ES2251939T3 - Usos y composiciones para tratar tumores primarios y secundarios del sistema nervioso central (cns). - Google Patents
Usos y composiciones para tratar tumores primarios y secundarios del sistema nervioso central (cns).Info
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Abstract
Uso de un agente de transferencia de metilol que inhibe tumores, seleccionado entre taurolidina, taurultam, taurultam-glucosa y mezclas de cualquiera de los anteriores, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores del sistema nervioso central.
Description
Usos y composiciones para tratar tumores
primarios y secundarios del sistema nervioso central (SNC).
La presente invención está en el campo del
tratamiento de tumores del sistema nervioso central (SNC).
La taurolidina
(bis-(1,1-dioxoperhidro-1,2,4-tiadiazinil-4)metano)
fue desarrollada por Geistlich Pharma. Es una sustancia cristalina
blanca, soluble en agua hasta el 2%. Esta compuesta de dos
moléculas de taurinamida y tres moléculas de formaldehído formando
una estructura de dos anillos unidos por un grupo metileno.
La taurolidina tiene principalmente un efecto
antibiótico y antiendotoxina. Actúa mediante una reacción química,
por lo que no se ha observado aún resistencia en los
microorganismos. Este efecto de la taurolidina está mediado por
sus metabolitos activos, que son donadores de grupos metilol
activos: metilol-taurultam y
metilol-taurinimida. Los grupos metilol activos se
inactivan mediante la reacción con la pared celular de bacterias y
con el grupo amino primario de endotoxinas.
En el pasado se publicaron efectos adicionales de
la taurolidina: inhibición del TNF e IL-1beta en
células mononucleares (Bedrosian 1991), inhibición de la toxicidad
del factor de necrosis tumoral e inhibición del crecimiento de
células tumorales peritoneales en cirugía laparoscópica (Jacobi
1997).
Las disoluciones de la taurolidina se han usado
como disoluciones de instilación o lavado de la cavidad abdominal
en casos de peritonitis. En instilaciones postoperatorias, los
pacientes conscientes han informado de un efecto secundario de
irritación de los nervios del peritoneo, y a veces fuertes
sensaciones de ardor que requieren la administración intravenosa de
analgésicos o de anestesia.
Monson y col., en la Publicación Internacional
PCT Nº WO 92/00743 describen un efecto inhibidor directo selectivo
de taurolidina y/o taurultam en determinados tumores del cuerpo
(Monson JRT, Ramsey PS, Donohue JH. Preliminary evidence that
taurolidine is neoplastic as well as anti-endotoxin
and anti-microbial. Abstract. Br J. Surg
77(6) 1990, A711) sobre células de melanoma B16 y células de
sarcoma Meth A en un modelo in vivo de ratones y sobre
células tumorales fibroblásticas, células de carcinoma (de colon)
LS174T y células (leucémicas) Jurkat in vitro (Patente
Internacional PCT Nº PCT/EP91/01269, Publicación Internacional Nº
WO 92/00743 PCT "Use of Taurolidine and/or Taurultam for the
treatment of tumors"). Sin embargo, los tumores primarios del
cerebro y de la médula del sistema nervioso central (SNC) son muy
diferentes de los del cuerpo. Las células nerviosas difieren
significativamente de las células de otros órganos, y tienen una
construcción mucho más compleja. Las células nerviosas se
caracterizan por un gran número de ramificaciones que sirven para
transmitir impulsos y sensaciones, incluyendo dendritas para la
recepción de impulsos y neuritas o axones para la emisión de
impulsos. La neuroglía son células gliales que están presentes en
mayor número que las neuronas y dan estabilidad a las células
nerviosas. Las células gliales son responsables del metabolismo y
protección de células nerviosas sensoriales. Las células de las que
surgen los tumores del SNC tienen un metabolismo diferente
comparado con otras células tumorales. Las metástasis de tumores
del SNC fuera del sistema nervioso son muy raras. El tratamiento
quirúrgico eficaz es a menudo imposible puesto que los tumores se
localizan en áreas funcionalmente importantes, o se diseminan de
forma difusa.
Los tumores primarios del cerebro y de la médula
espinal surgen de diferentes tipos celulares del SNC. Estos tipos
celulares son neuronas, que son responsables de la función neuronal,
y las células gliales, que tienen funciones de soporte y
nutricionales. Según los diferentes subtipos de células gliales y
neuronales, hay diferentes tipos de tumores del SNC. Los tumores
cerebrales más comunes surgen de las células gliales. El mismo
término "glioma" abarca diversos subtipos (astrocitoma,
oligodendroglioma, ependimoma, etc.).
