JP2002363102A - 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 - Google Patents
新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新形成細胞の細胞消滅死を誘導するための方
法を特定する。 【解決手段】 アポトーシスを誘導する量のメチロール
含有化合物に新形成細胞を接触させる、新形成細胞の細
胞消滅死を誘導する方法が提供される。この方法は、原
発性癌および転移性癌の両者を治療するのに有用であ
る。好ましい実施例は、約２ｇから約６０ｇの１日の全
用量で、哺乳動物にメチロール移動剤を投与する工程を
含み、この投与は少なくとも２つの投薬サイクルを含
み、各投薬サイクルは、約１から８日間の注入期と、約
１から１４日間の非投与期とを含む。別の実施例は、肝
脈管を介して肝臓にメチロール移動剤溶液を直接投与す
ることによって肝癌を治療するステップを含む。
法を特定する。 【解決手段】 アポトーシスを誘導する量のメチロール
含有化合物に新形成細胞を接触させる、新形成細胞の細
胞消滅死を誘導する方法が提供される。この方法は、原
発性癌および転移性癌の両者を治療するのに有用であ
る。好ましい実施例は、約２ｇから約６０ｇの１日の全
用量で、哺乳動物にメチロール移動剤を投与する工程を
含み、この投与は少なくとも２つの投薬サイクルを含
み、各投薬サイクルは、約１から８日間の注入期と、約
１から１４日間の非投与期とを含む。別の実施例は、肝
脈管を介して肝臓にメチロール移動剤溶液を直接投与す
ることによって肝癌を治療するステップを含む。
Description
【０００１】
【技術分野】この発明は、癌の治療のためのタウロリジ
ン（taurolidine）およびタウルルタム（taurultam）等
のメチロール含有化合物の使用に関する。
ン（taurolidine）およびタウルルタム（taurultam）等
のメチロール含有化合物の使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】抗菌性および抗毒素薬タウロリジン、お
よび関連の製品であるタウルルタム等のメチロール移動
剤は、特に腫瘍の治療で用いられる腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）の毒性に対する効果を改善することが示された。さ
らに、メチロール移動剤の作用は、通常の細胞株の成長
を著しく抑制しない点において、選択的であることが示
された。
よび関連の製品であるタウルルタム等のメチロール移動
剤は、特に腫瘍の治療で用いられる腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）の毒性に対する効果を改善することが示された。さ
らに、メチロール移動剤の作用は、通常の細胞株の成長
を著しく抑制しない点において、選択的であることが示
された。
【０００３】タウロリジンは、作用の部位で３つのメチ
ロール基を移動させることによって作用し、タウルルタ
ムは、非常に高い耐性の化合物であるタウリナミド（ta
urinamide）を遊離させることによってそれ自身で単一
のメチロール基を移動させる、中間代謝産物である。し
たがって、２つの化合物は本質的に同じメカニズムで作
用する。メチロール移動は、多くの高毒性の抗腫瘍薬に
特有であるメチル移動と対比されることに注目された
い。タウロリジンおよびタウルルタムは低毒性であり、
通常の細胞に対しての毒性がない。
ロール基を移動させることによって作用し、タウルルタ
ムは、非常に高い耐性の化合物であるタウリナミド（ta
urinamide）を遊離させることによってそれ自身で単一
のメチロール基を移動させる、中間代謝産物である。し
たがって、２つの化合物は本質的に同じメカニズムで作
用する。メチロール移動は、多くの高毒性の抗腫瘍薬に
特有であるメチル移動と対比されることに注目された
い。タウロリジンおよびタウルルタムは低毒性であり、
通常の細胞に対しての毒性がない。
【０００４】プログラムされた細胞死は、細胞の数の調
整のために進化的に保存された生物学的原理である。感
受性の細胞（sensitive cells）は、近隣の細胞から適
切なリガンドが分泌されたときに活性化される死レセプ
タを含む。プログラムされた細胞死の顕著なシステム
は、Ｆａｓリガンド媒介アポトーシスである。ＣＤ ９
５／ＡＰＯ−１としても知られるＦａｓは、Ｆａｓリガ
ンド（ＦａｓＬ）によるオリゴマー化時に感受性の細胞
内でのアポトーシスを媒介する腫瘍壊死因子レセプタス
ーパーファミリーのメンバーおよび細胞表面レセプタで
ある。
整のために進化的に保存された生物学的原理である。感
受性の細胞（sensitive cells）は、近隣の細胞から適
切なリガンドが分泌されたときに活性化される死レセプ
タを含む。プログラムされた細胞死の顕著なシステム
は、Ｆａｓリガンド媒介アポトーシスである。ＣＤ ９
５／ＡＰＯ−１としても知られるＦａｓは、Ｆａｓリガ
ンド（ＦａｓＬ）によるオリゴマー化時に感受性の細胞
内でのアポトーシスを媒介する腫瘍壊死因子レセプタス
ーパーファミリーのメンバーおよび細胞表面レセプタで
ある。
【０００５】
【発明の概要】この発明に従って、アポトーシスを誘導
する量のメチロール含有化合物に新形成細胞を接触させ
ることによって新形成細胞の細胞消滅死を誘導する、癌
を治療する方法が提供される。
する量のメチロール含有化合物に新形成細胞を接触させ
ることによって新形成細胞の細胞消滅死を誘導する、癌
を治療する方法が提供される。
【０００６】ある実施例は、少なくとも２投薬サイクル
でのメチロール移動剤の投与を含み、各サイクルは投与
期と非投与（静止）期とを含む。投与期は、メチロール
移動剤の１日の用量を約１から８日間毎日、好ましくは
注入によって投与することを含み、メチロール移動剤が
投与されない約１から１４日間の非投与（静止）期がそ
の後に続く。
でのメチロール移動剤の投与を含み、各サイクルは投与
期と非投与（静止）期とを含む。投与期は、メチロール
移動剤の１日の用量を約１から８日間毎日、好ましくは
注入によって投与することを含み、メチロール移動剤が
投与されない約１から１４日間の非投与（静止）期がそ
の後に続く。
【０００７】別の実施例では、肝臓の動脈、門脈等の肝
脈管、または胃十二指腸動脈内へと取付けられたカテー
テルを通しての直接投与によってメチロール移動剤含有
溶液を静脈内注入することによって、肝臓癌が治療され
る。
脈管、または胃十二指腸動脈内へと取付けられたカテー
テルを通しての直接投与によってメチロール移動剤含有
溶液を静脈内注入することによって、肝臓癌が治療され
る。
【０００８】別の実施例では、神経膠腫／神経膠芽腫等
の中枢神経系の腫瘍が治療される。好ましいメチロール
移動剤は、タウロリジン、タウルルタム、およびそれら
の混合物である。
の中枢神経系の腫瘍が治療される。好ましいメチロール
移動剤は、タウロリジン、タウルルタム、およびそれら
の混合物である。
【０００９】
【詳細な説明】この発明は、細胞毒性を誘導し、かつ併
用療法においてＦａｓリガンド媒介アポトーシスを増強
する、タウロリジン等のメチロール移動剤の能力に関す
る。タウロリジンおよびその同種であるタウルルタムの
両者は、それ自体では細胞生存度に事実上影響を与えな
い薬物濃度で癌細胞内のＦａｓリガンドのアポトーシス
効果を増強する。ヒトの悪性細胞膠腫細胞株ＬＮ−２２
９では、タウロリジンまたはタウルルタム単独によるイ
ンキュベーションの直後に細胞生存度が減じられた。こ
の効果は、ＦａｓリガンドによるＬＮ−２２９細胞の破
壊性を増強した。したがって、アポトーシス性細胞死
（apoptotic cell death）を誘導するための、メチロー
ル移動剤の使用によって、癌を治療するための手段が提
供される。
用療法においてＦａｓリガンド媒介アポトーシスを増強
する、タウロリジン等のメチロール移動剤の能力に関す
る。タウロリジンおよびその同種であるタウルルタムの
両者は、それ自体では細胞生存度に事実上影響を与えな
い薬物濃度で癌細胞内のＦａｓリガンドのアポトーシス
効果を増強する。ヒトの悪性細胞膠腫細胞株ＬＮ−２２
９では、タウロリジンまたはタウルルタム単独によるイ
ンキュベーションの直後に細胞生存度が減じられた。こ
の効果は、ＦａｓリガンドによるＬＮ−２２９細胞の破
壊性を増強した。したがって、アポトーシス性細胞死
（apoptotic cell death）を誘導するための、メチロー
ル移動剤の使用によって、癌を治療するための手段が提
供される。
【００１０】２つの細胞株ＬＮ−１８およびＬＮ−２２
９は、Ｆａｓリガンドに対する異なった感受性によるア
ポトーシス性細胞死の有効なモデルシステムを示す。し
たがって、これらの細胞株を用いて、このような化合物
の、アポトーシス経路との潜在的な相互作用がテストさ
れた。ヒトの悪性神経膠腫細胞ＬＮ−１８およびＬＮ−
２２９の生存度は、タウルルタムおよびタウロリジンに
よって異なった影響を受ける。Ｆａｓリガンド誘導アポ
トーシスに対する感受性が非常に高いＬＮ−１８細胞
は、テストされたすべての濃度（５、２０、１００μｇ
／ｍｌ）においてタウルルタムによる影響を受けなかっ
た（例６）。タウロリジンは、テストされた中で最も高
い濃度（１００μｇ／ｍｌ）においてＬＮ−１８細胞の
生存度をわずかにのみ減じることができた。したがっ
て、ＬＮ−１８細胞を破壊するためのしきい値は０．０
１％のタウロリジンである。対照的に、ＬＮ−２２９細
胞はこれらの薬物に対してずっと高い感受性を示した。
ＬＮ−１８細胞とは対照的に、タウルルタムおよびタウ
ロリジンの両者それ自体（１００μｇ／ｍｌ）によっ
て、ＬＮ−２２９細胞の生存度が大きく減じられた。タ
ウロリジン（１００μｇ／ｍｌ）はＬＮ−２２９細胞を
非常に効果的に死滅させ（７０％）、タウルルタム（１
００μｇ／ｍｌ）はＬＮ−２２９細胞の生存度を３０％
減じることができた。テストされた中で最も高い濃度
（１００μｇ／ｍｌ）では、タウロリジン単独でも細胞
死の誘導に関してＦａｓリガンドとほぼ同じぐらい効果
的であった。したがって、タウロリジンおよびタウルル
タムはヒトの悪性細胞を破壊する能力を有する。
９は、Ｆａｓリガンドに対する異なった感受性によるア
ポトーシス性細胞死の有効なモデルシステムを示す。し
たがって、これらの細胞株を用いて、このような化合物
の、アポトーシス経路との潜在的な相互作用がテストさ
れた。ヒトの悪性神経膠腫細胞ＬＮ−１８およびＬＮ−
２２９の生存度は、タウルルタムおよびタウロリジンに
よって異なった影響を受ける。Ｆａｓリガンド誘導アポ
トーシスに対する感受性が非常に高いＬＮ−１８細胞
は、テストされたすべての濃度（５、２０、１００μｇ
／ｍｌ）においてタウルルタムによる影響を受けなかっ
た（例６）。タウロリジンは、テストされた中で最も高
い濃度（１００μｇ／ｍｌ）においてＬＮ−１８細胞の
生存度をわずかにのみ減じることができた。したがっ
て、ＬＮ−１８細胞を破壊するためのしきい値は０．０
１％のタウロリジンである。対照的に、ＬＮ−２２９細
胞はこれらの薬物に対してずっと高い感受性を示した。
ＬＮ−１８細胞とは対照的に、タウルルタムおよびタウ
ロリジンの両者それ自体（１００μｇ／ｍｌ）によっ
て、ＬＮ−２２９細胞の生存度が大きく減じられた。タ
ウロリジン（１００μｇ／ｍｌ）はＬＮ−２２９細胞を
非常に効果的に死滅させ（７０％）、タウルルタム（１
００μｇ／ｍｌ）はＬＮ−２２９細胞の生存度を３０％
減じることができた。テストされた中で最も高い濃度
（１００μｇ／ｍｌ）では、タウロリジン単独でも細胞
死の誘導に関してＦａｓリガンドとほぼ同じぐらい効果
的であった。したがって、タウロリジンおよびタウルル
タムはヒトの悪性細胞を破壊する能力を有する。
【００１１】方法は、アポトーシスによって新形成細胞
の死滅を誘導するのに十分な用量で、活性メチロール含
有化合物を含む組成物を癌に罹患している哺乳動物に投
与することによって、行なわれる。「メチロール含有化
合物」または「メチロール移動剤」とは、生理学的条件
下でメチロール分子を含む、またはそれを生成すること
のできる化合物を意味する。メチロール含有化合物は、
Ｒがアルキル基、アリール基、またはヘテロ基であるＲ
−ＣＨ2−ＯＨ基を有することによって特徴付けられ
