaan määrän edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa, voidaan käyttää seniilien, tajunnan heikkenemisestä johtuvien oireiden hoitamiseksi. Vanhoilla ihmisillä seniilien, tajunnan heikkenemisestä johtuvien oireiden, joille on tunnusomaista alentunut aivoasetyylikoliinituotanto tai -vapautuminen, hoitamiseksi voidaan käyttää menetelmää, jossa tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annostetaan koliiniergisesti tehokas määrä edellä määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat olla jommassa kummassa kahdesta Z- ja E-isomeerisesta muodosta. Keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteiden molempia muotoja sekä A- ja E-muotojen seoksia. Kaavat IX ja X esittävät kuvaavasti kaavan I mukaisten yhdisteiden Z- ja E-muotoja. Lisäksi niissä yhdisteissä, joissa on kaksoissidos hiiliketjussa, olefiinien molemmat Z- ja E-muodot kuuluvat tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden piiriin.
OR
95705 11 ^Tn^n'or fTf
KCHj) n| |(CH2)nJ
n z-muoto E-muoto ix x
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla seu-raavan kaavan XI mukainen ketoni reagoimaan kaavan NH2OR.HCl mukaisen amiinin kanssa, kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä kaavassa I.
MeOH
^H,2n + NH2OR 'HCl -^ kaava I
N RT
XI
Edellä esitetyssä reaktiossa liuottimena käytetään tyypillisesti metanolia ja reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Suolat valmistetaan saattamalla tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa emäsmuoto -kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa suolan valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada uudestaan käsittelemällä haluttaessa suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi tähän tarkoitukseen voidaan käyttää sellaisten emästen, kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, ammoniakki ja natriumbikarbonaatti, laimeita vesiliuoksia.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot eroavat jonkin verran niiden vastaavista suolamuodoista sellaisissa fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten sulamispiste ja liukoisuus polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja niiden vastaavien vapaiden happo- tai emäsmuotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin.
Lähtöaineet, jotka on esitetty kaavalla XI, ovat alalla tunnettuja tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka 12 95705 alalla yleisesti tunnetaan. Katso esimerkiksi J.Saunders et ai., J.Chem.Soc..Chem.Comm.. 1988, 1618 ja R.J.Snow ja L.J. Street, Tet.Lett. 1989, 30, 5795. Myös kaavalla NH2OR esitetyt amiinit ovat kaupallisesti saatavilla olevia tai ne voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkki 1 l-atsabisvklor2.2.nhept-3-onioksiimin hvdrokloridi l-atsabisyklo[2.2.l]hept-3-oni valmistettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J.Chem.Soc.,Chem.Corom♦ 1988, 1618.
l-atsabisyklo[2.2.1]hept-3-oni (2g, 18 mmoolia) ja hydrok-syyliamiinihydrokloridi (1,25 g, 18 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan MeOHrta ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudestaan etanolista, saatiin 2,04 g (70 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 211 °C. C6H11C1N20: laskettu: C 44,31; H 6,82; N 17,23 saatu: C 44,25; H 6,64; N 17,18
Massaspektri: m/e 126,1 (M+ vapaalle emäkselle) 1HNMR: δ (CDC13) 0,87 (lH,m), 1,31-1,46 (lH,m), 2,39-2,57 (5H,m), 3,01-3,21 (2H,m), 10,15 (1H,S), 10,58-10,82 (1H, leveä s) 13CNMR: δ (CDC13) 25,2, 40, 50,5, 54,5, 58,5, 153,5.
11 «H- l tilli 1,1 -i-S* . i 13 95705
Esimerkki 2 l-atsabisvklor2.2.nhept-3-oni-O-etvvlioksiimin hvdrokloridi l-atsabisyklo[2.2.l]hept-3-oni (2 g, 18 mmoolia) liuotettiin 25 Iraan metanolia. Lisättiin etoksimiinihydroklori-dia (1,76 g, 18 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18,5 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä, saatiin keltainen, kiinteä aine. Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella kaliumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä, saatiin kirkas, keltainen neste. Neste liuotettiin dietyylieetteriin ja suodatettiin Celiten lävitse. Suodos käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä, saatiin 2,5 g (75 %) otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 158-160 °C.
C8H15C1N20: laskettu: C 50,39; H 7,93; N 14,69 saatu: C 49,96; H 7,76; N 14,56
Massaspektri: m/e 154,1 (M+ vapaalle emäkselle) 1HNMR: δ (CDC13) 1,20-1,28 (3H,t), 1,97-2,05 (lH,m), 2,40-2,53 (lH,m), 3,29-3,42 (2H,m), 3,52-3,62 (2H,m), 3,83-3,95 (2H,m), 4,06-4,14 (2H,q), 4,20-4,27 (lH,m) 13CNMR: δ (CDC13) 14,4, 26,1, 40, 51,7, 55,8, 59,6, 70,3, 153,1.