Los gliomas son los tumores cerebrales primarios
más comunes. La incidencia del glioma es de aproximadamente
5/100.000 personas por año. Más del 50% son glioblastomas, la forma
más maligna, que es responsable de más del 2,5% del total de la
mortalidad asociada a tumores. Más del 95% de los pacientes mueren
en los 2 años que siguen al diagnóstico, a pesar de la terapia
agresiva que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia.
Los tumores cerebrales tienen algunas
características especiales en comparación con los tumores
"periféricos". Actúan como lesiones que ocupan espacio, debido
al hueso craneal. Esta situación causa herniación y la muerte
cuando el tumor se hace más grande de lo que puede alojarse. Además,
los tumores cerebrales primarios a menudo metastatizan por medio
del líquido cefalorraquídeo dentro del sistema nervioso central
completo. Las células tumorales del cerebro tienen una cohesión más
baja dentro de la formación celular en comparación con las células
tumorales "periféricas" (Janisch W.: Pathologie den Geschwülste
Zentralnervensystem In: Klinische Neuropathologie, J.
Cervos-Navarro and R. Ferszt (editores) Thieme,
Stuttgart, Nueva York, 1989). Además, el metabolismo de los
tumores cerebrales está influenciado por la barrera
hematoencefálica.
Ambos tipos de tumores, glial y neuronal, pueden
malignizarse. Los gliomas malignos son más frecuentes en
comparación con los gliomas benignos (85% frente al 15%). En los
Estados Unidos hay aproximadamente 20.000 nuevos casos de glioma y
meduloblastoma cada año. El glioblastoma es más común
(aproximadamente el 65% entre los astrocitomas).
Las opciones terapéuticas de tumores primarios
del SNC incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. La
resección completa a menudo es imposible porque los límites del
tumor están poco definidos y por su localización en el área
cerebral. Casi todos los gliomas malignos recurren en meses, el 90%
en el lugar original. La reoperación de un glioma recurrente
típicamente alarga la supervivencia aproximadamente 36 semanas (10
semanas con una buena calidad de vida). No hay ningún estudio bien
diseñado sobre los efectos beneficiosos de la radioterapia después
de la cirugía del glioma. En pacientes mayores de 65 años, la media
de supervivencia después de la biopsia del tumor más la radiación
es de aproximadamente 17 semanas, y después de la eliminación del
tumor más la radiación de aproximadamente 30 semanas (el pico de
incidencia del glioblastoma está en una edad de aproximadamente 60
años). Sin embargo, la eliminación completa del tumor más la
radioterapia se considera la referencia estándar en la terapia del
glioma.
La quimioterapia usando agentes alquilantes tiene
una tasa de respuesta positiva de aproximadamente el 30%. Una
respuesta positiva generalmente alarga la supervivencia de
6-8 semanas. Sin embargo, sólo aproximadamente el
50% de los pacientes tratados con quimioterapia usando agentes
alquilantes son capaces de mantener actividades habituales.
A pesar del progreso en el diagnóstico y
tratamiento, el pronóstico de los pacientes con tumores primarios
malignos del SNC sigue siendo pobre. La supervivencia media de los
pacientes con glioblastoma después de una terapia opcional que
incluye la extirpación completa y la radiación, es de menos de
aproximadamente 10 meses (aproximadamente 1,6 años en astrocitomas
de grado III). La tasa de supervivencia de 1 año de los pacientes
con glioblastoma es de aproximadamente 35%, la tasa de supervivencia
de 2 años es de aproximadamente 8%.
Algunos tumores primarios malignos del sistema
nervioso central no se pueden tratar quirúrgicamente por su
localización o extensión difusa (gliomatosis, gliomas difusos del
tronco encefálico). Generalmente, la quimioterapia no está
recomendada, puesto que la tasa de respuesta a agentes alquilantes
(BCNU [carmustina], CCNU [lomustina], procarbazina) es de
aproximadamente el 10% de los pacientes (datos de Greenberg MS.
Handbook of Neurosurgery: Tercera edición 1994, Greenberg Graphics
Inc., Lakeland, FL, Estados Unidos). Hasta ahora, no se ha podido
ofrecer a esos pacientes ninguna terapia pese a la radiación
paliativa. De este modo, la terapia de tumores primarios malignos
del sistema nervioso central ha sido muy insatisfactoria.