る。この発明はまた、Ｒ−ＣＨ2−ＯＨ構造を含む化合
物を生成することのできる、またはそれへと変換可能な
化合物の使用を含む。
の死滅を誘導するのに十分な用量で、活性メチロール含
有化合物を含む組成物を癌に罹患している哺乳動物に投
与することによって、行なわれる。「メチロール含有化
合物」または「メチロール移動剤」とは、生理学的条件
下でメチロール分子を含む、またはそれを生成すること
のできる化合物を意味する。メチロール含有化合物は、
Ｒがアルキル基、アリール基、またはヘテロ基であるＲ
−ＣＨ2−ＯＨ基を有することによって特徴付けられ
る。この発明はまた、Ｒ−ＣＨ2−ＯＨ構造を含む化合
物を生成することのできる、またはそれへと変換可能な
化合物の使用を含む。
【００１２】メチロール移動剤は、タウロリジンおよび
タウルルタム等のメチロール含有化合物と、それらの誘
導体とを含む。化合物タウロリジンおよびタウルルタム
は、米国特許第５，２１０，０８３号で開示されてい
る。他の好適なメチロール含有化合物としてはタウリナ
ミド誘導体および尿素誘導体が挙げられる。この発明に
おいて有用なタウロリジン、タウルルタム、タウリナミ
ド、および尿素の誘導体の例は、ＷＯ ０１／３９７６
３Ａ２に見い出され得る。この発明に従った使用で特に
好ましいメチロール移動剤は、タウロリジン、タウルル
タム、それらの生物学的に活性な誘導体、およびそれら
の混合物である。
タウルルタム等のメチロール含有化合物と、それらの誘
導体とを含む。化合物タウロリジンおよびタウルルタム
は、米国特許第５，２１０，０８３号で開示されてい
る。他の好適なメチロール含有化合物としてはタウリナ
ミド誘導体および尿素誘導体が挙げられる。この発明に
おいて有用なタウロリジン、タウルルタム、タウリナミ
ド、および尿素の誘導体の例は、ＷＯ ０１／３９７６
３Ａ２に見い出され得る。この発明に従った使用で特に
好ましいメチロール移動剤は、タウロリジン、タウルル
タム、それらの生物学的に活性な誘導体、およびそれら
の混合物である。
【００１３】代替的には、化合物は、タウリナミド誘導
体または尿素誘導体である。この発明において有用なタ
ウロリジン、タウルルタム、タウリナミド、および尿素
の誘導体の例は、ＷＯ ０１／３９７６３Ａ２に見い出
され得る。
体または尿素誘導体である。この発明において有用なタ
ウロリジン、タウルルタム、タウリナミド、および尿素
の誘導体の例は、ＷＯ ０１／３９７６３Ａ２に見い出
され得る。
【００１４】癌細胞の細胞消滅死を誘導するのに好適な
他のメチロール含有化合物としては、１，３−ジメチロ
ール−５,５−ジメチルヒダントイン、ヘキサメチレン
テトラミン、またはノキシチオリンが挙げられるが、そ
れらに限定されない。タウロリジン誘導体またはタウル
ルタム誘導体とは、タウロリジンまたはタウルルタムの
新形成活性の少なくとも１０％をそれぞれ有するスルホ
ンアミド化合物を意味する。スルホンアミド化合物はＲ
2Ｎ−ＳＯ2Ｒ′式を有するものである。本明細書中で説
明される化合物の誘導体は、たとえばタウロリジンまた
はタウルルタムという参照化合物とは構造的に異なり得
るが、好ましくは参照化合物の生物学的活性、たとえば
アポトーシス性細胞死の誘導の少なくとも５０％を保持
する。好ましくは、誘導体は参照化合物の生物学的活性
の少なくとも７５％、８５％、９５％、９９％、または
１００％を有する。いくつかの事例では、誘導体の生物
学的活性が参照化合物の活性レベルを超える場合もあ
る。誘導体はまた、参照化合物が有さない特性または活
性を有する場合もある。たとえば、誘導体は、減じられ
た毒性、延長された臨床的半減期、または血液脳関門を
越えるという改善された能力を有する場合もある。
他のメチロール含有化合物としては、１，３−ジメチロ
ール−５,５−ジメチルヒダントイン、ヘキサメチレン
テトラミン、またはノキシチオリンが挙げられるが、そ
れらに限定されない。タウロリジン誘導体またはタウル
ルタム誘導体とは、タウロリジンまたはタウルルタムの
新形成活性の少なくとも１０％をそれぞれ有するスルホ
ンアミド化合物を意味する。スルホンアミド化合物はＲ
2Ｎ−ＳＯ2Ｒ′式を有するものである。本明細書中で説
明される化合物の誘導体は、たとえばタウロリジンまた
はタウルルタムという参照化合物とは構造的に異なり得
るが、好ましくは参照化合物の生物学的活性、たとえば
アポトーシス性細胞死の誘導の少なくとも５０％を保持
する。好ましくは、誘導体は参照化合物の生物学的活性
の少なくとも７５％、８５％、９５％、９９％、または
１００％を有する。いくつかの事例では、誘導体の生物
学的活性が参照化合物の活性レベルを超える場合もあ
る。誘導体はまた、参照化合物が有さない特性または活
性を有する場合もある。たとえば、誘導体は、減じられ
た毒性、延長された臨床的半減期、または血液脳関門を
越えるという改善された能力を有する場合もある。
【００１５】自己腫瘍、たとえば中枢神経系（ＣＮＳ）
の腫瘍の治療は、哺乳動物、たとえばヒト患者にメチロ
ール含有化合物を投与することによって行なわれる。化
合物は全身に、たとえば経口的にまたは静脈内に投与さ
れるか、あるいは腫瘍部位、たとえば脳または脳脊髄液
に直接注入される。オブラートまたはスポンジ等の、侵
食性または再吸収性の固体マトリックスが脳組織に直接
インプラントされ得る。
の腫瘍の治療は、哺乳動物、たとえばヒト患者にメチロ
ール含有化合物を投与することによって行なわれる。化
合物は全身に、たとえば経口的にまたは静脈内に投与さ
れるか、あるいは腫瘍部位、たとえば脳または脳脊髄液
に直接注入される。オブラートまたはスポンジ等の、侵
食性または再吸収性の固体マトリックスが脳組織に直接
インプラントされ得る。
【００１６】この発明が適用可能であり得る癌として
は、神経膠腫、神経芽腫、星状細胞腫、癌性髄膜炎、卵
巣癌、前立腺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、肺癌、胃
癌、食道癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細
胞癌およびそれらの転移が挙げられる。この発明の方法
が効果的である他の癌としては、他の癌腫、肉腫または
リンパ腫、頭部および頸部の癌、肝臓癌、乳癌、および
膵臓癌が挙げられる。
は、神経膠腫、神経芽腫、星状細胞腫、癌性髄膜炎、卵
巣癌、前立腺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、肺癌、胃
癌、食道癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細
胞癌およびそれらの転移が挙げられる。この発明の方法
が効果的である他の癌としては、他の癌腫、肉腫または
リンパ腫、頭部および頸部の癌、肝臓癌、乳癌、および
膵臓癌が挙げられる。
【００１７】特に好ましい実施例は、神経膠腫、神経芽
腫、星状細胞腫、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、および肝臓
癌からなる群から選択される癌の治療と、それらの腫瘍
転移の抑制とを含む。
腫、星状細胞腫、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、および肝臓
癌からなる群から選択される癌の治療と、それらの腫瘍
転移の抑制とを含む。
【００１８】癌細胞内でアポトーシスを誘導するのに十
分な濃度でタウロリジンおよび／またはタウルルタムを
使用して、特に腫瘍の外科的除去後の転移の広がりを予
防することが特に有益である。哺乳動物の被験体は典型
的にはヒトである。
分な濃度でタウロリジンおよび／またはタウルルタムを
使用して、特に腫瘍の外科的除去後の転移の広がりを予
防することが特に有益である。哺乳動物の被験体は典型
的にはヒトである。
【００１９】この発明はまた、哺乳動物被験体の腫瘍の
治療または予防のために、癌細胞内でアポトーシスを誘
導するのに十分な濃度でのタウロリジンおよび／または
タウルルタムの使用を含む。
治療または予防のために、癌細胞内でアポトーシスを誘
導するのに十分な濃度でのタウロリジンおよび／または
タウルルタムの使用を含む。
【００２０】この発明はさらに、アポトーシスの誘導に
よって哺乳動物被験体の腫瘍を治療または予防するため
の薬学的組成物を調製するための、癌細胞内でアポトー
シスを誘導するのに十分な濃度でのタウロリジンおよび
／またはタウルルタムの使用を含む。
よって哺乳動物被験体の腫瘍を治療または予防するため
の薬学的組成物を調製するための、癌細胞内でアポトー
シスを誘導するのに十分な濃度でのタウロリジンおよび
／またはタウルルタムの使用を含む。
【００２１】この発明に従ったメチロール移動剤の有効
投薬量は、１日当り約０．１−１,０００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは１日当り１５０−４５０ｍｇ／ｋｇ、最も好
ましくは１日当り３００−４５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の
薬学的投薬単位を含み得る。代替的には、１日当りグラ
ム単位での投薬が行なわれてもよく、約２−６０ｇ／日
から投与され得る。好ましい用量は、タウロリジンで約
２．５−３０ｇ／日、タウルルタムで４−６０ｇ／日の
範囲であり得るか、またはそれらの混合であり得る。最
も好ましい用量は、タウロリジンで約１０−２０ｇ／
日、タウルルタムで２０−４０ｇ／日の範囲であるか、
またはそれらの混合である。
投薬量は、１日当り約０．１−１,０００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは１日当り１５０−４５０ｍｇ／ｋｇ、最も好
ましくは１日当り３００−４５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の
薬学的投薬単位を含み得る。代替的には、１日当りグラ
ム単位での投薬が行なわれてもよく、約２−６０ｇ／日
から投与され得る。好ましい用量は、タウロリジンで約
２．５−３０ｇ／日、タウルルタムで４−６０ｇ／日の
範囲であり得るか、またはそれらの混合であり得る。最
も好ましい用量は、タウロリジンで約１０−２０ｇ／
日、タウルルタムで２０−４０ｇ／日の範囲であるか、
またはそれらの混合である。
【００２２】注射または注入のための好ましい処方物
は、タウロリジンまたはタウルルタム濃度が高い溶液を
提供するために、１つまたはそれ以上の可溶化剤、たと
えばグルコース等のポリオール含有の等張液を含み得
る。このような溶液はＥＰ ２５３６６２Ｂ１に記載さ
れている。このような溶液中のタウロリジンまたはタウ
ルルタム濃度は、１−６０ｇ／リットルの範囲内にあり
得る。メチロール移動剤は一般に水に溶解しにくい。し
たがって、タウロリジンまたはタウルルタム含有の、た
とえば１０ｇから３０ｇのタウロリジンおよび／または
タウルルタム含有の、比較的大量の水溶液を投与するこ
とがしばしば必要となる。この発明に従った投与に好ま
しい溶液は、約０．５−２％のタウロリジンおよび／ま
たはタウルルタムを含む。比較的大量であることを考慮
に入れて、これらの化合物を注入によって、便宜的には
１日を通して間隔をあけて投与することが便宜的であり
得る。
は、タウロリジンまたはタウルルタム濃度が高い溶液を
提供するために、１つまたはそれ以上の可溶化剤、たと
えばグルコース等のポリオール含有の等張液を含み得
る。このような溶液はＥＰ ２５３６６２Ｂ１に記載さ
れている。このような溶液中のタウロリジンまたはタウ
ルルタム濃度は、１−６０ｇ／リットルの範囲内にあり
得る。メチロール移動剤は一般に水に溶解しにくい。し
たがって、タウロリジンまたはタウルルタム含有の、た
とえば１０ｇから３０ｇのタウロリジンおよび／または
タウルルタム含有の、比較的大量の水溶液を投与するこ
とがしばしば必要となる。この発明に従った投与に好ま
しい溶液は、約０．５−２％のタウロリジンおよび／ま
たはタウルルタムを含む。比較的大量であることを考慮
に入れて、これらの化合物を注入によって、便宜的には
１日を通して間隔をあけて投与することが便宜的であり
得る。
【００２３】好ましくは注入によって１日の全用量を投
与することは、以下のように行われ得る。すなわち、２
