JP2001010976A - 中枢神経系（ｃｎｓ）の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 - Google Patents
中枢神経系（ｃｎｓ）の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】哺乳類の中枢神経系（脳および脊髄、眼）の原
発性および／または二次性腫瘍の治療および／または予
防および／または抑制のための方法および組成物を提供
する。 【解決手段】タウロリジおよび／またはタウラルタムお
よび／またはその生物学的同等物のようなメチロール転
移薬剤の有効量を、中枢神経系腫瘍が増殖しているか、
またはそのおそれのある哺乳類対象者に投与する。さら
にまた、微量透析法、灌注法、埋め込み法、および血管
造影法を用いる、溶液中のタウロリジンおよび／または
タウラルタムおよび／またはその生物学的同等物の局所
適用方法が開示される。
発性および／または二次性腫瘍の治療および／または予
防および／または抑制のための方法および組成物を提供
する。 【解決手段】タウロリジおよび／またはタウラルタムお
よび／またはその生物学的同等物のようなメチロール転
移薬剤の有効量を、中枢神経系腫瘍が増殖しているか、
またはそのおそれのある哺乳類対象者に投与する。さら
にまた、微量透析法、灌注法、埋め込み法、および血管
造影法を用いる、溶液中のタウロリジンおよび／または
タウラルタムおよび／またはその生物学的同等物の局所
適用方法が開示される。
Description
【０００１】本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍を
治療する分野に属する。
治療する分野に属する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】タウロ
リジン（Taurolidine)（ビス−（１，１−ジオキソペル
ヒドロ−１，２，４−チアジアジニル−４）メタン）は
ガイストリッヒ＝ファーマ（GeistlichPharma）によっ
て開発された。それは、白色結晶物質で２％まで水に溶
解し、またタウリンアミド２分子およびホルムアルデヒ
ド３分子で構成され、メチレン基によって架橋された２
環構造を有する。タウロリジンは主として抗生物質作用
および抗内毒素作用を有する。それは化学反応によって
作用するので、微生物の耐性はまだ見つかっていない。
タウロリジンのこの作用は、活性を有するメチロール基
の供与体であるその活性代謝物質（メチロールタウラル
タムおよびメチロールタウリンアミド）によって仲介さ
れる。活性メチロール基は細菌の細胞壁および内毒素の
第一アミノ基と反応することによって不活化する。
リジン（Taurolidine)（ビス−（１，１−ジオキソペル
ヒドロ−１，２，４−チアジアジニル−４）メタン）は
ガイストリッヒ＝ファーマ（GeistlichPharma）によっ
て開発された。それは、白色結晶物質で２％まで水に溶
解し、またタウリンアミド２分子およびホルムアルデヒ
ド３分子で構成され、メチレン基によって架橋された２
環構造を有する。タウロリジンは主として抗生物質作用
および抗内毒素作用を有する。それは化学反応によって
作用するので、微生物の耐性はまだ見つかっていない。
タウロリジンのこの作用は、活性を有するメチロール基
の供与体であるその活性代謝物質（メチロールタウラル
タムおよびメチロールタウリンアミド）によって仲介さ
れる。活性メチロール基は細菌の細胞壁および内毒素の
第一アミノ基と反応することによって不活化する。
【０００３】タウロリジンのさらに別の作用は以前に報
告された。すなわち、単核細胞におけるＴＮＦおよびＩ
Ｌ−１ベータの阻害（Bedrosian, 1991)、腫瘍壊死因子
の毒性の抑制、および腹腔鏡による手術での腹腔腫瘍細
胞の増殖抑制（Jacobi, 1997）である。タウロリジン溶
液は、腹膜炎の際に腹腔の点滴または洗浄溶液として用
いられた。術後点滴の場合には、意識のある患者は、副
作用として腹膜神経の刺激、時には鎮痛剤または麻酔剤
の静脈投与を必要とする強い焼灼感を訴えた。
告された。すなわち、単核細胞におけるＴＮＦおよびＩ
Ｌ−１ベータの阻害（Bedrosian, 1991)、腫瘍壊死因子
の毒性の抑制、および腹腔鏡による手術での腹腔腫瘍細
胞の増殖抑制（Jacobi, 1997）である。タウロリジン溶
液は、腹膜炎の際に腹腔の点滴または洗浄溶液として用
いられた。術後点滴の場合には、意識のある患者は、副
作用として腹膜神経の刺激、時には鎮痛剤または麻酔剤
の静脈投与を必要とする強い焼灼感を訴えた。
【０００４】Monsonら（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／００
７４３号）は、ある種の身体腫瘍（JRT. Monson, PS. R
amsey, JH. Donohue, Preliminary evidence that taur
olidine is anti-neoplastic as well as anti-endotox
in and anti-microbial., Abstract Br. J. Surg. 77
(6):1990, A711）、in vivoマウスモデルでのＢ１６メ
ラノーマ細胞およびＭｅｔｈＡ肉腫細胞、並びにin vit
roの線維芽腫瘍細胞ＬＳ１７４Ｔ（結腸）癌細胞および
Ｊｕｒｋａｔ（白血病）細胞（国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９
１／０１２６９号、国際公開ＷＯ９２／００７４３
号、"Use of Taurolidine and/or Taurultam for the t
reatment of tumors")に対するタウロリジンおよび／ま
たはタウラルタム（Taurultam)の選択的な直接抑制作用
を開示している。しかしながら、脳および中枢神経系
（ＣＮＳ）の髄質の原発性腫瘍は身体のこれらのものと
は非常に異なっている。神経細胞は他の器官の細胞とは
顕著に異なっており、はるかに複雑な構造を有する。神
経細胞は、刺激および感覚を伝達するために作用する極
めて多数の分枝を特徴とする。これら分枝には刺激を受
け取る樹状突起および刺激を射出する軸索が含まれる。
神経膠は、ニューロンよりも数多く存在し、神経細胞に
安定性を与える膠細胞（グリア細胞）である。膠細胞は
鋭敏な神経細胞の保護および代謝に必要である。ＣＮＳ
腫瘍が生じる細胞は他の腫瘍と比較した場合異なる代謝
を有する。ＣＮＳ腫瘍の神経系外への転移は非常に稀で
ある。そのような腫瘍は機能的に重要な領域に存在する
か、または疎らに分散しているので、効果的な外科処置
はしばしば不可能である。
７４３号）は、ある種の身体腫瘍（JRT. Monson, PS. R
amsey, JH. Donohue, Preliminary evidence that taur
olidine is anti-neoplastic as well as anti-endotox
in and anti-microbial., Abstract Br. J. Surg. 77
(6):1990, A711）、in vivoマウスモデルでのＢ１６メ
ラノーマ細胞およびＭｅｔｈＡ肉腫細胞、並びにin vit
roの線維芽腫瘍細胞ＬＳ１７４Ｔ（結腸）癌細胞および
Ｊｕｒｋａｔ（白血病）細胞（国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９
１／０１２６９号、国際公開ＷＯ９２／００７４３
号、"Use of Taurolidine and/or Taurultam for the t
reatment of tumors")に対するタウロリジンおよび／ま
たはタウラルタム（Taurultam)の選択的な直接抑制作用
を開示している。しかしながら、脳および中枢神経系
（ＣＮＳ）の髄質の原発性腫瘍は身体のこれらのものと
は非常に異なっている。神経細胞は他の器官の細胞とは
顕著に異なっており、はるかに複雑な構造を有する。神
経細胞は、刺激および感覚を伝達するために作用する極
めて多数の分枝を特徴とする。これら分枝には刺激を受
け取る樹状突起および刺激を射出する軸索が含まれる。
神経膠は、ニューロンよりも数多く存在し、神経細胞に
安定性を与える膠細胞（グリア細胞）である。膠細胞は
鋭敏な神経細胞の保護および代謝に必要である。ＣＮＳ
腫瘍が生じる細胞は他の腫瘍と比較した場合異なる代謝
