JPH05505615A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含有する医薬組成物及び腫瘍壊死因子の作 用と対抗するため医薬中使用される組成物に関する。

腫瘍壊死因子は、細菌内毒素に曝露されて後に宿主によって放出され、そして腫 瘍の細胞毒性の原因である可溶性因子として、１９７５年Ｃａｒｓｗｅｌｌら（ Ｐｒｏｃ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。

ＵＳＡ、　１９７５：　７２．　Ｃ６６６〜７０）によって発見された。ＴＮＦ は、１５７のアミノ酸よりなるタンパクであることが示されている。５Ｏ３−Ｐ ＡＧＥにより１７．３５０、そしてゲル濾過により４５、０００の見掛の分子量 を有する。遺伝子組替ヒトＴＮＦタンパクは現在比較的大量入手可能である。こ の分子のアミノ酸配列が決定された時、わずかに異なった形態のＴＮＦがあるこ と、又ＴｉＦ−アルファは、るいそう症状の悪液質を含む、細菌侵襲に対する好 ましくない宿主の応答を起こすと考えられ、そして腫瘍を持つ動物の血清中に観 察されるマクロファージの生成物、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）と同一で あることが見出された。

ＴＮＦは、インビトロで広範囲の生物学的活性を有することが示されている。そ の抗腫瘍作用の外に、ＴＮＦは、免疫調節、代謝、造血及び骨格筋成長に関与し ている。

即ち、ＴＮＦは、ある種の腫瘍細胞を分解し、正常二倍体繊維芽細胞の生育を増 大させ、白血病細胞の分化を誘起し、ある種の造血前駆細胞の生育を阻害し、顆 粒球−マクロファージコロニー刺激因子の産生を誘起し、血管内皮の構造及び機 能を改変し、好中球及び好酸球を活性化し、単球を活性化してその結果ＩＬ−１ 及びプロスタグランジンＥ２の分泌を刺激し、クラス１　１１１Ｃ抗原の繊維芽 細胞の発現を上方に調節（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅ）　Ｌ／、繊維芽細胞及び滑膜 細胞中プロスタグランジンＥ２及びコラ−ゲナーゼの産生を刺激し、骨及び軟骨 吸収を誘起し、プロテオグリカン合成を阻害し、脂肪細胞中リポタンパクリパー ゼ合成を抑制し、そしてプレ脂肪細胞の脂肪細胞への分化を防止することが示さ れている。最近、ＴＮＦはＡＩＤＳ関連コンプレックス（ＡＲＣ）のＡＩＤＳ自 体への進展に役割を果たしていることが報告されている。

即ちＴＮＦの投与の適応症である広範囲の医学的状態がある。しかし、ＴＮＦは きわめて毒性が強い。リボ多糖類（ＬＰＳ）によって起こされる内毒素症の症状 のうち多くのもの又はその全部の原因になるように見える。前記の毒性は、治療 においてＴＮＦを使用する際明らかに重大な問題である。即ち、ガンの処置の際 のＴＮＦを評価する試みにおいて、熱、悪寒、疲労及び頭痛が普通観察されるこ とが臨床試験によって示されている。注射部位において炎症も観察された。試験 動物において貧血及び高血糖も観察されている。ＴＮＦに対する抗体の存在につ いての試験は、現在まで一様に否定的である。

本発明者らは、ＴＮＦの毒性及び副作用を軽減するのに抗菌性化合物タウロリジ ン（ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ）及びタウラルタム（ｔａｕｒｕｌｔａ＋ｗ）が有 意に有効であることを見出した。

本発明者らは理論的な考えに束縛されたくはないが、タウロリジン及びタウラル タムは、ＴＮＦと内毒素又は内毒素から誘導される代謝産物との間の相助作用に 干渉するという可能性があるように見える。このことは、タウロリジン及びタウ ラルタムがＴＮＦの抗腫瘍作用を阻害しないが、実際上、前記の細胞毒性を増大 させるという知見によって支持される。さらに本発明者らは、タウロリジン及び タウラルタムが正常細胞に対して有意な細胞毒作用を有さないので、腫瘍と戦う 際ＴＮＦと組合せて安全に使用され得ることを見出した。

