WO2021191342A1 - Virustatisches mittel - Google Patents

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WO2021191342A1
WO2021191342A1 PCT/EP2021/057723 EP2021057723W WO2021191342A1 WO 2021191342 A1 WO2021191342 A1 WO 2021191342A1 EP 2021057723 W EP2021057723 W EP 2021057723W WO 2021191342 A1 WO2021191342 A1 WO 2021191342A1
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WO
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hydroxymethyl group
group donor
hydroxymethyl
viruses
pharmaceutical preparation
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Application number
PCT/EP2021/057723
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English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Reinmüller
Original Assignee
Reinmueller Johannes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Reinmueller Johannes filed Critical Reinmueller Johannes
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Priority to US17/914,876 priority patent/US20230122776A1/en
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
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    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to the use of hydroxymethyl group donors, in particular hyaluronic acid containing hydroxymethyl groups, for the treatment and prevention of infection with enveloped viruses such as coronaviruses, paramyxoviruses, for example RS viruses, or orthomyxoviruses, for example influenza viruses, and / or for treatment or prevention an inflammatory disease of the respiratory tract, for example COPD, ARDS or cystic fibrosis, in particular also an inflammatory disease of the respiratory tract associated with a viral infection.
  • enveloped viruses such as coronaviruses, paramyxoviruses, for example RS viruses, or orthomyxoviruses, for example influenza viruses
  • an inflammatory disease of the respiratory tract for example COPD, ARDS or cystic fibrosis, in particular also an inflammatory disease of the respiratory tract associated with a viral infection.
  • a large number of diseases of the respiratory tract in humans and in higher vertebrates are caused by enveloped viruses, such as influenza viruses (family Orthomyxoviridae), coronaviruses (family Coronaviridae), or RS viruses (respiratory syncytial viruses, family Paramyxoviridae).
  • enveloped viruses such as influenza viruses (family Orthomyxoviridae), coronaviruses (family Coronaviridae), or RS viruses (respiratory syncytial viruses, family Paramyxoviridae).
  • viruses are mainly spread through droplet infection (aerosols) and through contact with contaminated surfaces (smear infections). Infection of the infected organism requires the pathogen to penetrate the specific host cells (entry) or to dock on their surface and the activity of viral and / or cellular enzymes for smuggling. The prevention of the viral invasion into the host cells can thus prevent the onset of the disease.
  • virus families are subject to constant genomic change, so that in the course of successive epidemics, new pathogen variants arise time and again, for which no vaccine is available in advance. It is therefore of particular interest to develop a treatment method that either less specifically or unspecifically prevents the uptake of viruses or the multiplication of ingested viruses in the organism and thus prevents the outbreak or a severe course of the disease.
  • the virus capsid of the families mentioned regularly consists of proteins and proteoglycans.
  • the cellular receptors are often proteins and proteoglycans with enzyme activity (peptidases, metallocarboxypeptidases, proteases) or sialic acids. Blocking the enzymatically active domains by transferring hydroxymethyl groups can thus prevent the viral pathogen from penetrating the cytoplasm of the target cell and thus preventing it from multiplying and spreading.
  • glycosaminoglycan derivatives which have been modified with hydroxymethyl groups have an excellent anti-infective effect against different types of pathogens. This anti-infective effect is due to the presence of hydroxymethyl groups on the glycosaminoglycan.
  • hydroxymethyl donors against enveloped viruses in particular coronaviruses, such as the novel coronavirus SARS-CoV 2, paramyxoviruses such as RS viruses, or orthomyxoviruses such as influenza viruses, or non-enveloped viruses, in particular picornaviruses such as rhinoviruses, have a virustatic and / or virucidal effect.
  • coronaviruses such as the novel coronavirus SARS-CoV 2
  • paramyxoviruses such as RS viruses
  • orthomyxoviruses such as influenza viruses
  • non-enveloped viruses in particular picornaviruses such as rhinoviruses
  • hydroxymethyl groups which are brought to the location of the current or threatened virus infection - here surfaces of the upper and deep respiratory tract - by means of a suitable carrier molecule. It is currently assumed that the mechanism of action of a hydroxymethyl group donor is based on the transfer of hydroxymethyl groups to functional groups, i.e. acceptors such as serine proteases on the cell surface of the target cell and / or on acceptors of the virus capsid, e.g. arginine clusters of "spikes” or glycosaminoglycans, is based.
  • Hydroxymethyl group donor as an active ingredient for treating and preventing infection with viruses, in particular enveloped viruses such as coronaviruses, paramyxoviruses, e.g. RS viruses, or orthomyxoviruses, e.g. influenza viruses, or of non-enveloped viruses such as picornaviruses, e.g. rhinoviruses.
