JP2001226291A - 炎症性腸疾患の治療 - Google Patents

炎症性腸疾患の治療

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JP2001226291A JP2001000739A JP2001000739A JP2001226291A JP 2001226291 A JP2001226291 A JP 2001226291A JP 2001000739 A JP2001000739 A JP 2001000739A JP 2001000739 A JP2001000739 A JP 2001000739A JP 2001226291 A JP2001226291 A JP 2001226291A
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エイチ・ポール・レドモンド
Rolf W Pfirrmann
ロルフ・ヴェー・プフィルマン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸
疾患治療剤の提供。 【解決手段】 タウロリジン及び／又はタウラルタムに
例示されるメチロール転移剤を経口的にまたは静脈経由
で投与する。これらメチロール転移剤は、Ｒｅｍｉｃａ
ｄｅに例示される他の炎症性腸疾患治療剤と組み合わせ
て使用することも出来、それらの薬剤の投与量を減少さ
せることにより、その副作用を軽減することが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】炎症性腸疾患（inflamatory bowel dise
ase）（ＩＢＤ）は免疫機構が重要な役割を果たしては
いるが、病因の特定されない疾患である。関連する二つ
の主たる疾病は潰瘍性大腸炎およびクローン病である。
両疾患共に慢性的な再発性疾病である。
【０００２】ＩＢＤの正確な病因は未知である。環境、
遺伝、喫煙および感染物質のような様々な要素が示唆さ
れている。ＩＢＤは慢性的な緩解と再発の過程により特
徴付けられる。治療の一般的な目的は一時的な緩解を起
こし、そして再発を予防することである。治療のための
方法は個々の患者における疾病の型、部位および重篤度
により異なる。ＩＢＤに対する現時点での治療法は抗炎
症剤およびステロイドおよびスルファサラジンを含む。
アザチオプリン、６‐メルカプトプリン、サイクロスポ
リンおよびメトトレキセートのような免疫抑制剤はＩＢ
Ｄの重篤で難治の事例において非常に有用な薬剤として
明らかになってきている。研究中の他の治療形態はリポ
キシゲナーゼ阻害剤、魚油およびヒドロキシクロロキニ
ンを含む。
【０００３】炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクロー
ン病の悪化は局所的な炎症誘発性メディエーターの遊
離、増加する血管透過性、および急性炎症細胞の漸増に
より表わされ、そしてそれは究極的に粘膜の潰瘍に導
く。腫瘍壊死因子‐α（ＴＮＦ‐α）、インターロイキ
ン‐１β（ＩＬ‐１β）およびインターロイキン‐６
（ＩＬ‐６）のような炎症誘発性サイトカインは活性な
ＩＢＤの患者において一貫して増加する傾向がある。さ
らに、血管内皮成長因子(vascular endothelial growth
factor)（ＶＥＧＦ）のような血行性サイトカインの増
加したレベルがＩＢＤの患者において最近示されてい
る。ＩＢＤの患者からの末梢の単球および腸マクロファ
ージは増加した量の炎症誘発性サイトカインを分泌する
高められた能力を持つことが見出されている。ＩＢＤに
おける腸の炎症を起こしそして持続するために特に重要
な二つの炎症誘発性サイトカインであるＩＬ‐１βおよ
びＴＮＦ‐αを分泌する増大した能力は活性ＩＢＤの患
者からの多形核好中球顆粒球(polymorphonuclear neutr
ophil granulocyte)（ＰＭＮ）中に見出されている。Ｉ
ＢＤの患者におけるＰＭＮから主に遊離される活性酸素
種および酸化窒素はＩＢＤの病因の中での重要な要素と
考えられている。炎症性細胞および単球‐およびＰＭＮ
‐遊離性メディエーターはＩＢＤの炎症と組織の損傷の
増幅において重要な役割を果たすということが現在明ら
かになってきている。
【０００４】リポ多糖(lipopolysaccharide)（ＬＰＳ）
あるいはエンドトキシンは大部分のグラム陰性およびあ
