JP5043294B2 - 中皮腫を治療する方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2003年9月29日出願の、米国仮出願連続番号第60/506,491号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は中皮腫の治療に関するものである。
タウロリジン(taurolidine)(ビス−(1,1−ジオキソペルヒドロ−1,2,4−チアジアジニル−4)メタン)はガイストリヒ・ファルマ(Geistlich Pharma)によって開発された。これは白い結晶性物質であり、最大2%まで水溶性である。これは、タウリンアミドの2分子およびホルムアルデヒドの3分子からなり、メチレン基でつながれた二環構造を形成する。
。術後の点滴において、意識のある患者は、副作用として、刺激および時として灼熱感を報告している。
本発明は、哺乳動物の中皮腫を治療する方法を提供し、この方法は当該哺乳動物に中皮腫の腫瘍細胞を抑制する量の腫瘍抑制メチロール含有化合物を投与するステップを含み、このメチロール含有化合物は当該哺乳動物へ胸腔内投与される。
中皮腫は、治療が最も困難な病気である。なぜなら、外科治療、放射線療法、化学療法のみ、またはそのさまざまな組合せは、臨床試験における生存に重要な影響を与えないからである(平均生存時間は9ヶ月から15ヶ月である)。
ス効果を増強し、これ自体は、実際的に細胞の生存能力に効果を示さない。たとえば、ヒト悪性グリオーマ細胞系LM−299において、細胞の生存能力は、タウロリジンまたはタウルルタムのみでインキュベーションした後で直接減じられた。この効果はFas−リガンドによるLN−229細胞の破壊を強化した。したがって、アポトーシスによる細胞の死を誘発するメチロール移送剤の使用は、本発明におけるような中皮腫を治療するための手段を提供する。
よって胸腔内投与される。
含む比較的大量の水溶液を投与することが必要とされることが多い。本発明に従った投与のための好ましい溶液は、約0.5〜3%のタウロリジンおよび/またはタウルルタムを含む。
後に2日の非投与相が続く。好ましくは、毎日の投与の際に、250mlのタウロリジン2%溶液が毎日患者に静脈投与され、250mlの2%タウロリジン溶液が毎日4回、患者に静脈内投与される。このような投薬計画は、胸膜中皮腫で苦しむ患者の状態に、驚くほどの予期せぬ著しい改善をもたらした。
好ましくは、治療中の厄介な問題を回避するために、患者を治療の前に抗痙攣剤投薬で安定させるべきである。これは、部分的に外来ベースで便利に投与して、望ましくない投薬でのいかなる緊急の安定化も防ぐことができる。バルプロ酸は、第1の選択肢の薬剤であり、この投与量は、血中濃度検査に従って決定され、かつ2回の単一の投与量で投与されるべきである。通常、1200mg〜1500mgの投与量が必要とされる。バルプロ酸による治療では十分でない場合、ラモトリジンとの併用療法が可能である。アレルギーの場合またはバルプロ酸が許容されない場合に、主な安定化はラモトリジンによってなされるべきである。フェニトニンおよびカルバマゼピンは使用禁止とする。
抗浮腫療法は必要不可欠な場合にのみ投与され得る。なぜなら、さもなければ巣状神経症状が生じるまたは激化するかもしれず、または大脳内の圧力が症状を発展させるかもしれないからである。タウロリジンが投与される前または投与された後に、デキサメタゾンが与えられるべきである。抗浮腫療法は、最低限の投与量を用いることによってデキサメタゾンとともに投与されるべきである。胃を保護するために、ラニチジン1×150mg/日との共療法が与えられ得る。この療法で胃に問題が観察された場合、腔1−2×20mg/日での代替の治療が施されるべきである。
以下に列挙した抗生物質のうちの1つによる計算された抗生物質治療が、感受性試験に到達するまで与えられ得る。
尿路感染
主要:コトリモキサゾール
代替:ドキシサイクリン
