ES2270957T3 - Tratamiento de las enfermedades intestinales inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un agente de transferencia de metilol en la preparación de un medicamento oralmente administrable para el tratamiento de la enfer- medad inflamatoria intestinal.
Description
Tratamiento de las enfermedades intestinales
inflamatorias.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es
de etiología desconocida, aunque los mecanismos inmunológicos
desempeñan un papel significativo. Los dos trastornos principales
implicados son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Ambas
enfermedades son trastornos recidivantes crónicos.
Se desconoce cuál es la patogénesis exacta de la
EII. Se han propuesto diversos factores, tales como ambientales,
genéticos, el tabaquismo y agentes infecciosos.
La EII se caracteriza por un curso crónico
remitente y recidivante. Los objetivos generales del tratamiento
son inducir la remisión y evitar la recaída. El enfoque a la terapia
varía según el tipo, la distribución y la severidad de la
enfermedad en pacientes individuales.
Las terapias actuales para la EII incluye
antiinflamatorios y esteroides y la sulfasalazina. Algunos agentes
inmunosupresores, tales como azatioprina,
6-mercaptopurina, ciclosporina y metotrexato están
emergiendo como agentes potencialmente útiles en casos severos y
refractarios de EII. Entre otras modalidades de tratamiento que se
están investigando se incluyen los inhibidores de la lipooxigenasa,
el aceite de pescado y la hidroxicloroquinina.
La exacerbación de la enfermedad inflamatoria
intestinal, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, está
marcada por la liberación local de mediadores proinflamatorios, la
permeabilidad vascular incrementada y el reclutamiento de células
inflamatorias agudas, que finalmente conduce a la ulceración
mucosal. Se ha demostrado que las citoquinas proinflamatorias,
tales como el factor \alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha), la
interleuquina-1\beta (IL-1\beta)
y la interleuquina-6 (IL-6) tienden
a ser consistentemente elevados en pacientes con EII activa.
Además, recientemente se han demostrado niveles incrementados de
citoquinas angiogénicas, tales como el factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGF) en los pacientes con EII. Se ha
descubierto que los monocitos periféricos y macrófagos intestinales
de pacientes con EII presentan una capacidad incrementada de
segregar cantidades incrementadas de citoquinas proinflamatorias. Se
ha observado una capacidad incrementada de segregar
IL-1\beta y TNF-\alpha, dos
citoquinas proinflamatorias particularmente importantes para inducir
y mantener la inflamación intestinal en la EII, en los granulocitos
neutrófilos polimorfonucleares (PMN) de pacientes con EII activa.
Las especies de oxígeno reactivo y el óxido nítrico liberado
principalmente por los PMN en pacientes con EII se han considerado
factores importantes en la patogénesis de la EII. Ahora se está
poniendo de manifiesto que las células inflamatorias y los
mediadores liberados por los monocitos y los PMN podrían desempeñar
un papel clave en la amplificación de la inflamación y el daño a los
tejidos en la EII.
Los lipopolisacáridos (LPS) o la endotoxina
comprenden los elementos clave de la mayoría de bacterias
gram-negativas y gram-positivas.
Los LPS son importantes mediadores en la sepsis
gram-negativa y el choque séptico. Las LPS mismas
se han implicado como uno de los inductores potentes de la síntesis
de mediadores proinflamatorios, incluyendo las citoquinas y los
metabolitos de oxígeno reactivo en las células inflamatorias. La
endotoxemia puede producirse en ausencia de bacteremia
gram-negativa debido a que la endotoxina puede
atravesar la pared intestinal normal en cantidades reducidas. Este
tránsito de la endotoxina se ve potencialmente incrementado por la
presencia de inflamación mucosal en pacientes con EII activa, que
finalmente conduce a endotoxemia.
La presente invención se refiere a la
utilización de una cantidad efectiva de un agente de transferencia
de metilol, para la preparación de un medicamento administrable
oralmente para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria
intestinal.
