ES2314470T3 - Combinacion de et-743 con un profarmaco de 5-fluorouracilo para el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
Uso de ET-743 en combinación con una cantidad terapéutica eficaz de un profármaco de 5-fluorouracilo, seleccionado de capecitabina o un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en la que R 1 , R 2 y R 3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas, con la condición de que, al menos uno de R 1 , R 2 o R 3 es un radical fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I); o un compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) en la que R 1 es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado en el que el número de átomos de carbono en la cadena lineal más larga de este radical hidrocarbonado oscila desde tres hasta siete, o es un radical de fórmula -(CH2)n- y en la que Y es un radical ciclohexilo, un radical alcoxilo C1-C4 o un radical fenilo y en la que cuando Y es un radical ciclohexilo, n es un número entero desde 0 hasta 4, y cuando Y es un radical alcoxilo C 1-C 4 o un radical fenilo, n es un número entero desde 2 hasta 4, y R 2 es un átomo de hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas, o un hidrato o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cuerpo humano que tiene cáncer.
Description
Combinación de ET-743 con un
profármaco de 5-fluorouracilo para el tratamiento
del cáncer.
La invención se refiere a una combinación de
medicamentos, más particularmente a una combinación de medicamentos
para su uso en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere al uso de
ecteinascidina 743 en combinación con un profármaco de
5-fluorouracilo para el tratamiento del cáncer.
El cáncer comprende un grupo de neoplasias
malignas que pueden dividirse en dos categorías, carcinoma, que
comprende la mayoría de los casos observados en las clínicas, y
otros cánceres menos frecuentes, que incluyen leucemia, linfoma,
tumores del sistema nervioso central y sarcoma. Los carcinomas
tienen su origen en tejidos epiteliales, mientras que los sarcomas
se desarrollan a partir de tejido conjuntivo y aquellas estructuras
que tuvieron su origen en tejidos mesodérmicos. Los sarcomas pueden
afectar, por ejemplo, a músculo o hueso y producirse en los huesos,
vejiga, riñones, hígado, pulmón, glándula parótida, bazo, etc.
El cáncer es invasivo y tiende a metastatizar en
nuevos sitios. Se extiende directamente hacia los tejidos
circundantes y también puede diseminarse a través de los sistemas
linfático y circulatorio.
Hay muchos tratamientos disponibles para el
cáncer, incluyendo cirugía y radiación para una enfermedad
localizada, y fármacos. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos
disponibles sobre muchos tipos de cáncer es limitada y se necesitan
nuevas formas de tratamiento mejoradas que muestren un beneficio
clínico.
Esto es especialmente cierto para aquellos
pacientes que presentan una enfermedad avanzada y/o metastásica.
También es cierto para los pacientes que experimentan recidiva con
enfermedad evolutiva tras haber sido tratados previamente con
terapias establecidas para los que un tratamiento adicional con la
misma terapia es en la mayoría de los casos ineficaz debido a la
adquisición de resistencia o a limitaciones en la administración de
las terapias debido a las toxicidades asociadas.
La quimioterapia desempeña un papel
significativo en el tratamiento contra el cáncer, ya que se requiere
para el tratamiento de cánceres avanzados con metástasis distantes y
a menudo es útil para la reducción de un tumor antes de la cirugía.
Se han desarrollado muchos fármacos anticancerosos basados en
diversos modos de acción.
Los tipos de agentes anticancerosos usados más
comúnmente incluyen: agentes alquilantes de ADN (por ejemplo,
ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo,
metotrexato, un antagonista de folato y
5-fluorouracilo, un antagonista de pirimidina),
disruptores de microtúbulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina,
paclitaxel), intercaladores de ADN (por ejemplo, doxorubicina,
daunomicina, cisplatino) y terapia hormonal (por ejemplo,
tamoxifeno, flutamida). El fármaco antineoplásico ideal destruiría
las células cancerosas de manera selectiva, con un índice
terapéutico amplio con respecto a su toxicidad hacia las células no
malignas. También conservaría su eficacia frente a las células
malignas incluso tras una exposición prolongada al fármaco.