４時間にわたって一貫した速度で行われ得るか、または
部分用量によるより速い注入スケジュールに従って、部
分用量の各々を投与する合間に投薬中断時間をいくつか
設けて行われ得る。たとえば、２％のタウロリジン溶液
２５０ｍｌ（５ｇ用量）を２時間かけて注入した後、４
時間の短い投薬中断時間を設け、これを２４時間の注入
期間クールにわたって繰返して１日の全用量である２０
ｇを達成する。代替的には、２％のタウロリジン溶液２
５０ｍｌを１時間かけて注入し、部分用量の各々を投与
する間に１時間の投薬中断時間を設けて、これを１日の
用量が達成されるまで繰返すこともでき、これによっ
て、１日の全用量が２４時間よりも短いクール（つま
り、約半日）で提供されてその日の残りの時間は注入が
行なわれないこととなる。
与することは、以下のように行われ得る。すなわち、２
４時間にわたって一貫した速度で行われ得るか、または
部分用量によるより速い注入スケジュールに従って、部
分用量の各々を投与する合間に投薬中断時間をいくつか
設けて行われ得る。たとえば、２％のタウロリジン溶液
２５０ｍｌ（５ｇ用量）を２時間かけて注入した後、４
時間の短い投薬中断時間を設け、これを２４時間の注入
期間クールにわたって繰返して１日の全用量である２０
ｇを達成する。代替的には、２％のタウロリジン溶液２
５０ｍｌを１時間かけて注入し、部分用量の各々を投与
する間に１時間の投薬中断時間を設けて、これを１日の
用量が達成されるまで繰返すこともでき、これによっ
て、１日の全用量が２４時間よりも短いクール（つま
り、約半日）で提供されてその日の残りの時間は注入が
行なわれないこととなる。
【００２４】ある実施例に従うと、癌に罹患している患
者の静脈内に、１分当り４０滴、６時間ごとに１ボトル
の速度で、２％のタウロリジン溶液の４ボトル（各々は
２５０ｍｌ）が投与される。療法サイクルは、１週間に
わたって毎日注入が行なわれる投与期と、それに続く２
週間の静止期とからなる。治療全体は、少なくとも２つ
のこのようなサイクルからなる。静脈内に投与される２
％のタウロリジン溶液の有効性は、１サイクル当り２５
−２８ボトルの２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌが点
滴注入されるときに特に優れているということが認めら
れた。
者の静脈内に、１分当り４０滴、６時間ごとに１ボトル
の速度で、２％のタウロリジン溶液の４ボトル（各々は
２５０ｍｌ）が投与される。療法サイクルは、１週間に
わたって毎日注入が行なわれる投与期と、それに続く２
週間の静止期とからなる。治療全体は、少なくとも２つ
のこのようなサイクルからなる。静脈内に投与される２
％のタウロリジン溶液の有効性は、１サイクル当り２５
−２８ボトルの２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌが点
滴注入されるときに特に優れているということが認めら
れた。
【００２５】この発明の第２の実施例に従うと、投与期
は、２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌが２時間クール
で投与され、その後４時間の投薬中断時間が設けられ、
これが２４時間繰返されて１日の全用量が達成される、
１日のレジメンを含む。
は、２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌが２時間クール
で投与され、その後４時間の投薬中断時間が設けられ、
これが２４時間繰返されて１日の全用量が達成される、
１日のレジメンを含む。
【００２６】この発明の第３の実施例に従うと、投与期
は、２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌが１時間かけて
注入され、その後１時間の投薬中断時間が設けられ、１
日の用量が達成されるまでそれが繰り返される、１日の
レジメンを含む。（たとえば）全用量が２０ｇである場
合、このレジメンは、７時間スパンにわたって４ボトル
の２％のタウロリジン２５０ｍｌが注入される１日の用
量を提供する。その日の残りの時間には注入は行なわれ
ない。患者の肝計数が上昇した場合、注入速度を（たと
えば、９０分または１２０分間にわたって２５０ｍｌを
注入するものへと）延ばすこともできる。
は、２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌが１時間かけて
注入され、その後１時間の投薬中断時間が設けられ、１
日の用量が達成されるまでそれが繰り返される、１日の
レジメンを含む。（たとえば）全用量が２０ｇである場
合、このレジメンは、７時間スパンにわたって４ボトル
の２％のタウロリジン２５０ｍｌが注入される１日の用
量を提供する。その日の残りの時間には注入は行なわれ
ない。患者の肝計数が上昇した場合、注入速度を（たと
えば、９０分または１２０分間にわたって２５０ｍｌを
注入するものへと）延ばすこともできる。
【００２７】さらなる実施例では、鎮痙薬の付随投与お
よび／または抗水腫(anti-oedema)療法および／または
抗生物質療法および／または、流体および電解質置換が
行なわれる。
よび／または抗水腫(anti-oedema)療法および／または
抗生物質療法および／または、流体および電解質置換が
行なわれる。
【００２８】１．鎮痙薬 好ましくは、治療中の合併症を避けるために、治療前に
鎮痙薬薬物療法で患者を安定させる。不所望な薬物療法
の際に緊急安定化(emergency stabilization)のいずれ
をも予防するために、これを便宜的にアウトペーシェン
トベーシスで（on an out-patient basis）一部分は投
与することもできる。バルプロ酸（valproinic acid）
が第１に選択される薬剤であり、その用量は血中濃度検
査に従って決定されて２回投与で投与される。通常、１
２００ｍｇから１５００ｍｇの用量が必要とされる。バ
ルプロ酸による治療が十分でない場合、ラモトリジン
（lamotrigin）との併用治療が可能である。アレルギー
の場合、またはバルプロ酸の作用に耐えることができな
い場合には、ラモトリジンとともに主な安定化(stabili
zation)が行なわれる。フェニトインおよびカルバマゼ
ピン（carbamazepin）は配合禁忌である。
鎮痙薬薬物療法で患者を安定させる。不所望な薬物療法
の際に緊急安定化(emergency stabilization)のいずれ
をも予防するために、これを便宜的にアウトペーシェン
トベーシスで（on an out-patient basis）一部分は投
与することもできる。バルプロ酸（valproinic acid）
が第１に選択される薬剤であり、その用量は血中濃度検
査に従って決定されて２回投与で投与される。通常、１
２００ｍｇから１５００ｍｇの用量が必要とされる。バ
ルプロ酸による治療が十分でない場合、ラモトリジン
（lamotrigin）との併用治療が可能である。アレルギー
の場合、またはバルプロ酸の作用に耐えることができな
い場合には、ラモトリジンとともに主な安定化(stabili
zation)が行なわれる。フェニトインおよびカルバマゼ
ピン（carbamazepin）は配合禁忌である。
【００２９】２．抗水腫療法 抗水腫療法も行われ得るが、これは絶対的に必要な場合
にのみ行なわれ得る。なぜならば、それ以外の場合に行
なうと病巣の（focal）神経学的症状が起こるかまたは
強くなるおそれがあり、または大脳内の圧力が症状を引
き起こすおそれがあるためである。デキサメタゾンがタ
ウロリジン投与の前またはその後に与えられるべきであ
る。抗水腫療法は、可能な限り低い用量で、デキサメタ
ゾンを用いて行なわれるべきである。胃を保護するため
に、１ｘ１５０ｍｇ／日のラニチジンとの付随療法も行
われ得る。この療法によって胃に異常がでた場合には、
１−２ｘ２０ｍｇ／日のアントラ（antra）を用いての
代替的な治療が行なわれるべきである。
にのみ行なわれ得る。なぜならば、それ以外の場合に行
なうと病巣の（focal）神経学的症状が起こるかまたは
強くなるおそれがあり、または大脳内の圧力が症状を引
き起こすおそれがあるためである。デキサメタゾンがタ
ウロリジン投与の前またはその後に与えられるべきであ
る。抗水腫療法は、可能な限り低い用量で、デキサメタ
ゾンを用いて行なわれるべきである。胃を保護するため
に、１ｘ１５０ｍｇ／日のラニチジンとの付随療法も行
われ得る。この療法によって胃に異常がでた場合には、
１−２ｘ２０ｍｇ／日のアントラ（antra）を用いての
代替的な治療が行なわれるべきである。
【００３０】大脳内の圧力が非常に高くなりかつデキサ
メタゾンの有効性が十分でない場合には、特に４ｘ２５
０ｍｌ／日までの投薬で、マニトールを用いての療法が
可能である。
メタゾンの有効性が十分でない場合には、特に４ｘ２５
０ｍｌ／日までの投薬で、マニトールを用いての療法が
可能である。
【００３１】３．抗生物質療法 感受性テストが行なわれるまで、以下に列挙される抗生
物質のうちの１つを用いての計算された抗生物質治療が
行なわれ得る。 ＊尿路感染： 主な抗生物質：コトリモキサゾール 代替の抗生物質：ドキシサイクリン（Doxycyclin） ＊肺炎： 主な抗生物質：エリスロマイシン 代替の抗生物質：ドキシサイクリン 以下の抗生物質は、絶対的に必要な場合（症状が最も重
く、致命的になり得る感染の場合）かつ感受性の状態が
それを必要とする場合にのみ、用いられるべきである：
チノロン（Chino lone）、ペニシリン、セファロスポリ
ン。
物質のうちの１つを用いての計算された抗生物質治療が
行なわれ得る。 ＊尿路感染： 主な抗生物質：コトリモキサゾール 代替の抗生物質：ドキシサイクリン（Doxycyclin） ＊肺炎： 主な抗生物質：エリスロマイシン 代替の抗生物質：ドキシサイクリン 以下の抗生物質は、絶対的に必要な場合（症状が最も重
く、致命的になり得る感染の場合）かつ感受性の状態が
それを必要とする場合にのみ、用いられるべきである：
チノロン（Chino lone）、ペニシリン、セファロスポリ
ン。
【００３２】４．静脈内での２％のタウロリジン療法を
伴っての流体および電解質置換 ２５０ｍｌの量の完全に電解質の溶液(full electrolyt
e solution)が好ましくは、２％のタウロリジン２５０
ｍｌを用いた注入と同時で、かつそれと同じ注入速度で
与えられ得る。電解質および血球計数は１日に２回モニ
タされるべきであり、中心静脈圧力は毎日１回検査され
るべきである。
伴っての流体および電解質置換 ２５０ｍｌの量の完全に電解質の溶液(full electrolyt
e solution)が好ましくは、２％のタウロリジン２５０
ｍｌを用いた注入と同時で、かつそれと同じ注入速度で
与えられ得る。電解質および血球計数は１日に２回モニ
タされるべきであり、中心静脈圧力は毎日１回検査され
るべきである。
【００３３】高ナトリウム血症（hypernatraemia）が見
られた場合には、まず、脱水症がその原因であるか否か
を判断するべきである。流体が同時に置換される場合
で、かつその理由として脱水症が除外された後にのみ、
利尿剤が用いられるべきである。
られた場合には、まず、脱水症がその原因であるか否か
を判断するべきである。流体が同時に置換される場合
で、かつその理由として脱水症が除外された後にのみ、
利尿剤が用いられるべきである。
【００３４】メチロール含有化合物は単独で投与される
か、または１つまたはそれ以上の付加的な抗腫瘍薬(ant
ineoplastic agents)と組み合わせて投与される。ある
好ましい実施例では、補助的な薬剤はアポトーシス以外
のメカニズムによって腫瘍細胞を死滅させる。たとえ
ば、代謝拮抗物質、プリンまたはピリミジンアナログ、
アルキル化剤、架橋剤（たとえば、白金化合物）、挿入
剤、および／または抗生物質が併用療法レジメンで投与
される。補助的な薬物は、メチロール含有薬剤の前に、
その後に、またはそれと同時に、与えられる。たとえ
ば、メチロール移動剤は、５−フルオロ−ウラシル（５
−ＦＵ）等のフルオロ−ピリミジンと共投与され得る。
フルオロ−ピリミジンの有効的な１日の投薬量は、薬学
的投薬単位当り約０．１−１,０００ｍｇの範囲内にあ
り得る。５−ＦＵの有効投薬量はまた、約１００−５,
０００ｍｇ／身体表面積１ｍ2、好ましくは約２００−