  • enveloped viruses such as coronaviruses, paramyxoviruses, e.g. RS viruses, or orthomyxoviruses, e.g. influenza viruses, or of non-enveloped viruses such as picornaviruses, e.g. rhinoviruses.
  • Another object of the invention is the use of a
  • Hydroxymethyl group donors as an active ingredient for the treatment and prevention of inflammatory diseases of the respiratory tract, for example COPD, ARDS or cystic fibrosis, in particular also of inflammatory diseases of the respiratory tract associated with viral infections.
  • the viral infections include respiratory infections with enveloped viruses as described above, but also infections with non-enveloped viruses such as rhinoviruses.
  • SARS-CoV-2 viruses penetrate into a target cell (epithelium) in the event of an infection, whereby the spike protein of the virus is cleaved by the cell-based TMPRSS2 protease.
  • This protease is a serine protease.
  • Serine proteases are significantly involved in many physiological processes, e.g. blood coagulation and inflammation, and have identical active centers (serine-histidine-aspartic acid, or so-called catalytic triad).
  • the blockade of TMPRSS2 is currently considered to be the preferred therapeutic approach.
  • the transfer of hydroxymethyl groups can inhibit the serine protease TMPRSS2 of the target cell and / or change the arginine-rich domain of the viral S protein (“spike”), possibly with the consequence a general blockade for cleavage by other proteases.
  • the invention relates to the use of a hydroxymethyl group donor for the prophylaxis or treatment of an infection with coronaviruses, e.g. SARS-CoV-2.
  • coronaviruses e.g. SARS-CoV-2.
  • hydroxymethyl donors according to the invention in particular taurolidine, can also inactivate the spike protein of coronaviruses by binding to the consensus motif and thus inhibit the entry of the viruses into target cells, e.g. into cells of the pulmonary alveoli.
  • thromboses in the brain are currently described, which are supposed to be caused by the aggregation of platelets in cerebral veins. Since this complication occurs shortly after vaccination, it is plausible that the consensus motif occurs in excess in the organism, eg in the blood, through the formation of spike protein as a result of the AstraZeneca vaccination, and directly or indirectly supports the PEAR1 effect. This can be an adhesion of platelets to the wall of veins and thus the development of a thrombosis.
  • Hydroxymethyl donors in particular taurolidine, can have an anti-coagulatory effect by inhibiting the spike protein itself and / or the body's own proteins, e.g. factor X and / or PEAR1, and thereby prevent and / or at least reduce the formation of thrombi.
  • a new antiviral preparation with a hydroxymethyl group donor as an active ingredient.
  • Preferred active ingredients are biopolymers containing hydroxymethyl groups, e.g. glycosaminoglycans, especially hyaluronic acid, proteoglycans or carbohydrates, or low molecular weight substances such as taurolidine.
  • the composition is preferably in the form of an aerosol or rinsing solution for use against the spread of the new coronavirus in the respiratory tract and for prophylaxis.
  • the antiviral composition can expediently be administered, e.g. inhaled as an aerosol, as soon as the first symptoms or in the case of a positive test of a patient based on a throat swab - i.e. before the onset of the disease or before the occurrence of serious symptoms - in order to spread the infection into deeper sections to inhibit the respiratory tract.
  • a carrier substance for example a glycosaminoglycan such as hyaluronic acid
  • a hydroxymethyl donor for example formaldehyde
  • hydroxymethyl groups being transferred to the glycosaminoglycan, for example hyaluronic acid.
  • Suitable examples of hydroxymethyl donors are aqueous and / or alcoholic formalin solutions and / or paraformaldehyde dispersions. This means that the carrier substance, for example hyaluronic acid itself, becomes a hydroxymethyl donor in vivo.
  • hydroxymethyl donors such as taurolidine, N-methylol-caprolactam, N-methylol-pyrrolidone, N-methylolated ureas or thioureas, methylolated
  • taurolidine N-methylol-caprolactam, N-methylol-pyrrolidone, N-methylolated ureas or thioureas, methylolated
  • a preferred hydroxymethyl donor is taurolidine, which is itself known to be virustatic and / or virucidal. Taurolidine comes as a dilute solution in a concentration e.g.
  • taurolidine acts according to the invention and is therefore included in the invention for the treatment of viral diseases of the respiratory tract by the virus families mentioned.
  • carrier molecules can be used that contain amino and / or hydroxyl groups, such as cellulose and hydroxyethyl starch, or other glycosaminoglycans, proteoglycans, long-chain carbohydrates such as glycogen, starch, polyalcohols such as ethylene glycol, polyethylene glycols or glycerol and derivatives thereof, including chitin (e.g. chitosamine), mono-, di- or oligosaccharides, amino alcohols and suitable peptides of different composition and chain length.