Desafortunadamente, ninguna de las
quimioterapias actuales tiene un perfil ideal. La mayoría tiene
índices terapéuticos muy estrechos y, prácticamente en cada caso,
las células cancerosas expuestas a concentraciones ligeramente
subletales de un agente quimioterápico desarrollarán resistencia a
tal agente, y con bastante frecuencia resistencia cruzada a otros
agentes antineoplásicos diversos.
Las ecteinascidinas (abreviadas en el presente
documento como ET) son agentes antitumorales sumamente potentes
aislados a partir del tunicado marino Ecteinascidia
turbinata. Se ha informado previamente de diversas
ecteinascidinas en la bibliografía científica y de patentes. Véase,
por ejemplo la patente estadounidense número 5.089.273, que describe
compuestos novedosos extraídos del invertebrado marino tropical,
Ecteinascidia turbinata, y denominados en ese documento
ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos
son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en
mamíferos. La patente estadounidense número 5.478.932 describe
ecteinascidinas aisladas a partir del tunicado caribeño
Ecteinascidia turbinata, que proporcionan una protección
in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de
ovario M5076, carcinoma pulmonar de Lewis y los xenoinjertos de
carcinoma de mama humano MX-1 y de pulmón humano
LX-1.
Una de las ET, la
ecteinascidina-743 (ET-743), es un
alcaloide de tetrahidroisoquinolina novedoso con una actividad
antitumoral considerable en tumores murinos y humanos in
vitro e in vivo, y se encuentra actualmente en ensayos
clínicos. La ET-743 tiene una actividad
antineoplásica potente frente a una variedad de xenoinjertos de
tumor humano hechos crecer en ratones atímicos, incluyendo melanoma
y carcinoma de ovario y de mama.
Se inició un programa de desarrollo clínico de
ET-743 en pacientes con cáncer con estudios de fase
I que investigaban programas de infusión intravenosa de 1 hora, 3
horas, 24 horas y 72 horas y un programa de 1 hora al día x 5 (dx5).
Se observaron respuestas prometedoras en pacientes con sarcoma y
carcinoma de mama y de ovario. Por tanto, este nuevo fármaco está
siendo investigado actualmente de manera intensa en diversos ensayos
clínicos de fase II en pacientes con cáncer con una variedad de
enfermedades neoplásicas. Se facilitan más detalles sobre el uso de
ET-743 para el tratamiento del cuerpo humano frente
al cáncer en el documento WO 0069441.
Puede encontrarse una revisión reciente de
ET-743, su química, mecanismo de acción y desarrollo
preclínico y clínico en van Kesteren, Ch. et al, 2003,
Anti-Cancer Drugs, 14 (7), páginas
487-502: "Yondelis (trabectedin,
ET-743): the development of an anticancer agent of
marine origin", y las referencias en ese documento.
La terapia de combinación que usa fármacos con
diferentes mecanismos de acción es un método de tratamiento aceptado
que ayuda a prevenir el desarrollo de resistencia por el tumor
tratado. Se ha estudiado la actividad in vitro de
ET-743 en combinación con otros agentes
anticancerosos, véase por ejemplo el documento WO 02 36135.
El documento WO 03/039571 da a conocer la
posibilidad del uso de diversos fármacos en combinación con
ET-743, incluyendo
5-fluorouracilo.
El documento US 5.472.949 describe el
5-fluorouracilo y sus precursores; no hay ninguna
sugerencia de que el fármaco pueda usarse en combinación con
ET-743.
Takahashi et al, Cancer Research, 2002,
62 (23) 6909-6915 describe experimentos in
vitro que usan combinaciones de ET-743 y otros
fármacos, incluyendo 5-fluorouracilo. La publicación
indica una citotoxicidad antagonista cuando se administran
ET-743 y 5-FU.
Es un objeto de la invención proporcionar el uso
de un producto de combinación eficaz para el tratamiento del
cáncer.