14 95705
Esimerkki 3 1-atsabisvklo Γ2.2.1Ίhept-3-oni-O-metvvlioksiimin hvdrokloridi l-atsabisyklo[2.2.1]hept-3-oni (1,9 g, 17,1 mmoolia) liuotettiin 10 ml:aan metanolia. Lisättiin metoksiamiinihyd-rokloridia (1,4 g, 17,1 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä, saatiin valkoinen, kiinteä aine. Jäännös kiteytettiin uudestaan etanolin ja di-isopropyyli-eetterin seoksesta, saatiin 2,27 (75 %) otikossa mainittua tuotetta syn- ja anti-isomeerien seoksena, sul.p. 210-211 °C.
C7H13ClN20: laskettu: C 47,59; H 7,42; N 15,86 saatu: C 47,46; H 7,54; N 15,84
Massaspektri: m/e 140,1 (M+ vapaalle emäkselle) 1HNMR: δ (CDC13) 1,99 (lH,m), 2,36-2,52 (lH,m), 3,37-3,65 (4H,m), 3,86, 3,88 (3H,2s) (3H,s), 3,89-4,00 (2H,m), 4,21-4,29 (lH,m) 13CNMR: δ (CDC13) 25, 26, 37,2, 40, 51,5, 51,7, 55,7, 56,5, 59,0, 59,6, 62,3, 153, 153,5
Edellä esitettyä menetelmää käytettiin taulukossa 1 lueteltujen tuotteiden syntetisoimiseksi.
15 95705 _Taulukko 1______
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HC1_numero NH2OCH2CsCH l-atsabisyklo[2.2.l]heptan- 4 3-oni-O-(2-propynyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 203 °C (haj.) NH2OCH2Ph 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 5 3-oni-0-(fenyylimetyyli) oksiimin hydrokloridi, sul.p. 173-174 °C NH2OCH2CH2CH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 6 3-oni-O-propyy1ioks i imin hydrokloridi, sul.p. 165-166 °C NH2OCH(CH3)2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 7
3-oni-O-(1-metyylietyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 188-189 °C
NH2OCH2CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 8 3-oni-O-(2-propenyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 125-127 °C NH2OCH2CH2NH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 9 3-oni-O-(2-aminoetyyli)oksiimin
Δ hydrokloridi, sul.p. 232-234 °C
1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 10
3-oni-O-(syklopropyylimetyyli)-oksiimin hydrokloridi, sulp. 165-167 °C
NH2OCH2CH2OCH3 1-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 11 3-oni-O-(2-metoksietyyli)oksiimin
hydrokloridi, sul.p. 176-178 °C
NH20Ph 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 12 3-oni-0-fenyylioksiimin
/—v hydrokloridi, sul.p. 13 0-131 °C
NH2OCH2—CS-V 1-atsabisyklo [2.2.1] heptan- 13
S
3-oni-O-(2-tienyylimetyyli)-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 188-191 °C
16 95705 ___Taulukko 1_
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HC1 I—y _numero NH2OCH2-1-atsabisyklo [2.2.1] heptan- 14 3-oni-O-(2-furyylimetyyli)-oksiimin oksalaatti,
I-y sul.p. 116-117 °C
NH2OCH2-1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 15 3-oni-O-(3-furyylimetyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 120-122 °C NH2OCH(CH3)CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 16
3-oni-O-(l-metyyli-2-propenyyli)-oksiimin oksalaatti, sul.p. 120-122 °C
NH2OCH2CH2CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 17
3-oni-0-(3-butenyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 96-98 °C
NH2OC(CH3)3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 18 3-oni-O-(tert.-butyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 231-232 °C NH2OCH2-C=C-CH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 19
3-oni-O-(2-butynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 68-70 °C
NH2OCH2CH2-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 20 3-oni-O-(3-butynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 177-178 °C NH2OCH(CH3)C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 21
3-oni-0-(l-metyy1i-2-propynyyli)— oksiimin oksalaatti, sul.p. 108-111 °C
NH2OCH2CH=CH-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 22
3-oni-O-(E-2-penten-4-ynyyli)-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 130-134 °C