  • amino and / or hydroxyl groups such as cellulose and hydroxyethyl starch, or other glycosaminoglycans, proteoglycans, long-chain carbohydrates such as glycogen, starch, polyalcohols such as ethylene glycol, polyethylene glycols or glycerol and derivatives thereof, including chitin (e.g. chitosamine), mono-, di- or oligosaccharides, amino alcohols and
  • a quantitative detection of removable hydroxymethyl groups in the carrier molecule can be carried out by known methods, e.g. by the chromotropic acid reaction or by the Schiff's sample.
  • the hydroxymethyl group donor is a modified glycosaminoglycan, i.e. a polysaccharide built up linearly from repeating modified disaccharides, in particular hyaluronic acid.
  • the individual disaccharide units consist of a uronic acid which is 1 to 3 glycosidically linked to an amino sugar such as N-acetyl-glucosamine.
  • the disaccharide units of the chains themselves are linked 1-> 4 glycosidically.
  • glycosaminoglycans used according to the invention are glycosaminoglycans substituted on amino and / or hydroxyl groups with hydroxymethyl groups.
  • suitable glycosaminoglycans are heparin, chondroitin sulfate, dermatan sulfate and keratan sulfate.
  • chitosamine and poly-N-acetyl-glucosamine are also understood as glycosaminoglycans.
  • the glycosaminoglycan is preferably a hyaluronic acid.
  • Glycosaminoglycans are usually obtained from protein-containing biological tissues.
  • hyaluronic acid from cockscomb or from streptococci
  • Natural heparins are extracted from pig small intestinal mucosa, among other things. Chondroitin sulfate is largely obtained from the cartilage tissue of cattle, pigs and sharks.
  • glycosaminoglycans can be produced from genetically modified host organisms such as bacterial cells.
  • hyaluronic acid and its derivatives are used for viscoelastic supplementation of joints in osteoarthritis, for filling tissues, especially the dermis, as so-called “dermal filiers” and for treating inflammatory diseases of the skin and mucous membranes.
  • WO 2005/067944 describes the treatment and prophylaxis of diseases of the skin and mucous membranes caused by herpes and papilloma viruses.
  • glycosaminoglycan derivatives in which one or more amino groups are substituted by hydroxymethyl groups have an effect against enveloped viruses such as coronaviruses, RS viruses or influenza viruses.
  • the disaccharide units, from which glycosaminoglycans are built consist, as mentioned above, of a uronic acid and an amino sugar.
  • a hydroxymethyl group is attached to one or more suitable reactive groups, for example nitrogen atoms of amino groups and / or hydroxyl groups.
  • suitable reactive groups for example nitrogen atoms of amino groups and / or hydroxyl groups.
  • the glycosaminoglycans containing hydroxymethyl groups according to the invention thus have characteristic substituents such as -N (R) -CH 2 OH, where R can be any radical, in particular H or acetyl, or -O-CH 2 OH.
  • glycosaminoglycans which contain the amino sugar N-acetylglucosamine
  • the N-acetyl group is preferably substituted with a hydroxymethyl group.
  • Characteristic of these hydroxymethyl groups-containing glycosaminoglycans within the meaning of the invention are -N (acetyl) -CH 2 0H- Groups. These compounds surprisingly show a particularly high anti-infective effect.
  • one or more amino groups are substituted with hydroxymethyl groups.
  • the degree of hydroxymethylation is preferably in the range from 200: 1 (0.5%) to 1: 1 (100%), preferably 100: 1 (1%) to 2: 1 (50%), particularly preferably 20: 1 ( 5%) to 10: 1 (10%) each on a molar basis.
  • the virustatic and / or virucidal effect of glycosaminoglycans increases.
  • glycosaminoglycans containing hydroxymethyl groups have excellent tissue compatibility. They remain in their place of action for a long time, and the length of stay can be controlled through the choice of the molecular weight of the glycosaminoglycan used and its degree of crosslinking. For example, depending on its molecular weight and degree of crosslinking, hydroxymethyl-hyaluronic acid remains at the site of action from about 30 minutes to six months.
  • Hyaluronic acid is basically biodegradable. It can have the same or different chain lengths or molecular weights, it can be short-chain (less than 100 repetitive units) or long-chain (over 100) with an influence on the duration of action. Cross-linking enables a further extension of the duration of action through reduced biodegradation. Hyaluronic acid is also a component of the bronchial secretion and is actively secreted by the surface cells of the lungs.