Según la presente invención, se proporciona el
uso de ET-743 en combinación con una cantidad eficaz
de un profármaco de 5-fluorouracilo para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer según
la reivindicación 1. Se proporcionan protocolos de dosificación
típicos para la terapia de combinación, en los que se administra el
5-fluorouracilo en forma de un profármaco,
especialmente un profármaco oral ejemplificado mediante la
capecitabina (Xeloda®). A partir de ensayos clínicos de fase 1,
hemos determinado que una combinación de ET-743 y
capecitabina es tolerable y factible, con evidencia de actividad
antitumoral.
En una realización adicional, el profármaco de
5-fluorouracilo, es en particular capecitabina. La
ET-743 y el profármaco de
5-fluorouracilo se administran preferiblemente de
manera secuencial, con administraciones orales múltiples del
profármaco de 5-fluorouracilo tras la infusión de
ET-743.
La ET-743 es un compuesto
natural representado por la siguiente fórmula:
Tal como se usa en el presente documento, el
término "ET-743" también cubre cualquier sal,
éster, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable o un compuesto
profármaco que, tras la administración al receptor puede
proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto
ET-743. La preparación de las sales y otros
derivados, y profármacos, puede llevarse a cabo mediante métodos
conocidos en la técnica.
La ET-743 se suministra y
almacena normalmente como un producto liofilizado estéril, con
ET-743 y excipiente en una formulación adecuada para
su uso terapéutico, en particular una formulación que contiene
manitol y una sal de fosfato tamponada a un pH adecuado.
Actualmente se prefiere administrar la
ET-743 mediante infusión. La etapa de infusión se
repite normalmente de manera cíclica, que puede repetirse según sea
apropiado durante, por ejemplo, de 1 a 35 ciclos. El ciclo incluye
una fase de infundir ET-743, y habitualmente también
una fase de no infundir ET-743. Normalmente el ciclo
se completa en semanas y, por tanto, el ciclo comprende normalmente
una o más semanas de una fase de infusión de ET-743
y una o más semanas para completar el ciclo. En una realización, se
prefiere un ciclo de 3 semanas, alternativamente puede ser de desde
2 hasta 6 semanas. La fase de infusión puede ser en sí misma una
administración única en cada ciclo de, por ejemplo, 1 a 72 horas,
más habitualmente de aproximadamente 1, 3 ó 24 horas, o infusión
diariamente en la fase de infusión del ciclo durante preferiblemente
de 1 a 5 horas, especialmente 1 ó 3 horas. Por tanto, por ejemplo,
la ET-743 podría administrarse en cada uno de los
primeros cinco días de un ciclo de 3 semanas. Actualmente se
prefiere una administración única al inicio de cada ciclo.
Preferiblemente, el tiempo de infusión es de aproximadamente 1, 3 ó
24 horas. En una realización, se prefiere un tiempo de infusión de
aproximadamente 3 horas.
La dosis se seleccionará según el programa de
dosificación teniendo en cuenta los datos existentes en Toxicidad
Limitante de la Dosis, en la que pueden verse, por ejemplo, las
memorias descriptivas de patente WO incorporadas y también van
Kesteren, Ch. et al., 2003, Anti-Cancer
Drugs, 14 (7), páginas 487-502: "Yondelis
(trabectedin, ET-743): The development of an
anticancer agent of marine origin".
Para una administración única de
ET-743 al inicio de cada ciclo, se prefiere una
dosis en el intervalo de 0,2 a
2 mg/m^{2}, más preferiblemente de 0,4 a 1,5 mg/m^{2} y lo más preferiblemente de 0,7 a 1,2 mg/m^{2}. Más generalmente, para otros ciclos que implican una administración única en intervalos de 1 semana o más, la cantidad de ET-743 se encuentra habitualmente en el intervalo de 0,7 a 1,2 mg/m^{2}. Las cantidades menores son adecuadas cuando hay una dosificación repetida en un programa diario.
2 mg/m^{2}, más preferiblemente de 0,4 a 1,5 mg/m^{2} y lo más preferiblemente de 0,7 a 1,2 mg/m^{2}. Más generalmente, para otros ciclos que implican una administración única en intervalos de 1 semana o más, la cantidad de ET-743 se encuentra habitualmente en el intervalo de 0,7 a 1,2 mg/m^{2}. Las cantidades menores son adecuadas cuando hay una dosificación repetida en un programa diario.