Aún existe una necesidad en la técnica de nuevos
procedimientos y composiciones para el tratamiento de tumores del
sistema nervioso central.
La presente invención se refiere al uso de
agentes de transferencia de metilol seleccionados entre
taurolidina, taurultam, taurultam-glucosa y mezclas
de cualquiera de los anteriores en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de tumores del sistema nervioso central. A
pesar de la irritación de los nervios del peritoneo y de las
fuertes sensaciones de ardor que han sido efectos secundarios de la
peritonitis postoperatoria por instilación de taurolidina,
sorprendentemente se ha encontrado que las células del SNC,
incluyendo las células troncales particularmente sensibles de
células meníngeas embrionarias, no se ven afectadas después de la
administración de disoluciones de taurolidina/taurultam.
Fue sorprendente demostrar un efecto
antineoplásico directo de taurolidina y/o taurultam sobre líneas
celulares tumorales neurales y gliales. Este efecto fue muy
inesperado debido al comportamiento tan diferente de las células
tumorales del cerebro en comparación con otras células tumorales,
particularmente con respecto a sus respuestas a agentes
quimioterapéuticos. Además, se pensó que el efecto antineoplásico
de la taurolidina y/o taurultam solamente estaba asociado con la
influencia sobre las moléculas de adhesión de la célula, lo que
explica la prevención del crecimiento tumoral metastásico después de
la cirugía tumoral abdominal endoscópica. Fue muy inesperado un
efecto antineoplásico directo sobre las células tumorales del
cerebro.
La taurolidina y el taurultam, su intermedio y
metabolito activo, son agentes de transferencia de metilol. Actúan
transfiriendo grupos metilol al sitio de acción. Ambas sustancias
tienen baja toxicidad y no son citotóxicas para las células
normales.
Los términos taurolidina y/o taurultam como se
usan en el presente documento pretenden referirse a los compuestos
taurolidina, taurultam, taurultam-glucosa (como se
describe más adelante), y mezclas de los mismos.
El término "tratamiento" como se usa en el
presente documento pretende referirse al tratamiento, profilaxis
y/o supresión de tumores del SNC. La presente invención es aplicable
al tratamiento de tumores del SNC, que pueden incluir:
- Glioblastoma multiforme (GBM)
- Gliomas de alto grado
- Oligodendroglioma anaplásico
- Gliomas de bajo grado
- Gliomas malignos recurrentes
- Astrocitoma anaplásico
- Melanoma metastásico avanzado
- Tumores cerebrales primarios recurrentes de
alto grado
- Linfoma primario del sistema nervioso
central
- Diseminación leptomeníngea de glioma maligno
(gliomatosis meníngea)
El tratamiento tiene lugar, principalmente, en
relación con una intervención quirúrgica, tal como la eliminación
quirúrgica de un tumor del SNC, así como la aplicación local
postoperatoria de la disolución de taurolidina y/o taurultam
mientras se usa, por ejemplo, un procedimiento de microdiálisis o
un procedimiento de irrigación. Puesto que taurolidina y/o
taurultam pasan la barrera hematoencefálica, también puede ser
apropiado administrar disoluciones de taurolidina al 2% o
disoluciones de taurultam al 3% por vía intravenosa a través de un
catéter central. Aquí, además de la acción antineoplásica, la
prevención de una infección es también una gran ventaja para el
paciente. A este respecto, una dosificación apropiada puede ser de
15-20 g de taurolidina como disolución al 2% a
través de un catéter central, diariamente durante
7-8 días, o alternativamente, como disolución de
taurultam al 3%, de 20-30 g de taurultam diarios,
durante 7-8 días en adultos. Esto pretende proteger
o mejorar la función neurológica y la calidad de vida sanitaria.
Para aplicación local en relación con operaciones de cerebro, se
prefieren disoluciones con una base de glucosa, con o sin
electrolitos, y que contengan adicionalmente taurolidina, taurultam
o taurultam-glucosa al
0,2-1%.
0,2-1%.
Las disoluciones básicas de tratamiento
preferiblemente se basan en la disolución cerebroespinal, contienen
glucosa y electrolitos, son en lo posible sustancialmente
isotónicas y tienen un valor de pH ligeramente alcalino de
aproximadamente 7,3-7,35. En una disolución básica
pueden incluirse los siguientes componentes:
- Bicarbonato
- Sodio
- Potasio
- Calcio
- Magnesio
- Lactato
- Cloruro
- Glucosa
A la disolución básica se añaden taurolidina,
taurultam, taurultam-glucosa o similares.