を有する。ＣＮＳ腫瘍の神経系外への転移は非常に稀で
ある。そのような腫瘍は機能的に重要な領域に存在する
か、または疎らに分散しているので、効果的な外科処置
はしばしば不可能である。
【０００５】脳および脊髄の原発性腫瘍はＣＮＳの種々
の細胞型から生じる。これらの細胞型は、ニューロン
（神経単位機能に寄与する）および膠細胞（支持機能お
よび栄養補給機能を有する）である。膠細胞およびニュ
ーロン細胞の種々の亜型に対応して、種々のＣＮＳ腫瘍
型が存在する。最も一般的な脳の腫瘍は膠細胞から生じ
る。種々の亜型（星状細胞腫、稀突起神経膠細胞腫、上
衣細胞腫など）は「神経膠腫」という用語に包含され
る。神経膠腫は最も一般的な原発性脳腫瘍である。神経
膠腫の発生率は年間約５／１０００００人である。５０
％以上が神経膠芽細胞腫で、大半は悪性型で、全腫瘍関
連死亡率の２．５％以上に一致する。積極的な治療（外
科手術、放射線療法および化学療法を含む）にもかかわ
らず、患者の９５％以上が診断後２年以内に死亡する。
の細胞型から生じる。これらの細胞型は、ニューロン
（神経単位機能に寄与する）および膠細胞（支持機能お
よび栄養補給機能を有する）である。膠細胞およびニュ
ーロン細胞の種々の亜型に対応して、種々のＣＮＳ腫瘍
型が存在する。最も一般的な脳の腫瘍は膠細胞から生じ
る。種々の亜型（星状細胞腫、稀突起神経膠細胞腫、上
衣細胞腫など）は「神経膠腫」という用語に包含され
る。神経膠腫は最も一般的な原発性脳腫瘍である。神経
膠腫の発生率は年間約５／１０００００人である。５０
％以上が神経膠芽細胞腫で、大半は悪性型で、全腫瘍関
連死亡率の２．５％以上に一致する。積極的な治療（外
科手術、放射線療法および化学療法を含む）にもかかわ
らず、患者の９５％以上が診断後２年以内に死亡する。
【０００６】脳腫瘍は、「末梢の」腫瘍と比較した場合
いくつかの特異な性状を有する。それらは骨質の頭蓋骨
によって作られる空間占有病巣として作用する。この状
態はヘルニア形成を惹起し、さらに腫瘍増殖が収容能力
より大きいときは死を招く。さらにまた、原発性脳腫瘍
はしばしば全中枢神経系内の脳脊髄液を介して転移す
る。脳腫瘍細胞は、「末梢の」腫瘍細胞と比較して細胞
形成で低い凝集性をもつ（W. Janisch: Pathologie der
Geschwulste des Zentralnervensystems In: Klinisch
e Neuropathologie, J. Cervos-Navarro & R. Ferszt(E
ds.) Thieme, Stuttgart, New York, 1989）。さらに脳
腫瘍代謝は脳／血液関門の影響を受ける。神経膠性およ
びニューロン性の両タイプの腫瘍は悪性になりやすい。
悪性神経膠腫は良性神経膠腫より頻度が高い（８５％対
１５％）。米国では、毎年約２００００例の新規な神経
膠腫および髄芽腫が発生する。神経膠芽腫が最も一般的
である（星状細胞腫の中で約６５％）。
いくつかの特異な性状を有する。それらは骨質の頭蓋骨
によって作られる空間占有病巣として作用する。この状
態はヘルニア形成を惹起し、さらに腫瘍増殖が収容能力
より大きいときは死を招く。さらにまた、原発性脳腫瘍
はしばしば全中枢神経系内の脳脊髄液を介して転移す
る。脳腫瘍細胞は、「末梢の」腫瘍細胞と比較して細胞
形成で低い凝集性をもつ（W. Janisch: Pathologie der
Geschwulste des Zentralnervensystems In: Klinisch
e Neuropathologie, J. Cervos-Navarro & R. Ferszt(E
ds.) Thieme, Stuttgart, New York, 1989）。さらに脳
腫瘍代謝は脳／血液関門の影響を受ける。神経膠性およ
びニューロン性の両タイプの腫瘍は悪性になりやすい。
悪性神経膠腫は良性神経膠腫より頻度が高い（８５％対
１５％）。米国では、毎年約２００００例の新規な神経
膠腫および髄芽腫が発生する。神経膠芽腫が最も一般的
である（星状細胞腫の中で約６５％）。
【０００７】原発性ＣＮＳ腫瘍の治療の選択肢には外科
手術、放射線療法、および化学療法が含まれる。腫瘍境
界の特定が困難であることと脳領域内に位置するため
に、完全な切除はしばしば不可能である。ほとんど全て
の悪性神経膠腫が数カ月以内に再発し、９０％は原発部
位に再発する。再発神経膠腫の再手術によって典型的に
は約３６週の延命が得られる（良好な生活の質が得られ
るのは１０週）。神経膠腫手術後の放射線療法の有益な
効果に関する優れた構想の研究は見当たらない。６５才
以上の患者では、生検プラス照射療法の後の中央生存値
は約１７週で、さらに腫瘍除去プラス照射療法の後では
約３０週である（神経膠腫の発生率のピークは約６０才
である）。しかしながら、完全な腫瘍除去プラス放射線
療法が神経膠腫治療の参考標準であると考えられる。
手術、放射線療法、および化学療法が含まれる。腫瘍境
界の特定が困難であることと脳領域内に位置するため
に、完全な切除はしばしば不可能である。ほとんど全て
の悪性神経膠腫が数カ月以内に再発し、９０％は原発部
位に再発する。再発神経膠腫の再手術によって典型的に
は約３６週の延命が得られる（良好な生活の質が得られ
るのは１０週）。神経膠腫手術後の放射線療法の有益な
効果に関する優れた構想の研究は見当たらない。６５才
以上の患者では、生検プラス照射療法の後の中央生存値
は約１７週で、さらに腫瘍除去プラス照射療法の後では
約３０週である（神経膠腫の発生率のピークは約６０才
である）。しかしながら、完全な腫瘍除去プラス放射線
療法が神経膠腫治療の参考標準であると考えられる。
【０００８】アルキル化剤を用いる化学療法は約３０％
の陽性応答率を有する。陽性応答は一般に生存を６−８
週延長する。しかしながら、アルキル化剤を用いる化学
療法で治療した患者の約５０％しか通常の活動を維持で
きない。診断および治療の進歩にもかかわらず、悪性の
原発性ＣＮＳ腫瘍をもつ患者の予後はなお不良である。
完全な摘出および照射を含む最適療法後の神経膠芽腫患
者の中央生存値は、約１０箇月未満である（第ＩＩＩ段
階の星状細胞腫で約１．６年）。神経膠芽腫患者の１年
生存率は約３５％、２年生存率は約８％である。
の陽性応答率を有する。陽性応答は一般に生存を６−８
週延長する。しかしながら、アルキル化剤を用いる化学
療法で治療した患者の約５０％しか通常の活動を維持で
きない。診断および治療の進歩にもかかわらず、悪性の
原発性ＣＮＳ腫瘍をもつ患者の予後はなお不良である。
完全な摘出および照射を含む最適療法後の神経膠芽腫患
者の中央生存値は、約１０箇月未満である（第ＩＩＩ段
階の星状細胞腫で約１．６年）。神経膠芽腫患者の１年
生存率は約３５％、２年生存率は約８％である。
【０００９】いくつかの原発性悪性中枢神経系腫瘍は、
その位置またはびまん性拡張のために（神経膠腫症、び
まん性脳幹神経膠腫）外科的治療が不可能である。化学
療法は一般的に推奨されていない。なぜならば、これら
のアルキル化剤（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、プロカルバジ
ン）に対する応答率は患者の約１０％であるからである
（M.S. Greenberg, Handbook of Neurosurgery. 3rd E
d.(1994), Greenberg Graphics Inc., Lakekand, FL, U
SA)。これまでこのような患者には姑息的な照射以外に
治療は与えられなかった。したがって、中枢神経系の原
発性悪性腫瘍の治療法は極めて不満足なものであった。
当技術分野では中枢神経系腫瘍を治療する新規な方法お
よび組成物の必要性が存在する。
その位置またはびまん性拡張のために（神経膠腫症、び
まん性脳幹神経膠腫）外科的治療が不可能である。化学
療法は一般的に推奨されていない。なぜならば、これら
のアルキル化剤（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、プロカルバジ
ン）に対する応答率は患者の約１０％であるからである
（M.S. Greenberg, Handbook of Neurosurgery. 3rd E
d.(1994), Greenberg Graphics Inc., Lakekand, FL, U
SA)。これまでこのような患者には姑息的な照射以外に
治療は与えられなかった。したがって、中枢神経系の原
発性悪性腫瘍の治療法は極めて不満足なものであった。