１,０００ｍｇ／身体表面積１ｍ2、より好ましくは約５
００−６００ｍｇ／身体表面積１ｍ2の範囲内にあり得
る。５−ＦＵは典型的に、注射のための２５０ｍｇまた
は５００ｍｇアンプル剤であるか、または経口投与のた
めの２５０ｍｇカプセル剤で、提供される。
か、または１つまたはそれ以上の付加的な抗腫瘍薬(ant
ineoplastic agents)と組み合わせて投与される。ある
好ましい実施例では、補助的な薬剤はアポトーシス以外
のメカニズムによって腫瘍細胞を死滅させる。たとえ
ば、代謝拮抗物質、プリンまたはピリミジンアナログ、
アルキル化剤、架橋剤（たとえば、白金化合物）、挿入
剤、および／または抗生物質が併用療法レジメンで投与
される。補助的な薬物は、メチロール含有薬剤の前に、
その後に、またはそれと同時に、与えられる。たとえ
ば、メチロール移動剤は、５−フルオロ−ウラシル（５
−ＦＵ）等のフルオロ−ピリミジンと共投与され得る。
フルオロ−ピリミジンの有効的な１日の投薬量は、薬学
的投薬単位当り約０．１−１,０００ｍｇの範囲内にあ
り得る。５−ＦＵの有効投薬量はまた、約１００−５,
０００ｍｇ／身体表面積１ｍ2、好ましくは約２００−
１,０００ｍｇ／身体表面積１ｍ2、より好ましくは約５
００−６００ｍｇ／身体表面積１ｍ2の範囲内にあり得
る。５−ＦＵは典型的に、注射のための２５０ｍｇまた
は５００ｍｇアンプル剤であるか、または経口投与のた
めの２５０ｍｇカプセル剤で、提供される。
【００３５】別の実施例では、メチロール移動剤のアポ
トーシス効果はＦａｓリガンドとの共投与によって増強
され得る。Ｆａｓリガンドポリペプチドは、米国特許第
５，８５８，９９０号に開示されている。Ｆａｓリガン
ドの治療有効量は一般に、約０．０１−１,０００ｍｇ
／患者の体重１ｋｇ、好ましくは約０．１−２００ｍｇ
／患者の体重１ｋｇ、最も好ましくは約０．２−２０ｍ
ｇ／患者の体重１ｋｇの範囲内にある。治療有効量は、
１日に１回の投薬で、または１日に複数回、すなわち１
日に２回、３回、４回、またはそれ以上の回数で、投与
され得る。
トーシス効果はＦａｓリガンドとの共投与によって増強
され得る。Ｆａｓリガンドポリペプチドは、米国特許第
５，８５８，９９０号に開示されている。Ｆａｓリガン
ドの治療有効量は一般に、約０．０１−１,０００ｍｇ
／患者の体重１ｋｇ、好ましくは約０．１−２００ｍｇ
／患者の体重１ｋｇ、最も好ましくは約０．２−２０ｍ
ｇ／患者の体重１ｋｇの範囲内にある。治療有効量は、
１日に１回の投薬で、または１日に複数回、すなわち１
日に２回、３回、４回、またはそれ以上の回数で、投与
され得る。
【００３６】ＬＮ−１８細胞では、タウルルタム（１０
０μｇ／ｍｌ）によって、０．４または２．０ｖｏｌ．
％のＦａｓリガンドが誘導するアポトーシスが明らかに
増強された（例１）。タウルルタムそれ自体はこの濃度
では細胞生存度を損なわなかったため、これは注目に値
することである。したがって、タウルルタムは、Ｆａｓ
リガンド誘導アポトーシス経路の有効性を増強すること
ができる。同じことがタウロリジン（１００μｇ／ｍ
ｌ）にも当てはまるが、タウロリジン単独でもこの濃度
で細胞生存度を実際には減じることができた（例１）。
これらの結果によって、タウルルタムおよびタウロリジ
ンのアポトーシス効果はＦａｓリガンドによって増強さ
れるという考えが支持される。濃度１００μｇ／ｍｌの
タウルルタムまたはタウロリジンがＦａｓリガンドと組
合わせられる場合、細胞消失(cellloss)のトータルは、
Ｆａｓリガンドのそれと、タウロリジンまたはタウルル
タム単独のそれとの和として示される。したがって、こ
の濃度でのタウルルタムおよびタウロリジンの細胞毒性
はＦａｓ媒介アポトーシスに対して付加的なものである
と考えられる。より低い濃度では、タウロリジンおよび
タウルルタムのアポトーシス効果は、Ｆａｓリガンドと
の共投与によって、付加的な効果を越えて大きく増強さ
れる。
０μｇ／ｍｌ）によって、０．４または２．０ｖｏｌ．
％のＦａｓリガンドが誘導するアポトーシスが明らかに
増強された（例１）。タウルルタムそれ自体はこの濃度
では細胞生存度を損なわなかったため、これは注目に値
することである。したがって、タウルルタムは、Ｆａｓ
リガンド誘導アポトーシス経路の有効性を増強すること
ができる。同じことがタウロリジン（１００μｇ／ｍ
ｌ）にも当てはまるが、タウロリジン単独でもこの濃度
で細胞生存度を実際には減じることができた（例１）。
これらの結果によって、タウルルタムおよびタウロリジ
ンのアポトーシス効果はＦａｓリガンドによって増強さ
れるという考えが支持される。濃度１００μｇ／ｍｌの
タウルルタムまたはタウロリジンがＦａｓリガンドと組
合わせられる場合、細胞消失(cellloss)のトータルは、
Ｆａｓリガンドのそれと、タウロリジンまたはタウルル
タム単独のそれとの和として示される。したがって、こ
の濃度でのタウルルタムおよびタウロリジンの細胞毒性
はＦａｓ媒介アポトーシスに対して付加的なものである
と考えられる。より低い濃度では、タウロリジンおよび
タウルルタムのアポトーシス効果は、Ｆａｓリガンドと
の共投与によって、付加的な効果を越えて大きく増強さ
れる。
【００３７】この発明はまた、哺乳動物にメチロール含
有化合物を投与することによって、哺乳動物における薬
物耐性腫瘍、たとえば多剤耐性（multiple drug resist
ant）（ＭＤＲ）腫瘍を治療することを含む。治療され
るべき腫瘍は癌腫または肉腫である。薬物耐性腫瘍は、
充実性腫瘍、非充実性腫瘍（non-solid tumor）、およ
びリンパ腫からなる群より選択される。たとえば、薬物
耐性腫瘍は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓
癌、ＣＮＳ癌、肝臓癌、肺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血
病、または肉腫である。
有化合物を投与することによって、哺乳動物における薬
物耐性腫瘍、たとえば多剤耐性（multiple drug resist
ant）（ＭＤＲ）腫瘍を治療することを含む。治療され
るべき腫瘍は癌腫または肉腫である。薬物耐性腫瘍は、
充実性腫瘍、非充実性腫瘍（non-solid tumor）、およ
びリンパ腫からなる群より選択される。たとえば、薬物
耐性腫瘍は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓
癌、ＣＮＳ癌、肝臓癌、肺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血
病、または肉腫である。
【００３８】別の実施例に従うと、タウロリジンおよび
／またはタウルルタム含有溶液はさらに、約１−２０ｇ
／ｌ、好ましくは約５ｇ／ｌの範囲内の量でタウリンを
含む。
／またはタウルルタム含有溶液はさらに、約１−２０ｇ
／ｌ、好ましくは約５ｇ／ｌの範囲内の量でタウリンを
含む。
【００３９】さらなる実施例は、メチロール移動剤含有
溶液を肝脈管内に取付けられたカテーテルを通して肝臓
に直接投与することによって、原発性肝臓腫瘍およびそ
の転移の両者を治療するための方法を提供する。肝機能
および非虚血性状態を維持する手助けをするメチロール
移動剤を溶液で投与することによって、臓器を過剰なス
トレスに過度にさらすことなしに冒された臓器に療法が
施される。
溶液を肝脈管内に取付けられたカテーテルを通して肝臓
に直接投与することによって、原発性肝臓腫瘍およびそ
の転移の両者を治療するための方法を提供する。肝機能
および非虚血性状態を維持する手助けをするメチロール
移動剤を溶液で投与することによって、臓器を過剰なス
トレスに過度にさらすことなしに冒された臓器に療法が
施される。
【００４０】原発性肝臓腫瘍の治療のために、治療薬剤
が最も効果的に臓器へと運ばれるように、メチロール移
動剤溶液は肝動脈を通して投与され得る。代替的には、
溶液は、肝動脈を通して肝臓に送られる代わりに胃十二
指腸動脈を介して供給され得る。この実施例で用いられ
る好ましい溶液は、肝機能を維持する手助けをし、かつ
大量のメチロール移動剤溶液の注入に関連した臓器への
ストレスを最小にする手助けをするものである。この発
明で用いられ得る溶液が例で示される。
が最も効果的に臓器へと運ばれるように、メチロール移
動剤溶液は肝動脈を通して投与され得る。代替的には、
溶液は、肝動脈を通して肝臓に送られる代わりに胃十二
指腸動脈を介して供給され得る。この実施例で用いられ
る好ましい溶液は、肝機能を維持する手助けをし、かつ
大量のメチロール移動剤溶液の注入に関連した臓器への
ストレスを最小にする手助けをするものである。この発
明で用いられ得る溶液が例で示される。
【００４１】例１：２％のタウロリジン含有等張液 静脈内への点滴注入のためのある好ましい組成が以下で
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １６ ＰＦ ＵＰ蒸留水(aqua des
t.) １００ｍｌの溶液にする(ad solut. 100ml) ＰＨ７．２−７．３ 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １６ ＰＦ ＵＰ蒸留水(aqua des
t.) １００ｍｌの溶液にする(ad solut. 100ml) ＰＨ７．２−７．３ 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
【００４２】例２：タウリンおよび電解質を有する２％
のタウロリジン含有等張タウロリン(Taurolin)（Ｒ）溶
液 静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １７ ＰＦ ＵＰ ０．５ｇ タウリン ０．３ｇ 塩化ナトリウム 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
のタウロリジン含有等張タウロリン(Taurolin)（Ｒ）溶
液 静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １７ ＰＦ ＵＰ ０．５ｇ タウリン ０．３ｇ 塩化ナトリウム 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
【００４３】例３：タウリンおよび電解質を有する２％
のタウロリジン含有等張タウロリン（Ｒ）リンゲル液 静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １７ ＰＦ ＵＰ ０．５ｇ タウリン ０．２６ｇ 塩化ナトリウム ０．００３３ｇ 塩化カリウム ０．００４ｇ 塩化カルシウム ２Ｈ2Ｏ ０．００３ｇ 炭酸水素ナトリウム 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
のタウロリジン含有等張タウロリン（Ｒ）リンゲル液 静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １７ ＰＦ ＵＰ ０．５ｇ タウリン ０．２６ｇ 塩化ナトリウム ０．００３３ｇ 塩化カリウム ０．００４ｇ 塩化カルシウム ２Ｈ2Ｏ ０．００３ｇ 炭酸水素ナトリウム 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
【００４４】例４：タウリンおよび電解質を有する２％
のタウロリジン含有タウロリン（Ｒ）リンゲル−乳酸塩 静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １７ ＰＦ ＵＰ ０．５ｇ タウリン ０．２０ｇ 塩化ナトリウム ０．０１３ｇ 塩化カリウム ０．００９ｇ 塩化カルシウム ２Ｈ2Ｏ ０．００３３ｇ 乳酸ナトリウム５０％溶液（ファーマ
コピア ヨーロピア（Pharmacopeia Europea）） 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
のタウロリジン含有タウロリン（Ｒ）リンゲル−乳酸塩 静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で