Una disolución básica puede estar compuesta, por
ejemplo, por componentes del líquido cefalorraquídeo (LCR) como se
muestra en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Constituyente | Unidades | LCR | Plasma | proporción |
| LCR:plasma | ||||
| osmolaridad | mOsm/l | 295 | 295 | 1,0 |
| contenido de H_{2}O | 99% | 93% | ||
| sodio | mEq/l | 138 | 138 | 1,0 |
| potasio | mEq/l | 2,8 | 4,5 | 0,6 |
(continuación)
| Constituyente | Unidades | LCR | Plasma | proporción |
| LCR:plasma | ||||
| cloruro | mEq/l | 119 | 102 | 1,2 |
| calcio | mEq/l | 2,1 | 4,8 | 0,4 |
| pCO_{2} | mm Hg | 47 | 41 | 1,1 |
| pH | 7,33 | 7,41 | ||
| pO_{2} | mm Hg | 43 | 104 | 0,4 |
| glucosa | mg/dl | 60 | 90 | 0,67 |
| lactato | mEq/l | 1,6 | 1,0 | 1,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesaron 13,6 g de taurultam y 18 g de glucosa
anhidra en una botella de suero de 250 ml, y se añadieron 200 ml
de agua destilada. La disolución obtenida se calentó a 100ºC durante
30 minutos. La disolución transparente se evaporó en vacío hasta
sequedad. El residuo se absorbió en alcohol al 96% y se dispuso en
un matraz Erlenmeyer durante la noche para la formación de
cristales.
La
amino-azúcar/taurultam-glucosa
cristalizó y los cristales se filtraron por succión con un
rendimiento bruto de 5,3 g.
A partir del alcohol mezclado con unas pocas
gotas de agua, se recristalizaron unos cristales blancos:
| Punto de fusión | 168º-170ºC | |||
| Calculado: | C = 36,23 | H = 6,03 | N = 9,39 | S = 10,74% |
| Encontrado: | C = 36,26 | H = 6,10 | N = 9,09 | S = 10,90% |
El espectro de IR correspondía con el de RMN en
DMSO-d_{6} a 200 MHz. El acoplamiento del grupo
NH de sulfonamida a su grupo CH_{2} adyacente, de un grupo OH a
CH_{2} y de tres grupos OH a CH indicaban una pérdida interna de
agua y que la cadena se había ciclado para formar un azúcar.
| Solución 1 | 1000 ml contienen: |
| Glucosa monohidratada para inyección | 27,500 g |
| Sodio | 3,382 g |
| Potasio | 0,157 g |
| Ca^{++} | 0,009 g |
| Cl^{-} | 5,520 g |
| Taurultam | 0,5% |
La disolución es ligeramente hipertónica.
La glucosa se puede sustituir por 25 g de
levulosa (fructosa).
Entonces, la disolución es independiente de
insulina.
\newpage
| Solución 2 | 1000 ml contienen: |
| Sodio | 3,151 g |
| Potasio | 0,156 g |
| Ca^{++} | 0,066 g |
| Mg^{++} | 0,033 g |
| Cl^{-} | 3,900 g |
| Acetato | 2,173 |
| Taurultam-glucosa | 0,5% |
El valor de pH se ajusta a pH 7,3.
Las disoluciones 1 y 2 se filtran de una forma
apropiadamente estéril con un filtro estéril de 0,1 micrómetros y
se deposita asépticamente en botellas de infusión estériles.
| Solución 3 | 1000 ml contienen: |
| Glucosa monohidratada para inyección | 18,330 g |
| Lactato sódico | 2,460 g |
| Cloruro sódico | 2,800 g |
| Cloruro potásico | 0,187 g |
| Cloruro cálcico 2 H_{2}O | 0,147 g |
| Cloruro de magnesio 6 H_{2}O | 0,152 g |
| Taurolidina | 1% |
El pH se ajusta a 7,3. La disolución se filtra de
forma estéril y se deposita asépticamente en botellas de infusión
de 100 ml.
| Solución 4 | 1000 ml contienen: |
| Cloruro sódico | 4,000 g |
| Cloruro potásico | 0,050 g |
| Cloruro cálcico 2 H_{2}O | 0,066 g |
| Hidrogenocarbonato sódico | 0,50 g |
| Taurultam | 1% |
La disolución se ajusta a pH 7,5 antes de su
esterilización y posteriormente se filtra de forma estéril, se
deposita en botellas de infusión de 250 ml y se esteriliza con vapor
durante 15 minutos a 121ºC.