当技術分野では中枢神経系腫瘍を治療する新規な方法お
よび組成物の必要性が存在する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳類の中枢
神経系腫瘍の治療のために、メチロール転移剤（タウロ
リジンおよび／またはタウラルタムを含む）を使用する
ことに関する。タウロリジンの腹膜炎術後点滴の副作用
である腹膜神経の刺激および強い焼灼感にもかかわら
ず、驚くべきことにＣＮＳ神経細胞（胎児髄膜細胞の特
に感受性の強い幹細胞を含む）はタウロリジン／タウロ
ラルタム溶液の投与後に影響を受けないことが見出され
た。
神経系腫瘍の治療のために、メチロール転移剤（タウロ
リジンおよび／またはタウラルタムを含む）を使用する
ことに関する。タウロリジンの腹膜炎術後点滴の副作用
である腹膜神経の刺激および強い焼灼感にもかかわら
ず、驚くべきことにＣＮＳ神経細胞（胎児髄膜細胞の特
に感受性の強い幹細胞を含む）はタウロリジン／タウロ
ラルタム溶液の投与後に影響を受けないことが見出され
た。
【００１１】ニューロン腫瘍細胞株および神経膠腫瘍細
胞株に対してタウロリジンおよび／またはタウラルタム
が直接的抗新形成作用を示すことは驚くべきことであっ
た。この作用は、他の腫瘍細胞と比較して、特に化学療
法剤に対するそれらの反応に関する脳腫瘍細胞の極めて
異なる反応のために極めて予期に反していた。さらにま
た、タウロリジンおよび／またはタウロラルタムの抗新
形成作用は、細胞粘着分子に対する影響とのみ関連して
いると考えられた。このことは内視鏡腹腔腫瘍摘出術に
続く転移腫瘍増殖の防止を説明する。脳腫瘍細胞に対す
る直接的抗新形成作用は極めて予想に反するものであっ
た。
胞株に対してタウロリジンおよび／またはタウラルタム
が直接的抗新形成作用を示すことは驚くべきことであっ
た。この作用は、他の腫瘍細胞と比較して、特に化学療
法剤に対するそれらの反応に関する脳腫瘍細胞の極めて
異なる反応のために極めて予期に反していた。さらにま
た、タウロリジンおよび／またはタウロラルタムの抗新
形成作用は、細胞粘着分子に対する影響とのみ関連して
いると考えられた。このことは内視鏡腹腔腫瘍摘出術に
続く転移腫瘍増殖の防止を説明する。脳腫瘍細胞に対す
る直接的抗新形成作用は極めて予想に反するものであっ
た。
【００１２】タウロリジンおよびタウラルタム、その中
間体および活性代謝物はメチロール転移剤である。それ
らはメチロール基を作用部位に移転させることによって
機能する。両物質とも毒性が低く、正常細胞に対して細
胞毒性をもたない。本発明は、哺乳類の中枢神経系の原
発性および二次性腫瘍の治療および予防、および／また
は抑制を提供し、この方法では、有効用量のメチロール
転移剤（例えばタウロリジンおよび／またはタウラルタ
ム）が、中枢神経系腫瘍の増殖をもつか、またはそのお
それがある哺乳類の対象者に投与される。さらにまた本
発明は、微量透析法、灌注法、埋め込み法および血管造
影法を用いて溶液中のタウロリジンおよび／またはタウ
ラルタムを局所に適用する方法を包含する。本明細書で
用いられるように、タウロリジンおよび／またはタウラ
ルタムという用語は、化合物タウロリジン、タウラルタ
ム、タウラルタム−グルコース（下記で述べる）およ
び、それらの実質的な生物学的同等物または薬剤であっ
て実質的に類似の態様で作用するものを指す。例えば、
タウラルタムに由来するアミノグリカン、並びにタウロ
リジンおよび／またはタウラルタムの他の適切な任意の
誘導体、または実質的に同様な態様で作用する薬剤が、
本発明にしたがってタウロリジンおよび／またはタウラ
ルタムとして利用される。
間体および活性代謝物はメチロール転移剤である。それ
らはメチロール基を作用部位に移転させることによって
機能する。両物質とも毒性が低く、正常細胞に対して細
胞毒性をもたない。本発明は、哺乳類の中枢神経系の原
発性および二次性腫瘍の治療および予防、および／また
は抑制を提供し、この方法では、有効用量のメチロール
転移剤（例えばタウロリジンおよび／またはタウラルタ
ム）が、中枢神経系腫瘍の増殖をもつか、またはそのお
それがある哺乳類の対象者に投与される。さらにまた本
発明は、微量透析法、灌注法、埋め込み法および血管造
影法を用いて溶液中のタウロリジンおよび／またはタウ
ラルタムを局所に適用する方法を包含する。本明細書で
用いられるように、タウロリジンおよび／またはタウラ
ルタムという用語は、化合物タウロリジン、タウラルタ
ム、タウラルタム−グルコース（下記で述べる）およ
び、それらの実質的な生物学的同等物または薬剤であっ
て実質的に類似の態様で作用するものを指す。例えば、
タウラルタムに由来するアミノグリカン、並びにタウロ
リジンおよび／またはタウラルタムの他の適切な任意の
誘導体、または実質的に同様な態様で作用する薬剤が、
本発明にしたがってタウロリジンおよび／またはタウラ
ルタムとして利用される。
【００１３】本明細書で用いられるように「治療」とい
う用語はＣＮＳ腫瘍の治療、予防および／または抑制を
指す。本発明は以下を含むＣＮＳ腫瘍の治療に適用でき
る： −多形型神経膠芽腫（ＧＢＭ） −重度神経膠腫 −無構造性稀突起神経膠細胞腫 −軽度神経膠腫 −再発性悪性神経膠腫 −無構造性星状細胞腫 −進行した転移性メラノーマ −再発した重度原発脳腫瘍 −原発性中枢神経系リンパ腫 −悪性神経膠腫の髄膜播種（髄膜性神経膠症）
う用語はＣＮＳ腫瘍の治療、予防および／または抑制を
指す。本発明は以下を含むＣＮＳ腫瘍の治療に適用でき
る： −多形型神経膠芽腫（ＧＢＭ） −重度神経膠腫 −無構造性稀突起神経膠細胞腫 −軽度神経膠腫 −再発性悪性神経膠腫 −無構造性星状細胞腫 −進行した転移性メラノーマ −再発した重度原発脳腫瘍 −原発性中枢神経系リンパ腫 −悪性神経膠腫の髄膜播種（髄膜性神経膠症）
【００１４】治療は主に、タウロリジンおよび／または
タウラルタム溶液（例えば微量透析法または灌注法を用
いる）の術後局所適用だけでなく、外科的介入（例えば
ＣＮＳ腫瘍の外科的除去）に関連して実施される。タウ
ロリジンおよび／またはタウラルタムは血液／脳関門を
通過するので、中心カテーテルにより静脈内に２％タウ
ロリジン溶液または３％タウラルタム溶液を投与するの
もまた適切であろう。さらに抗新形成作用の他に、感染
の予防もまた患者にとっては極めて大きな利点である。
この関係で、適切な投薬量は、成人について、中心カテ
ーテルにより７−８日間に毎日２％溶液としてタウロリ
ジン１５−２０ｇ、また別には７−８日間に毎日３％タ
ウラルタム溶液として２０−３０ｇのタウラルタムであ
ろう。これは、神経学的機能および健康の観点から生活
の質を維持または改善しようとするものである。脳の手
術と関連する局所適用のためには、グルコース主剤溶液
（電解質とともにまたは電解質を含まない）でさらに
０．２−１％のタウロリジン、タウラルタム、またはタ
ウラルタム−グルコースを含むものが好ましい。
タウラルタム溶液（例えば微量透析法または灌注法を用
いる）の術後局所適用だけでなく、外科的介入（例えば
ＣＮＳ腫瘍の外科的除去）に関連して実施される。タウ
ロリジンおよび／またはタウラルタムは血液／脳関門を
通過するので、中心カテーテルにより静脈内に２％タウ
ロリジン溶液または３％タウラルタム溶液を投与するの
もまた適切であろう。さらに抗新形成作用の他に、感染
の予防もまた患者にとっては極めて大きな利点である。
この関係で、適切な投薬量は、成人について、中心カテ
ーテルにより７−８日間に毎日２％溶液としてタウロリ
ジン１５−２０ｇ、また別には７−８日間に毎日３％タ
ウラルタム溶液として２０−３０ｇのタウラルタムであ
ろう。これは、神経学的機能および健康の観点から生活
の質を維持または改善しようとするものである。脳の手
術と関連する局所適用のためには、グルコース主剤溶液
（電解質とともにまたは電解質を含まない）でさらに
０．２−１％のタウロリジン、タウラルタム、またはタ
ウラルタム−グルコースを含むものが好ましい。
【００１５】基礎治療溶液は好ましくは脳脊髄溶液にな
らって作製され、グルコースおよび電解質を含み、可能
な程度に実質的に等張で、わずかにアルカリ性ｐＨ（約
７．３−７．５）を有する。基礎溶液は以下の成分を含
むことができる： −重炭酸塩 −ナトリウム −カリウム −カルシウム −マグネシウム −乳酸塩 −塩化物 −グルコース タウロリジン、タウラルタム、タウラルタム−グルコー
スなどが基礎溶液に添加される。
らって作製され、グルコースおよび電解質を含み、可能
な程度に実質的に等張で、わずかにアルカリ性ｐＨ（約