Sin restringirse a ninguna teoría en particular,
se cree que el bloqueo de la endotoxina tanto local como
sistémicamente puede presentar un efecto beneficioso sobre EII a
través de la inhibición de la activación de las células
inflamatorias y la reducción de la liberación de mediadores
proinflamatorios. La taurolidina es un agente quimioterapéutico
demostrado con un potencial efecto bactericida y antiendotoxina. Su
mecanismo de acción, al contrario que el de los antibióticos, se
basa en una reacción química. Durante el metabolismo de la
taurolidina a taurinamida y finalmente a taurina y agua, se liberan
los grupos metilol y reaccionan químicamente con las mureínas en la
pared celular bacteriana y los grupos amino e hidroxilo de la
endotoxina y las exotoxinas. Ello tiene como resultado la
desnaturalización de los complejos componentes polisacáridos y
lipopolisacáridos de la pared celular bacteriana y la endotoxina, y
la inactivación de exotoxinas susceptibles.
La presente invención se refiere a un agente de
transferencia de metilol que reduce la enfermedad inflamatoria
intestinal en el paciente. La invención se describe adicionalmente
con respecto a los agentes de transferencia de metilol taurolidina
y/o taurultam.
\newpage
Los agentes de transferencia de metilol de
acuerdo con la presente invención pueden administrarse en formas
tales como tabletas o cápsulas de administración oral.
La taurolidina
(bis(1,1-dioxoperhidro-1,2,4-tiadiazín-4-il)metano)
se ha utilizado como agente terapéutico clínicamente efectivo
durante muchos años. Los compuestos taurolidina y taurultam son los
dados a conocer en la patente U.S. No. 5.210.083. La taurolidina se
ha utilizado para la profilaxis antibacteriana y como agente
terapéutico bactericida en la sepsis peritoneal. Tiene una vida
media corta y resulta rápidamente metabolizada a tauridina, dióxido
de carbono y agua. Se ha demostrado que la taurolidina presenta un
amplio espectro de actividad antimicrobiana tanto contra bacterias
gram-positivas y gram-negativas,
como contra hongos, y que presenta una actividad neutralizadora de
la endotoxina bacteriana. La taurolidina se ha demostrado que es no
tóxica para el ser humano y para los animales, y que se encuentra
libre de efectos secundarios tras su administración intravenosa e
intraperitoneal. Este amplio espectro de propiedades antisépticas ha
conducido a su aplicación clínica en condiciones que abarcan desde
la osteomielitis a la peritonitis y la profilaxis de la sepsis
relacionada con la utilización de catéteres.
La utilización de agentes de transferencia de
metilol en la EII puede basarse en sus modos específicos de acción.
Entre estos se incluyen: 1) la reducción/inhibición de la reacción
inflamatoria, 2) la destrucción selectiva de las bacterias
patogénicas, y 3) la protección de las células epiteliales en la
pared intestinal.
Las dosis preferidas contienen aproximadamente
100 a 1.000 mg de taurolidina y/o de taurultam, con más preferencia
aproximadamente 200 a 500 mg del mismo. Las dosis pueden
administrarse 1, 2, 3, 4, 5 o más veces al día, preferentemente en
un régimen diario.
La administración de taurolidina conjuntamente
con agentes de tratamiento conocidos de la EII podría permitir la
utilización de cantidades inferiores de los otros agentes, por
ejemplo la utilización de taurolidina en combinación con Remicade®
para el tratamiento de la enfermedad de Crohn podría permitir la
utilización de cantidades menores de Remicade®. La utilización de
taurolidina para reducir los niveles necesarios de otros fármacos
reducirá cualquier efecto secundario deletéreo que podría
encontrarse asociado a la utilización de los niveles más elevados
de esos otros agentes.
La presente invención puede resultar aplicable,
inter alia, a: A) pacientes con enfermedad de Crohn activa o
inactiva, la efectividad de la cual puede medirse mediante la
utilización del índice de actividad de la enfermedad de Crohn
(CDAI); y B) pacientes con colitis ulcerosa activa e inactiva, la
efectividad de la cual puede medirse mediante la utilización del
índice de actividad clínica de la colitis (CAI).
De acuerdo con una forma de realización, los
pacientes reciben una sola dosis oral de 20 g de suspensión de
taurolidina al día durante diez días.