る種のグラム陽性細菌の重要な要素を構成する。ＬＰＳ
はグラム陰性敗血症および敗血症ショックの重要なメデ
ィエーターである。ＬＰＳそれ自体は炎症性細胞中のサ
イトカインおよび活性酸素代謝物を含む炎症誘発性メデ
ィエーターの生成および遊離の有効な誘引剤のひとつと
して意味付けられている。内毒血症はエンドトキシンが
少量通常の腸壁を通過できるのでグラム陰性細菌が欠如
しても起きるかもしれない。このようなエンドトキシン
の通過は活性ＩＢＤの患者の粘膜の炎症の存在により潜
在的に上昇し、そしてそれは最終的に内毒血症へと導
く。
【０００５】
【発明の要約】本発明に関連して、患者の炎症性腸疾患
を治療する方法は患者に効果的な量のメチロール転移剤
を投与することからなる。
【０００６】
【発明の詳細な記述】いかなる特定の理論にも拘束され
ないが、全身的および局所的双方のエンドトキシンの阻
止は炎症性細胞の活性化の阻害および炎症誘発性メディ
エーターの遊離の減少を通してＩＢＤに有効な効果を持
つということが信じられている。タウロリジンは有効な
殺菌および抗エンドトキシン効果を持つ化学療法剤であ
ると立証されている。その作用機作は抗生物質とは異な
り化学反応に基づいている。タウロリジンのタウリナミ
ドそして究極的にはタウリンと水への代謝の間に、メチ
ロール基が遊離されそして細菌細胞壁中のムレインおよ
びエンドトキシンおよびエキソトキシンのアミノ基およ
び水酸基と化学的に反応する。これは細菌細胞壁および
エンドトキシンの複雑な多糖およびリポ多糖成分の変質
および感受性のエンドトキシンの不活性化の結果とな
る。
【０００７】本発明は患者の炎症性腸疾患を減弱させる
いかなる適当なメチロール転移剤にも応用できる。発明
はメチロール転移剤であるタウロリジンおよび／または
タウラルタムに関連してさらに記述されるが、発明はタ
ウロリジンおよび／またはタウラルタムに類似したある
いは本質的に同一の活性を持ついかなる適当なメチロー
ル転移剤にも同様に適用できるということが理解される
べきである。本発明に従ってメチロール転移剤は経口投
与の錠剤あるいはカプセル、あるいは静脈内投与溶液の
ようないかなる適当な形ででも投与することができる。
【０００８】タウロリジン（ビス（１,１‐ジオキソパ
ーヒドロ‐１,２,４‐チアジアジン‐４‐イル）メタ
ン）は多年にわたり臨床的に有効な治療剤として用いら
れてきた。化合物タウロリジンおよびタウラルタムは、
ここに参照文献として引用されるが、米国特許第５,２
１０,０８３号中に開示されているものである。タウロ
リジンは腹膜の敗血症における抗菌予防薬および治療用
殺菌剤の両方として用いられてきている。それは短い半
減期を持ちそして急速にタウリン、炭酸ガスおよび水へ
と代謝される。タウロリジンはグラム陽性およびグラム
陰性細菌の両方およびカビに対する広スペクトルの抗微
生物活性を持ち、そして細菌のエンドトキシンに対して
中和活性を持つということが示されている。タウロリジ
ンは人および動物に毒性がなくそして静脈内および腹腔
内投与に伴う副作用がないことが示されている。この広
い消毒特性のスペクトルは、骨髄炎から腹膜炎にわたる
状態およびカテーテル関連の敗血症の予防においてその
臨床応用へと導いている。
【０００９】ＩＢＤにおけるメチロール転移剤の使用は
その特異な作用機作に基づいている。これらは以下のも
のを含む：１）炎症反応の減弱／抑制、２）病原性細菌
の選択的破壊、および３）腸壁の上皮細胞の保護。望ま
しい用量は約１００‐１０００ｍｇのタウロリジンおよ
び／またはタウラルタム、最も望ましくはそれらの約２
００‐５００ｍｇを含む。薬量は１日あたり１，２，
３，４，５回あるいはより多く、望ましくは毎日のベー
スで投与されてよい。既知のＩＢＤ治療剤と合わせたタ
ウロリジンの投与は他の薬剤の低用量での使用を可能に
する、例えばクローン病を治療するためのRemicadeと組
み合わせたタウロリジンの使用はRemicadeの低用量での
使用を可能にする。他の薬剤の必要量を減少させるため
のタウロリジンの使用はそれらの他の薬剤の高いレベル
の使用に関連するいかなる有害な副作用をも減少させる
であろう。
【００１０】本発明は特に以下のものに対して適用でき
る：Ａ）その効果がクローン病活性インデックス(Crho
n's disease activity index)（ＣＤＡＩ）を用いるこ
とにより測定されることができる活性および不活性のク