La Taurolidina y/o el taurultam
pueden administrarse mediante inyección o infusión, o mediante
aplicación local. Como se describen anteriormente, pueden usarse una
disolución isotónica de glucosa y/o una disolución de líquido
cefalorraquídeo artificial que contienen taurolidina y/o taurultam,
o un bioequivalente sustancial de los mismos. La administración
local se puede realizar por medio de (a) microdiálisis usando un
tubo sonda y (b) irrigación directa y/o implante de un catéter e
irrigación única o repetida. Puede utilizarse un procedimiento de
microdiálisis en tumores no extirpados o en recurrencias, así como
en tumores inoperables, por ejemplo, gliomas difusos del tronco
encefálico. Puede utilizarse un procedimiento de irrigación/catéter
después de la extirpación completa o incompleta del tumor.
Una disolución isotónica como se describe
anteriormente, se conserva a la temperatura corporal en un
depósito. Una pequeña bomba (subcutánea o fuera del cuerpo) fuerza
la disolución de taurolidina y/o taurultam a través de una
microsonda tubular hasta el tumor y/o sus alrededores. La microsonda
puede estar formada de material plástico con un pequeño canal
central. La punta de la sonda puede tener una membrana
semipermeable para que pueda tener lugar un intercambio de fluido
osmótico. De esta forma, la taurolidina y/o taurultam pueden
difundir dentro del tumor y sus alrededores. Los diferentes tipos
de sondas pueden incluir una sonda con una punta pequeña que
termina directamente dentro del tumor. En tumores grandes, se puede
proporcionar una membrana grande en el extremo de la sonda para que
quede dentro de la cavidad tumoral o en la superficie del tumor.
En algunos casos con tumores grandes, puede ser necesario implantar
más de una sonda.
Tras la eliminación de un tumor, o con tumores
quísticos, se puede realizar una irrigación directa única o
repetida de la cavidad o área tumoral. Además, se puede implantar un
catéter en la cavidad tumoral para la administración local
repetida de taurolidina o taurultam.
Puede proporcionarse otro procedimiento de
aplicación regional de taurolidina y/o taurultam para tumores con
riego sanguíneo por una o algunas arterias de alimentación
dominantes. La taurolidina y/o taurultam pueden administrarse
mediante un catéter angiográfico, que puede introducirse de forma
supraselectiva en las arterias de alimentación. Después, la
taurolidina y/o el taurultam pueden administrarse una vez o
repetidamente.
Tras la eliminación completa o incompleta del
tumor, puede realizarse un implante directo único o repetido de
una matriz que contenga taurolidina y/o taurultam dentro de la
cavidad tumoral.
Se ha encontrado que taurolidina y/o taurultam
inhiben directamente el crecimiento de líneas celulares tumorales
del SNC, incluyendo líneas celulares tumorales neuronales (HT22) así
como gliales (C6). Además, se ha demostrado que esta acción es
selectiva ya que las líneas celulares primarias del sistema
nervioso central de feto de rata necesita para su crecimiento
concentraciones significativamente más altas y un tiempo de
contacto significativamente más largo para su inhibición, en
comparación con las células tumorales (teniendo en cuenta una
sensibilidad general muy alta de las líneas celulares primarias del
sistema nervioso central de feto de rata). El efecto fue
dependiente de la concentración. Se demostraron los efectos
antineoplásicos de las concentraciones de 0,1 a 4 mg/ml de
taurolidina y/o taurultam en disoluciones de PVP y glucosa. La
inhibición de las células tumorales comenzó a los 10 minutos.
Después de aproximadamente 1 a 2 horas, se inhibió el 90% de las
células tumorales.
Los agentes inhibidores de tumores taurolidina
y/o taurultam pueden administrarse mediante inyección o infusión.
Estos agentes pueden administrarse localmente usando microdiálisis a
través de sondas, así como regionalmente usando catéteres
angiográficos superselectivos con administración continua o
secuencial de un agente de acuerdo con la presente invención.
Las sondas para la administración de taurolidina
y/o taurultam mediante microdiálisis pueden colocarse usando
neuronavegación, orientación IRM y/u orientación por ultrasonido.