  • glycosaminoglycans containing hydroxymethyl groups are suitable for the purposes of the invention both in uncrosslinked and in crosslinked form or as mixtures.
  • Uncrosslinked or crosslinked hyaluronic acid or mixtures thereof are particularly preferably used.
  • Uncrosslinked glycosaminoglycans are preferably selected from (i) long-chain glycosaminoglycans with an average molecular weight (weight average) of at least 200 kD and (ii) short-chain glycosaminoglycans with an average molecular weight (weight average) of up to 50 kD or mixtures thereof.
  • Crosslinked glycosaminoglycans can, for example, be covalently or non-covalently crosslinked.
  • the crosslinked glycosaminoglycans can be prepared in a known manner.
  • the covalent crosslinking generally takes place by crosslinking with bifunctional reactive agents, such as, for example, diepoxyoctane, BDDE, divinyl sulfone, glutaraldehyde or carbodiimide, via bifunctional amino acids, for example lysine, protamine or albumin.
  • bifunctional reactive agents such as, for example, diepoxyoctane, BDDE, divinyl sulfone, glutaraldehyde or carbodiimide
  • bifunctional amino acids for example lysine, protamine or albumin.
  • glycosaminoglycans are ethylene glycol or 1-4-butanediol diglycidether, divinyl sulfone, photocrosslinking reagents such as ethyl eosin, hydrazides such as bishydrazide, trishydrazide and polyvalent hydrazide compounds.
  • glycosaminoglycans which are intra- and / or intermolecularly esterified or crosslinked with hexamethylenediamine can also be used.
  • Autocatalytic processes or non-covalent cross-linking using polyvalent metal ions such as iron, copper, zinc, calcium, magnesium, manganese, barium and other chelating metal ions are particularly preferred.
  • the molecular weight is important, and in the case of crosslinked glycosaminoglycans, the degree of crosslinking, which is, for example, in the range from 0.1% to 10% on a molar basis, without being limited thereto.
  • the degree of crosslinking which is, for example, in the range from 0.1% to 10% on a molar basis, without being limited thereto.
  • the administration of the hydroxymethyl donor e.g. the glycosaminoglycan containing hydroxymethyl groups
  • Systemic or local administration is conceivable. In many cases, local administration takes place in the area of the diseased part of the body.
  • a hydroxymethyl group donor for example a containing glycosaminoglycan
  • compositions according to the invention can contain as pharmaceutical auxiliaries, e.g. agents for pH adjustment, stabilizers, antioxidants, solubilizers, penetration-promoting agents, preservatives and / and gelling agents, as are usually used in such compositions. They are used in the amounts customary in such preparations.
  • auxiliaries e.g. agents for pH adjustment, stabilizers, antioxidants, solubilizers, penetration-promoting agents, preservatives and / and gelling agents.
  • the combination of the active ingredient according to the invention with other active ingredients is a special embodiment and aims at the co-treatment of simultaneously existing non-viral respiratory diseases, such as bronchial asthma.
  • active ingredients e.g. corticoids, sympathomimetics, parasympathicolytics and / or leukotriene receptor antagonists
  • corticoids e.g. corticoids, sympathomimetics, parasympathicolytics and / or leukotriene receptor antagonists
  • a combination with sodium citrate can also be used to treat coagulopathy.
  • additives such as divalent or trivalent metal ions, which can have a crosslinking and stabilizing effect through chelation and which, on the other hand, can also accelerate the breakdown of the active substances.
  • glycosaminoglycans are naturally degraded by a large number of different enzymes or by oxygen radicals.
  • Hyaluronic acid is broken down by hyaluronidases or oxygen radicals. Therefore, additives that inhibit enzymes such as hyaluronidase (heparin, indomethacin and / or salicylates) and those that prevent oxidative degradation in the tissue as so-called radical scavengers (vitamins A, E and / or C) are also of importance.
  • a mixture of long-chain glycosaminoglycans > 200 kD
  • short-chain glycosaminoglycans for example dimers, trimers, tetramers, pentamers or hexamers of the repetitive disaccharide units or larger units up to 50 kD
  • mixtures of the aforementioned with crosslinked glycosaminoglycans are also used.
  • Another particularly preferred one Embodiments are mixtures of cross-linked and non-cross-linked glycosaminoglycans.
  • the preparations according to the invention are preferably applied to the surfaces of the respiratory tract, e.g. nose, mouth, throat, windpipe, bronchi and / or lungs. If the mucous membranes of the respiratory tract are affected by an infectious disease, treatment using an aerosol as an inhalation solution can take place.