肺炎
主要:エリスロマイシン
代替:ドキシサイクリン
以下の抗生物質は、必要不可欠な場合(最も深刻な生命にかかわる感染の場合)および感度状態がそれを保証する場合に、初めて用いられるべきである。以下の抗生物質とは、キノロン(Chino lone)、ペニシリン、セファロスポリンである。
250mlの量の完全な電解質溶液が、好ましくは、250mlのタウロリジン2%による注入と同時に、かつそれと並行して同じ注入速度で与えられる。電解質および血球数は、1日当たり2回監視されて、中心静脈圧力は1日に1回検査されるべきである。
めて用いられるべきである。
直接の胸腔内投与または静脈内点滴注入のための1つの好適な組成が以下に示されている。
2.0g タウロリジン
5.0g PVP16PFUP蒸留水追加溶液100ml(PH7.2〜7.3)
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例2:タウリンおよび電解質を有する等張タウロリン7溶液2%タウロリジン
直接の胸腔内投与または静脈内点滴注入のための別の好適な組成が以下に示されている。
2.0g タウロリジン
5.0g PVP17PFUP
0.5g タウリン
0.3g 塩化ナトリウム
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例3:タウリンおよび電解質を有する等張タウロリン7リンゲル液2%タウロリジン
直接胸腔内投与または静脈内点滴注入のための別の好適な組成が以下に示されている。
2.0g タウロリジン
5.0g PVP17PFUP
0.5g タウリン
0.26g 塩化ナトリウム
0.0033g 塩化カリウム
0.004g 塩化カルシウム2H2O
0.003g 炭酸水素ナトリウム
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例4:タウリンおよび電解質を有するタウロリン7リンゲル乳酸塩2%タウロリジン
直接胸腔内投与または静脈内点滴注入のための別の好適な組成が以下に示されている。
2.0g タウロリジン
5.0g PVP17PFUP
0.5g タウリン
0.20g 塩化ナトリウム
0.013g 塩化カリウム
0.009g 塩化カルシウム2H2O
0.0033g 乳酸ナトリウム50%溶液(欧州薬局方)
滅菌フィルタ処理および蒸気滅菌
実施例5:タウルルタム溶液
1つの好ましい溶液は、
ラクトバイオニック酸(Lactobionic acid) 35.830g
アデノシン 1.340g
ラフィノース五水和物 17.830g
ヒドロキシエチル澱粉(HES)PL40/0.5 50.000g
グルタチオン 0.929g
アロプリノール 0.136g
タウルルタム 10.000g
Kcl 5.200g
MgSO47H2O 1.230g
pH7.8までNaOH25%GV
NaOHペレットメルク6482
蒸留水 900ml
を含む。
1本のビン(250ml)の2%タウロリジン溶液が、毎日胸膜腔においてカテーテルを介して、中皮腫の患者に投与され、これは4本のビン(各々が250ml)の2%タウロリジン溶液とともに投与され、4本のビンの2%タウロリジン溶液は、毎分40滴、6時間毎に1本の割合で当該患者に静脈内投与される。投薬周期は、5日間にわたる毎日の点滴注入の投与相、その後に続く2日の非投与相からなる。この投薬周期は2回繰り返され(3回の1週間にわたる投薬周期)、その後に3週間の観察周期が続き、1回の治療周期を完了する。この6週間の治療周期は、合計3回の治療周期となるようにあと2回繰返される。
治療され得るヒトの患者は、標準的な治療法の選択肢が利用できない悪性中皮腫という組織学的に確認された診断を受けた18歳以上の男女である可能性がある。この基準は、病気の相がIII/IV(IMIG分類)の相であるとき、または外科治療および/もしくは