示される。 等張無菌溶液、１００ｍｌ： ２．０ｇ タウロリジン ５．０ｇ ＰＶＰ １７ ＰＦ ＵＰ ０．５ｇ タウリン ０．２０ｇ 塩化ナトリウム ０．０１３ｇ 塩化カリウム ０．００９ｇ 塩化カルシウム ２Ｈ2Ｏ ０．００３３ｇ 乳酸ナトリウム５０％溶液（ファーマ
コピア ヨーロピア（Pharmacopeia Europea）） 無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
【００４５】例５：タウルルタム溶液 ある好ましい溶液は以下を含む： ラクトビオン酸 ３５．８３０ｇ アデノシン １．３４０ｇ ラフィノース五水和水 １７．８３０ｇ ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）ＰＬ４０／０．５ ５０．０００ｇ グルタチオン ０．９２９ｇ アロプリノール ０．１３６ｇ タウルルタム １０．０００ｇ Ｋｃｌ ５．２００ｇ ＭｇＳＯ4 ７Ｈ2Ｏ １．２３０ｇ ｐＨ７．８までの２５％のＮａＯＨのＧＶ ＮａＯＨペレットメルク（Merck）６４８２ 蒸留水 ９００ｍｌ 溶液は１２１℃で１６分間無菌処理された。無菌処理後
のｐＨは７．２で、用いられる準備が整った溶液のｐＨ
は７．４７であった。
のｐＨは７．２で、用いられる準備が整った溶液のｐＨ
は７．４７であった。
【００４６】例６：アポトーシスの誘導 ヒトの悪性神経膠腫細胞株において単独で、Ｆａｓリガ
ンドとともに、アポトーシスを増強するかまたは細胞死
を誘導するという能力についてタウロリジンおよびタウ
ルルタムがテストされた。２つの細胞株ＬＮ−１８およ
びＬＮ−２２９は、Ｆａｓリガンドに対する異なった感
受性でアポトーシス性細胞死の有効なモデルシステムを
示す（シュラップバッハ（Schlappbach）とフォンタナ
（Fontana）、１９９７年）。したがって、これらの細
胞株を用いてアポトーシス経路とのタウルルタムまたは
タウロリジンの潜在的な相互作用がテストされた。
ンドとともに、アポトーシスを増強するかまたは細胞死
を誘導するという能力についてタウロリジンおよびタウ
ルルタムがテストされた。２つの細胞株ＬＮ−１８およ
びＬＮ−２２９は、Ｆａｓリガンドに対する異なった感
受性でアポトーシス性細胞死の有効なモデルシステムを
示す（シュラップバッハ（Schlappbach）とフォンタナ
（Fontana）、１９９７年）。したがって、これらの細
胞株を用いてアポトーシス経路とのタウルルタムまたは
タウロリジンの潜在的な相互作用がテストされた。
【００４７】１） 試薬 タウロリジン（Ｂａｔｃｈ Ｎｒ．４１６９２／７）お
よびタウルルタム（Ｂａｔｃｈ Ｅ／３９０２４／４）
は、スイス、ウォルフーゼン（Wolhusen）のガイストリ
ッヒ ファーマＡＧ（Geistlich Pharma AG）によって
提供された。ＤＭＥ培養培地およびウシ胎仔血清（ＦＢ
Ｓ）は、スイス、バーゼル（Basel）のギブコＢＲＬ（G
ibco BRL）から購入された。細胞増殖アッセイＷＳＴ−
１は、スイス、ロトクライツ（Rotkreuz）のロッシュ
ダイアグノスティックス（Roche Diagnostics）から購
入された。Ｆａｓリガンド（過剰発現系（overexpressi
on system）からの上清）およびヒトの神経膠腫細胞株
ＬＮ−１８およびＬＮ−２２９は、スイス、チューリッ
ヒの大学病院、臨床免疫学研究所(Institute of Clinic
al Immunology)のＡ．フォンタナ（A. Fontana）教授に
よって快く提供された。
よびタウルルタム（Ｂａｔｃｈ Ｅ／３９０２４／４）
は、スイス、ウォルフーゼン（Wolhusen）のガイストリ
ッヒ ファーマＡＧ（Geistlich Pharma AG）によって
提供された。ＤＭＥ培養培地およびウシ胎仔血清（ＦＢ
Ｓ）は、スイス、バーゼル（Basel）のギブコＢＲＬ（G
ibco BRL）から購入された。細胞増殖アッセイＷＳＴ−
１は、スイス、ロトクライツ（Rotkreuz）のロッシュ
ダイアグノスティックス（Roche Diagnostics）から購
入された。Ｆａｓリガンド（過剰発現系（overexpressi
on system）からの上清）およびヒトの神経膠腫細胞株
ＬＮ−１８およびＬＮ−２２９は、スイス、チューリッ
ヒの大学病院、臨床免疫学研究所(Institute of Clinic
al Immunology)のＡ．フォンタナ（A. Fontana）教授に
よって快く提供された。
【００４８】２） 細胞株 細胞株ＬＮ−１８およびＬＮ−２２９は、５％ＦＢＳお
よび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で３７℃、５％
ＣＯ2で培養された（１０ｃｍプレート ＮＵＮＣＬＯ
Ｎ １５０３５）。Ｆａｓリガンドがそれ自身によって
テストされた実験（図１）では、１ウェルにつき約１ｘ
１０4の細胞が９６ウェルプレート（ＮＵＮＣＬＯＮ
１６７００Ｂ）で平板培養(plate)され（１７時間イン
キュベーション）、結果として次の日に約６０％のコン
フルエンシーが得られた。他のすべての実験（図２−
５）では、約１．５ｘ１０4の細胞が平板培養されて
（１７時間インキュベーション）、結果として次の日に
約９０％のコンフルエンシーが得られた。培養容量全体
の容量％（ｖｏｌ％）として示される上清として、Ｆａ
ｓリガンドが加えられた。
よび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で３７℃、５％
ＣＯ2で培養された（１０ｃｍプレート ＮＵＮＣＬＯ
Ｎ １５０３５）。Ｆａｓリガンドがそれ自身によって
テストされた実験（図１）では、１ウェルにつき約１ｘ
１０4の細胞が９６ウェルプレート（ＮＵＮＣＬＯＮ
１６７００Ｂ）で平板培養(plate)され（１７時間イン
キュベーション）、結果として次の日に約６０％のコン
フルエンシーが得られた。他のすべての実験（図２−
５）では、約１．５ｘ１０4の細胞が平板培養されて
（１７時間インキュベーション）、結果として次の日に
約９０％のコンフルエンシーが得られた。培養容量全体
の容量％（ｖｏｌ％）として示される上清として、Ｆａ
ｓリガンドが加えられた。
【００４９】３） 細胞生存度テスト Ｆａｓリガンド、タウルルタム、タウロリジンのいずれ
かの存在下またはそれらの不在下で、あるいはそれらを
それぞれ組合せた状況下で、ＬＮ−１８およびＬＮ−２
２９細胞を５０μｌ培地内でインキュベートした。１７
時間のインキュベーションの後、二重に濃縮されたＷＳ
Ｔ−１試薬を含む５０μｌ培地を加えることによって、
細胞生存度が判断された。ミトコンドリアコハク酸レダ
クターゼの活性により生じた着色が、ＥＬＩＳＡリーダ
内でリファレンス波長６９０ｎｍを使用して４５０ｎｍ
で測定された。
かの存在下またはそれらの不在下で、あるいはそれらを
それぞれ組合せた状況下で、ＬＮ−１８およびＬＮ−２
２９細胞を５０μｌ培地内でインキュベートした。１７
時間のインキュベーションの後、二重に濃縮されたＷＳ
Ｔ−１試薬を含む５０μｌ培地を加えることによって、
細胞生存度が判断された。ミトコンドリアコハク酸レダ
クターゼの活性により生じた着色が、ＥＬＩＳＡリーダ
内でリファレンス波長６９０ｎｍを使用して４５０ｎｍ
で測定された。
【００５０】ヒトの悪性神経膠腫細胞株ＬＮ−１８およ
びＬＮ−２２９を用いて、細胞生存度に影響を及ぼし、
かつ/またはＦａｓリガンド誘導アポトーシスを増強さ
せるようなタウロリジンおよびタウルルタムの能力がテ
ストされた。ヒトの２つの悪性神経膠腫細胞株の、ＬＮ
−１８およびＬＮ−２２９は、Ｆａｓリガンドのアポト
ーシス効果に対して異なった感受性を示すと以前に報告
されていた（シュラップバッハとフォンタナ、１９９７
年）。
びＬＮ−２２９を用いて、細胞生存度に影響を及ぼし、
かつ/またはＦａｓリガンド誘導アポトーシスを増強さ
せるようなタウロリジンおよびタウルルタムの能力がテ
ストされた。ヒトの２つの悪性神経膠腫細胞株の、ＬＮ
−１８およびＬＮ−２２９は、Ｆａｓリガンドのアポト
ーシス効果に対して異なった感受性を示すと以前に報告
されていた（シュラップバッハとフォンタナ、１９９７
年）。
【００５１】１） Ｆａｓリガンドに対するＬＮ−１８
およびＬＮ−２２９の感受性 第１の組の実験では、Ｆａｓリガンドに対するＬＮ−１
８およびＬＮ−２２９の異なった感受性がこの実験条件
下で再び現れるか否かが調べられた。徐々に増加するＦ
ａｓリガンド濃度（３．１、６．２５、１２．５、２
５．０、および５０ｖｏｌ．％）とともに１ウェル当り
１ｘ１０4の細胞を含む９６ウェルプレート内で２つの
細胞株を一晩中（１７時間）インキュベートした。Ｆａ
ｓリガンドの不在下では、細胞は一晩のインキュベーシ
ョンの後、約６０％のコンフルエンシーに達した。Ｆａ
ｓリガンドの存在下ではＬＮ−１８は極めて感受性が高
く、わずか６．２５ｖｏｌ．％のＦａｓリガンドの存在
下でも９０％を超える細胞生存度の減少が見られた。
３．１％でも、細胞生存度の約８５％の減少が認められ
た。対照的に、ＬＮ−２２９細胞の生存度は６．２５ｖ
ｏｌ．％のＦａｓリガンドによっては大きな影響を受け
ず（約１０％の減少）、その生存度はより高い濃度での
み減じられ、テストされた中で最も高いＦａｓリガンド
の濃度（５０ｖｏｌ．％）で最大４０％の細胞消失が見
られた。
およびＬＮ−２２９の感受性 第１の組の実験では、Ｆａｓリガンドに対するＬＮ−１
８およびＬＮ−２２９の異なった感受性がこの実験条件
下で再び現れるか否かが調べられた。徐々に増加するＦ
ａｓリガンド濃度（３．１、６．２５、１２．５、２
５．０、および５０ｖｏｌ．％）とともに１ウェル当り
１ｘ１０4の細胞を含む９６ウェルプレート内で２つの
細胞株を一晩中（１７時間）インキュベートした。Ｆａ
ｓリガンドの不在下では、細胞は一晩のインキュベーシ
ョンの後、約６０％のコンフルエンシーに達した。Ｆａ
ｓリガンドの存在下ではＬＮ−１８は極めて感受性が高
く、わずか６．２５ｖｏｌ．％のＦａｓリガンドの存在
下でも９０％を超える細胞生存度の減少が見られた。
３．１％でも、細胞生存度の約８５％の減少が認められ
た。対照的に、ＬＮ−２２９細胞の生存度は６．２５ｖ
ｏｌ．％のＦａｓリガンドによっては大きな影響を受け
ず（約１０％の減少）、その生存度はより高い濃度での
み減じられ、テストされた中で最も高いＦａｓリガンド
の濃度（５０ｖｏｌ．％）で最大４０％の細胞消失が見
られた。
【００５２】２） ＬＮ−１８細胞内のＦａｓリガンド
誘導アポトーシスへのタウルルタムの影響 ２つの濃度のＦａｓリガンド（０．４ｖｏｌ．％と２．
０ｖｏｌ．％）の存在下または不在下で、タウルルタム
の徐々に増加する濃度（５、２０、１００μｇ／ｍｌ）
とともにＬＮ−１８細胞を１７時間インキュベートし
た。タウルルタムそれ自体は、テストされた中で最も高
い濃度（１００μｇ／ｍｌ）でも細胞生存度に影響を与
えなかった（５μｇ／ｍｌおよび２０μｇ／ｍｌで約５
％の減少が認められ、１００μｇ／ｍｌでは生存度は実
際には増加するように思われた）。０．４ｖｏｌ．％の
Ｆａｓリガンド単独の存在下では、細胞生存度は約１０
％のみ減じられ、その効果は５μｇ／ｍｌまたは２０μ
ｇ／ｍｌのタウルルタムの存在下でも変化しないままで
あった。しかし、０．４ｖｏｌ．％のＦａｓリガンドが
１００μｇ／ｍｌのタウルルタムとともに共インキュベ
ートされると、細胞生存度が大きく減少した。Ｆａｓリ
ガンドがより高い濃度（２．０ｖｏｌ．％）で加えられ
ると、Ｆａｓリガンド単独によってアポトーシスが細胞
の６０％において誘導された。この効果はさらに１００
μｇ／ｍｌのタウルルタムによって増大されたが、５μ
ｇ／ｍｌまたは２０μｇ／ｍｌのタウルルタムでは増大
されなかった。したがって、タウルルタムは、それ自体
では細胞生存度に影響を及ぼさなかった濃度（１００μ
ｇ／ｍｌ）でＬＮ−１８細胞内でのＦａｓリガンドのア
ポトーシス効果を増強することができる。
誘導アポトーシスへのタウルルタムの影響 ２つの濃度のＦａｓリガンド（０．４ｖｏｌ．％と２．
０ｖｏｌ．％）の存在下または不在下で、タウルルタム
の徐々に増加する濃度（５、２０、１００μｇ／ｍｌ）
とともにＬＮ−１８細胞を１７時間インキュベートし
た。タウルルタムそれ自体は、テストされた中で最も高
い濃度（１００μｇ／ｍｌ）でも細胞生存度に影響を与
えなかった（５μｇ／ｍｌおよび２０μｇ／ｍｌで約５