17 95705 _Taulukko 1_
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HC1_numero NH2OCH2CH=CH-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 23 3-oni-O-(Z-2-penten-4-ynyyli)-oksiimin hydrokloridi, NH2OCH2CsC-CH=CH2 1-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 24 3-oni-O-(2-pentyn-4-enyyli)-oksiimin hydrokloridi NH2OCH2C=C-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.l]heptan- 25 3-oni-0-(2,4-pentadiynyyli)-oksiimin hydrokloridi NH2OCH(C=CH)2 1-atsabisyklo[2.2.l]heptan- 26 3-oni-O-(1-etynyylipropynyyli)-oksiimin hydrokloridi H2NOCH2C=N [[(1-atsabisyklo[2.2.l]hept-3- 27
ylideeni)aminoJoksi]asetonit-riilin hydrokloridi, sul.p. 202-203 °C
H2NOCH2CH=CH- l-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 28 CH=CH2 3-oni-O-(2,4-pentadienyyli)-
oksiimin hydrokloridi, sul.p. 150-154 °C
H NOCH CH=CH- 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 29 CH=CHCH3 3-oni-O-(2,4-heksadienyyli)-
oksiimin hydrokloridi, sul.p. 179-180 °C
H2NOCH2CH=CHCH3 1-atsabisyklo[2.2.ljheptan- 30
3-oni-O-(Z-2-butenyyli))oksiimin oksalaatti, sul.p. 135-140 °C
H2NOCH2CH==CHCH3 1-atsabisyklo [2.2. ljheptan- 31
3-oni-O-(E-2-butenyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 154-156 °C
18 95705 _Taulukko 1_
Hydroksyyliamiini. Tuote Esimerkin HCl_numero H2NOCH2C=CCH2C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 32
3-oni-O-(2,5-heksadiynyyli)-oksiimin oksalaatti, sul.p. 144-146 °C
H2NOCH2CH=CH-C=CH 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 33
3-oni-O-(2-penten-4-ynyyli)-oksiimin oksalaatti, sul.p. 130-134 °C
H2NOCH2C=C-CH2OCH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 34
3-oni-O-(4-metoksi-2-butynyyli)-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 193-195 °C
H2N0CH2C02CH3 [[(1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 35
3-ylideeni)amino]oksi]etikka-hapon metyyliesterin hydrokloridi, sul.p. 174-175 °C
H2NOCH2C=CCH2CH3 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan- 36
3-oni-O-(2-pentynyyli)oksiimin hydrokloridi, sul.p. 147-149 °C
Esimerkki 37 1-atsabisvklo [2.2.21 oktan-3-oni-O-metwlioksiimi
Seoksen, jossa oli ketoamiini.HCl:ää (5,56 g, 0,03 moolia), 3-kinuklidinonia (2,51 g, 0,03 moolia) ja kaliumkarbonaattia (11,0 g, 0,08 moolia) metanolissa (250 ml), annettiin kiehua palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa, jonka jälkeen liuos suspendoitiin veteen ja uutettiin etyylieetterillä (3 x 125 ml), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin syn- ja anti-isomeerien seos. Oksalaattisuo-la muodostui öljystä, sul.p. oli 125-128 °C.
19 95705 NMR: δ (CDC13) 9,01 (leveä s,2H), 4.03 (s,lH), 3,89 (s,1H), 3,80, 3,79 (kaksi s,3H) 3,27-3,12 (leveä m,5H), 2,10-1,79 (leveä m,4H) 13CNMR: δ 164,7, 155,1, 154,6, 61,4, 59,4, 50,7, 50,1, 45,6, 45,5, 26,7, 22,5, 22,1, 21,4, 21,2 IR (cm-1) 2361, 1748, 1693, 1652, 1463, 1403, 1320, 1221, 1103, 1048, 861, 832, 785, 721, 670
Massaspektri: 154, 137, 123, 108, 97, 82, 67, 55 C8H14N20,1'25C2H2°4: laskettu: C 47,28; H 6,23; N 10,50 saatu: C 47,57; H 6,32; N 10,27
Esimerkki 38 (El- ia (Z)-l-atsabisvklor2.2.21oktan-3-oni- O- (2 -propvnwl i 1 oksi imi 3-kinuklidinoni (1,5 g, 12 mmoolia) ja 2-propynyylihydrok-syyliamiinihydrokloridi (1,29 g, 12 mmoolia) liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, saatiin tummanruskea, puolikiinteä aine. Raaka, puolikiinteä aine tehtiin emäksiseksi vesipitoisella KjCC^lla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute haihdutettiin, saatiin raa-kaoksiimi E- ja Z-isomeerien seoksena. Näiden isomeerien erottaminen kromatografisesti (piihappogeeli; dikloorime-taani-asetoni-metanoli (150:10:5)), tuotti isomeeriä A 1,0 g (sulp.p 81-83 °C) ja vastaavasti isomeeriä B 0,42 g (sul.p. 100-101 °C).