Puede tomarse una biopsia diagnóstica del tumor para hacer un
diagnóstico histológico durante el procedimiento quirúrgico mismo
en el que se utiliza el tratamiento usando un procedimiento de
microdiálisis según la presente invención. De forma alternativa,
de acuerdo con la presente invención, durante un procedimiento de
microdiálisis puede obtenerse fluido del tumor o sus alrededores
para mantener un nivel de fluido deseado en el área del tumor.
La taurolidina y/o el taurultam pueden
administrarse mediante un catéter implantado permanente o
temporalmente para la irrigación continua o repetida de un tumor o
sus alrededores. El agente de tratamiento puede administrarse
localmente mediante irrigación de los alrededores del tumor
extirpado total o localmente.
En realizaciones preferidas, la taurolidina y/o
el taurultam se administra por vía intravenosa en un intervalo de
dosificaciones de aproximadamente 50-500 mg/kg por
día, secuencialmente o mediante administración continua. Por
separado o simultáneamente a la administración de taurolidina y/o
taurultam, pueden administrarse al paciente otros agentes,
incluyendo agentes antineoplásicos (incluyendo agentes alquilantes
y/o agentes implicados en el metabolismo tumoral). De forma
alternativa o adicional, si se desea, pueden administrarse otros
agentes para el tratamiento de tumores, tales como
interleuquina-1, interleuquina-2,
interferón u otros agentes inmunomoduladores.
Las ventajas de la terapia combinada
incluyen:
1) Pueden producirse efectos sinérgicos a partir
del empleo de una terapia combinada para tratar de lograr el
control del tumor y una mejora de la supervivencia.
2) La reducción de la dosificación en la
administración de medicamentos neoplásicos llevará a aminorar los
efectos secundarios considerables, tales como la pérdida de pelo,
nauseas, vómitos, diarrea, etc.
3) La terapia combinada permite diferentes vías
de aplicación de los medicamentos, por ejemplo, administración
local de taurolidina y/o taurultam, quimioterapia general sistémica,
etc.
La taurolidina y/o el taurultam pueden
administrarse mediante aplicación por vía intraperitoneal en
combinación con quimioterapia intratecal local o general
intravenosa.
Esta administración combinada facilita la
prevención del desarrollo de metástasis y la diseminación de las
mismas en el fluido y en el cerebro durante la laparotomía o la
cirugía tumoral laparoscópica.
Se ha encontrado que la taurolidina y el
taurultam inhiben directamente el crecimiento de líneas celulares
tumorales neuronales (HT22, ratón), gliales (C6, rata) y neuronales
y gliales mezcladas (U373, ser humano). Sin embargo, en el caso de
la última línea celular aún no se han completado los experimentos.
Además, se ha demostrado que esta acción es selectiva porque el
crecimiento de las células normales del sistema nervioso central
no se inhibía de forma significativa. El efecto era dependiente de
la concentración. Se demostraron los efectos antineoplásicos de
concentraciones de 0,1 a 4 mg/ml de taurolidina y/o taurultam. La
inhibición selectiva de las células tumorales comenzaba a los 30
minutos. Después de 1 a 3 horas se inhibía aproximadamente el 90%
de las células tumorales. Para el cultivo celular, las células se
usaron en medio RPMI 1640 y sembradas en matraces Falcon. Tras la
incubación con 0,1-4 mg/ml de taurolidina y/o
taurultam, se registraron los cambios citológicos después de 10, 30,
60, 120, 180, 300 minutos, y después de 24 y 48 horas.
Comenzando después de 30 minutos, se observaron
cambios citológicos, que incluían: (a) desarrollo de vacuolas y
(b) condensación de núcleos, disminución del citoplasma y muerte
celular.
Los cambios ultraestructurales incluyen:
hinchamiento de mitocondrias, hinchamiento de núcleos, hinchamiento
de citoplasma y rotura de la membrana celular. Los primeros cambios
se produjeron después de 10 minutos, incrementándose con el tiempo
y con la concentración.
Los resultados de ADN-FACS apoyan
las observaciones citológicas y ultraestructurales.
Se investigó el efecto de taurolidina/taurultam
sobre células primarias del SNC usando las células de cerebro de
fetos de rata en un cultivo celular. No se encontraron efectos
citológicos significativos después de 48 horas.