７．３−７．５）を有する。基礎溶液は以下の成分を含
むことができる： −重炭酸塩 −ナトリウム −カリウム −カルシウム −マグネシウム −乳酸塩 −塩化物 −グルコース タウロリジン、タウラルタム、タウラルタム−グルコー
スなどが基礎溶液に添加される。
【００１６】代表的基礎溶液：基礎溶液は例えば下記の
表に示す脳脊髄液（ＣＳＦ）成分で構成される。
表に示す脳脊髄液（ＣＳＦ）成分で構成される。
【００１７】
【表１】
【００１８】代表的アミノ−糖／タウラルタム−グルコ
ース治療剤：１３．６ｇのタウラルタムおよび１８ｇの
無水グルコースを２５０ｍｌの血清びんに量りわけ、２
００ｍｌの蒸留水を加えた。得られた溶液を１００℃で
３０分加熱した。清澄な溶液を真空中で蒸発させて乾燥
させた。残留物を９６％アルコールに吸収させ、エーレ
ンマイヤーフラスコ中で一晩静置して結晶を生成させ
た。アミノ−糖／タウラルタム−グルコースが結晶化
し、この結晶を吸引ろ過して未精製収量で５．３ｇを得
た。数滴の水と混合したアルコールから白色の結晶が再
結晶化された： 融点：１６８−１７０℃ 計算値：Ｃ＝３６．２３；Ｈ＝６．０３；Ｎ＝９．３
９；Ｓ＝１０．７４％ 測定値：Ｃ＝３６．２６；Ｈ＝６．１０；Ｎ＝９．０
９；Ｓ＝１０．９０％ ＩＲスペクトルはＤＭＳＯ6２００ＭＨＺ中のＮＭＲと
一致した。スルホンアミドのＮＨはその隣接するＣＨ2
と共役し、１つのＯＨはＣＨ2と共役し、３つのＯＨは
ＣＨと共役しているのは、水が内部で失われたこと、お
よび鎖が環状化して糖を形成したことを示していた。
ース治療剤：１３．６ｇのタウラルタムおよび１８ｇの
無水グルコースを２５０ｍｌの血清びんに量りわけ、２
００ｍｌの蒸留水を加えた。得られた溶液を１００℃で
３０分加熱した。清澄な溶液を真空中で蒸発させて乾燥
させた。残留物を９６％アルコールに吸収させ、エーレ
ンマイヤーフラスコ中で一晩静置して結晶を生成させ
た。アミノ−糖／タウラルタム−グルコースが結晶化
し、この結晶を吸引ろ過して未精製収量で５．３ｇを得
た。数滴の水と混合したアルコールから白色の結晶が再
結晶化された： 融点：１６８−１７０℃ 計算値：Ｃ＝３６．２３；Ｈ＝６．０３；Ｎ＝９．３
９；Ｓ＝１０．７４％ 測定値：Ｃ＝３６．２６；Ｈ＝６．１０；Ｎ＝９．０
９；Ｓ＝１０．９０％ ＩＲスペクトルはＤＭＳＯ6２００ＭＨＺ中のＮＭＲと
一致した。スルホンアミドのＮＨはその隣接するＣＨ2
と共役し、１つのＯＨはＣＨ2と共役し、３つのＯＨは
ＣＨと共役しているのは、水が内部で失われたこと、お
よび鎖が環状化して糖を形成したことを示していた。
【００１９】灌注および／または微量透析法で使用する
溶液： 溶液１：溶液１の１０００ｍｌ中に下記を含む： 注射用グルコース一水塩 ２７．５００ｇ ナトリウム ３．３８２ｇ カリウム ０．１５７ｇ Ｃａ++ ０．００９ｇ Ｃｌ- ５．５２０ｇ タウラルタム ０．５％ この溶液はわずかに高張である。グルコースは２５ｇの
レブロース（フルクトース）で代替できる。この溶液は
したがってインスリン非依存性である。
溶液： 溶液１：溶液１の１０００ｍｌ中に下記を含む： 注射用グルコース一水塩 ２７．５００ｇ ナトリウム ３．３８２ｇ カリウム ０．１５７ｇ Ｃａ++ ０．００９ｇ Ｃｌ- ５．５２０ｇ タウラルタム ０．５％ この溶液はわずかに高張である。グルコースは２５ｇの
レブロース（フルクトース）で代替できる。この溶液は
したがってインスリン非依存性である。
【００２０】溶液２：溶液２の１０００ｍｌ中に下記を
含む： ナトリウム ３．１５１ｇ カリウム ０．１５６ｇ Ｃａ++ ０．０６６ｇ Ｍｇ++ ０．０３３ｇ Ｃｌ- ３．９００ｇ アセテート ２．１７３ｇ タウラルタム−グルコース ０．５％ ｐＨ値をｐＨ７．３に設定する。溶液１および２を適切
な無菌的態様で０．１ミクロンの滅菌フィルターでろ過
し、無菌輸液びんに無菌的に分配する。
含む： ナトリウム ３．１５１ｇ カリウム ０．１５６ｇ Ｃａ++ ０．０６６ｇ Ｍｇ++ ０．０３３ｇ Ｃｌ- ３．９００ｇ アセテート ２．１７３ｇ タウラルタム−グルコース ０．５％ ｐＨ値をｐＨ７．３に設定する。溶液１および２を適切
な無菌的態様で０．１ミクロンの滅菌フィルターでろ過
し、無菌輸液びんに無菌的に分配する。
【００２１】溶液３：溶液３の１０００ｍｌ中に下記を
含む： 注射用グルコース一水塩 １８．３３０ｇ 乳酸ナトリウム ２．４６０ｇ 塩化ナトリウム ２．８００ｇ 塩化カリウム ０．１８７ｇ 塩化カルシウム２Ｈ2Ｏ ０．１４７ｇ 塩化マグネシウム６Ｈ2Ｏ ０．１５２ｇ タウロリジン １％ ｐＨ値をｐＨ７．３に設定する。この溶液を無菌的態様
でろ過し、１００ｍｌの輸液びんに無菌的に分配する。
含む： 注射用グルコース一水塩 １８．３３０ｇ 乳酸ナトリウム ２．４６０ｇ 塩化ナトリウム ２．８００ｇ 塩化カリウム ０．１８７ｇ 塩化カルシウム２Ｈ2Ｏ ０．１４７ｇ 塩化マグネシウム６Ｈ2Ｏ ０．１５２ｇ タウロリジン １％ ｐＨ値をｐＨ７．３に設定する。この溶液を無菌的態様
でろ過し、１００ｍｌの輸液びんに無菌的に分配する。
【００２２】溶液４：溶液４の１０００ｍｌ中に下記を
含む： 塩化ナトリウム ４．０００ｇ 塩化カリウム ０．０５０ｇ 塩化カルシウム２Ｈ2Ｏ ０．０６６ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．０５０ｇ タウラルタム １％ 滅菌前にこの溶液をｐＨ７．５に設定し、続いて無菌的
態様でろ過し、２５０ｍｌの輸液びんに分配し蒸気で１
２１℃で１５分滅菌する。
含む： 塩化ナトリウム ４．０００ｇ 塩化カリウム ０．０５０ｇ 塩化カルシウム２Ｈ2Ｏ ０．０６６ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．０５０ｇ タウラルタム １％ 滅菌前にこの溶液をｐＨ７．５に設定し、続いて無菌的
態様でろ過し、２５０ｍｌの輸液びんに分配し蒸気で１
２１℃で１５分滅菌する。
【００２３】代表的治療態様：タウロリジンおよび／ま
たはタウラルタムは注射または輸液によって、または局
所適用によって投与することができる。等張グルコース
溶液および／または上記のような人工脳脊髄液溶液でタ
ウロリジンおよび／またはタウラルタム、あるいはその
実質的な生物学的同等物を含有するものを用いることが
できる。局所投与は、（ａ）消息子（プローブ）チュー
ブを用いる微量透析によって、および（ｂ）直接灌注お
よび／またはカテーテルの埋め込みによって、１回また
は反復灌注により実施できる。微量透析法は、非摘出腫
瘍または再発腫瘍の場合に、手術不能腫瘍（例えばびま
ん性脳幹神経膠腫）の場合と同様に利用できる。
たはタウラルタムは注射または輸液によって、または局
所適用によって投与することができる。等張グルコース
溶液および／または上記のような人工脳脊髄液溶液でタ
ウロリジンおよび／またはタウラルタム、あるいはその
実質的な生物学的同等物を含有するものを用いることが
できる。局所投与は、（ａ）消息子（プローブ）チュー
ブを用いる微量透析によって、および（ｂ）直接灌注お
よび／またはカテーテルの埋め込みによって、１回また
は反復灌注により実施できる。微量透析法は、非摘出腫
瘍または再発腫瘍の場合に、手術不能腫瘍（例えばびま
ん性脳幹神経膠腫）の場合と同様に利用できる。
【００２４】ａ）微量透析法 上記の等張溶液をタンクに体温で保存する。小さなポン
プ（皮下用または体外用）でタウロリジンおよび／また
はタウラルタム溶液を管状ミクロ消息子を介して腫瘍お
よび／またはその周辺に注入する。ミクロ消息子は小管
腔を有するプラスチック材で作ることができる。消息子
の先端は、浸透性液体が交換されるように半透膜を有す
るであろう。このようにして、タウロリジンおよび／ま
たはタウラルタムを腫瘍の内部および腫瘍の周辺に分散
させることができる。腫瘍内部で直接終わらせるため
に、小さな先端をもつ消息子には種々のタイプの消息子
が含まれる。大きな腫瘍については、大きな膜を消息子
の末端に提供し、腫瘍腔内または腫瘍表面に置くことが
できる。大きな腫瘍を有するいくつかの事例では、１つ
以上の消息子を植え込むことが必要かもしれない。
プ（皮下用または体外用）でタウロリジンおよび／また
はタウラルタム溶液を管状ミクロ消息子を介して腫瘍お
よび／またはその周辺に注入する。ミクロ消息子は小管
腔を有するプラスチック材で作ることができる。消息子
の先端は、浸透性液体が交換されるように半透膜を有す
るであろう。このようにして、タウロリジンおよび／ま