Isomeeri A: C10H14N2O: laskettu: C 67,39; H 7,92; N 15,72 saatu: C 67,26; H 7,94; N 15,59 20 95705
Massaspektri: m/e 178 ^HNMR: δ (CDC13) 1,7-1,85 (4H,m), 2,40-2,55 (lH,m) , 2,58-2,65 (lH,m), 2,75-3,05 (4H,m) , 3,63 (2H,s), 4,62 (2H,s) 13CNMR: 6 (CDCI3) 26,3, 28,6, 47,2, 52,3, 60,9 74,2, 81,0, 166,0.
Isomeeri B: C10H14N2O: laskettu: C 67,39; H 7,92; N 15,72 saatu: C 66,95; H 8,02; N 15,59
Massaspektri: m/e 178 1HNMR: δ (CDCI3) 1,6-1,8 (4H,m), 2,45-2,50 (lH,m), 2,78-3,0 (4H,m), 3,35-3,44 (lH,m), 3,45 (2H,s), 4,6 (2H,s) 13CNMR: δ (CDC13) 23,5, 24,8, 47,2, 53,6, 60,8, 70,1, 81,0, 165,0.
Esimerkki 39 Z-(±)-l-atsabisvklor2.2.11heptan-3-oni-2-propenwlioksii-min oksalaatti ia E-(±)-l-atsabisvklor2♦2♦llheptan-3-oni- 0- 2-propenwlioksiimin oksalaatti 1- atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni (2 g, 18 mmoolia) ja O-allyylihydroksyyliamiinihydrokloridin hydraatti (1,97 g, 18 mmoolia) liuotettiin 25 ml:aan metanolia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, saatiin viskoosinen öljy. Raaka öljy liuotettiin 50 ml:aan vettä, tehtiin emäksiseksi kalium-karbonaattin kyllästetyllä liuoksella ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, saatiin kirkas, keltainen neste, joka puhdistettiin piihappogee- 21 95705
Iillä, eluointi suoritettiin dikloorimetaanin ja metanolin 10:1-seoksella. Isomeeri A, joka oli vähemmän polaarinen, eristettiin ja muutettiin oksalaattisuolaksi, saatiin 1,365 g, sul.p. 130-132 °C.
C9H14N2°*C2H2°4: laskettu: C 51,55; H 6,29; N 10,93 saatu: C 51,52; H 6,37; N 10,88 1HNMR: δ (DMSO) 12,0 (leveä s,2H), 5,86-6,02 (m,lH), 5,17- 5,31 (m,2H), 4,5-4,52 (d,2H), 3,85-4,06 (q,2H), 3,16-3,42 (m,5H), 2,14-2,27 (m,lH), 1,70-1,75 (m,lH)
Massaspektri: m/e 166,1 (M+ vapaalle emäkselle).
Isomeeri B, joka oli polaarisempi, muutettiin oksalaatik-si, saatiin 0,829 g, sulp. 102-104 °C.
C9H14N20,C2H2°4: laskettu: C 51,55; H 6,29; N 10,93 saatu: C 51,02; H 6,22; N 10,63 1HNMR: δ (DMSO) 11,2 (leveä s,2H), 5,88-6,04 (m,lH), 5,17- 5,33 (m,2H), 4,50-4,55 (d,2H), 3,73-4,00 (m,3H), 3,11-3,42 (rn,4H), 2,08-2,21 (m,lH), 1,62-1,66 (m,lH)
Massaspektri: m/e 166,1 (M+ vapaalle emäkselle).