％の減少が認められ、１００μｇ／ｍｌでは生存度は実
際には増加するように思われた）。０．４ｖｏｌ．％の
Ｆａｓリガンド単独の存在下では、細胞生存度は約１０
％のみ減じられ、その効果は５μｇ／ｍｌまたは２０μ
ｇ／ｍｌのタウルルタムの存在下でも変化しないままで
あった。しかし、０．４ｖｏｌ．％のＦａｓリガンドが
１００μｇ／ｍｌのタウルルタムとともに共インキュベ
ートされると、細胞生存度が大きく減少した。Ｆａｓリ
ガンドがより高い濃度（２．０ｖｏｌ．％）で加えられ
ると、Ｆａｓリガンド単独によってアポトーシスが細胞
の６０％において誘導された。この効果はさらに１００
μｇ／ｍｌのタウルルタムによって増大されたが、５μ
ｇ／ｍｌまたは２０μｇ／ｍｌのタウルルタムでは増大
されなかった。したがって、タウルルタムは、それ自体
では細胞生存度に影響を及ぼさなかった濃度（１００μ
ｇ／ｍｌ）でＬＮ−１８細胞内でのＦａｓリガンドのア
ポトーシス効果を増強することができる。
【００５３】３） ＬＮ−１８細胞内のＦａｓリガンド
誘導アポトーシスに対するタウロリジンの影響 タウロリジンの徐々に増加する濃度（５、２０、１００
μｇ／ｍｌ）の存在下または不在下で、０．４ｖｏｌ．
％のＦａｓリガンドまたは２．０ｖｏｌ．％のＦａｓリ
ガンドのいずれかとともにＬＮ−１８細胞を１７時間イ
ンキュベートした。タウロリジンそれ自体は、はっきり
と認められるほどの影響を細胞生存度に及ぼさず、テス
トされた中で最も高い濃度（１００μｇ／ｍｌ）でわず
か１０％の減少を生じさせた。Ｆａｓリガンド単独
（０．４％または２．０％）の存在下では、細胞生存度
は上述のものと同じ影響を受けた。細胞生存度はタウロ
リジンによってさらに減じられたが、それはテストされ
た中で最も高い濃度（１００μｇ／ｍｌ）においてのみ
減じられた。したがって、タウロリジンは、それ自体で
は細胞生存度にはっきりと認められるほどの影響を及ぼ
さなかった濃度（１００μｇ／ｍｌ）でＬＮ−１８細胞
に対するＦａｓリガンドの効果を増強することができ
た。
誘導アポトーシスに対するタウロリジンの影響 タウロリジンの徐々に増加する濃度（５、２０、１００
μｇ／ｍｌ）の存在下または不在下で、０．４ｖｏｌ．
％のＦａｓリガンドまたは２．０ｖｏｌ．％のＦａｓリ
ガンドのいずれかとともにＬＮ−１８細胞を１７時間イ
ンキュベートした。タウロリジンそれ自体は、はっきり
と認められるほどの影響を細胞生存度に及ぼさず、テス
トされた中で最も高い濃度（１００μｇ／ｍｌ）でわず
か１０％の減少を生じさせた。Ｆａｓリガンド単独
（０．４％または２．０％）の存在下では、細胞生存度
は上述のものと同じ影響を受けた。細胞生存度はタウロ
リジンによってさらに減じられたが、それはテストされ
た中で最も高い濃度（１００μｇ／ｍｌ）においてのみ
減じられた。したがって、タウロリジンは、それ自体で
は細胞生存度にはっきりと認められるほどの影響を及ぼ
さなかった濃度（１００μｇ／ｍｌ）でＬＮ−１８細胞
に対するＦａｓリガンドの効果を増強することができ
た。
【００５４】４） ＬＮ−２２９細胞内のＦａｓリガン
ド誘導アポトーシスに対するタウルルタムの影響 タウルルタム単独を用いてＬＮ−２２９細胞を１７時間
インキュベートすることは、５μｇ／ｍｌおよび２０μ
ｇ／ｍｌでは効果をあげなかったが、１００μｇ／ｍｌ
では細胞生存度を３５％減じた。Ｆａｓリガンド単独
（１０％または５０％）を用いてＬＮ−２２９細胞をイ
ンキュベートすると、細胞生存度は、高濃度のＦａｓリ
ガンド（５０ｖｏｌ．％）の存在下で約２０％だけ減じ
られた。それ自体では不活性であった濃度（５μｇ／ｍ
ｌおよび２０μｇ／ｍｌ）でタウルルタムを加えても、
Ｆａｓリガンド（１０ｖｏｌ．％または５０ｖｏｌ．
％）の効果に変化は認められなかった。Ｆａｓリガンド
誘導細胞消失がさらに増強されたのは、タウルルタムの
最高濃度（１００μｇ／ｍｌ）においてでのみであっ
た。したがって、ＬＮ−２２９に関してのこれらの結果
によって、Ｆａｓリガンドの存在下で細胞の破壊性を増
強するというタウルルタムの能力が示される。
ド誘導アポトーシスに対するタウルルタムの影響 タウルルタム単独を用いてＬＮ−２２９細胞を１７時間
インキュベートすることは、５μｇ／ｍｌおよび２０μ
ｇ／ｍｌでは効果をあげなかったが、１００μｇ／ｍｌ
では細胞生存度を３５％減じた。Ｆａｓリガンド単独
（１０％または５０％）を用いてＬＮ−２２９細胞をイ
ンキュベートすると、細胞生存度は、高濃度のＦａｓリ
ガンド（５０ｖｏｌ．％）の存在下で約２０％だけ減じ
られた。それ自体では不活性であった濃度（５μｇ／ｍ
ｌおよび２０μｇ／ｍｌ）でタウルルタムを加えても、
Ｆａｓリガンド（１０ｖｏｌ．％または５０ｖｏｌ．
％）の効果に変化は認められなかった。Ｆａｓリガンド
誘導細胞消失がさらに増強されたのは、タウルルタムの
最高濃度（１００μｇ／ｍｌ）においてでのみであっ
た。したがって、ＬＮ−２２９に関してのこれらの結果
によって、Ｆａｓリガンドの存在下で細胞の破壊性を増
強するというタウルルタムの能力が示される。
【００５５】５） ＬＮ−２２９細胞内のＦａｓリガン
ド誘導アポトーシスに対するタウロリジンの影響 タウロリジン単独にＬＮ−２２９細胞を１７時間曝すこ
とによって、テストされた中で最も高い濃度（１００μ
ｇ／ｍｌ）で細胞生存度が約７０％、大きく減じられ
た。このように、ＬＮ−２２９細胞は、タウロリジンに
対してＬＮ−１８細胞よりもずっと感受性が高かった。
Ｆａｓリガンド（１０ｖｏｌ．％）とともに共インキュ
ベートすると、細胞破壊は１００μｇ／ｍｌのタウロリ
ジンによって増強された。５０ｖｏｌ．％のＦａｓリガ
ンドを用いた時には、その効果は２０μｇ／ｍｌのタウ
ロリジンでもより顕著でより明らかであった。
ド誘導アポトーシスに対するタウロリジンの影響 タウロリジン単独にＬＮ−２２９細胞を１７時間曝すこ
とによって、テストされた中で最も高い濃度（１００μ
ｇ／ｍｌ）で細胞生存度が約７０％、大きく減じられ
た。このように、ＬＮ−２２９細胞は、タウロリジンに
対してＬＮ−１８細胞よりもずっと感受性が高かった。
Ｆａｓリガンド（１０ｖｏｌ．％）とともに共インキュ
ベートすると、細胞破壊は１００μｇ／ｍｌのタウロリ
ジンによって増強された。５０ｖｏｌ．％のＦａｓリガ
ンドを用いた時には、その効果は２０μｇ／ｍｌのタウ
ロリジンでもより顕著でより明らかであった。
【００５６】例７：中枢神経系腫瘍の処置および／また
は予防のためのタウロリジンおよび／またはタウルルタ
ムの使用および適用 １．実験に用いられた腫瘍細胞 実験のために、Ｃ６グリア腫瘍(glial tumor)細胞、Ｈ
Ｔ２２神経腫瘍細胞、Ｕ３７３ヒト神経膠腫／神経膠芽
腫腫瘍細胞、および神経膠芽腫に罹患した患者由来の細
胞が用いられた。
は予防のためのタウロリジンおよび／またはタウルルタ
ムの使用および適用 １．実験に用いられた腫瘍細胞 実験のために、Ｃ６グリア腫瘍(glial tumor)細胞、Ｈ
Ｔ２２神経腫瘍細胞、Ｕ３７３ヒト神経膠腫／神経膠芽
腫腫瘍細胞、および神経膠芽腫に罹患した患者由来の細
胞が用いられた。
【００５７】２．患者由来の腫瘍細胞の調製 神経膠芽腫に罹患している患者由来の腫瘍細胞を手術中
に得た。ＦＣＳを有さないＲＰＭＩ１６４０培地に腫瘍
組織を貯蔵した。次に、１５ｍｌファルコン（Falcon）
フラスコ内で組織を継代培養し、ＰＢＳとともに０．０
２５％のトリプシンを加え、続いて３７℃でインキュベ
ートした。このあと、ＦＣＳを有するＲＰＭＩ１６４０
が加えられ、遠心分離が行なわれた。次のステップは、
ＤＮＡｓｅを用いてのインキュベーション、再懸濁(res
uspension)、および解離であり、その後に培地内での洗
浄ステップが続いてＤＮＡｓｅが除去された。次に、フ
ァルコンフラスコ内で細胞を培養した。
に得た。ＦＣＳを有さないＲＰＭＩ１６４０培地に腫瘍
組織を貯蔵した。次に、１５ｍｌファルコン（Falcon）
フラスコ内で組織を継代培養し、ＰＢＳとともに０．０
２５％のトリプシンを加え、続いて３７℃でインキュベ
ートした。このあと、ＦＣＳを有するＲＰＭＩ１６４０
が加えられ、遠心分離が行なわれた。次のステップは、
ＤＮＡｓｅを用いてのインキュベーション、再懸濁(res
uspension)、および解離であり、その後に培地内での洗
浄ステップが続いてＤＮＡｓｅが除去された。次に、フ
ァルコンフラスコ内で細胞を培養した。
【００５８】３．タウロリジンおよび／または代謝産物
の抗腫瘍作用(anti-neoplastic action)の方法 超微細構造上では、細胞質の収縮と、染色質の縮合およ
び辺縁化（marginalization）とが認められ得る。これ
らの変化は、０．１μｇ／ｍｌのタウリンを用いたイン
キュベーションの３０分で既に明らかとなり、時間が経
つにつれて、かつタウロリジンの濃度とともに著しく大
きくなった。ミトコンドリアは超微細構造上では影響を
及ぼされなかった。フローサイトメトリによって、３０
分で始まるＳ期およびＧ０／Ｇ１ピーク値の最初の上昇
が示された。これらの最初の変化に続いて、前方光およ
び側方散乱光（side scatter）が減少した。加えて、Ｄ
ＮＡの濃度依存性断片化が６０分で始まった。２４時間
後、ＤＮＡの断片化はほぼ完了した。２．０μｇ／ｍｌ
以上のタウロリジン濃度では、細胞の大きさの変化はほ
んのわずかであった。
の抗腫瘍作用(anti-neoplastic action)の方法 超微細構造上では、細胞質の収縮と、染色質の縮合およ
び辺縁化（marginalization）とが認められ得る。これ
らの変化は、０．１μｇ／ｍｌのタウリンを用いたイン
キュベーションの３０分で既に明らかとなり、時間が経
つにつれて、かつタウロリジンの濃度とともに著しく大
きくなった。ミトコンドリアは超微細構造上では影響を
及ぼされなかった。フローサイトメトリによって、３０
分で始まるＳ期およびＧ０／Ｇ１ピーク値の最初の上昇
が示された。これらの最初の変化に続いて、前方光およ
び側方散乱光（side scatter）が減少した。加えて、Ｄ
ＮＡの濃度依存性断片化が６０分で始まった。２４時間
後、ＤＮＡの断片化はほぼ完了した。２．０μｇ／ｍｌ
以上のタウロリジン濃度では、細胞の大きさの変化はほ
んのわずかであった。
【００５９】ある特定の死滅法（ルーコスタット調製法
（Leucostat preparation））の結果とあわせた上述の
結果によって、腫瘍細胞死のアポトーシスメカニズムが
示される。通常の脳細胞は、５日間まで、４μｇ／ｍｌ
までの濃度のタウロリジンまたはタウルルタムを用いた
インキュベーションによって影響を及ぼされることはな
かった。
（Leucostat preparation））の結果とあわせた上述の
結果によって、腫瘍細胞死のアポトーシスメカニズムが
示される。通常の脳細胞は、５日間まで、４μｇ／ｍｌ
までの濃度のタウロリジンまたはタウルルタムを用いた
インキュベーションによって影響を及ぼされることはな
かった。
【００６０】例８：静脈内への２％のタウロリジンを用
いて癌に罹患している患者を治療するための２サイクル
投薬スケジュール 癌に罹患している患者の静脈内に１分当り４０滴、６時
間ごとに１ボトルの速度で、２％のタウロリジン溶液の
４ボトル（各々は２５０ｍｌ）が投与される。投薬サイ
クルは１週間にわたって毎日注入が行なわれる投与期か
らなり、その後２週間の非投与期が続き、さらに、上述
のような１日当り４ボトルという別の投与期が続く。静
脈内に投与される２％のタウロリジン溶液の有効性は、
１サイクル当り２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌの２
５−２８ボトルが点滴注入されるとき、特に優れている
ことが認められた。
いて癌に罹患している患者を治療するための２サイクル
投薬スケジュール 癌に罹患している患者の静脈内に１分当り４０滴、６時
間ごとに１ボトルの速度で、２％のタウロリジン溶液の
４ボトル（各々は２５０ｍｌ）が投与される。投薬サイ
クルは１週間にわたって毎日注入が行なわれる投与期か
らなり、その後２週間の非投与期が続き、さらに、上述
のような１日当り４ボトルという別の投与期が続く。静
脈内に投与される２％のタウロリジン溶液の有効性は、
１サイクル当り２％のタウロリジン溶液２５０ｍｌの２
５−２８ボトルが点滴注入されるとき、特に優れている
ことが認められた。