たはタウラルタムを腫瘍の内部および腫瘍の周辺に分散
させることができる。腫瘍内部で直接終わらせるため
に、小さな先端をもつ消息子には種々のタイプの消息子
が含まれる。大きな腫瘍については、大きな膜を消息子
の末端に提供し、腫瘍腔内または腫瘍表面に置くことが
できる。大きな腫瘍を有するいくつかの事例では、１つ
以上の消息子を植え込むことが必要かもしれない。
【００２５】ｂ）灌注／カテーテル法 腫瘍の除去に続いて、または嚢胞性腫瘍の場合には、腫
瘍腔または腫瘍領域に直接１回または反復灌注が実施で
きる。さらにまた、タウロリジンおよび／またはタウラ
ルタムの反復局所投与のために、カテーテルを腫瘍腔に
埋め込んでもよい。 ｃ）血管造影法 タウロリジンおよび／またはタウラルタムの特定領域適
用のためのまた別の方法が、１つまたは少数の支配栄養
補給動脈によって血液が供給されている腫瘍に提供され
る。タウロリジンおよび／またはタウラルタムは血管造
影カテーテルによって投与でき、このカテーテルを超選
択的に栄養補給血管に導入する。続いてタウロリジンお
よび／またはタウラルタムを１回または繰り返し投与で
きる。 ｄ）埋め込み方法 完全または不完全な腫瘍の除去に続いて、タウロリジン
および／またはタウラルタム含有マトリックスを直接１
回または繰り返し腫瘍腔に埋め込むことができる。
瘍腔または腫瘍領域に直接１回または反復灌注が実施で
きる。さらにまた、タウロリジンおよび／またはタウラ
ルタムの反復局所投与のために、カテーテルを腫瘍腔に
埋め込んでもよい。 ｃ）血管造影法 タウロリジンおよび／またはタウラルタムの特定領域適
用のためのまた別の方法が、１つまたは少数の支配栄養
補給動脈によって血液が供給されている腫瘍に提供され
る。タウロリジンおよび／またはタウラルタムは血管造
影カテーテルによって投与でき、このカテーテルを超選
択的に栄養補給血管に導入する。続いてタウロリジンお
よび／またはタウラルタムを１回または繰り返し投与で
きる。 ｄ）埋め込み方法 完全または不完全な腫瘍の除去に続いて、タウロリジン
および／またはタウラルタム含有マトリックスを直接１
回または繰り返し腫瘍腔に埋め込むことができる。
【００２６】結果：タウロリジンおよび／またはタウラ
ルタムは、ＣＮＳ腫瘍細胞株（神経膠腫瘍細胞株（Ｃ
６）だけでなくニューロン性細胞株（ＨＴ２２）を含
む）の増殖を直接抑制することが見出された。さらにま
た、この作用は、胎児ラットの中枢神経系の初代細胞株
の増殖の抑制には、腫瘍細胞と比較した場合極めて高濃
度および極めて長時間の接触を必要とする（胎児ラット
中枢神経系の初代細胞株の非常に高い一般的感受性を考
慮しても）という点で、選択的であるということが示さ
れた。この作用は濃度依存性であった。ＰＶＰおよびグ
ルコース溶液中の０．１から４ｍｇ／ｍｌの濃度でタウ
ロリジンおよび／またはタウラルタムの抗新形成作用が
明らかであった。腫瘍細胞は１０分後から抑制された。
１から２時間後に９０％の腫瘍細胞が抑制された。
ルタムは、ＣＮＳ腫瘍細胞株（神経膠腫瘍細胞株（Ｃ
６）だけでなくニューロン性細胞株（ＨＴ２２）を含
む）の増殖を直接抑制することが見出された。さらにま
た、この作用は、胎児ラットの中枢神経系の初代細胞株
の増殖の抑制には、腫瘍細胞と比較した場合極めて高濃
度および極めて長時間の接触を必要とする（胎児ラット
中枢神経系の初代細胞株の非常に高い一般的感受性を考
慮しても）という点で、選択的であるということが示さ
れた。この作用は濃度依存性であった。ＰＶＰおよびグ
ルコース溶液中の０．１から４ｍｇ／ｍｌの濃度でタウ
ロリジンおよび／またはタウラルタムの抗新形成作用が
明らかであった。腫瘍細胞は１０分後から抑制された。
１から２時間後に９０％の腫瘍細胞が抑制された。
【００２７】要約：本発明の腫瘍抑制薬剤（タウロリジ
ンおよび／またはタウラルタムを含む）は、注射または
輸液によって投与できる。本発明の薬剤は、消息子を用
いる微量透析によって局所的に投与できるだけでなく、
超選択的血管造影カテーテルを用いて領域限定的に本発
明の薬剤を持続的または連続的に投与できる。本発明の
微量透析法を実施する消息子は、ニューロナビゲーショ
ン、ＭＲＩガイダンスおよび／または超音波ガイダンス
を用いて配置できる。組織学的診断を実施するために、
本発明の微量透析法を用いる処置を施している同じ外科
手術時に診断用生検材料を腫瘍から採取することができ
る。また別に、本発明の微量透析法中に、液体は腫瘍ま
たはその周辺から得られ、その結果腫瘍領域で所望の液
レベルを維持できる。
ンおよび／またはタウラルタムを含む）は、注射または
輸液によって投与できる。本発明の薬剤は、消息子を用
いる微量透析によって局所的に投与できるだけでなく、
超選択的血管造影カテーテルを用いて領域限定的に本発
明の薬剤を持続的または連続的に投与できる。本発明の
微量透析法を実施する消息子は、ニューロナビゲーショ
ン、ＭＲＩガイダンスおよび／または超音波ガイダンス
を用いて配置できる。組織学的診断を実施するために、
本発明の微量透析法を用いる処置を施している同じ外科
手術時に診断用生検材料を腫瘍から採取することができ
る。また別に、本発明の微量透析法中に、液体は腫瘍ま
たはその周辺から得られ、その結果腫瘍領域で所望の液
レベルを維持できる。
【００２８】本発明の薬剤は、腫瘍またはその周辺の連
続的または反復局所灌注のために永久的または一時的に
埋め込んだカテーテルによって投与できる。処置薬は、
完全または部分的摘出腫瘍の周辺の灌注によって局所的
に投与できる。好ましい実施態様では、タウロリジンお
よび／またはタウラルタムは、静脈内に一日当たり約５
０−５００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、逐次的または持続
的投与によって投与される。本発明のメチロール転移剤
の投与とは別にまたはそれと同時に、他の薬剤を投与で
きる。これらには細胞毒性薬剤、抗新形成薬剤（アルキ
ル化剤、および／または腫瘍代謝に必要な薬剤を含む）
が含まれる。また別には、またはそれに加えて（所望す
る場合には）、他の腫瘍薬、例えばインターロイキン−
１、インターロイキン−２、インターフェロンまたは他
の免疫調節剤を投与してもよい。
続的または反復局所灌注のために永久的または一時的に
埋め込んだカテーテルによって投与できる。処置薬は、
完全または部分的摘出腫瘍の周辺の灌注によって局所的
に投与できる。好ましい実施態様では、タウロリジンお
よび／またはタウラルタムは、静脈内に一日当たり約５
０−５００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、逐次的または持続
的投与によって投与される。本発明のメチロール転移剤
の投与とは別にまたはそれと同時に、他の薬剤を投与で
きる。これらには細胞毒性薬剤、抗新形成薬剤（アルキ
ル化剤、および／または腫瘍代謝に必要な薬剤を含む）
が含まれる。また別には、またはそれに加えて（所望す
る場合には）、他の腫瘍薬、例えばインターロイキン−
１、インターロイキン−２、インターフェロンまたは他
の免疫調節剤を投与してもよい。
【００２９】併用療法の利点には以下が含まれる： １）腫瘍の制御の達成および生存の改善に関して併用療
法の使用によって協調作用を認めることができる。 ２）抗新形成医薬の投与用量の削減は重要な副作用（例
えば脱毛、吐き気、嘔吐、下痢など）の軽減をもたら
す。 ３）併用療法は医薬の種々の適用態様を可能にする。例
えばタウロリジンおよび／またはタウラルタムの局所投
与、一般的な全身化学療法など。タウロリジンおよび／
またはタウラルタムは、局所硬膜下腔内または静脈内一
般的化学寮法と併用して腹腔内適用によって投与しても
よい。この併用投与は、開腹手術または腹腔鏡による手
術時の体液中および脳内への転移およびそれらの部位で
の播種発生の防止を促進する。
法の使用によって協調作用を認めることができる。 ２）抗新形成医薬の投与用量の削減は重要な副作用（例
えば脱毛、吐き気、嘔吐、下痢など）の軽減をもたら
す。 ３）併用療法は医薬の種々の適用態様を可能にする。例
えばタウロリジンおよび／またはタウラルタムの局所投
与、一般的な全身化学療法など。タウロリジンおよび／
またはタウラルタムは、局所硬膜下腔内または静脈内一
般的化学寮法と併用して腹腔内適用によって投与しても
よい。この併用投与は、開腹手術または腹腔鏡による手
術時の体液中および脳内への転移およびそれらの部位で
の播種発生の防止を促進する。
【００３０】