Edellä esitettyä menetelmää käytettiin seuraavien E- ja Z-isomeerien syntetisoimiseksi: 22 9 5 7 0 5
Esim. Amiini.HC1 Tuote numero_ 40 H2NOCH2C=CH Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-2-propynyy-lioksiimin hydrokloridi, sul.p. 199-200 °C
s 41 H2NOCH2—Z- (±) -1-atsabisyklo [2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(3-tienyyli-metyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 142-144 °C
42 H2NOCH2—E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(3-tienyyli-metyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 142-143 °C
43 H2NO Z-(±) -l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-metyyli-2-propenyy1i)oks i imin oksalaatti, sul.p. 131-133 °C
44 H2NO E- (±) -1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-(2-metyyli-2-propenyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 124-126 °C
45 Η2ΝΟ-<^> Z-(±) -l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-syklobutyyli-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 209-210 °C
46 H2NO-<^> E- (±) -1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-syklobutyy1i-oksiimin hydrokloridi, sul.p. 207-208 °C
23 95705
Esim. Ainiini. HC1 Tuote numero_ 47 H2NO(CH2)3C=CH Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-4-pentynyy1i-oksiimin oksalaatti, sul.p. 119-121 °C
48 H2N0(CH2)3C=CH E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-4-pentynyyli-oksiimin oksalaatti, sul.p. 110-113 °C
49 H2NO(CH2)2C=C-CH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-3-pentynyyli-oksiimin oksalaatti, sul.p. 161-162 °C
50 H2NO(CH2)2C=C-CH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-3-pentynyyli-oksiimin oksalaatti, sul.p. 149-150 °C
51 H2NOCH2C=CCH2C=CCH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2,5-heptadi-ynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 65-70 °C
52 H2NOCH2C=CCH2C=CCH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2,5-heptadi-ynyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 108-110 °C
53 H2NOCH2C=CCH2CH=CH2 Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-(2-heksyn-5-enyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 94-96 °C
24 95705
Esim. Amiini.HCl Tuote numero______ 54 H2NOCH2C=C-Ph Z-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]- heptan-3-oni-O-(3-fenyyli-
2-propynyyli)oksiimin oksa-laatti, sul.p. 162-164 °C
55 H2NOCH2C=C-Ph E-(±)-l-atsabisyklo[2.2.1]- heptan-3-oni-O-(3-fenyyli-
2-propynyyli)oksiimin oksa-laatti, sul.p. 83-85 °C
56 H2NOCH2C=C- Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]- C(CH3)=CH2 heptan-3-oni-O-(4-metyyli-
2-pentyn-4-enyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 118-119 °C
57 H2NOCH2C=CC(CH3)=CH2 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(4-metyyli-pentyn-4-enyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 78-83 °C
58 H2NOCH2C=C(CH2)2CH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-heksy-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 109-110 °C
59 H2NOCH2C=C(CH2)2CH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]- heptan-3-oni-O-(2-heksy-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 105-107 °c 60 H2NOCH2C=C(CH2)3CH3 Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-hepty-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 109-110 °C
25 95705
Esim. Amiini.HC1 Tuote numero_____ 61 H2NOCH2C=C(CH2)3CH3 E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-hepty-nyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 100-104 °C
62 H2NOCH2CH2SCH2C=CH Z-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-0-(2-(2-propy-nyylitio)etyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 101-103 °C
63 H2NOCH2CH2SCH2C=CH E-(±)-1-atsabisyklo[2.2.1]-
heptan-3-oni-O-(2-(2-propy-nyylitio)etyyli)oksiimin oksalaatti, sul.p. 121-122 °C
Esimerkki 64 N-metvvli-8-atsabisvklo Γ 3.2♦11okta-3-oni-metvvljoksiimin hvdrokloridi
Liuos, jossa oli metoksiamiinihydrokloridia (4,18 g, 0,05 moolia) metanolissa, lisättiin liuokseen, jota sekoitettiin nopeasti ja jossa oli N-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-okta-3-onia (kaupallisesti saatavissa oleva) (6,96 g, 0,05 moolia) metanolissa, samalla jäähdytettiin jäähauteella. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin. Muodostunut, kiinteä jäännös jaettiin CH2Cl2:teen ja konsentroituun, vesipitoiseen K2C03-liuok-seen. Orgaaninen kerros kuivattiin (K2C03) ja konsentroitiin, saatiin öljy. Öljy liuotettiin eetteriin ja käsitel- 26 95705 tiin eetterisellä HClrllä. Muodostunut valkoinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan isopropanolin ja isopropyylieetterin seoksesta, saatiin 4,88 g (45 %) oksiimin hydrokloridia valkoisena, kiinteänä aineena, joka sulatettaessa muuttuu ruskeaksi 197 °C - 200 °C:ssa ja sulaa, samalla hajoten, 217 °C- 220 °C:ssa; ^NMR (D20) δ 4,710 (S,4H), 4,013-3,939 (bd,lH), 3,765 (S, 3H), 3,259-3,194 (bd,lH), 2,745 (S,3H), 2,476-2,232 (m,3H), 1,909-1,722 (m,1H) 13CNMR (D20) δ 154,411, 66,306, 65,520, 64,257, 41,756, 38,930, 33,925, 27,461, 26,657 MS: m/e (suhteellinen intensiteetti) 182 (0,15), 170 (8), 169 (71), 168 (64), 167 (9), 153 (2), 138 (13), 137 (97), 136 (4), 122 (7), 109 (7), 108 (11), 98 (3), 97 (16), 96 (16), 96 (71), 95 (12), 94 (26), 93 (3), 88 (4), 87 (72), 85 (2), 92 (100), 81 (24), 80 (7)
Analyysi kaavalle CgH16N2O.HCl laskettu: C 52,80; H 8,37; N 13,69 saatu: C 52,87; H 8,31; N 13,45
Esimerkki 65 N-metwli-8-atsabisvklof 3.2. noktan-3-oni-metwlioksiimin hvdrokloridi Tämän yhdisteen valmistaminen on kuvattu selityksen lopussa olevassa reaktiokaaviossa ja esitetty seuraavassa.