ローン病の患者；およびＢ）その効果が臨床大腸炎活性
インデックス(clinical colitis activity index)（Ｃ
ＡＩ）を用いることにより測定されることができる活性
および不活性の潰瘍性大腸炎の患者。ひとつの態様によ
れば、患者は１回の経口用量が１日あたり２０ｇのタウ
ロリジン懸濁液を１０日間使用する。本発明は以下の実
施例を参照して記述され、そしてそれは例示として提供
され、そしていかなる点でも発明を制限しようとするも
のではない。技術においてよく知られている標準的方法
あるいは特に以下に記述される方法が用いられる。
【００１１】
【実施例】（実施例 １）この実験は活性の炎症性腸疾
患の患者の全身の炎症応答の減弱化におけるタウロリジ
ンの経口投与の有効な効果を評価する。この実施例はＩ
ＢＤの患者におけるタウロリジン投与前後の全身の炎症
誘発性および血行性サイトカイン、全身の活性酸素種お
よび酸化窒素を測定する。第２にＩＢＤの患者からの循
環性ＰＭＮおよび単球が、それらの接着受容体の発現お
よびそれらの炎症誘発性および血行性サイトカインの遊
離能力、そしてまたタウロリジンでの治療に伴う活性酸
素種および酸化窒素に対して評価される。
【００１２】Ａ）実験デザイン 末梢静脈血サンプルがタウロリジン投与前日、およびタ
ウロリジン投与後２日、５日および１０日後に患者から
採取される。血清サンプルは遠心分離により収集され、
そしてエンドトキシンの血清レベル、ＬＰＳ結合タンパ
ク（ＬＢＰ）、および可溶性ＣＤ１４、血清炎症誘発性
サイトカイン（ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６）、
血清血行性サイトカイン（ＶＥＧＦ、ＴＧＦ‐β１）、
血清脂質パーオキシド（マロンアルデヒド）、酸化窒素
およびパーオキシナイトライトの測定のため−８０℃で
保存される。 ２）全血サンプル中のＰＭＮおよび単球のＣＤ１１ａ、
ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１８およびＣＤ１４の受容体の発現が
タウロリジン投与前日およびタウロリジン投与後２日、
５日および１０日後評価される。全血サンプル中のＰＭ
Ｎの呼吸系放出および食菌現象はタウロリジン投与前後
の異なる時間に調べられる。 ３）循環性ＰＭＮおよび単球はDextran‐Ficoll密度勾
配法を使用してタウロリジン投与前日およびタウロリジ
ン投与の５日および１０日後患者から単離される。単離
されたＰＭＮおよび単球は、それらの自発的およびＬＰ
Ｓ興奮性炎症誘発性サイトカインの遊離および血行性サ
イトカインの遊離に対し評価されるであろう。 ４）ＩＢＤの患者における臨床症状および徴候がタウロ
リジン投与前日およびタウロリジン投与の５日および１
０日後に検査される。
【００１３】Ｂ）方法論 循環性ＰＭＮ単離のためのDextran‐Ficoll勾配沈降法;
炎症誘発性サイトカイン、血行性サイトカイン、血清LB
Pおよび可溶性CD14の評価のための固相ELISA法；ＰＭＮ
および単球受容体発現、呼吸系放出および食菌現象の測
定のためのフローサイトメトリー；血清エンドトキシン
レベル検知のためのカブトガニ変形細胞溶解物検定；脂
質過酸化反応の測定のための比色検定；パーオキシナイ
トライトおよび酸化窒素の測定のための蛍光プローブDH
R123およびGreiss反応がそれぞれ利用される。
【００１４】Ｃ）結果 活性ＩＢＤの患者には増加した全身の炎症誘発性および
血行性サイトカインレベル、および増加したＰＭＮおよ
び単球接着受容体の発現がある。活性ＩＢＤの患者にお
ける活性酸素種と同様に全身の脂質過酸化物、酸化窒素
およびパーオキシナイトライトもまた炎症誘発性および
血行性サイトカインを遊離させるＰＭＮおよび単球の増
強された能力と共に増加する。タウロリジンの投与はＩ
ＢＤの患者におけるこれらの症状を改善する。
【００１５】（実施例 ２）この実施例は活性の炎症性
腸疾患の患者における腸粘膜中の炎症応答の改善におけ
るタウロリジンの経口投与の有効な効果を評価する。本
実施例はＩＢＤの患者におけるタウロリジン投与前後の
粘膜の生検培養中の炎症誘発性サイトカイン、血行性サ
イトカイン、活性酸素種および酸化窒素を測定する。Ｉ
ＢＤの患者における局所粘膜の補充されるＰＭＮおよび
単核白血球に関連した炎症誘発性サイトカインおよび血
行性サイトカインの発現が、タウロリジン投与前後に評