Para el tratamiento de pacientes con glioma, la
taurolidina y/o el taurultam pueden administrarse mediante
inyección o infusión, o mediante aplicación local. La administración
local puede realizarse por medio de (a) microdiálisis usando
sondas tubulares y (b) irrigación y/o implante directa de un
catéter temporal o permanente, e irrigación única o repetida.
El procedimiento de microdiálisis puede
utilizarse en tumores no extirpados o recurrentes, así como en
tumores inoperables, por ejemplo, gliomas difusos del tronco
encefálico. El procedimiento de irrigación/catéter puede
utilizarse después de la extirpación completa o incompleta del
tumor.
La combinación de taurolidina/taurultam con
agentes antineoplásicos para el tratamiento de tumores cerebrales
tales como gliobastoma, astrocitoma y gliosarcoma, ofrece numerosas
ventajas.
La combinación de, por ejemplo, agentes
alquilantes y taurolidina y/o taurultam evita o reduce los efectos
secundarios tales como nauseas, vómitos, diarrea, etc., inducidos
por el uso de medicamentos antineoplásicos. La dosificación de
estos medicamentos antineoplásicos se puede reducir hasta la mitad
o más e incluso incrementar la tasa de respuesta total (tasa de
estabilización de la enfermedad) mediante efectos sinérgicos.
También puede evitarse o reducirse, en muchos
casos, la radioterapia con sus fuertes efectos secundarios.
La tasa de recurrencia de diseminación de tumores
en tumores cerebrales primarios en glioblastoma multiforme y en
astrocitoma también puede reducirse mediante una terapia
combinada.
De los distintos agentes neoplásicos, deben
elegirse aquellos medicamentos que, debido a su estructura
molecular, es poco probable que interaccionen con taurolidina y/o
taurultam. También es preferible dirigir la terapia combinada
hacia los tumores en diferentes formas, por ejemplo, localmente al
tumor cerebral por medio de irrigación directa de taurolidina y/o
taurultam, o por implante de un catéter permanente, o por medio de
microdiálisis usando tubos sonda, y por quimioterapia establecida
por vía intravenosa o por vía oral, por ejemplo, mediante la
administración de 100 mg de temozolamida/m^{2} una vez al día
durante 5 días.
De forma alternativa, tras la resección
quirúrgica del glioblastoma, puede proporcionarse un suministro
localizado y sostenido de 5-fluorouracilo
(5-FU) en combinación con taurolidina y/o taurultam
a través de un catéter central como infusión de goteo durante
varios días.
En casos de cirugía laparoscópica de urgencia de
tumores, colecistectomía laparoscópica, colecistitis, cirugía
colorrectal laparoscópica, etc., en pacientes con tumor, así como en
laparotomía general, es posible la administración intraperitoneal
de taurolidina al 2% como lavado o instilación en combinación con
quimioterapia habitual por vía intravenosa para combatir tumores y
para la prevención de metástasis y diseminación en el cerebro.
En la diseminación leptomeníngea del glioma
maligno (gliomatosis meníngea) asociada con una baja supervivencia,
puede ser útil el uso de agentes quimioterapéuticos intratecales
(IT) en combinación con la administración local o sistémica de
disoluciones de taurolidina y/o taurultam para lograr el control
del tumor y mejorar la superviven-
cia.
cia.
Los siguientes agentes antineoplásicos pueden ser
compatibles para la combinación con taurolidina y/o taurultam:
- Quimioterapia con PCV:
- - procarbazina HCl
- combinación de:
- - lomustina (CCNU) (CeeNu)
- \quad
- - sulfato de vincristina
Cisplatino
Metotrexato
Citosina arabinósido (también
conocido como Ara-C o clorhidrato de
citarabina)
Temozolamida
Clorhidrato-MX2
Topotecán
Paclitaxel
(Taxol)
- Interleuquina-2 (IL-2)
- en la administración simultánea de interleuquina 1 (IL-1) y célula linfocitotóxica activada por linfoquina o TNF, la combinación con taurolidina conduce a la reducción de la toxicidad de las citoquinas y es más agradable para el paciente.
Los medicamentos de nitrosourea tales como
ACNU/BCNU/CCNU [nimustina/carmustina/lomustina] generalmente se
aplican en concentraciones bajas, por ejemplo, 30-50
mg/m^{2} i.v. una vez por semana durante 6 semanas. La
temozolamida se proporciona por vía oral en una dosificación de
50-100 mg/m^{2} durante 5 días. El
clorhidrato-MX2 se da como inyección intravenosa
rápida a 20 mg/m^{2} cada día 28 durante varios meses hasta que
se produce la
progresión.
progresión.