27 95705 (a) Etvvli-1.3.4.5-svkloheptatrieeni-l-karboksvlaatin (2) valmistaminen
Etyylidiatsoasetaatti (43,4 g, 0,38 moolia) lisättiin hitaasti (ruiskupumppu) 7 tunnin kuluessa seokseen, jossa oli bentseeniä (594,32 g, 7,61 moolia) ja tetrakis(per-fluoribentsoato)dirodiumia (II) (0,84 g, 0,16 moolia). Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja öljymäinen jäännös tislattiin tyhjössä, saatiin 50,44 g (81 %) etyyli-1,3,5-sykloheptatri-eeni-l-karboksylaattia, kieh.p. 90-96 °C 2,4-3,0 mmHg, 1HNMR (CDC13) δ 6,6 (m,2H), 6,2 (m,2H), 5,3 (m,2H), 4,2 (q,2H, OCH2CH3), 2,5 (t,lH), 1,3 (t,3H, CH2CH3).
(b) N-metwli-etwli-8-atsabisvklo Γ 3.2.11 okt-2-eeni-2-karboksvlaatin (3) valmistaminen
Seosta, jossa oli etyyli-lf3,5-sykloheptatrieeni-l-karbok-sylaattia (12,72 g, 0,077 moolia), metyyliamiinia (23,13 g, 0,74 moolia) ja NaOH:ta (3,1 g, 0,078 moolia) MeOH:ssa (60 ml), pidettiin autoklaavissa 125 °C:ssa 26 tuntia. Re-aktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin, saatiin öljy. Öljy liuotettiin MeOH:hon (400 ml) ja kyllästettiin HCl-kaasulla; lisättiin konsentroitua rikkihappoa (8 ml) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. MeOH haihdutettiin, jonka jälkeen saatiin öljymäinen jäännös, joka jaettiin vesipitoiseen konsentroituun Na2C03:een ja ET20:hon. Eetterikerros haihdutettiin ruskeaksi öljyksi.
IR (puhdas, neat): 1720 (COOCH3) 1HNMR (CDC13) δ 6,8 (bt,lH), 3,7 (s,3H, OCH3), 2,35 (s,3H, NCH3), 3,4-2,4 (m,3H), 2,3-1,4 (m,6H).
28 95705 (c) N-metvvli-2-asetvvli-8-atsabisvklor 3.2.Πokt-2-eenin valmistaminen
Seokseen, jossa oli etyyli-trop-2-eeni-2-karboksylaattia (3,43 g, 0,019 moolia) ja Me3SiCl:ää (10,32 g, 0,095 moolia) THF:ssä (70 ml) jäähdytettynä -100 °C:seen, lisättiin tipoittain MeLi:tä (1,4 M, 17,07 ml, 0,0239 moolia). Lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia. Ylimääräinen Me3SiCl ja THF haihdutettiin pois ja muodostunutta jäännöstä sekoitettiin EtOH:n (6 ml) kanssa ja sen jälkeen veden (6 ml) kanssa. Sitten seos hapotettiin (6 N HC1) ja uutettiin eetterillä. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (kiinteä K2C03) ja uutettiin kloroformilla, kuivattiin (K2C03) ja konsentroitiin, saatiin 3,14 g (81 %) 2-asetyylitrop-2-eenia öljynä.
IR (puhdas): 1670 (C0CH3) 1HNMR (CDC13) δ 6,7 (bt,lH), 2,3 (s,NCH3), 2,2 (s, C(=0)CH3).
(d) N-metvvli-2-asetwli-8-atsabisvklor 3.2 ♦ 11 oktaani, yhdiste f5). saatiin pelkistämällä yhdiste (4) katalyytti-sesti (H2/RaNi) ja muuttamalla N-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] oktan-2-oktanoniksi, yhdisteeksi (7), käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, katso J.Orq.Chem. 55. 5025 (1990). Yhdisteessä (6) TBDMSO tarkoittaa tert.butyylidi-metyylisilyylioksia. Ketoni, t.s. yhdiste (7), muutetaan metyylioksiimiksi kuten edellä on yleisesti kuvattu esimerkissä 66.
Samalla tavalla kun N-metyyli-2-asetyyli-9-atsabisyklo- [4.2.1] nonaanilla, joka voidaan valmistaa 2-asetyyli-9-atsabisyklo[4.2.l]non-2-eenista, joka on kaupallisesti saatavissa oleva, korvataan N-metyyli-2-asetyyli-8-atsabi-syklo[3.2.1]oktaani, joka on yhdiste (5), saadaan N-metyy-li-8-atsabisyklo[4.2.l]nonan-2-oni-metyylioksiimi.