価される。
【００１６】Ａ）実験デザイン １）標準腸粘膜生検の検体はＩＢＤの患者からタウロリ
ジン投与前日およびタウロリジン投与の５日および１０
日後集められ、そして異なった時間完全な培養液中で培
養される。生検培養液の上澄が遠心分離により集めら
れ、そして炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ‐α、ＩＬ
‐１β、ＩＬ‐６）、血行性サイトカイン（ＶＥＧＦ、
ＴＧＦ‐β１）、脂質パーオキシド（マロンアルデヒ
ド）、酸化窒素およびパーオキシナイトライトの測定の
ため−８０℃で保存される。 ２）上記の粘膜生検の検体から単核白血球がコラーゲナ
ーゼ消化および密度勾配沈降法を用いて単離される。こ
れら単核白血球中のＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６
およびＶＥＧＦタンパクおよびｍ‐ＲＮＡ発現が評価さ
れる。 ３）ＩＢＤ患者からのタウロリジン投与前日およびタウ
ロリジン投与の５日および１０日後の標準の腸粘膜生検
の検体がＰＭＮ‐および単球‐関連ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐
１β、ＩＬ‐６およびＶＥＧＦ発現に対し評価される。 ４）ＩＢＤの患者の腸粘膜の病理的な変化はタウロリジ
ン投与前日およびタウロリジン投与の５日および１０日
後に検査される。
【００１７】Ｂ）方法論 粘膜に関連した単核白血球の単離のためのコラーゲナー
ゼ代謝およびＰｅｒｃｏｌ勾配沈降法；生検培養の上澄
中のＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６、ＶＥＧＦおよ
びＴＧＦ‐β１の評価のための固相ＥＬＩＳＡ法；それ
ぞれ、細胞内ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６および
ＶＥＧＦタンパク発現および粘膜に関連した単核白血球
中のｍ‐ＲＮＡ発現の測定のためのフローサイトメトリ
ーおよびＲＴ‐ＰＣＲ；脂質過酸化反応の測定のための
比色検定；それぞれパーオキシナイトライトおよび酸化
窒素測定のための蛍光プローブＤＨＲ１２３およびGrei
ss反応；粘膜生検検体におけるＰＭＮ‐および単球‐関
連ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６およびＶＥＧＦ発
現の検出のための免疫細胞化学が利用される。
【００１８】Ｃ）結果 活性クローン病および活性潰瘍性大腸炎の患者は炎症誘
発性サイトカイン、血行性サイトカイン、および活性酸
素種の増加したレベルを持ち、そしてそれは腸粘膜にお
ける増加した漸増ＰＭＮおよび単球に関連している。タ
ウロリジンによる治療は活性ＩＢＤの患者における腸粘
膜の病理学的変化を改善し、そしてそれはタウロリジン
による腸粘膜における炎症誘発性サイトカイン、血行性
サイトカイン、活性酸素種の下方制御およびＰＭＮおよ
び単核白血球の補強に関連している。上記の実施例はタ
ウロリジンの静脈内投与を用いて繰り返される。利用さ
れる錠剤あるいは使用される静脈内での配合の例は以下
の実施例中に記述される。
【００１９】（実施例 ３）胃液抵抗性コートを持つ腸
溶性錠剤 約４６０ｍｇの総錠剤重量、１１ｍｍの直径および４ｍ
ｍの厚さを持つタウロリジン２００ｍｇからなる錠剤が
作られる。各錠剤は以下のものからなる：
【００２０】
【表１】
【００２１】錠剤を作るために成分はステンレススチー
ル容器で混合されそしてRhoen‐wheelあるいはステンレ
ススチール混合機で回転される。成分１‐３が予備的に
約１０分間混合される。その後、成分４‐６が加えられ
そして更に約１０分間混合される。錠剤の形成は傍心錠
剤圧縮機による。錠剤のコートはドイツ、D‐Darmstadt
のRhon PharmaGmbH の Eudragit（商品名）型のものを
用いるアクリル樹脂を基にした胃液抵抗性コートでコー
ティングパン中で行なわれる。コーティングは７０：３
０のイソプロピルアルコール：水の混合物中のEudragit
（商品名）Ｌ３０Ｄ（ポリ［メタ］アクリル酸エステ
ル、ＭＷ８００,０００）の溶液を用いたスプレー系で
低速での回転のもとで達成される。代わりとして、Eudr
agit（商品名）ＥＬもコーティングのために用いられて
もよい。上薬かけはイソプロピルアルコール中の１２.