De la manera más preferida, la
ET-743 se administra mediante infusión a una dosis
de aproximadamente 0,75 mg/m^{2} - 1,4 mg/m^{2}, preferiblemente
de aproximadamente 0,9 mg/m^{2} - 1,2 mg/m^{2}, lo más
preferiblemente de aproximadamente 0,75 mg/m^{2} o aproximadamente
0,9 mg/m^{2} en el día 1 de un ciclo de 3 semanas.
Tal como se indica en el artículo incorporado de
van Kesteren, la combinación de ET-743 con
dexametasona proporciona ventajas inesperadas. Desempeña un papel en
la profilaxis hepática. Por tanto, se prefiere administrar
dexametasona al paciente, normalmente cerca del momento de infundir
la ET-743. Por ejemplo, se prefiere administrar
dexametasona el día antes de la administración de
ET-743 y/o el día después de la administración de
ET-743. La administración de dexametasona puede
prolongarse, por ejemplo, a más de un día tras la administración de
ET-743. En particular, se prefiere administrar
dexametasona en los días -1, 2, 3 y 4 con respecto a una
administración única de ET-743 en el día 1 de un
ciclo.
La ET-743 se administra como
parte de una terapia de combinación con un profármaco de
5-fluorouracilo, preferiblemente capecitabina.
La capecitabina es de fórmula:
La capecitabina está indicada para el
tratamiento de ciertos cánceres. Hay información disponible en el
sitio web www.xeloda.com y la bibliografía científica extensa sobre
la capecitabina. La capecitabina es un profármaco que se absorbe
fácilmente desde el tracto gastrointestinal. En el hígado, una
carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del compuesto para
dar
5'-desoxi-5-fluorocitidina
(5'-DFCR). La citidina desaminasa, una enzima que se
encuentra en la mayoría de los tejidos, incluyendo los tumores,
convierte posteriormente la 5'-DFCR en
5'-desoxi-5-fluorouridina
(5'-DFUR). La enzima timidina fosforilasa (dThdPasa)
hidroliza entonces la 5'-DFUR para dar el fármaco
activo 5-fluorouracilo (5-FU).
Muchos tejidos por todo el cuerpo expresan la timidina fosforilasa.
Algunos carcinomas humanos expresan esta enzima en mayores
concentraciones que los tejidos normales circundantes.
La capecitabina se administra por vía oral como
parte del ciclo de tratamiento del paciente. En la presente
invención, se prefiere repetir dosis diariamente como parte del
ciclo. Se prefiere que la capecitabina se administre la mayoría de
los días del ciclo, por ejemplo aproximadamente 2/3, 3/4 o alguna
otra fracción del ciclo. Para un ciclo de 3 semanas, se prefiere la
administración durante 14 días, especialmente los días 2 a 15 de un
ciclo de 3 semanas. El comienzo de la administración de capecitabina
es preferiblemente un día tras la administración de
ET-743.
En una realización, la cantidad de dosificación
de capecitabina está preferiblemente en el intervalo de desde 500
hasta 3000 mg/m^{2}/día, más preferiblemente de 1500 a 2500
mg/m^{2}/día. En esta fase, se prefiere actualmente una dosis de
2000 mg/m^{2}/día. Esta dosificación puede administrarse en
fracciones, por ejemplo en un régimen de dos veces al día.
De la manera más preferible, la capecitabina se
administra por vía oral a una dosis de aproximadamente 2000
mg/m^{2}/día en los días 2 a 15 de cada ciclo.
Pueden emplearse otros profármacos de
5-fluorouracilo en lugar de capecitabina. Tales
profármacos incluyen otros compuestos que se metabolizan para dar
5'-desoxi-5-fluorouridina
y a partir de ésta para dar 5-fluorouracilo. Por
ejemplo, se hace referencia a los documentos US 4.996.891 de Fujiu
et al, y US 5.472.949 de Arasaki et al. En particular,
tal como se da conocer en la reivindicación 1, para la presente
invención, se prefiere que el profármaco sea un compuesto según la
reivindicación 1 del documento US 4.966.891 o un compuesto según la
reivindicación 1 del documento US 5.472.949.