29 95705
Kaavio
O
ON2CI1C02Et 1. H2NCH3/NaOII/MeOH
Rh2(C6F5C02)< 125°C/26h 01% 2. MeOH/KCi 1 2 49%
O O
1. MeLi/Me3SiCl/-100°C-huon.läxTp.r^W/\ h -- y 1 a 1 4
o TBDMSO
H2 /VN NaH/THF
yy tbdms yy 1 s 1 £ ,OCII3 03 r^V5,0 H2NOCH3'HCi
-^ HI HSOM- - H
N N

Claims (12)

95705
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen l-atsabisyklo[2.2.ljheptaani- tai -[2.2.2]ok-taani-3-oni-O-oksiimin tai sen Z- tai E-muodon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, /lv"0" KCH2)nj jossa n on 1 tai 2; R on (a) vety, (b) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka on tyydyttynyt tai on tyydyttymätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, (c) fenyyli, (d) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä; (e) suora tai haarautunut, 1-20 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja sisältää 1-4 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, ja jonka hiilivetyketjun päätehiiliryhmä on substituoitu ryhmällä, joka on: (i) 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, (ii) aromaattinen ryhmä, joka on fenyyli, 2- tai 3-tie-nyyli, 2- tai 3-furanyyli, (iii) -NR^Rj, jossa 1¾ ja Rj ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety tai suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, (iv) -CN, (v) -C02R7, jossa R7 on vety, suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli tai bentsyyli, tai (vi) -XR10/ jossa X on happi tai rikki ja R10 on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, joka mahdollisesti sisältää yhden tai kaksi kaksois- tai 31 95705 kolmoissidosta, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi seuraavan kaavan mukainen ketoni (CH2) n N saatetaan reagoimaan kaavan NH2OR.HCl mukaisen amiinihyd-rokloridin kanssa, jolloin kaavoissa n ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, metanolissa huoneen lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-etyylioksiimin hydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-metyylioksiimin hydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-2-propynyylioksiimin hydrokloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-(fenyylimetyyli)oksiimin hydrokloridi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-atsabisyklo[2.2.l]heptan-3-oni-O-propyylioksiimin hydrokloridi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(1-metyylietyyli)oksiimin hydrokloridi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 95705 siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(2-propenyyli)oksiimin oksalaatti.
9. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [(l-atsabisyklo[2.2.l]hept-3-ylideeni)amino]oksi-asetonitriilin hydrokloridi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.1]heptan-3-oni-O-(2,4-pentadienyyli)oksiimin hydrokloridi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-oni-O-metyylioksiimi.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-atsabisyklo[2.2.2]oktan-3-oni-0-2-(propynyyli)oksiimi. 95705
FI911083A 1990-03-06 1991-03-04 Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi FI95705C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI943029A FI114472B (fi) 1990-03-06 1994-06-22 Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten atsabisyklo- ja atsasyklo-oksiimien valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48891690A 1990-03-06 1990-03-06
US48891690 1990-03-06
US59164790A 1990-10-02 1990-10-02
US59164790 1990-10-02
US64147891A 1991-01-22 1991-01-22
US64147891 1991-01-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI911083A0 FI911083A0 (fi) 1991-03-04
FI911083A7 FI911083A7 (fi) 1991-09-07
FI95705B FI95705B (fi) 1995-11-30
FI95705C true FI95705C (fi) 1996-03-11

Family

ID=27413829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI911083A FI95705C (fi) 1990-03-06 1991-03-04 Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0445731B1 (fi)
JP (3) JP3223192B2 (fi)
KR (1) KR0182268B1 (fi)
CN (1) CN1054601A (fi)
AT (1) ATE132868T1 (fi)
AU (1) AU630542B2 (fi)
CA (1) CA2037541C (fi)
DE (1) DE69116185T2 (fi)
DK (1) DK0445731T3 (fi)
ES (1) ES2082024T3 (fi)
FI (1) FI95705C (fi)
GR (1) GR3019226T3 (fi)
HK (1) HK1005025A1 (fi)
HU (1) HUT57210A (fi)
IE (1) IE70322B1 (fi)
IL (1) IL97266A0 (fi)
NO (1) NO177711C (fi)
NZ (1) NZ237300A (fi)
PT (1) PT96946B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5306718A (en) * 1990-03-06 1994-04-26 Warner-Lambert Company Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
US5391651A (en) * 1990-08-03 1995-02-21 The Dow Chemical Company Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions
US5262509A (en) * 1990-08-03 1993-11-16 The Dow Chemical Company Mesogenic glycidyl amines
US5264502A (en) * 1990-08-03 1993-11-23 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbene curing agents for epoxy resins
US5296570A (en) * 1990-08-03 1994-03-22 The Dow Chemical Company Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions
US5414125A (en) * 1990-08-03 1995-05-09 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbenes
US5276184A (en) * 1990-08-03 1994-01-04 The Dow Chemical Company Sulfonamide compounds containing mesogenic moieties
US5268434A (en) * 1990-08-03 1993-12-07 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbenes as epoxy resin curing agents
GB2258652A (en) * 1991-08-15 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutically useful azabicyclic oxime ethers
WO1993008191A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-29 Warner-Lambert Company Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
ZA931109B (en) * 1992-03-04 1993-09-22 Akzo Nv Tetrahydropyrimidine derivatives.