５％溶液により達成される。その後コートされ／上薬を
かけられた錠剤は真空乾燥炉で乾燥される。
【００２２】（実施例 ４）胃液抵抗性コートを持つ腸
溶性錠剤 ２００ｍｇのタウロリジンの代わりに２００ｍｇのタウ
ラルタムが用いられる以外は実施例３により調製された
錠剤。
【００２３】（実施例 ５）胃液抵抗性コートを持つ腸
溶性錠剤 ２００ｍｇのタウロリジンの代わりに実施例３により調
製された錠剤、錠剤は１００ｍｇのタウロリジンおよび
１００ｍｇのタウラルタムからなる。
【００２４】（実施例 ６）低速静脈内滴下注入‐クロ
ーン病に対する静脈内注入溶液 中心カテーテルあるいはポートを経由して投与されるた
めの静脈用溶液はゴムの栓とアルミニウムのふたを持つ
１００、２５０あるいは５００ｍＬのガラスビン中、タ
ウロリジン２％で１００，２５０あるいは５００ｍＬの
体積で調製される。
【００２５】
【表２】
【００２６】（実施例 ７）低速静脈内滴下注入‐クロ
ーン病に対する静脈内注入溶液 中心カテーテルあるいはポートを経由して投与されるた
めの静脈用溶液は以下のものを含む以外は実施例６によ
り調製される：
【００２７】
【表３】
【００２８】（実施例 ８）炎症性腸疾患の患者へのタ
ウロリジンの投与 ４人の炎症性腸疾患の患者が経口で投与される３００ｍ
ｇのタウロリジンカプセルで治療される。
【００２９】本発明は、参照文献によって発明の望まし
い態様の詳細にわたって開示されているが、当業者によ
り変更が速やかに行われることが予測されるので、発明
の精神および添付された請求事項の範囲内で、開示は限
定されるよりは例示を意図するものであるということが
理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 285/18 Ｃ０７Ｄ 285/18 (71)出願人 500140219 Ｂａｈｎｈｏｆｓｔｒａｓｓｅ 40， Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ 157， 6110 Ｗｏｌ ｈｕｓｅｎ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ (72)発明者 エイチ・ポール・レドモンド アイルランド国、コーク、ウィルトン、コ ーク・ユニバーシティ・ホスピタル、デパ ートメント・オブ・サージェリー (72)発明者 ロルフ・ヴェー・プフィルマン スイス国、6006 リュセルヌ、シャドルト ルストラーセ 27

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者における炎症性腸疾患の機構を減弱
    するように、前記の患者に効果的な量のメチロール転移
    剤を投与することからなる前記の患者における炎症性腸
    疾患を治療する方法。
  2. 【請求項２】 前記の薬剤がタウロリジン、タウラルタ
    ムおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記の薬剤が前記の患者に経口で投与さ
    れる請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 タウロリジンが前記の患者に約１００‐
    １０００ｍｇの経口用量で投与される請求項３に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 前記のタウロリジンが前記の患者に毎日
    投与される請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 約２０ｇの前記のタウロリジンが前記の
    患者に毎日投与される請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記の薬剤が前記の患者に静脈から投与
    される請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記の炎症性腸疾患がクローン病である
    請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記の炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎であ
    る請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記のメチロール転移剤に加えて薬剤
    が前記の患者に投与される請求項１に記載の方法。
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Cited By (1)

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