【００６１】例９：静脈内への２％のタウロリジンを用
いて悪性神経膠腫に罹患している患者を治療するための
４サイクル投薬スケジュール 治療は最低で４サイクルを含む。各サイクルは７日間で
あり、以下のように構成される。
いて悪性神経膠腫に罹患している患者を治療するための
４サイクル投薬スケジュール 治療は最低で４サイクルを含む。各サイクルは７日間で
あり、以下のように構成される。
【００６２】１．第１のサイクル ａ．中心静脈カテーテルを介して６０分の注入時間で２
％のタウロリジン２５０ｍｌと完全に電解質の溶液２５
０ｍｌとを静脈内注入する。
％のタウロリジン２５０ｍｌと完全に電解質の溶液２５
０ｍｌとを静脈内注入する。
【００６３】ｂ．この療法によって肝計数が高くなった
場合には、注入時間を９０分または１２０分に延ばす必
要がある。
場合には、注入時間を９０分または１２０分に延ばす必
要がある。
【００６４】ｃ．６０分の投薬中断時間 ｄ．１日当り合計６回、ａまたはｂと、ｃとによる療法
を繰返す。
を繰返す。
【００６５】ｅ．タウロリジン２５０ｍｌ当り６０分の
注入時間では１日の注入プログラムの持続時間は１１時
間であり、９０分の注入時間では１４時間であり、１２
０分の注入時間では１７時間である。残りの時間には薬
物は投与されない。
注入時間では１日の注入プログラムの持続時間は１１時
間であり、９０分の注入時間では１４時間であり、１２
０分の注入時間では１７時間である。残りの時間には薬
物は投与されない。
【００６６】ｆ．静止期
【００６７】２．後続のサイクル ａ．中心静脈カテーテルを介して６０分の注入時間で２
％のタウロリジン２５０ｍｌと完全に電解質の溶液２５
０ｍｌとを静脈内注入する。
％のタウロリジン２５０ｍｌと完全に電解質の溶液２５
０ｍｌとを静脈内注入する。
【００６８】ｂ．この治療によって肝計数が上昇した場
合には、注入時間を９０分または１２０分に延ばす必要
がある。
合には、注入時間を９０分または１２０分に延ばす必要
がある。
【００６９】ｃ．６０分の投薬中断時間 ｄ．１日当り合計４回、ａまたはｂと、ｃとによる療法
を繰返す。
を繰返す。
【００７０】ｅ．タウロリジン２５０ｍｌあたり６０分
の注入時間では１日の注入プログラムの持続時間は７時
間であり、９０分の注入時間では９時間であり、１２０
分の注入時間では１１時間である。残りの時間には薬物
は投与されない。
の注入時間では１日の注入プログラムの持続時間は７時
間であり、９０分の注入時間では９時間であり、１２０
分の注入時間では１１時間である。残りの時間には薬物
は投与されない。
【００７１】例１０：タウロリジンによる神経膠芽腫の
治療（単一症例観察） 以下は、単一の治療サイクルを用いての１個人の治療を
含む事例である。
治療（単一症例観察） 以下は、単一の治療サイクルを用いての１個人の治療を
含む事例である。
【００７２】患者：「Ｆ．Ｄ．」、男性、５９歳 診断：脳梁の疾患を伴う、両前頭部(bifrontal)の大き
な（８ｘ８ｘ８ｃｍ）悪性神経膠腫（「バタフライ神経
膠腫」）。
な（８ｘ８ｘ８ｃｍ）悪性神経膠腫（「バタフライ神経
膠腫」）。
【００７３】タウロリジンによる治療の前の処置：患者
はハイデルベルク(Heidelberg)およびビュルツブルグ(W
urzburg)の脳神経外科に差し向けられたが、手術は拒否
され、放射線および化学療法は患者によって拒否され
た。
はハイデルベルク(Heidelberg)およびビュルツブルグ(W
urzburg)の脳神経外科に差し向けられたが、手術は拒否
され、放射線および化学療法は患者によって拒否され
た。
【００７４】以前の治療：経口コルチコステロイド 計画された治療：静脈内タウロリジン 入院時の主訴：広汎性の頭痛（diffuse headache）、尿
失禁、視力障害、運動性失語症、歩行障害、記憶障害 入院時の神経学的検査：覚醒傾眠（awake-somnolen
t）、警戒(alert)、視覚障害、ほぼ完全な運動性失語
症、失行、歩行障害、尿失禁、重症の記憶力（mnesic）
および集中力欠如(concentration deficits) 入院時のカルノフスキー（Karnofsky）指標：２０−３
０ 治療第１日目のＭＲＩ（前治療）：両前頭部空間を占有
する病巣（約８ｘ８ｘ８ｃｍ）であって、不規則な形状
を伴い、輪のようなコントラスト増強および脳梁の破壊
的疾患が見られる。この示された空間を占有することが
影響して、ほぼすべての残りの空間が消える。
失禁、視力障害、運動性失語症、歩行障害、記憶障害 入院時の神経学的検査：覚醒傾眠（awake-somnolen
t）、警戒(alert)、視覚障害、ほぼ完全な運動性失語
症、失行、歩行障害、尿失禁、重症の記憶力（mnesic）
および集中力欠如(concentration deficits) 入院時のカルノフスキー（Karnofsky）指標：２０−３
０ 治療第１日目のＭＲＩ（前治療）：両前頭部空間を占有
する病巣（約８ｘ８ｘ８ｃｍ）であって、不規則な形状
を伴い、輪のようなコントラスト増強および脳梁の破壊
的疾患が見られる。この示された空間を占有することが
影響して、ほぼすべての残りの空間が消える。
【００７５】治療 第１日目：インフォームドコンセント；血液標本；ＭＲ
Ｉ 第２日目：中心静脈ラインの挿入；胸部Ｘ線 第３日目から第８日目：２時間以内での２％のタウロリ
ジン２５０ｍｌの静脈内投与を１日に４回行い、それに
続いて４時間の休止期が設けられる；毎日２回の血液標
本；電解質置換 第９日目：２時間以内での２％のタウロリジン２５０ｍ
ｌの静脈内投与を１回；退院 治療の概略：トータルで、２５回の２％のタウロリジン
２５０ｍｌ（１２５ｇのタウロリジン）が副作用なしに
投与された。血液標本の結果に従って、電解質および流
体が置換された。
Ｉ 第２日目：中心静脈ラインの挿入；胸部Ｘ線 第３日目から第８日目：２時間以内での２％のタウロリ
ジン２５０ｍｌの静脈内投与を１日に４回行い、それに
続いて４時間の休止期が設けられる；毎日２回の血液標
本；電解質置換 第９日目：２時間以内での２％のタウロリジン２５０ｍ
ｌの静脈内投与を１回；退院 治療の概略：トータルで、２５回の２％のタウロリジン
２５０ｍｌ（１２５ｇのタウロリジン）が副作用なしに
投与された。血液標本の結果に従って、電解質および流
体が置換された。
【００７６】退院時の主訴：頭痛の改善、尿失禁なし、
視力改善、歩行障害の改善、運動性失語症のわずかな改
善、記憶障害 退院時の神経学的検査：覚醒、警戒、視力改善、運動性
失語症のわずかな改善、歩行障害の改善、失行のわずか
な改善、尿失禁なし、重症の記憶力および集中力欠如 退院時のカルノフスキー指標：４０−５０ 単一治療サイクル後の患者の状態に認められる著しい改
善を考慮に入れると、少なくとも２サイクルの注入レジ
メンによって所望の治療効果が提供されると考えられ
る。
視力改善、歩行障害の改善、運動性失語症のわずかな改
善、記憶障害 退院時の神経学的検査：覚醒、警戒、視力改善、運動性
失語症のわずかな改善、歩行障害の改善、失行のわずか
な改善、尿失禁なし、重症の記憶力および集中力欠如 退院時のカルノフスキー指標：４０−５０ 単一治療サイクル後の患者の状態に認められる著しい改
善を考慮に入れると、少なくとも２サイクルの注入レジ
メンによって所望の治療効果が提供されると考えられ
る。
【００７７】例１１：重症の多形性神経膠芽腫グレード
ＩＶの治療 治療の前、患者は重症の多形性神経膠芽腫グレードＩＶ
を示し、左側頭葉が罹患していた。腫瘍は、治療の前、
患者の頭蓋骨のコンピュータ断層撮影写真にはっきりと
示されていた。患者の頭蓋骨は、造影剤の適用およびＭ
Ｒ分光線検査(spectroscopy)の後、軸方向の、矢状およ
び冠状層配向においてはＴ２強調像シーケンス(T2-weig
hted picture sequence)によって画像処理され、同様に
もともとの軸方向の層の配向および軸方向の、冠状およ
び矢状層配向においてはＴ１強調像シーケンスによって
画像処理された。
ＩＶの治療 治療の前、患者は重症の多形性神経膠芽腫グレードＩＶ
を示し、左側頭葉が罹患していた。腫瘍は、治療の前、
患者の頭蓋骨のコンピュータ断層撮影写真にはっきりと
示されていた。患者の頭蓋骨は、造影剤の適用およびＭ
Ｒ分光線検査(spectroscopy)の後、軸方向の、矢状およ
び冠状層配向においてはＴ２強調像シーケンス(T2-weig
hted picture sequence)によって画像処理され、同様に
もともとの軸方向の層の配向および軸方向の、冠状およ
び矢状層配向においてはＴ１強調像シーケンスによって
画像処理された。
【００７８】患者は４治療サイクルで治療され、その各
々は、１日の用量が２０ｇのタウロリジン（２％のタウ
ロリジン溶液２５０ｍｌを４回）である７日間の注入期
と、２日間の静止期とからなる。４サイクルの後、患者
はさらなる２日間の注入期を経験した。治療の間には、
患者の頭蓋骨の通常のコンピュータ断層撮影画像がとら
れた。
々は、１日の用量が２０ｇのタウロリジン（２％のタウ
ロリジン溶液２５０ｍｌを４回）である７日間の注入期
と、２日間の静止期とからなる。４サイクルの後、患者
はさらなる２日間の注入期を経験した。治療の間には、
患者の頭蓋骨の通常のコンピュータ断層撮影画像がとら
れた。
【００７９】第２の治療サイクル（２００ｇタウロリジ
ン投与）の終了までに、認識できるほどまでに脳水腫が
減じられた。第３の治療サイクル（３００ｇタウロリジ
ン投与）の終了までに、腫瘍の成長が停止した。全治療
クールの完了後（６００ｇタウロリジン投与）、腫瘍は
コンピュータ断層撮影によってほぼ完全に崩壊した状態
で示された。治療クール中、壊死はほとんど観察されな
いかまたは全く観察されず、腫瘍の減少はアポトーシス
の結果であることが示された。
ン投与）の終了までに、認識できるほどまでに脳水腫が
減じられた。第３の治療サイクル（３００ｇタウロリジ
ン投与）の終了までに、腫瘍の成長が停止した。全治療
クールの完了後（６００ｇタウロリジン投与）、腫瘍は
コンピュータ断層撮影によってほぼ完全に崩壊した状態
で示された。治療クール中、壊死はほとんど観察されな
いかまたは全く観察されず、腫瘍の減少はアポトーシス
の結果であることが示された。
【００８０】例１２：タウロリジン／タウルルタムの直
接適用による脳腫瘍の治療 半透膜を備えるいくつかのセグメントからなるタウロリ
ジン／タウルルタム含有チューブを用いて、メチロール
移動剤を腫瘍腔(tumor cavity)に直接適用する。
接適用による脳腫瘍の治療 半透膜を備えるいくつかのセグメントからなるタウロリ
ジン／タウルルタム含有チューブを用いて、メチロール
移動剤を腫瘍腔(tumor cavity)に直接適用する。
【００８１】腫瘍のすべてまたは一部を除去した後、特
別なチューブの末端が帽状腱膜下に位置するように、こ
のチューブを腫瘍腔にインプラントする。チューブは半
透性材料の種々のセグメントを含み、これはタウロリジ
ン／タウルルタムを含み、帽状腱膜下ポートを介して補
充され得る。
別なチューブの末端が帽状腱膜下に位置するように、こ
のチューブを腫瘍腔にインプラントする。チューブは半
透性材料の種々のセグメントを含み、これはタウロリジ
ン／タウルルタムを含み、帽状腱膜下ポートを介して補
充され得る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月５日（２００２．６．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】２） 細胞株 細胞株ＬＮ−１８およびＬＮ−２２９は、５％ＦＢＳお
よび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で３７℃、５％
ＣＯ2で培養された（１０ｃｍプレート ＮＵＮＣＬＯ
Ｎ １５０３５）。Ｆａｓリガンドがそれ自身によって
テストされた実験では、１ウェルにつき約１ｘ１０4の
細胞が９６ウェルプレート（ＮＵＮＣＬＯＮ １６７０
０Ｂ）で平板培養(plate)され（１７時間インキュベー
ション）、結果として次の日に約６０％のコンフルエン
シーが得られた。他のすべての実験では、約１．５ｘ１
０4の細胞が平板培養されて（１７時間インキュベーシ
ョン）、結果として次の日に約９０％のコンフルエンシ
ーが得られた。培養容量全体の容量％（ｖｏｌ％）とし