La presente invención se describe haciendo
referencia a los Ejemplos siguientes, que se ofrecen a título
ilustrativo. Se utilizaron las técnicas estándar bien conocidas en
la técnica o las técnicas descritas específicamente después.
El presente experimento evalúa los efectos
beneficiosos de la administración oral de taurolidina sobre la
atenuación de la respuesta inflamatoria sistémica en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal activa. El presente Ejemplo mide
los niveles sistémicos de citoquinas proinflamatorias y
angiogénicas, de especies de oxígeno reactivo y de óxido nítrico en
pacientes con EII antes y después de la administración de
taurolidina. En segundo lugar, se evalúan los niveles circulantes
de PMN y de monocitos en pacientes con EII para la expresión de sus
receptores de adhesión y su capacidad de liberar citoquinas
proinflamatorias y angiogénicas, así como las especies de oxígeno
reactivo y el óxido nítrico tras el tratamiento de taurolidina.
1) Se recogieron muestras de sangre
venosa periférica de pacientes el día antes de la administración de
taurolidina, y los días 2, 5 y 10 tras la administración de
taurolidina. Se recolectaron muestras de suero mediante
centrifugación y se almacenaron a -80ºC para la medición de los
niveles en suero de endotoxina, de proteína de unión a LPS (LBP), y
de CD14 soluble, de citoquinas proinflamatorias séricas
(TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6), de citoquinas angiogénicas en suero (VEGF,
TGF-\beta1), de peróxidos lipídicos en suero
(malonaldehído), de óxido nítrico y de peroxinitrito.
2) La expresión de receptores de CD11a,
CD11b, CD18 y de CD14 sobre PMN y sobre monocitos en las muestras
completas de sangre se evaluó el día antes de la administración de
taurolidina y en los días 2, 5 y 10 después de la administración de
taurolidina. Se examinó el estallido respiratorio y fagocitosis de
los PMN en las muestras de sangre completa en diferentes puntos del
tiempo antes y después de la administración de taurolidina.
3) Se aislaron los PMN y monocitos
circulantes de pacientes el día antes de la administración de
taurolidina, y los días 5 y 10 después de la administración de
taurolidina utilizando la técnica del gradiente de densidades de
Dextran-Ficoll. Los PMN y monocitos aislados se
evaluaron para su liberación de citoquinas proinflamatorias,
espontánea y estimulada por LPS, y para la liberación de citoquina
angiogénica.
4) Se examinaron los síntomas y signos
clínicos en pacientes con EII el día antes de la administración de
taurolidina y los días 5 y 10 después de la administración de
taurolidina.
Se utilizaron, respectivamente, la sedimentación
en gradiente de Dextran-Ficoll para el aislamiento
de los PMN circulantes; ELISA de fase sólida para la evaluación de
las citoquinas proinflamatorias, citoquinas angiogénicas, LBP en
suero y CD14 soluble; citometría de flujo para la determinación de
la expresión de receptores, estallido respiratorio y fagocitosis de
PMN y de monocitos; el ensayo del lisado de amebocito de Limulus
para la detección de los niveles séricos de endotoxina; ensayo
colorimétrico para la determinación de la peroxidación de los
lípidos; la sonda fluorescente DHR 123 y la reacción de Greiss para
la medición del peroxinitrito y del óxido nítrico.
Se produjeron niveles sistémicos incrementados
de citoquinas proinflamatorias y angiogénicas, y un nivel
incrementado de expresión de receptores de adhesión de PMN y de
monocitos con la EII activa. Los niveles sistémicos de peróxidos
lipídicos, de óxido nítrico y de peroxinitrito también se
encontraban incrementados, con un potencial incrementado de que los
PMN y los monocitos liberasen citoquinas proinflamatorias y
angiogénicas, así como especies de oxígeno reactivo en pacientes
con EII activa. La administración de taurolidina mejora estos
fenómenos en los pacientes con EII.
El presente ejemplo evalúa el efecto beneficioso
de la administración oral de taurolidina sobre la mejora de la
respuesta inflamatoria en la mucosa intestinal en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal activa. El presente Ejemplo mide
los niveles de citoquinas proinflamatorias, citoquinas angiogénicas,
especies de oxígeno reactivo y de óxido nítrico en cultivos de
biopsia mucosal en pacientes con EII antes y después de la
administración de taurolidina. Se evaluó la expresión de citoquinas
proinflamatorias y angiogénicas asociadas al reclutamiento mucosal
local de PMN y de leucocitos mononucleares en pacientes con EII
antes y después del tratamiento con taurolidina.