Dependiendo del tipo de tumor y el estadio de
desarrollo de la enfermedad, los tratamientos de la invención son
útiles en prevenir el riesgo de desarrollar tumores, en promover la
remisión tumoral, en detener el crecimiento tumoral y/o en prevenir
la metástasis. En particular, el método de la invención es adecuado
para pacientes humanos, especialmente aquellos que experimentan
recidiva o no respondieron a una quimioterapia previa. También está
prevista la terapia de primera línea.
Preferiblemente, la terapia de combinación se
usa según los programas y las dosificaciones anteriores para el
tratamiento de sarcoma, osteosarcoma, también está prevista la
terapia.
Preferiblemente, la terapia de combinación se
usa según los programas y las dosificaciones anteriores para el
tratamiento de sarcoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de
mama, melanoma, cáncer de vagina, cáncer gástrico, adenocarcinoma,
cáncer colorrectal, mesotelioma, cáncer renal, cáncer de endometrio
y cáncer de pulmón. De la manera más preferible, los pacientes son
pacientes con cáncer de mama.
Ejemplo
El objetivo de este estudio era determinar la
dosis máxima tolerada (DMT) de la combinación de
ET-743 administrada a lo largo de 3 horas por vía
intravenosa en el día 1 y capecitabina administrada por vía oral dos
veces al día en los días 2-15. Un objetivo adicional
era evaluar el perfil de seguridad de este régimen.
La inclusión de los pacientes en el estudio se
llevó a cabo según los criterios de inclusión convencionales,
incluyendo pruebas de función hepática y de creatinina dentro de los
límites normales y un estado general ECOG de 0-1.
Además, también se siguieron los criterios de exclusión
convencionales, incluyendo metástasis del SNC conocida y neuropatía
periférica > grado 1.
Se definió la toxicidad limitante de la dosis
(TLD) como:
- -
- Toxicidad no hematológica de grado 3-4, excluyendo náuseas y vómitos (N/V) en ausencia de un cuidado complementario óptimo, elevación de las transaminasas de grado 3 < 7 días y síndrome mano-pie.
- -
- Neutrocitopenia de grado 4 x 5 días o con fiebre/septicemia.
- -
- Retraso en el tratamiento de más de 21 días.
- -
- Plaquetas < 25.000.
Se realizó la administración de fármacos en
ciclos de 21 días. Se administró ET-743 como una
infusion i.v. de 3 horas en el día 1 de cada ciclo (cada 3 semanas).
Se administró dexametasona desde el día -1 hasta el día 3. Se
administró capecitabina por vía oral dos veces al día en los días
2-15 cada 3 semanas. Además, se administró
capecitabina a la dosis fija de 2000 mg/m^{2}/día, mientras que se
inició la administración de ET-743 a 400
\mug/m^{2} y se aumentó a escala después de esto en cohortes
posteriores de al menos 3 casos nuevos.
La tabla 1 muestra las características del
paciente.
La tabla 2 muestra el número de pacientes
expuestos en cada nivel de aumento a escala de la dosis y las
toxicidades limitantes de la dosis observadas.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 3 muestra las toxicidades hematológicas
relacionadas con los fármacos notificadas frecuentemente. Con el fin
de definir el grado de toxicidad, se usan los criterios comunes del
NCI.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 4 muestra las toxicidades no
hematológicas relacionadas con los fármacos notificadas
frecuentemente. Con el fin de definir el grado de toxicidad, se usan
los criterios comunes del NCI.
Con respecto a la actividad antitumoral de la
combinación, pudieron evaluarse 13 de los 14 pacientes para
determinar su respuesta (1 paciente se retiró del estudio por
toxicidad tras 1 ciclo). Siete pacientes (4 con sarcoma, 1 de cada
de cáncer gástrico, de mama, de vagina, adenocarcinoma) tenían una
enfermedad estable tras 10, 6, 5, 2, 3, 4 y 3 ciclos. Un paciente
con colangiocarcinoma tuvo una respuesta parcial tras 8 ciclos.