て示される上清として、Ｆａｓリガンドが加えられた。
よび２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で３７℃、５％
ＣＯ2で培養された（１０ｃｍプレート ＮＵＮＣＬＯ
Ｎ １５０３５）。Ｆａｓリガンドがそれ自身によって
テストされた実験では、１ウェルにつき約１ｘ１０4の
細胞が９６ウェルプレート（ＮＵＮＣＬＯＮ １６７０
０Ｂ）で平板培養(plate)され（１７時間インキュベー
ション）、結果として次の日に約６０％のコンフルエン
シーが得られた。他のすべての実験では、約１．５ｘ１
０4の細胞が平板培養されて（１７時間インキュベーシ
ョン）、結果として次の日に約９０％のコンフルエンシ
ーが得られた。培養容量全体の容量％（ｖｏｌ％）とし
て示される上清として、Ｆａｓリガンドが加えられた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/08 Ａ６１Ｋ 45/08 ４Ｃ０８６ 47/02 47/02 47/20 47/20 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２１ １２１ Ｃ１２Ｎ 5/06 Ｃ０７Ｄ 285/08 // Ｃ０７Ｄ 285/08 Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｅ (31)優先権主張番号 ６０／２８１７１２ (32)優先日 平成13年４月６日(2001．4．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２８１７１３ (32)優先日 平成13年４月６日(2001．4．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２８４９３３ (32)優先日 平成13年４月20日(2001．4．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２８４９３４ (32)優先日 平成13年４月20日(2001．4．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 エイチ・ポール・レドモンド アイルランド、コーク、ウィルトン、コー ク・ユニバーシティ・ホスピタル、アイル ランド（番地なし) (72)発明者 ハンス・メラー スイス、ツェー・ハー−8706 マイレン、 ハルテンシュトラーセ、146 (72)発明者 リュディゲル・ステンデル ドイツ、デー−12200 ベルリン、ヒンデ ンブルクダム、30、ベンジャミン・フラン クリン・ユニバーシティ・クリニック (72)発明者 ロルフ・ベー・プフィールマン スイス、ツェー・ハー−6006 ルツェル ン、シェードリュートルシュトラーセ、27 Ｆターム(参考） 4B065 AA93X AC20 BA30 BB01 CA44 4C036 AD05 AD25 AD30 4C057 BB02 DD01 LL12 LL18 4C076 AA11 CC26 CC27 DD22 DD57 4C084 AA17 AA20 AA27 MA02 MA05 MA17 NA05 NA14 ZA752 ZB212 ZB262 ZC752 4C086 AA01 AA02 BC87 EA17 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA17 NA05 NA14 ZA75 ZB21 ZB26 ZC75
Claims (35)
- 【請求項１】 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法
であって、前記細胞をアポトーシスを誘導する量のメチ
ロール含有化合物に接触させる工程を含む、新形成細胞
の細胞消滅死を誘導する方法。 - 【請求項２】 メチロール含有化合物は、タウロリジ
ン、タウルルタム、タウロリジン誘導体、タウルルタム
誘導体、タウリナミド誘導体、および尿素誘導体からな
る群より選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 メチロール含有化合物は、タウロリジ
ン、タウルルタム、タウロリジン誘導体、およびタウル
ルタム誘導体から選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 メチロール含有化合物は、タウロリジ
ン、タウルルタム、またはそれらの混合物である、請求
項３に記載の方法。 - 【請求項５】 メチロール移動剤はタウロリジンであ
る、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 タウロリジンは約２ｇから約３０ｇの１
日の用量で投与される、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 メチロール移動剤はタウルルタムであ
る、請求項４に記載の方法。 - 【請求項８】 タウルルタムは約４ｇから約６０ｇの１
日の用量で投与される、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 第２の抗腫瘍薬の共投与をさらに含む、
請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 第２の抗腫瘍薬は５−フルオロ−ウラ
シルである、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 Ｆａｓリガンドの共投与をさらに含
む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 メチロール含有化合物は１日当り約１
５０から４５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項１３】 メチロール含有化合物は１日当り約３
００から４５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与される、請求
項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 ５−フルオロ−ウラシルは１日当り約
１００から５,０００ｍｇ／身体表面積１ｍ2の量で投与
される、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１５】 ５−フルオロ−ウラシルは１日当り約
２００から１,０００ｍｇ／身体表面積１ｍ2の量で投与
される、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 Ｆａｓリガンドは１日当り約０．０１
−１,０００ｍｇ／身体表面積１ｍ2の範囲内の量で投与
される、請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１７】 溶液はさらにタウリンを含む、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項１８】 前記タウリンは前記溶液中に約１−１
０ｇ／ｌの範囲内の濃度で存在する、請求項１７に記載
の方法。 - 【請求項１９】 癌は肝癌である、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項２０】 メチロール移動剤は肝脈管を介して肝
臓に直接投与される、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 癌は原発性腫瘍であり、投与は肝動脈
または胃十二指腸動脈を介して行なわれる、請求項２０
に記載の方法。 - 【請求項２２】 癌は転移性癌であり、投与は門脈を介
して行なわれる、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２３】 メチロール移動剤は少なくとも２つの
投薬サイクル中に投与され、各投薬サイクルは１から約
８日間の投与期を含み、その投与期の間、前記メチロー
ル移動剤は１日の全用量の約２ｇから６０ｇの前記メチ
ロール移動剤でもって毎日投与され、各投薬サイクルは
さらに、約１から１４日間の非投与期を含み、その間、
前記メチロール移動剤は哺乳動物に投与されない、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項２４】 投与期は、２４時間にわたってメチロ
ール移動剤の１日投薬量の、連続注入としての注入を含
む、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 投与期は部分用量で連続してメチロー
ル移動剤の１日投薬量を注入することを含み、部分用量
の１回分を注入した後に、注入が行なわれない投薬中断
時間が設けられる、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２６】 部分用量は２４時間クールにわたって
注入される、請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２７】 部分用量は２４時間より短いクールに
わたって注入される、請求項２５に記載の方法。 - 【請求項２８】 部分用量の１回分は２時間クールにわ
たって注入され、それに続いて４時間の投薬中断時間が
設けられる、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項２９】 部分用量の１回分は１時間クールにわ
たって注入され、それに続いて１時間の投薬中断時間が
設けられる、請求項２７に記載の方法。 - 【請求項３０】 鎮痙薬、抗水腫薬、抗生物質薬、およ
び電解質溶液からなる群より選択される少なくとも１つ
の補助的な薬剤の共投与をさらに含む、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３１】 補助的な薬剤は電解質溶液である、請
求項３０に記載の方法。 - 【請求項３２】 ２投薬サイクルを含む、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３３】 各投薬サイクルは、２４時間にわたる
連続的な注入として２％のタウロリジン２５０ｍｌ用量
を１日４回注入する７日間の注入期と、７日間の非投与
期とを含む、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３４】 ４投薬サイクルを含む、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３５】 各投薬サイクルは、２％のタウロリジ
ン２５０ｍｌ用量を１日４回注入する７日間の注入期を
含み、投薬量の１回分は約１から２時間クールで注入さ
れ、それに続いて約１時間の非投与投薬中断時間が設け
られる、請求項３４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (14)
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| US28171001P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
| US28171101P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
| US28171301P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
| US28493301P | 2001-04-20 | 2001-04-20 | |
| US28493401P | 2001-04-20 | 2001-04-20 | |
| US60/281713 | 2001-04-20 | ||
| US60/280748 | 2001-04-20 | ||
| US60/281711 | 2001-04-20 | ||
| US60/281712 | 2001-04-20 | ||
| US60/284933 | 2001-04-20 | ||
| US60/284934 | 2001-04-20 | ||
| US60/281710 | 2001-04-20 |
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