タウロリジン及びタウラルタムは、近い関係にあり、下記の式を有する： タウロリジン　タウシルタム 上の化合物は共に、メチロールトランスファー剤である。タウロリジンは、３つ のメチロール基をトランスファーすることができ、残留物としてきわめてよく耐 容される化合物タウリンアミドが残る。タウラルタムは、事実上、タウロリジン のメチロールトランスファー過程の間に産生され、それ自身１つのメチロール基 をトランスファーすることができ、タウリンアミドの残留物が残る。

即ち、この２つの化合物は本質的に均等である。

上に示したように、タウロリジン及びタウラルタムの主な作用は、ＴＮＦの毒性 の副作用を軽減又は除去することにある。したがって、この組合せ治療は、ＴＮ Ｆの他の医学的適応のすべてにおいても有益であり、その各々においてＴＮＦの 毒性がネガテブに示されることを表わしている。タウロリジン及び（又は）タウ ラルタムは、ＴＮＦと同時にか又は同じ組成物中で投与する必要はないが、両成 分を含有する組成物が使用しやすい。

本発明の１つの態様によれば、ＴＮＦで媒介される医学的状態の処置法が提供さ れ、この方法においてはこのよ、うな状態の１つ又はそれ以上に罹患している患 者を有効量のＴＮＦ、並びにタウロリジン及び（又は）タウラルタムで処置する 。

本発明は又、ＴＮＦで媒介される医学的状態に罹患している患者に対して同時、 別個又は逐次に使用するための配合製剤として、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、並 びにタウロリジン及び（又は）タウラルタムを含有する製品を含む。

即ち本発明は又、医薬組成物の製造法を提供し、この組成物中ＴＮＦはタウロリ ジン及び（又は）タウラルタムと混合されている。

更に本発明は、ヒト又はヒトでない動物の体におけるＴＮＦの毒性の副作用を軽 減するためのタウロリジン及び（又は）タウラルタムの使用を提供する。

腫瘍の代謝に関与することが知られている他の薬剤も、上の組合せ治療に関連し て共投与するのが有利であると考えられる。前記の薬剤は、ガンマ−インターフ ェロン、インターロイキン−１及びインターロイキン−２を包含する。アドリア マイシン及びアドリアマイシンＤのような細胞毒性剤もまた共投与することがで きる。

ここで関係する活性化合物は、普通非経口径路により、例えば静脈内に投与され る。その故に組成物は、食塩その他の注射可能な成分と共に、注射用水を含有す ることができる。タウロリジンの水溶解度はかなり低く、タウロリジンの溶解度 を太き（し、そしてそれより程度は小さいがタウラルタムの溶解度を太き（する １種又はそれ以上の物質、例えばグルコース等のポリオールを添加することが有 利であることがある。このような組成物は、ヨーロッパ特許出願２５３６６２に 記載されている。

ＴＮＦは、本発明によれば１　ｎｑ／　ｋｑ〜１１００ｎ／　ｈｑの用量範囲の 単位のＴＮＦとして投与され、例えば注射用アンプルは、１　ｎｇ〜１１００ｎ のＴＮＦを含有する。

タウロリジン及び（又は）タウラルタムは、それより有意に高い用量、即ち１日 あたり１５０ｍｑ／　ｋｇ　〜４５０ｍｇ／　ｋｑ、好ましくは１日あたり３０ ０ｙｓｑ／ｈｇ〜４５０ｍｇ／ｂｙで投与される。即ち、例えば、タウロリジン 及び（又は）タウラルタム１０９〜３０９を含有する、タウロリジン及び（又は ）タウラルタムを含有する水溶液の比較的大容量が投与される。比較的大容量を 伴なうことから、これらの化合物を点滴注入により、便利には一日の間に間隔を おいて投与することが適当であることがある。

上に示したように、ＴＮＦは、細菌性敗血症によって生じる好ましくない作用の 主な媒介物質と考えられる。

ＴＮＦの毒作用を軽減する際のタウロリジン及びタウラルタムの有益な作用を見 れば、ＴＮＦの好ましくない作用を持ついずれの医学的状態においても、これら の化合物を投与することも有益である。即ち、タウロリジン及び（又は）タウラ ルタムは、敗血症の処置の際投与することが有利でありうる。血管系におけるＴ ＮＦの半減期は比較的短（、例えば９０〜１８０分である。敗血症においては、 それは１つの主なパルスとして遊離されるように見える。