  • the aerosols can be present in different droplet sizes from e.g. 0.5 micrometers to 100 micrometers, preferably from 5 to 30 micrometers. Methods for generating suitable aerosols for use in the respiratory tract are known.
  • the propellant gas can be oxygen for the treatment of simultaneous shortness of breath.
  • Suitable carrier media for the active ingredient according to the invention are physiological saline solutions (NaCl, Ringer's solution, acetate solutions), polyalcohols (glycerol), lipid emulsions.
  • viruses e.g. coronaviruses
  • the airways e.g. in the upper airways including the mouth and throat.
  • viruses e.g. coronaviruses
  • the spread of the virus into the deeper airways or the lungs can be prevented or slowed down.
  • virions which have already penetrated the organism and are inactivated by contact with the preparation according to the invention - in the sense of a vaccination with attenuated pathogens - can trigger an immune reaction which leads to the formation of specific antibodies.
  • the present invention preferably relates to the administration of the composition to human patients who already have a viral infection, for example a coronavirus infection. It is particularly preferably administered to Patients in whom the infection is at an early stage, especially at a stage in which the throat and possibly the upper airways, but not the lungs, are affected.
  • a viral infection for example a coronavirus infection.
  • the upper respiratory tract is first affected. There, the virus is already replicating in the epithelial cells. This stage lasts about 1 week. When testing, the result of the throat swab is positive. The infection then migrates into the deep respiratory tract and creates what is actually life-threatening viral pneumonia. If the agent according to the invention succeeds in initially containing the multiplication of the coronavirus, the exacerbation of the disease can be prevented, or the time window for developing immunity can be increased. Infection and contamination of healthy people can also be prevented.
  • coronaviruses can also affect the gastrointestinal tract of humans. Consequently, the treatment principle described or the preparations described can be administered orally with the aid of a suitable carrier.
  • a special form of preparation is a hydroxymethyl-modified, highly cross-linked hyaluronic acid gel or a hydroxymethyl-modified polysaccharide such as starch and cellulose.
  • a composition according to the invention can be produced in a generally known manner which is customary per se for the production of such compositions.
  • the order in which the individual components are mixed is generally not critical.
  • the type, dose and frequency of administration of the composition according to the invention and the nature depend in particular on the type and severity of the disease and on the age of the patient and the location and type of application.
  • the type of treatment and the frequency of application depends in particular on the individual response of the person to be treated. Solutions are preferably applied one to several times a day.
  • the invention also includes mixtures of a glycosaminoglycan containing hydroxymethyl groups with other glycosaminoglycans in crosslinked and / and non-crosslinked form. Mixtures of hyaluronic acid containing hydroxymethyl groups and heparin are preferred. Mixtures of hyaluronic acid containing hydroxymethyl groups and positively charged glycosaminoglycans such as chitosamine are also preferred.
  • a glycosaminoglycan containing hydroxymethyl groups is produced as described in WO 2012/168462 and preferably comprises the steps:
  • Hyaluronic acid is preferably used as the glycosaminoglycan starting product in step (i).
  • step (ii) the glycosaminoglycan is then substituted with hydroxymethyl groups by chemical treatment.
  • Step (ii) can be carried out together with step (i) or afterwards.
  • Step (ii) can comprise, for example, the reaction of the glycosaminoglycan with formaldehyde or an agent which releases formaldehyde under the reaction conditions, such as taurolidine.
  • the glycosaminoglycan modified with hydroxymethyl groups can then be purified in a further step (iii). Excess formaldehyde or residues of formaldehyde-releasing reagents from step (ii) are removed.
  • the purification can take place, for example, by precipitation with, for example, alcohols or salts, by chromatography processes, dialysis processes, vacuum extraction and / or freeze-drying.
  • a further step (iv) is then optionally carried out, in which the glycosaminoglycan substituted with hydroxymethyl groups is crosslinked.
  • the crosslinking can also be carried out first and then the introduction of hydroxymethyl groups.
  • the crosslinking can, as described above, take place according to methods known in the prior art.
  • a glycosaminoglycan containing hydroxymethyl groups is then combined with one or more further active ingredients and / or additives. Examples of such further active ingredients and additives are explained above.
  • Another aspect of the invention relates to a combination of glycosaminoglycan containing hydroxymethyl groups with taurolidine, for example with a taurolidine solution, for example a 0.01 to 1.0% (w / v), in particular a 0.01 to 0.5% ( w / v) or a 0.1 to 0.2% (w / v) taurolidine solution.
  • Hyaluronic acid is preferably used as the glycosaminoglycan, the molecular weight of the hyaluronic acid being, for example, between 100,000 and 10,000,000 Daltons.