US5298575A (en) * 1992-11-30 1994-03-29 The Dow Chemical Company Nitro group terminated mesogenic epoxy resin adducts
US5552407A (en) * 1993-06-11 1996-09-03 New York University Medical Center Anhydroecgonine compounds and their use as anticholinergic agents
US5514812A (en) * 1994-06-10 1996-05-07 Warner-Lambert Company Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
JP2000502094A (ja) * 1995-12-20 2000-02-22 パイン，エクハルト 鎮痙性鎮痛薬としてのα，α−ジフェニル酢酸−４−（Ｎ−メチル−ピペリジル）エステルの使用
NZ335784A (en) * 1997-01-27 2000-12-22 Warner Lambert Co Process for isolation of (z)-azabicyclo oxime ethers by reacting an O-substituted hydroxylamine with an azabicycloketone
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
AU2206599A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Oximino-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation andtheir use as muscarinic receptor (ant-)agonists
EP1211940A1 (en) * 1999-08-27 2002-06-12 Aventis CropScience GmbH Azabicyclo and azacyclo oxime and amine compounds as pesticides
KR100465277B1 (ko) * 2002-01-24 2005-01-13 한국과학기술연구원 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
DE10302912A1 (de) * 2003-01-24 2004-08-12 Bayer Faser Gmbh Chlorbeständige Elastanfasern
RU2315047C1 (ru) * 2006-09-04 2008-01-20 Институт нефтехимии и катализа РАН Способ получения 8-этил-6,7-фуллеро[60]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019536A1 (de) * 1970-04-23 1971-11-11 Basf Ag Oximcarbamate
DE2552176A1 (de) * 1975-11-21 1977-06-02 Hoechst Ag Neue piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
EP0445731B1 (en) 1996-01-10
DK0445731T3 (da) 1996-04-29
NO177711C (no) 1995-11-08
JP2000239166A (ja) 2000-09-05
ES2082024T3 (es) 1996-03-16
IE910731A1 (en) 1991-09-11
CA2037541C (en) 2001-10-02
HU910712D0 (en) 1991-09-30
IL97266A0 (en) 1992-05-25
DE69116185D1 (de) 1996-02-22
NO910860D0 (no) 1991-03-05
HUT57210A (en) 1991-11-28
IE70322B1 (en) 1996-11-13
JP2000212163A (ja) 2000-08-02
AU630542B2 (en) 1992-10-29
AU7260291A (en) 1991-09-12
CN1054601A (zh) 1991-09-18
FI911083A0 (fi) 1991-03-04
CA2037541A1 (en) 1992-08-11
PT96946A (pt) 1991-10-31
EP0445731A1 (en) 1991-09-11
NO910860L (no) 1991-09-09
ATE132868T1 (de) 1996-01-15
HK1005025A1 (en) 1998-12-18
JPH04217660A (ja) 1992-08-07
NO177711B (no) 1995-07-31
FI95705B (fi) 1995-11-30
FI911083A7 (fi) 1991-09-07
PT96946B (pt) 1998-07-31
KR0182268B1 (ko) 1999-05-01
DE69116185T2 (de) 1996-05-15
KR910016728A (ko) 1991-11-05
NZ237300A (en) 1993-12-23
JP3223192B2 (ja) 2001-10-29
GR3019226T3 (en) 1996-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95705C (fi) Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten 1-atsabisyklo/2.2.1/heptaani- tai -/2.2.2/oktaani-3-oni-O-oksiimien valmistamiseksi
US5073560A (en) Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
RU2418797C2 (ru) Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение
HK1005025B (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and pharmaceutically acceptable salts thereof
PL172069B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL
HUT65133A (en) Process for producing substituted benyl-amino-quinuclidine derivatives
WO1992005172A2 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5306718A (en) Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
US5166357A (en) Compounds
US5346911A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5464842A (en) Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
EP0452101A2 (en) Spiro bridged and unbridged heterocyclic compounds
FI114472B (fi) Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten atsabisyklo- ja atsasyklo-oksiimien valmistamiseksi
DE69010917T2 (de) Muscarin-rezeptor-antagonisten.
US5514812A (en) Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
JPH03153690A (ja) ヘテロ環スピロ誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MA Patent expired