したがって、敗血症ショック及び（又は）内毒素症が起こりそうな状態において は、タウロリジン及び（又は）タウラルタムは予防的に投与されることが好まし い。

しかし、ＴＮＦの血中レベルがおおいに高いままであるある種の状態、特に閉塞 性黄痕がある。同様に、腫瘍がＴＮＦを産生じ、その結果内毒素症に随伴する症 状のうち多くのものを生じる場合には、タウロリジン及び（又は）タウラルタム の投与が前記の症状を軽快させるのに有益である。即ち、本発明は、血中検出可 能な量でＴＮＦが慢性的に存在する腫瘍その他の状態に罹患している患者に、タ ウロリジン及び（又は）タウラルタムを治療投与することに及ぶ。

本発明を更に例示するために次の限定しない実施例が示される： ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ　１７）　１０００９滅　菌　水　 ２０リツトルにする量 撹拌機及び強い還流装置を持つ２５リツトルのガラス容器中に１５１Ｊツトルの ２回蒸留したパイロジエンを含まない水を充たし、撹拌下５０℃に加熱する。タ ウロリジン（４００９）　、次イテＰＶＰ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ　１７；　１ ０００９）を添加する。溶解して後、溶液を冷却し、０．ＩＮ塩酸数滴でｐ［Ｉ を６．０に調節する。次に溶液を、微生物及びパイロジエンを除去するために吸 収フィルターを、そして滅菌用ミリポアフィルタ−を通して１１００ｍｌのバイ アル中に充填し、これを最後にオートクレーブ処理する。

実施例２−溶液 タウラルタム　９９０゜ 滅　菌　水　添加して２２リツトルにする量タウラルタムを滅菌水に溶解し、２ ５０■ｌずつ滅菌びん中に充填する。

実施例３−錠剤 タウロリジン　５５０ｇ トウモロコシデンプン（＾ｍｙｌｕｍ　５ａｙｄｉｓ）　６ｈ［ｏｌｌｉｄｏｎ ｅ　２５　（ポリビニルピロリドン）５０ｇＰｌａｓｄｏｎ　ＸＬ　２０９ ステアリン酸マグネシウム　６ｇ 蒸留水　２００ｇ 上の処方を使用し常法によって、各々５００＋＋ｖのタウロリジンを含有する１ ０００錠を得る。

別の錠剤処方においては、トウモロコシデンプンを６０９の米デンプンに置換え る。

実施例４−溶液 タウロリジン　４４０ｇ 医薬用ゼラチン　８ｈ 塩化ナトリウム　９９９ 滅　菌　水　２２リツトルにする量 所要の場合にはゆるやかな加温及び音波処理を使用して、滅菌水に成分を溶解す る。次にこの溶液を５０Ｌｆずつ滅菌びん中に充填する。

要　約　書 本発明は、ＴＮＦで媒介される医学的状態に罹患している患者の処置に対して同 時、別個又は逐次に使用するための組合せ製剤として、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ） 、並びにタウロリジン及び（又は）タウラルタムを含有する製品を提供する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年９月１４日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ＴＮＦで媒介される医学的状態に罹患している患者の処置に対して同時、別 個又は逐次に使用するための組合せ製剤として、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、並び にタウロリジン及び（又は）タウラルタムを含有する製品。
2. ２．該ＴＮＦ、並びにタウロリジン及び（又は）タウラルタムを逐次投与するこ とができる請求項１記載の製品。
3. ３．ＴＮＦで媒介される医学的状態に罹患している患者をＴＮＦ、並びにタウロ リジン及び（又は）タウラルタムの有効量で処置する該状態の処置法。
4. ４．該ＴＮＦ、並びにタウロリジン及び（又は）タウラルタムの有効量を同時投 与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）する請求項３記載の処置法。
5. ５．タウロリジン及び（又は）タウラルタム、並びにＴＮＦよりなる医薬組成物 。
6. ６．ＴＮＦをタウロリジン及び（又は）タウラルタムと混合する医薬組成物の製 法。
7. ７．ヒト又はヒトでない動物の体におけるＴＮＦの毒性副作用を軽減するための タウロリジン及び（又は）タウラルタムの使用。
8. ８．血中に検出可能な量で腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が慢性的に存在する腫瘍その 他の状態のうち１つ又はそれ以上に罹患している患者にタウロリジン及び（又は ）タウラルタムの有効量を投与する該状態の処置法。
9. ９．種瘍又は閉塞性黄疸が該ＴＮＦの産生を引き起こす請求項８記載の使用。