【実施例】実施例１：タウロリジンおよびタウラルタム
は、ニューロン腫瘍細胞株（ＨＴ２２、マウス）、神経
膠腫瘍細胞株（Ｃ６、ラット）および混合型ニューロン
神経膠腫瘍細胞株（Ｕ３７３、ヒト）の増殖を直接的に
抑制することが見出された。しかしながら、後者の細胞
株の場合、実験はまだ完全ではない。さらにこの作用
は、正常な中枢神経系細胞の増殖は顕著には抑制されな
いという点で選択的であることが示された。この作用は
濃度依存性であった。０．１から４ｍｇ／ｍｌの濃度で
タウロリジンおよび／またはタウラルタムの抗新形成作
用が明らかであった。腫瘍細胞は３０分後から選択的に
抑制された。１から３時間後に約９０％の腫瘍細胞が抑
制された。細胞培養では、細胞はＲＰＭＩ １６４０培
養液中で使用し、ファルコンフラスコで平板培養した。
０．１−４ｍｇ／ｍｌのタウロリジンおよび／またはタ
ウラルタムと一緒のインキュベーション後に、細胞学的
変化を１０、３０、６０、１２０、１８０、３００分
後、および２４、４８時間後に記録した。
は、ニューロン腫瘍細胞株（ＨＴ２２、マウス）、神経
膠腫瘍細胞株（Ｃ６、ラット）および混合型ニューロン
神経膠腫瘍細胞株（Ｕ３７３、ヒト）の増殖を直接的に
抑制することが見出された。しかしながら、後者の細胞
株の場合、実験はまだ完全ではない。さらにこの作用
は、正常な中枢神経系細胞の増殖は顕著には抑制されな
いという点で選択的であることが示された。この作用は
濃度依存性であった。０．１から４ｍｇ／ｍｌの濃度で
タウロリジンおよび／またはタウラルタムの抗新形成作
用が明らかであった。腫瘍細胞は３０分後から選択的に
抑制された。１から３時間後に約９０％の腫瘍細胞が抑
制された。細胞培養では、細胞はＲＰＭＩ １６４０培
養液中で使用し、ファルコンフラスコで平板培養した。
０．１−４ｍｇ／ｍｌのタウロリジンおよび／またはタ
ウラルタムと一緒のインキュベーション後に、細胞学的
変化を１０、３０、６０、１２０、１８０、３００分
後、および２４、４８時間後に記録した。
【００３１】３０分後から、以下を含む細胞学的変化が
観察された：（ａ）空胞の発生、および（ｂ）核の凝
縮、細胞質の収縮および細胞死。 微細構造変化には以下が含まれる：ミトコンドリアの膨
張、核の膨張、細胞質の膨張および細胞膜の破壊。最初
の変化は１０分後に出現し、時間および濃度が増すにつ
れ増加した。ＤＮＡ−ＦＡＣＳの結果はこの細胞学的変
化および微細構造変化を支持するものであった。ラット
胎児脳細胞の培養を用いて、初代ＣＮＳ細胞に対するタ
ウロリジンおよび／またはタウラルタムの作用を調べ
た。４８時間後で顕著な細胞学的作用は認められなかっ
た。
観察された：（ａ）空胞の発生、および（ｂ）核の凝
縮、細胞質の収縮および細胞死。 微細構造変化には以下が含まれる：ミトコンドリアの膨
張、核の膨張、細胞質の膨張および細胞膜の破壊。最初
の変化は１０分後に出現し、時間および濃度が増すにつ
れ増加した。ＤＮＡ−ＦＡＣＳの結果はこの細胞学的変
化および微細構造変化を支持するものであった。ラット
胎児脳細胞の培養を用いて、初代ＣＮＳ細胞に対するタ
ウロリジンおよび／またはタウラルタムの作用を調べ
た。４８時間後で顕著な細胞学的作用は認められなかっ
た。
【００３２】神経膠腫患者の治療のためには、タウロリ
ジンおよび／またはタウラルタムは、注射または輸液に
よって、または局所適用によって投与できる。局所投与
は、（ａ）管状消息子を用いる微量透析によるか、さら
に（ｂ）直接灌注または一時的もしくは永久カテーテル
の埋め込みにより１回灌注または反復灌注によって実施
できる。微量透析法は、非摘出腫瘍または再発の場合
に、手術不能腫瘍（例えばびまん性脳幹神経膠腫）の場
合と同様に用いることができる。灌注／カテーテル法は
完全または不完全腫瘍摘出に続いて用いることができ
る。
ジンおよび／またはタウラルタムは、注射または輸液に
よって、または局所適用によって投与できる。局所投与
は、（ａ）管状消息子を用いる微量透析によるか、さら
に（ｂ）直接灌注または一時的もしくは永久カテーテル
の埋め込みにより１回灌注または反復灌注によって実施
できる。微量透析法は、非摘出腫瘍または再発の場合
に、手術不能腫瘍（例えばびまん性脳幹神経膠腫）の場
合と同様に用いることができる。灌注／カテーテル法は
完全または不完全腫瘍摘出に続いて用いることができ
る。
【００３３】実施例２：神経膠芽腫、神経膠肉腫、無構
造性神経膠腫および星状細胞腫患者におけるタウロリジ
ンおよび付加的抗新形成薬剤の併用療法 脳腫瘍（例えば神経膠芽腫、星状細胞腫および神経膠肉
腫）の治療で、タウロリジン／タウラルタムと抗新形成
薬剤との併用は多くの利点を提供する。例えば、アルキ
ル化剤とタウロリジンおよび／またはタウラルタムとの
併用は、抗新形成薬によって誘発される副作用（例えば
吐き気、嘔吐、下痢など）を回避または軽減する。こら
れの抗新形成薬の用量は半分またはそれ以上減らすこと
ができ、それでもなお協調効果によって全体的反応率
（疾患安定化率）を高めることができる。強力な副作用
を有する放射線療法もまた多くの事例で回避または減少
させることができる。多形型神経膠芽腫および星状細胞
腫の原発性脳腫瘍における播種腫瘍の再発率もまた併用
療法によって減少させることができる。
造性神経膠腫および星状細胞腫患者におけるタウロリジ
ンおよび付加的抗新形成薬剤の併用療法 脳腫瘍（例えば神経膠芽腫、星状細胞腫および神経膠肉
腫）の治療で、タウロリジン／タウラルタムと抗新形成
薬剤との併用は多くの利点を提供する。例えば、アルキ
ル化剤とタウロリジンおよび／またはタウラルタムとの
併用は、抗新形成薬によって誘発される副作用（例えば
吐き気、嘔吐、下痢など）を回避または軽減する。こら
れの抗新形成薬の用量は半分またはそれ以上減らすこと
ができ、それでもなお協調効果によって全体的反応率
（疾患安定化率）を高めることができる。強力な副作用
を有する放射線療法もまた多くの事例で回避または減少
させることができる。多形型神経膠芽腫および星状細胞
腫の原発性脳腫瘍における播種腫瘍の再発率もまた併用
療法によって減少させることができる。
【００３４】多様な抗新形成薬剤の中で、その分子的構
造のゆえにタウロリジンおよび／またはタウラルタムと
相互反応しそうにない医薬が選択されるべきである。さ
らにまた、併用化学療法を種々の態様で腫瘍部位に誘導
することが望ましい。これらの態様では、例えばタウロ
リジンおよび／またはタウラルタムは直接灌注によっ
て、または永久カテーテルの埋め込みによって、または
チューブを使用して微量透析によって脳腫瘍に局所的に
投与され、さらに静注または経口的に既によく用いられ
ている通常の化学療法が、例えばテモゾラミド１００ｍ
ｇ／ｍ2、１日１回５日間の投与によって実施される。
造のゆえにタウロリジンおよび／またはタウラルタムと
相互反応しそうにない医薬が選択されるべきである。さ
らにまた、併用化学療法を種々の態様で腫瘍部位に誘導
することが望ましい。これらの態様では、例えばタウロ
リジンおよび／またはタウラルタムは直接灌注によっ
て、または永久カテーテルの埋め込みによって、または
チューブを使用して微量透析によって脳腫瘍に局所的に
投与され、さらに静注または経口的に既によく用いられ
ている通常の化学療法が、例えばテモゾラミド１００ｍ
ｇ／ｍ2、１日１回５日間の投与によって実施される。
【００３５】また別には、神経膠芽腫の外科的切除の後
で、５−フルオロウラシル（ｆ−ＦＵ）の局在的および
持続的な薬剤配送を、タウロリジンおよび／またはタウ
ラルタムの中心カテーテルによる数日間の点滴輸液と併
用して提供することができる。腫瘍患者の腹腔鏡による
緊急腫瘍手術、腹腔鏡による胆嚢摘出、胆嚢炎、腹腔鏡
による胆嚢腸管手術の場合は、一般的開腹手術の場合と
同様に、通常の静注化学療法と併用して、洗浄または注
入処置として２％タウロリジンの腹腔内投与を腫瘍の処
置、脳内転移および播種の防止のために実施することが
可能である。生存率の低い硬膜下腔内（ＩＴ）化学療法
剤の使用に付随する悪性神経膠腫の髄膜播種（髄膜神経
膠腫症）では、タウロリジンおよび／またはタウラルタ
ム溶液の局所的または全身的投与の併用は、腫瘍制御お
よび生存率の改善のために有用であろう。
で、５−フルオロウラシル（ｆ−ＦＵ）の局在的および
持続的な薬剤配送を、タウロリジンおよび／またはタウ
ラルタムの中心カテーテルによる数日間の点滴輸液と併
用して提供することができる。腫瘍患者の腹腔鏡による
緊急腫瘍手術、腹腔鏡による胆嚢摘出、胆嚢炎、腹腔鏡
による胆嚢腸管手術の場合は、一般的開腹手術の場合と