  • the active ingredient according to the invention should be stored in a closed container, since hydroxymethyl residues can escape as formaldehyde via an equilibrium reaction in aqueous solution and the effectiveness is thus lost.
  • a preparation of cross-linked hyaluronic acid which is isolated from the Hahnenkamm by means of formaldehyde (trade name Lubravisc; Fa. Bohus, Sweden), is approved in the EU for the treatment of degenerative joint diseases in humans and animals.
  • formaldehyde trade name Lubravisc; Fa. Bohus, Sweden
  • the production with formaldehyde inevitably leads to a modification of the hyaluronic acid and the agent thus has an anti-inflammatory, and therefore medicinal, effect by blocking serine proteases in the joint, it is registered as a medical product.
  • Hyaluronic acid is isolated from streptococci without a formaldehyde step.
  • the end product is free of hydroxymethyl groups, so an additional hydroxymethylation step must be carried out in order to achieve an antiviral effect.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical preparation for oral or nasal administration, in particular for administration as an aerosol or nasal spray, which contains a hydroxymethyl group donor as an active ingredient, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier, advantageously in a powdery carrier or a liquid, e.g. an aqueous carrier such as physiological saline solution.
  • This preparation is intended in particular for use in the respiratory tract and can in particular be used for one of the previously described medical indications including infection with SARS-CoV-2 or for the prophylaxis of infection with SARS-CoV-2.
  • the pharmaceutical preparation contains taurolidine as active ingredient, in particular in a concentration of 0.01 to 1.0% (w / v), in particular of 0.01 to 0.5% (w / v) or of 0, 1 to 0.2% (w / v) in a suitable, for example aqueous, carrier.
  • the pharmaceutical preparation contains hydroxymethyl-modified hyaluronic acid, in particular in a concentration of 0.01 to 1.0% (w / v), in particular 0.01 to 0.5% (w / v) or of 0.1 to 0.2% (w / v) in a suitable vehicle, for example an aqueous vehicle.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical preparation for oral administration, in particular for administration as a gel, tablet or capsule, which contains a hydroxymethyl group donor as an active ingredient, optionally in a pharmaceutically acceptable carrier, advantageously in a solid carrier or in a liquid carrier, for example a aqueous carrier such as physiological saline.
  • This preparation is intended in particular for use in the digestive tract and can in particular be used for one of the medical indications described above including an infection with SARS-CoV-2 or for the prophylaxis of an infection with SARS-CoV-2.
  • This preparation is optionally provided with a coating, for example a gastric acid-resistant coating, so that the active ingredient can be released in the intestine, for example in the duodenum, jejunum and / or colon.
  • the pharmaceutical preparation contains a hydroxymethyl-modified hyaluronic acid, for example a hydroxymethyl-modified crosslinked hyaluronic acid gel or a modified polysaccharide such as starch and cellulose in a suitable carrier, for example a solid or a liquid carrier.
  • the aqueous carriers can have a physiological osmolality and buffered pH values, preferably in the physiological range, for example between 6.0 and 8.0.
  • Another object of the invention relates to the use of a hydroxymethyl group donor or a pharmaceutical preparation as described above for reducing and / or avoiding side effects of a vaccination against a viral infection, in particular an infection with coronaviruses such as SARS-Cov-2.
  • the vaccination is preferably a vaccination with a genetic vaccine, i.e. a vaccine that contains a nucleic acid coding for a viral antigen as an active ingredient, particularly preferably with a genetic vaccine against a coronavirus such as SARS-CoV-2.
  • the genetic vaccine is particularly preferably an mRNA or a vector active substance, in particular a vaccine which contains the genetic information for a coronavirus spike protein.
  • the hydroxymethyl group donor or a pharmaceutical preparation which contains the hydroxymethyl group donor as an active ingredient is administered to a person to be vaccinated or vaccinated. It can be administered prophylactically together with the vaccination, preferably at an interval of about 24 hours or less, in particular about 12 hours or less, from the vaccination, or, alternatively, therapeutically after the onset of symptoms. Administration can be carried out by any of the above-mentioned methods, with inhalation and intraperitoneal, e.g. intravenous, administration being preferred.
  • Taurolidine is preferably used as a hydroxymethyl group donor.
  • Another object of the invention relates to an in vitro method for inactivating viruses, in particular enveloped viruses such as coronaviruses, e.g. SARS-CoV-2 viruses, paramyxoviruses, e.g. RS viruses, or orthomyxoviruses, e.g. influenza viruses, comprising the treatment of a preparation of enveloped viruses with a Hydroxymethyl group donor under conditions which lead to a killing and / or attenuation of the viruses in the treated preparation.