Cinco pacientes evolucionaron tras 1-2 ciclos.
Claims (20)
1. Uso de ET-743 en combinación
con una cantidad terapéutica eficaz de un profármaco de
5-fluorouracilo, seleccionado de capecitabina o un
compuesto de fórmula:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o un radical
fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas, con la
condición de que, al menos uno de R^{1}, R^{2} o R^{3} es un
radical fácilmente hidrolizable en condiciones
fisiológicas;
así como hidratos o solvatos de los compuestos
de fórmula general (I);
o
un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{1} es un radical
hidrocarbonado lineal o ramificado saturado en el que el número de
átomos de carbono en la cadena lineal más larga de este radical
hidrocarbonado oscila desde tres hasta siete, o es un radical de
fórmula -(CH_{2})n-^{y} en la que Y es un
radical ciclohexilo, un radical alcoxilo
C_{1}-C_{4} o un radical fenilo y en la que
cuando Y es un radical ciclohexilo, n es un número entero desde 0
hasta 4, y cuando Y es un radical alcoxilo
C_{1}-C_{4} o un radical fenilo, n es un número
entero desde 2 hasta 4, y R^{2} es un átomo de hidrógeno o un
radical fácilmente hidrolizable en condiciones
fisiológicas,
o un hidrato o solvato del mismo,
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un cuerpo humano que tiene cáncer.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
ET-743 va a administrarse en combinación con
capecitabina.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que ET-743 va a
administrarse en un intervalo de dosis de entre 0,75 mg/m^{2} y
1,4 mg/m^{2}.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que se
proporcionan capecitabina y ET-743 como medicamentos
separados para su administración en momentos diferentes.
5. Uso según cualquier reivindicación anterior,
en el que ET-743 va a administrarse en una
dosificación de aproximadamente 0,9 mg/m^{2} - 1,2 mg/m^{2}.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que ET-743 va a administrarse en una
dosificación de aproximadamente 0,9 mg/m^{2} el día 1 de un ciclo
de 3 semanas.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
4 a 6, en el que la capecitabina va a administrarse en un intervalo
de dosis de entre 1500 a 2500 mg/m^{2}/día.
8. Uso según cualquier reivindicación anterior,
en el que la capecitabina va a administrarse en una dosificación de
aproximadamente 2000 mg/m^{2}/día.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7, en el que la capecitabina va a administrarse en una
dosificación de aproximadamente 1600 mg/m^{2}/día.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que la
capecitabina va a administrarse en una dosificación de
aproximadamente 1600 mg/m^{2}/día y ET-743 se
administra en una dosificación de aproximadamente 0,9
mg/m^{2}.
11. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que la capecitabina va a administrarse por
vía oral.
12. Uso según la reivindicación 1, en el que
ET-743 va a administrarse mediante inyección
intravenosa.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el
tiempo de infusión para la inyección intravenosa de
ET-743 es de hasta 24 horas.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que el
tiempo de infusión para la inyección intravenosa de
ET-743 es de aproximadamente 3 horas para
ET-743.
15. Uso según la reivindicación 12, en el que
las infusiones de ET-743 se llevan a cabo en un
intervalo de 1 a 6 semanas.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que la
infusión de ET-743 se lleva a cabo una vez cada 21
días.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que la
infusión de ET-743 se lleva a cabo en el día 1 y la
administración de capecitabina desde los días 2 a 15, cada 21
días.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que la
capecitabina va a administrarse dos veces al día.
19. Uso según cualquier reivindicación anterior,
en el que el paciente tiene un cáncer seleccionado de sarcoma,
osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, melanoma, cáncer de
vagina, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, adenocarcinoma,
mesotelioma, cáncer renal, cáncer de endometrio y cáncer de
pulmón.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el
paciente tiene un cáncer seleccionado de sarcoma, cáncer de mama,
cáncer gástrico, cáncer de vagina y adenocarcinoma.
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