Como otra posibilidad, otros medicamentos
antineoplásicos son adecuados para la combinación:
- Ciclofosfamida
- aproximadamente 150 mg/m^{2}
- Fluorouracil (5-FU)
- 40 mg/m^{2} como inyección intravenosa rápida local o en forma de microesferas como quimioterapia intratecal (IT)
- Doxorrubicina
- 10-15 mg/m^{2} por vía intravenosa
Hidroxicarbamida
Citosina arabinósido (ara-C),
tiotrietilen-fosforamida (tio-TEPA)
y neocarcinostatina se pueden administrar a bajas dosis en la
quimioterapia IT en combinaciones diversas con taurolidina y/o
taurultam para mejorar la supervivencia y lograr el control y la
prevención de la diseminación del tumor, respectivamente.
La disolución para suministrar a un paciente debe
contener una dosificación eficaz de taurolidina y/o taurultam y/o
taurultam-glucosa en los cultivos celulares de
células tumorales de glioblastoma multiforme: sólo
0,1-4 mg/ml de taurolidina inhiben o matan a las
células tumorales en cultivo tisular.
Hasta aquí, se ha demostrado que taurultam es al
menos dos veces más eficaz que taurolidina; la explicación de esto
se puede encontrar en el equilibrio de la taurolidina en disolución
acuosa entre metilol-taurultam y taurultam.
Por otro lado, la
taurultam-glucosa tiene que dosificarse
aproximadamente al doble que el taurultam, ya que el peso
molecular de taurultam aumenta de 136 a 298.
Cuando se administra a pacientes utilizando el
procedimiento de irrigación/catéter descrito anteriormente, debe
utilizarse una concentración de al menos aproximadamente 4 mg/ml de
taurolidina, taurultam o taurultam-glucosa,
respectivamente.
Constituyen un aspecto adicional de la invención
las composiciones farmacéuticas que comprenden un agente de
transferencia de metilol seleccionado entre taurolidina, taurultam,
taurultam-glucosa y mezclas de cualquiera de los
anteriores y el agente antineoplásico
5-fluorouracilo, opcionalmente en asociación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptado para la
administración a un mamífero en riesgo de crecimiento de un tumor
del sistema nervioso central. Estas composiciones pueden estar en
forma de kit de dos partes, comprendiendo una parte dicho agente de
transferencia de metilol y comprendiendo la otra parte
5-fluorouracilo, con instrucciones para la terapia
combinada.
Claims (11)
1. Uso de un agente de transferencia de metilol
que inhibe tumores, seleccionado entre taurolidina, taurultam,
taurultam-glucosa y mezclas de cualquiera de los
anteriores, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de tumores del sistema nervioso central.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que el
medicamento se adapta para la administración mediante inyección o
infusión.
3. Uso según la reivindicación 1 en el que el
medicamento se adapta para la administración mediante una sonda
que usa microdiálisis.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 en el que el medicamento comprende una disolución isotónica
del agente.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 en el que el tumor que se ha de tratar es un glioma,
glioblastoma, astrocitoma, ependimoma, carcinoma del plexo, papiloma
del plexo, meduloblastoma, neuroblastoma, ganglioglioma,
ganglioneuroma, pineoblastoma, meningioma maligno, gliomatosis
cerebral, teratoma de la glándula pineal, retinoblastoma o tumor
celular mixto.
6. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que el medicamento contiene además un
agente antineoplásico y/o un agente inmunomodulador.
7. Uso según la reivindicación 6 en el que
dicho agente inmunomodulador es interleuquina-1,
interleuquina-2 o interferón.
8. Uso según la reivindicación 6 en el que dicho
agente antineoplásico es 5-fluorouracilo.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 8 en el que el medicamento está en forma de matriz adaptada para
la aplicación a una cavidad tumoral.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
agente de transferencia de metilol como se define en la
reivindicación 1 y el agente antineoplásico
5-fluorouracilo, opcionalmente en asociación con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptado para su
administración a un mamífero en riesgo de crecimiento de tumor del
sistema nervioso central.
11. Una composición según la reivindicación 10 en
forma de un kit de dos partes, comprendiendo una parte dicho
agente de transferencia de metilol y comprendiendo la otra parte
5-fluorouracilo, con instrucciones para la terapia
combinada.
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