1) Se recogieron los especímenes
estándar de biopsia mucosal intestinal de pacientes con EII el día
antes de la administración de taurolidina, y los días 5 y 10 después
de la administración de taurolidina, y se incubaron en medio de
cultivo completo en diferentes puntos del tiempo. Los sobrenadantes
de los cultivos de biopsia se recolectaron mediante centrifugación
y se almacenaron a -80ºC para la medición de las citoquinas
proinflamatorias (TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6), las citoquinas angiogénicas (VEGF, TGF-\beta1), los peróxidos lipídicos (malonaldehído), el óxido nítrico y el peroxinitrito.
IL-1\beta, IL-6), las citoquinas angiogénicas (VEGF, TGF-\beta1), los peróxidos lipídicos (malonaldehído), el óxido nítrico y el peroxinitrito.
2) Se aislaron los leucocitos
mononucleares de los especímenes anteriores de biopsia mucosal
utilizando la técnica de la digestión con colagenasa y la
sedimentación en gradiente de densidades. Se evaluó la expresión
proteica de
TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEFG y la expresión de ARNm en estos leucocitos mononucleares.
TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEFG y la expresión de ARNm en estos leucocitos mononucleares.
3) Se evaluaron los especímenes de
biopsia estándar intestinal mucosal de pacientes con EII el día
antes de la administración de taurolidina, y los días 5 y 10 después
de la administración de taurolidina para la expresión de
TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEGF asociada a PMN y a monocitos.
TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEGF asociada a PMN y a monocitos.
4) Se examinaron los cambios patológicos
de mucosa intestinal en pacientes con EII el día antes de la
administración de taurolidina y los días 5 y 10 después de la
administración de taurolidina.
Se utilizaron, respectivamente, la digestión con
colagenasa y la sedimentación en gradiente de Percol para aislar
los leucocitos mononucleares asociados a la mucosa; ELISA de fase
sólida para la evaluación de TNF-\alpha,
IL-1\beta,
IL-6, VEGF y TGF-\beta1 en sobrenadantes de cultivos de biopsia; la citometría de flujo y la PCR-RT para la determinación de los niveles intracelulares de expresión de proteínas TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEGF y de ARNm en leucocitos mononucleares asociados a mucosa, respectivamente; el ensayo colorimétrico para la determinación de la peroxidación lipídica; la sonda fluorescente DHR 123 y la reacción de Greiss para la medición del peroxinitrito y del óxido nítrico, respectivamente; la inmunocitoquímica para la detección de la expresión de TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEGF asociada a PMN y a monocitos en especímenes de biopsia mucosal.
IL-6, VEGF y TGF-\beta1 en sobrenadantes de cultivos de biopsia; la citometría de flujo y la PCR-RT para la determinación de los niveles intracelulares de expresión de proteínas TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEGF y de ARNm en leucocitos mononucleares asociados a mucosa, respectivamente; el ensayo colorimétrico para la determinación de la peroxidación lipídica; la sonda fluorescente DHR 123 y la reacción de Greiss para la medición del peroxinitrito y del óxido nítrico, respectivamente; la inmunocitoquímica para la detección de la expresión de TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y VEGF asociada a PMN y a monocitos en especímenes de biopsia mucosal.
Los pacientes con enfermedad de Crohn activa y
con colitis ulcerosa activa presentan niveles incrementados de
citoquinas proinflamatorias, de citoquinas angiogénicas y de
especies de oxígeno reactivo, lo que se relaciona con el
reclutamiento incrementado de PMN y de monocitos en la mucosa
intestinal. El tratamiento con taurolidina mejora los cambios
patológicos producidos en la mucosa intestinal de los pacientes con
EII activa, lo que se asocia a la regulación negativa de las
citoquinas proinflamatorias, de las citoquinas angiogénicas, de las
especies de oxígeno reactivo y con el reclutamiento de PMN y
leucocitos mononucleares en la mucosa intestinal por parte de la
taurolidina.