同様に、通常の静注化学療法と併用して、洗浄または注
入処置として２％タウロリジンの腹腔内投与を腫瘍の処
置、脳内転移および播種の防止のために実施することが
可能である。生存率の低い硬膜下腔内（ＩＴ）化学療法
剤の使用に付随する悪性神経膠腫の髄膜播種（髄膜神経
膠腫症）では、タウロリジンおよび／またはタウラルタ
ム溶液の局所的または全身的投与の併用は、腫瘍制御お
よび生存率の改善のために有用であろう。
【００３６】以下の抗新形成薬剤はタウロリジンおよび
／またはタウラルタムとの併用に適合しているであろ
う： ＰＣＶ化学療法：以下を併用する −プロカルバジンＨＣｌ −ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ＣｅｅＮｕ） −硫酸ビンクリスチン シスプラチン メトトレキセート シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ） シタラビン塩酸
塩 テモゾラミド ＭＸ２−塩酸塩 トポセタン パクリタキセル（タキソール） インターロイキン−２（ＩＬ−２）：インターロイキン
−１（ＩＬ−１）およびリンホカイン活性化キラー細胞
またはＴＮＦとの同時投与において、タウロリジンとの
併用はサイトカインの毒性を低下させ、患者にとってよ
り快適である。
／またはタウラルタムとの併用に適合しているであろ
う： ＰＣＶ化学療法：以下を併用する −プロカルバジンＨＣｌ −ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ＣｅｅＮｕ） −硫酸ビンクリスチン シスプラチン メトトレキセート シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ） シタラビン塩酸
塩 テモゾラミド ＭＸ２−塩酸塩 トポセタン パクリタキセル（タキソール） インターロイキン−２（ＩＬ−２）：インターロイキン
−１（ＩＬ−１）およびリンホカイン活性化キラー細胞
またはＴＮＦとの同時投与において、タウロリジンとの
併用はサイトカインの毒性を低下させ、患者にとってよ
り快適である。
【００３７】ニトロソウレア系薬物（例えばＡＣＮＵ／
ＢＣＮＵ／ＣＣＮＵ）は、一般により低い濃度（例えば
３０−５０ｍｇ／ｍ2）で６週間の間１週当たり１回静
注によって投与される。テモゾラミドは、５０−１００
ｍｇ／ｍ2の用量で５日間経口投与で与えられる。ＭＸ
−２塩酸塩は、静脈洞ボーラスとして進展が見られるま
で数箇月間２８日毎に２０ｍｇ／ｍ2で投与される。別
の選択として、またべつの抗新形成薬が併用に適してい
る： シクロホスファミド 約１５０ｍｇ／ｍ2 フルオロウラシル（５−ＦＵ） 局所ボーラスとして４０ｍｇ／ｍ2 また、硬膜下腔内（ＩＴ）化学療法としてマイクロフィ
アの形態で以下が用いられる： ドキソルビシン １０−１５ｍｇ／ｍ2静注 ヒドロキシカルバミド
ＢＣＮＵ／ＣＣＮＵ）は、一般により低い濃度（例えば
３０−５０ｍｇ／ｍ2）で６週間の間１週当たり１回静
注によって投与される。テモゾラミドは、５０−１００
ｍｇ／ｍ2の用量で５日間経口投与で与えられる。ＭＸ
−２塩酸塩は、静脈洞ボーラスとして進展が見られるま
で数箇月間２８日毎に２０ｍｇ／ｍ2で投与される。別
の選択として、またべつの抗新形成薬が併用に適してい
る： シクロホスファミド 約１５０ｍｇ／ｍ2 フルオロウラシル（５−ＦＵ） 局所ボーラスとして４０ｍｇ／ｍ2 また、硬膜下腔内（ＩＴ）化学療法としてマイクロフィ
アの形態で以下が用いられる： ドキソルビシン １０−１５ｍｇ／ｍ2静注 ヒドロキシカルバミド
【００３８】生存率の改善並びに主要制御および播種の
防止を達成するためにタウロリジンおよび／またはタウ
ラルタムを種々に併用して、シトシンアラビノシド（ａ
ｒａ−Ｃ）、チオトリエチレン−ホスホルアミド（チオ
−ＴＥＰＡ）およびネオカルジノスタティスをそれぞれ
低用量でＩＴ−化学療法で投与できる。
防止を達成するためにタウロリジンおよび／またはタウ
ラルタムを種々に併用して、シトシンアラビノシド（ａ
ｒａ−Ｃ）、チオトリエチレン−ホスホルアミド（チオ
−ＴＥＰＡ）およびネオカルジノスタティスをそれぞれ
低用量でＩＴ−化学療法で投与できる。
【００３９】単位投与量：患者に薬剤を投与するための
溶液は、多形型神経膠芽腫細胞の組織培養で有効な用量
のタウロリジンおよび／またはタウラルタムおよび／ま
たはタウラルタム−グルコースを含んでいなければなら
ない。０．１−４ｍｇ／ｍｌのタウロリジンが組織培養
で腫瘍細胞を抑制し、または殺す。これまでのところ、
タウラルタムはタウロリジンよりもほぼ２倍有効である
ことが示された。その説明は、水溶液中のタウロリジン
のメチロール−タウラルタムとタウラルタムとの間の平
衡に見出すことができるであろう。他方、タウラルタム
−グルコースは、その分子量が１３６から２９８にタウ
ラルタムより増加するのでタウラルタムの約２倍を投与
しなければならない。上記の灌注／カテーテル法を用い
て患者に投与する場合は、少なくとも約４ｍｇ／ｍｌの
濃度でタウロリジン、タウラルタムまたはタウラルタム
−グルコースがそれぞれ使用されるべきである。
溶液は、多形型神経膠芽腫細胞の組織培養で有効な用量
のタウロリジンおよび／またはタウラルタムおよび／ま
たはタウラルタム−グルコースを含んでいなければなら
ない。０．１−４ｍｇ／ｍｌのタウロリジンが組織培養
で腫瘍細胞を抑制し、または殺す。これまでのところ、
タウラルタムはタウロリジンよりもほぼ２倍有効である
ことが示された。その説明は、水溶液中のタウロリジン
のメチロール−タウラルタムとタウラルタムとの間の平
衡に見出すことができるであろう。他方、タウラルタム
−グルコースは、その分子量が１３６から２９８にタウ
ラルタムより増加するのでタウラルタムの約２倍を投与
しなければならない。上記の灌注／カテーテル法を用い
て患者に投与する場合は、少なくとも約４ｍｇ／ｍｌの
濃度でタウロリジン、タウラルタムまたはタウラルタム
−グルコースがそれぞれ使用されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０１ 43/00 １０１ // Ｃ０７Ｄ 285/18 Ｃ０７Ｄ 285/18 (31)優先権主張番号 ６０／１７４６０７ (32)優先日 平成12年１月５日(2000．1．5) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１８２２００ (32)優先日 平成12年２月14日(2000．2．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (71)出願人 500140219 Ｂａｈｎｈｏｆｓｔｒａｓｓｅ 40， Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ 157， 6110 Ｗｏｌ ｈｕｓｅｎ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ (72)発明者 リューディガー・シュテンデル ドイツ連邦共和国、12200 ベルリン、ヒ ンデンブルクダム 30、ベンジャミン・フ ランクリン・ユニヴァーシティ・クリニッ ク (72)発明者 ロルフ・ヴェー・プフィルマン スイス国、6006 リュセルヌ、シェトリュ トルストラーセ 27
Claims (19)
- 【請求項１】 中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍の増殖のおそ
れがある哺乳類の対象者に有効な用量のＣＮＳ腫瘍抑制
メチロール転移薬剤を投与することを含む、哺乳類でＣ
ＮＳの腫瘍を治療する方法。 - 【請求項２】 前記薬剤がタウロリジン、タウラルタム
またはその混合物である請求項１の方法。 - 【請求項３】 前記薬剤が、注射または輸液によって投
与される請求項１の方法。 - 【請求項４】 前記薬剤が、微量透析を用いる消息子に
よって局所的に投与される請求項１の方法。 - 【請求項５】 前記消息子が、ニューロナビゲーショ
ン、ＭＲＩガイダンス、または超音波ガイダンスを用い
て配置される請求項４の方法。 - 【請求項６】 前記薬剤の投与と同じ操作時に腫瘍から
診断用生検材料が採取される請求項４の方法。 - 【請求項７】 前記消息子によって前記腫瘍領域から体
液を入手する請求項４の方法。 - 【請求項８】 前記薬剤が、埋め込まれたカテーテルに
よって投与される請求項１の方法。 - 【請求項９】 前記薬剤が、摘出腫瘍領域の灌注によっ