化学療法の第1線の治療の後に進行性の病気にかかった患者において、満たされる。このようなプロトコールの他の適格性基準を満たす、MMという第1の診断を受け、かつ70歳または75歳以上のエージェントである年上の患者は、胸腔内でおよび/または静脈内でタウロリジンを受け得る。
・ 胸腔:毎日5日間 1x250mlタウロリン(登録商標)2%タウロリジン
・ 静脈:毎日5日間 4x250mlタウロリン(登録商標)2%タウロリジン
各々の3週間にわたるタウロリジンの治療期間の後で、患者は3週間ほど安全であるかどうかを観察される。安全性であることは、すべての患者において、生命徴候、身体検査、臨床検査の評価、有害事象、12負荷心電図、および胸部X線の測定によって評価される。患者は、望まれれば、追加の周期にわたって同じ投与レベルのタウロリジンによって治療され得る。
以下は、2回の治療周期にわたる個人の治療に関する事例である。
患者:44歳、男性
診断:2年前に悪性中皮腫にかかる(IMIGスタディエーション(stadiation)に従うと相III)
以前の治療:シス−プラチナ/ジェムシタビン(Gemcitabine)による治療、胸膜滲出の局部的な再発
治療の特徴
タウロリジン2%で治療され、タウロリジンによる静脈内および胸腔内投与を3週間にわたって2回の周期で行なう。
I.P 毎日1本のビンを5日間、3週間(2周期)
主な副作用
I.V 点滴注入の位置における軽い局部的な灼熱、一時的な症候性高血圧(hypthension)
I.P 点滴注入の位置における局部的な灼熱、重度の胸部灼熱
上記の副作用によって治療が中断されることはなかった。
臨床:呼吸困難の大幅な減少
CT応答:RECIST基準に従うとCR
この治療は、患者の状態に驚くべき予期せぬ著しい改善をもたらした。
Claims (14)
- タウリロリジン、タウルルタムまたはその混合物を含む中皮腫処置用の治療剤であって、
哺乳動物に胸腔内投与または静脈内注入されるものであり、1回以上の治療周期において投与され、各々の治療周期は、1回以上の胸腔内および静脈内投薬周期および1回以上の観察周期を含み、前記観察周期の間に、前記治療剤は哺乳動物に投与されず、各々の投薬周期は、1日以上から最大8日までの投与相を含み、前記治療剤が毎日、2g〜60gの合計1日投与量で投与され、各々の投薬周期は、1日〜14日までの非投与相をさらに含み、この間に治療剤は哺乳動物に投与されない、治療剤。 - 哺乳動物の胸膜腔にカテーテルによって直接投与される、請求項1に記載の治療剤。
- 非投与相は1日〜14日であり、3回以上の前記投与周期が採用される、請求項1に記載の治療剤。
- タウロリジンである、請求項1に記載の治療剤。
- タウロリジンは、2g〜30gの1日投与量で投与される、請求項4に記載の治療剤。
- タウルルタムである、請求項1に記載の治療剤。
- タウルルタムは4g〜60gの1日投与量で投与される、請求項6に記載の治療剤。
- 1日当り150〜450mg/kg体重の投与量で投与される、請求項1に記載の治療剤。
- 1日当り300〜450mg/kg体重の投与量で投与される、請求項8に記載の治療剤。
- 前記胸腔内投与は、一連の部分的な投与量としての治療剤の1日投与量の注入を含み、各々の部分的な投薬注入の後に休止が続き、この間注入は行なわれない、請求項1に記載の治療剤。
- 各々の部分的な投与量は、2時間のコースにわたって注入され、その後に4時間の休止が続く、請求項10に記載の治療剤。
- 各々の毎日の注入は、タウロリジン2重量%の4回の250mlの投与量の部分を含み、各々の投与量の部分は1時間から2時間のコースにわたって注入され、その後に約1時間から6時間の非投与の休止が続く、請求項11に記載の治療剤。
- 前記中皮腫は胸膜中皮腫である、請求項1に記載の治療剤。
- 電解質溶液は、前記治療剤を含む前記溶液とともに投与される、請求項1に記載の治療剤。
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