En los Ejemplos siguientes se describen ejemplos
de tabletas o de formulaciones intravenosas a utilizar.
Se prepararon tabletas que comprendían 200 mg de
taurolidina con un peso total de tableta de aproximadamente 460 mg,
un diámetro de 11 mm y un grosor de 4 mm. Cada tableta
comprendía:
| Componente | Nombre | Cantidad |
| 1 | Taurolidina | 200 mg |
| 2 | Emdex® (Penwest Pharm. co., NY, USA) | 100 mg (Dextratos, hidratado NF) |
| 3 | Almidón 1500 | 100 mg |
| 4 | Talco | 8 mg |
| 5 | Estearato de Mg | 1 mg |
| 6 | Aerosil 200 | 1 mg |
Para preparar las tabletas, los componentes se
mezclan en un recipiente de acero inoxidable y se centrifugaron en
una centrífuga Rhoen o en una máquina mezcladora de acero
inoxidable. Los componentes 1 a 3 se mezclaron preliminarmente
durante aproximadamente 10 minutos. A continuación, se añadieron los
componentes 4 a 6 y se mezclaron durante 10 minutos más. La
formación de las tabletas se llevó a cabo en una prensa excéntrica
de tabletas.
El recubrimiento de las tabletas se llevó a cabo
en una bandeja de recubrimiento con una capa resistente a los jugos
gástricos basada en una resina acrílica, utilizando los tipos
Eudragit® de Rhön Pharma GmbH, D-Darmstadt,
Alemania. El recubrimiento se llevó a cabo bajo rotación lenta con
un sistema de pulverización con una solución de Eudragit® L30D
(éster de ácido poli(meta)acrílico, PM: 800.000) en
una mezcla de alcohol isopropílico: agua de 70:30.
Alternativamente, puede utilizarse Eudragit® EL para el
recubrimiento.
El barnizado se llevó a cabo con una solución al
12,5% en alcohol isopropílico. A continuación, las tabletas
recubiertas/barnizadas se secaron en un horno de secado al
vacío.
Se prepararon tabletas tal como en el Ejemplo 3
excepto porque se utilizaron 200 mg de taurultam en lugar de los
200 mg de taurolidina.
Se prepararon tabletas tal como en el Ejemplo 3
excepto porque en lugar de 200 mg de taurolidina, las tabletas
comprendían 100 mg de taurolidina y 100 mg de taurultam.
Se trataron cuatro pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal diariamente con cápsulas de 300 mg de
taurolidina administradas oralmente.
Claims (7)
1. Utilización de un agente de
transferencia de metilol en la preparación de un medicamento
oralmente administrable para el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria intestinal.
2. Utilización según la reivindicación
1, en la que dicho agente se selecciona de entre taurolidina,
taurultam y mezclas de los mismos.
3. Utilización según la reivindicación
1, en la que dicho medicamento se prepara para la administración de
una dosis oral de 100 a 1.000 mg de taurolidina.
4. Utilización según la reivindicación
3, en la que dicho medicamento está destinado a la administración
diaria.
5. Utilización según la reivindicación
1, en la que dicho medicamento se prepara para la administración de
una dosis diaria de aproximadamente 20 g de taurolidina.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicha enfermedad inflamatoria
intestinal a tratar es la enfermedad de Crohn o la colitis
ulcerosa.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho medicamento se prepara
para la administración simultánea, separada o secuencia con por lo
menos otro agente adicional que resulta efectivo en el tratamiento
o en el alivio de los síntomas de la enfermedad inflamatoria
intestinal.