て局所的に投与される請求項１の方法。 - 【請求項１０】 前記薬剤が、１日当たり約５０−５０
０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で静脈内に投与される請求項１
の方法。 - 【請求項１１】 前記薬剤が、前記薬剤の等張溶液の投
与によって局所的に投与される請求項１の方法。 - 【請求項１２】 前記腫瘍が神経膠腫、神経膠芽腫、星
状細胞腫、上衣細胞腫、神経叢癌腫、神経叢乳頭腫、髄
芽腫、神経芽種、神経節膠腫、神経節細胞腫、松果体芽
腫、悪性髄膜腫、大脳神経膠腫症、松果体の奇形腫、網
膜芽腫および混合細胞性腫瘍から選ばれる請求項１の方
法。 - 【請求項１３】 前記哺乳動物に細胞毒性抗新形成薬
剤、アルキル化剤または腫瘍代謝薬剤をさらに投与する
ことを含む請求項１の方法。 - 【請求項１４】 インターロイキン−１、インターロイ
キン−２またはインターフェロンをさらに投与すること
を含む請求項１の方法。 - 【請求項１５】 さらに、前記哺乳類の腫瘍腔内に適用
したマトリックスに前記薬剤を投与することを含む請求
項１の方法。 - 【請求項１６】 前記薬剤がタウラルタム−グルコース
である請求項１の方法。 - 【請求項１７】 中枢神経系腫瘍増殖のおそれがある哺
乳類に投与するための、メチロール転移薬剤と、少なく
とも１つの抗新形成薬剤、免疫調節剤または中枢神経系
腫瘍代謝薬剤とを含む医薬組成物。 - 【請求項１８】 前記薬剤がタウロリジン、タウラルタ
ムまたはその混合物である請求項１７の組成物。 - 【請求項１９】 前記薬剤がタウラルタム−グルコース
である請求項１７の組成物。
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13742199P | 1999-06-04 | 1999-06-04 | |
| US15105099P | 1999-08-27 | 1999-08-27 | |
| US16768199P | 1999-11-29 | 1999-11-29 | |
| US17460700P | 2000-01-05 | 2000-01-05 | |
| US18220000P | 2000-02-14 | 2000-02-14 | |
| US60/182200 | 2000-02-14 | ||
| US60/151050 | 2000-02-14 | ||
| US60/174607 | 2000-02-14 | ||
| US60/167681 | 2000-02-14 | ||
| US60/137421 | 2000-02-14 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008064507A Division JP2008195726A (ja) | 1999-06-04 | 2008-03-13 | 中枢神経系（ｃｎｓ）の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001010976A true JP2001010976A (ja) | 2001-01-16 |
| JP2001010976A5 JP2001010976A5 (ja) | 2005-05-19 |
Family
ID=27538049
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000168053A Pending JP2001010976A (ja) | 1999-06-04 | 2000-06-05 | 中枢神経系（ｃｎｓ）の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 |
| JP2008064507A Pending JP2008195726A (ja) | 1999-06-04 | 2008-03-13 | 中枢神経系（ｃｎｓ）の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008064507A Pending JP2008195726A (ja) | 1999-06-04 | 2008-03-13 | 中枢神経系（ｃｎｓ）の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 |
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|---|---|
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| EP (2) | EP1066830B1 (ja) |
| JP (2) | JP2001010976A (ja) |
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| CA (1) | CA2310534C (ja) |
| DE (1) | DE60024360T2 (ja) |
| ES (2) | ES2532259T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2010059166A (ja) * | 2001-09-26 | 2010-03-18 | Ed Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | 安定性タウロリジン電解質溶液 |
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| US8202860B2 (en) | 1999-06-04 | 2012-06-19 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS) |
| US8304390B2 (en) | 1997-07-31 | 2012-11-06 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient |
| JP2019505586A (ja) * | 2016-01-11 | 2019-02-28 | コーメディクス・インコーポレーテッド | 神経芽細胞腫及びその他のがん治療のための治療ナノ粒子 |
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|---|---|---|---|---|
| US7151099B2 (en) | 1998-07-31 | 2006-12-19 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for treatment of abdominal cancer and/or for the prevention of metastases |
| US20070275955A1 (en) * | 1997-07-31 | 2007-11-29 | Ed. Geistlich Soehne Ag | Method of treating tumors |
| US20060199811A1 (en) * | 1997-07-31 | 2006-09-07 | Pfirrmann Rolf W | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient |
| US20050124608A1 (en) * | 2001-04-03 | 2005-06-09 | Redmond H. P. | Treatment of cancers |
| US20050096314A1 (en) * | 2001-04-03 | 2005-05-05 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte |
| US20030225067A1 (en) * | 1999-06-04 | 2003-12-04 | Ruediger Stendel | Microdialysis methods and applications for treatment and/or prophylaxis of tumors and/or infections in the central nervous system (CNS) and/or in other parenchymal organs |
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