  • enveloped viruses such as coronaviruses, e.g. SARS-CoV-2 viruses, paramyxoviruses, e.g. RS viruses, or orthomyxoviruses, e.g. influenza viruses
  • the treatment preferably reduces the cytopathic effect (CPE) of the viruses in the treated preparation by a factor of 10, 10 2 , 10 3 , 10 4 , 10 5 , 10 6 or more.
  • CPE cytopathic effect
  • the CPE of SARS-CoV-2 can be determined, for example, with a test as described by K. Gorshkov et al. "The SARS-CoV-2 Cytopathic Effect is Blocked by Lysosome Alkalizing Small Molecules", ACS Infect Dis. (December 2020): acsinfectdis.0c00349.
  • the inactivation step according to the invention can optionally be combined with further inactivation steps such as heating, acid treatment and / or irradiation, for example with UV or ionizing rays.
  • the inactivation step is usually carried out by treating the virus preparation in an aqueous medium to which the flydroxymethyl group donor is added.
  • the medium can optionally also contain organic, water-miscible solvents such as DMSO.
  • the final concentration of the hydroxymethyl group donor in the preparation can be selected, for example, as described above. If necessary, however, the hydroxymethyl group donor can also be used in a higher concentration.
  • concentrations of 0.01-10% (w / v) or 0.1-3% (w / v) are suitable.
  • the treatment is advantageously carried out at a temperature in the range from about 5 ° C to about 50 ° C.
  • the duration of the treatment is usually at least 5 minutes, preferably at least 10 minutes.
  • the virus preparation treated with a hydroxymethyl group donor can optionally be used as a vaccine, which can be administered in a suitable manner, for example by injection and / or by inhalation in the form of an aerosol.
  • Yet another object of the invention is an inactivated preparation of viruses, in particular enveloped viruses such as coronaviruses, e.g. SARS-CoV-2 viruses, paramxyoviruses, e.g. RS viruses, or orthomyxoviruses, e.g. influenza viruses, which are labeled with a hydroxymethyl group Donor has been modified.
  • enveloped viruses such as coronaviruses, e.g. SARS-CoV-2 viruses, paramxyoviruses, e.g. RS viruses, or orthomyxoviruses, e.g. influenza viruses, which are labeled with a hydroxymethyl group Donor has been modified.
  • the cytopathic activity of the treated virus preparation is favorably reduced by at least a factor of 10, 10 2 , 10 3 , 10 4 , 10 5 or 10 6 compared to an untreated virus preparation.
  • the inactivated virus preparation according to the invention can be used, for example, as a vaccine for human and / or veterinary medicine.
  • the taurolidine treatment was carried out by inhaling 1 - 2 ml aerosol with 0.5% taurolidine using an ultrasonic nebuliser or compressed air nebuliser. (According to the manufacturer, these devices generate aerosols with a predominant particle size of 5 micrometers). It was applied 2 to 4 times a day, depending on the symptoms.
  • Taurolidine was taken from a commercial 2% stock solution (TauroNova from Tauropharm) and diluted with physiological saline solution or with a buffered saline infusion solution (pH 7.2).
  • a 0.5% solution with hydroxymethyl-modified hyaluronic acid was used as an aerosol for inhalation or as a nasal spray.
  • the approved commercial product Lubravisc with a hyaluronic acid content of 2% was diluted to 0.5% with physiological saline solution.
  • the hyaluronic acid modification was achieved by isolating it from the cockscomb with the help of formaldehyde. There is a transfer of hydroxymethyl groups to the hyaluronic acid.
  • a 32-year-old participant had close family contact with a person who was proven to have Covid-19.
  • symptoms of illness such as a rise in body temperature, a feeling of weakness and pain in the back muscles arose shortly afterwards, the POCT became positive. Accordingly, he began inhaling taurolidine 0.5% 3 times a day. The complaints were resolved within 48 hours by the time the patient was rehabilitated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxymethylgruppen- Donatoren, insbesondere von Hydroxymethylgruppen enthaltender Hyaluronsäure, zur Behandlung und Vorbeugung einer Infektion mit behüllten Viren wie etwa Coronaviren, Paramyxoviren, z.B. RS-Viren, oder Orthomyxoviren, z.B. Influenzaviren, und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung der Atemwege, beispielsweise COPD, ARDS oder cystische Fibrose, insbesondere von einer mit einer viralen Infektion assoziierten entzündlichen Erkrankung der Atemwege.