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Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452273B2 (en) | 2001-12-12 | 2008-11-18 | Cantor Index, Llc | Method and apparatus for providing advice regarding gaming strategies |
| US8734226B2 (en) | 2001-12-12 | 2014-05-27 | Bgc Partners, Inc. | Systems and methods for assisting in game play and wagering |
| AU2011262308B2 (en) * | 2010-06-01 | 2014-07-31 | Geistlich Pharma Ag | Methods and compositions for oral pharmaceutical therapy |
| EP2410680B1 (en) | 2010-07-21 | 2016-02-17 | Yamaha Corporation | Audio signal processing apparatus |
| DE102012207535A1 (de) | 2012-05-07 | 2013-11-07 | Siemens Aktiengesellschaft | Isolierband-Material, Verfahren zur Herstellung und Verwendung dazu |
| WO2020234829A1 (en) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Geistlich Pharma Ag | Methods and compositions for inhibiting gapdh |
| WO2020234833A1 (en) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Geistlich Pharma Ag | Method for treating, preventing, inhibiting or reducing cytokine release |
| US20230122776A1 (en) * | 2020-03-27 | 2023-04-20 | Johannes Reinmüller | Antiviral agent |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1124285A (en) * | 1964-10-06 | 1968-08-21 | Geistlich Soehne Ag | Novel perhydro-1,2,4-thiadiazine dioxides-(1,1), their preparation and compositionscontaining them |
| US4022889A (en) | 1974-05-20 | 1977-05-10 | The Upjohn Company | Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same |
| GB1557163A (en) * | 1975-06-24 | 1979-12-05 | Geistlich Soehne Ag | Dental care preparations |
| US4107305A (en) * | 1975-08-04 | 1978-08-15 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Treatment of endotoxaemia |
| US4002889A (en) * | 1975-12-08 | 1977-01-11 | Servo Corporation Of America | Self-cleaning label for automatic object identification system |
| US4337251A (en) * | 1979-05-09 | 1982-06-29 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of avoiding and removing adhesions |
| CA1190855A (en) * | 1980-09-03 | 1985-07-23 | Rolf W. Pfirrmann | Treatment of osteitis |
| GB8328073D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
| GB8328111D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
| GB8328074D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compositions |
| DE3506288A1 (de) * | 1984-09-06 | 1986-03-13 | Johannes 7900 Ulm Reinmüller | Vorrichtung zum einlegen in wunden und wundhoehlen |
| GB8514055D0 (en) * | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Geistlich Soehne Ag | Chemical substance |
| US5256684A (en) * | 1985-06-13 | 1993-10-26 | The Procter & Gamble Company | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| DE3533612A1 (de) * | 1985-09-20 | 1987-04-02 | Johannes Reinmueller | Neuartige verwendung von taurolin |
| US5210083A (en) * | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
| GB8813033D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compound |
| US5304540A (en) * | 1988-06-22 | 1994-04-19 | Applied Microbiology, Inc. | Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same |
| GB8827986D0 (en) | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Geistlich Soehne Ag | Chemical product |
| AU646414B2 (en) | 1989-10-03 | 1994-02-24 | Advanced Polymer Systems Inc. | Erodible macroporous hydrogel particles and preparation thereof |
| ZA909847B (en) * | 1989-12-13 | 1992-08-26 | Lilly Co Eli | Glycopeptide derivatives |
| GB9005856D0 (en) * | 1990-03-15 | 1990-05-09 | Geistlich Soehne Ag | Compositions |
| EP0533799B1 (en) * | 1990-06-20 | 1995-10-18 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Compositions and methods for the controlled release of soluble active substances |
| US5187082A (en) * | 1990-08-16 | 1993-02-16 | Eli Lilly And Company | Process for producing A83850 antibiotics |
| ATE141511T1 (de) * | 1991-04-15 | 1996-09-15 | Applied Microbiology Inc | Verwendung eines bakteriozin antibiotischen agenten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von magenverstimmungen, die durch helicobacter pylori verursacht werden. |
| IS3990A (is) * | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Ab Astra | Aðferð við að blanda saman efni sem hindrar flæðimagasýru og bakteríueyðandi efnis sem brotnar niður í súru umhverfi |
| US5650320A (en) * | 1994-04-20 | 1997-07-22 | University Of Alabama At Birmingham Research Foundation | Lanthionine antibiotic compositions and methods |
| CA2244421A1 (en) | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Topical delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| WO1997027843A2 (en) | 1996-01-30 | 1997-08-07 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Targeted delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| US5972933A (en) * | 1998-01-08 | 1999-10-26 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of treating microbial infections |
| US6251896B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-06-26 | Carter-Wallace, Inc. | Compositions and methods for the management of Crohn's disease |
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