Description

Virustatisches Mittel
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxymethylgruppen- Donatoren, insbesondere von Hydroxymethylgruppen enthaltender Hyaluronsäure, zur Behandlung und Vorbeugung einer Infektion mit behüllten Viren wie etwa Coronaviren, Paramyxoviren, z.B. RS-Viren, oder Orthomyxoviren, z.B. Influenzaviren, und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung der Atemwege, beispielsweise COPD, ARDS oder cystische Fibrose, insbesondere auch von einer mit einer viralen Infektion assoziierten entzündlichen Erkrankung der Atemwege.
Eine Vielzahl von Erkrankungen der Atemwege beim Menschen und bei höheren Wirbeltieren wird durch behüllte Viren verursacht, wie z.B. Influenzaviren (Familie Orthomyxoviridae), Coronaviren (Familie Coronaviridae), oder RS-Viren (Respiratory Syncytial Viruses, Familie Paramyxoviridae). Die Hälfte aller so genannten Erkältungskrankheiten bzw. Erkrankungen der Atemwege des Menschen wird wiederum durch Rhinoviren (Familie Picornaviridae) ausgelöst. Im Gegensatz zu den vorgenannten Viren besitzen sie keine Lipidhülle und bestehen aus RNA mit umgebendem Kapsid. (Sie können im Labor durch PCR-Testung nachgewiesen und somit von anderen viralen Erregen unterschieden werden.)
Die Verbreitung dieser Viren erfolgt überwiegend durch Tröpfcheninfektion (Aerosole) und durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen (Schmierinfektionen). Die Infektion des befallenen Organismus erfordert das Eindringen des Erregers in die spezifischen Wirtszellen (Entry) bzw. das Andocken an deren Oberfläche und die Aktivität von viralen und/oder zellständigen Enzymen zur Einschleusung. Die Unterbindung der viralen Invasion in die Wirtszellen kann somit den Ausbruch der Erkrankung verhindern.
Der Verlauf einer Infektion der Atemwege ist von individuellen Faktoren abhängig und reicht von symptomlosen bis zu lebensbedrohlichen Zuständen und Exitus letalis. Bisher sind keine spezifischen medikamentös-antiviralen Behandlungen bekannt. In der Praxis wird symptomatisch behandelt. Im Falle des Überlebens hinterlassen die verschiedenen Viruserkrankungen hochspezifische Immunitäten. Daher kann Schutz vor derartigen Erkrankungen derzeit nur durch eine Impfung erzielt werden - vorausgesetzt es liegen Erfahrungen mit dem Erreger und ein Impfstoff vor. Die Entwicklung eines Impfstoffes erfordert in der Regel mehrere Jahre.
Die vorgenannten Virus-Familien unterliegen jedoch einem ständigen genomischen Wandel, so dass im Laufe von aufeinanderfolgenden Seuchenzügen immer wieder neue Erregervarianten entstehen, für die kein Impfstoff vorab zur Verfügung steht. Es ist daher von besonderem Interesse, eine Behandlungsmethode zu entwickeln, die entweder weniger spezifisch bzw. unspezifisch die Aufnahme der Viren oder die Vermehrung von aufgenommenen Viren im Organismus verhindert und damit den Krankheitsausbruch bzw. einen schweren Krankheitsverlauf verhindert.
Dies kann erreicht werden durch Modifikation von Proteinen des Viruskapsids und/oder der Virushülle oder/und des Rezeptors der Zielzelle, die wechselwirkend zum Andocken und Eindringen des Virus in die Zielzelle essentiell sind. Damit wird das Eindringen des Virus in die Zielzelle an der Lungenoberfläche und dessen Vermehrung verhindert.
Das Viruskapsid der genannten Familien besteht regelmäßig aus Proteinen und Proteoglycanen. Bei den zellulären Rezeptoren handelt es sich häufig um Proteine und Proteoglycane mit Enzym aktivität (Peptidasen, Metallocarboxypeptidasen, Proteasen) oder um Sialinsäuren. Die Blockade der enzymatisch wirksamen Domänen durch Übertragung von Hydroxymethyl-Gruppen kann somit das Eindringen des viralen Erregers in das Cytoplasma der Zielzelle und damit dessen Vermehrung und Ausbreitung verhindern.
Als Akzeptoren der Hydroxymethyl-Gruppen kommen sekundäre Amine (Arginin- Reste oder Histidinreste von Serinproteasen, bzw. katalytische Triaden) sowie Amino- und/oder Hydroxylgruppen von Glycosaminoglycanen (einschließlich Sialinsäuren) bzw. Proteoglycanen infrage. Aminogruppen bilden häufig die aktiven Zentren von Peptidasen/Proteasen (katalytische Triaden), welche bei den meisten bekannten Coronaviren-Infektionen als zelluläre Rezeptoren bzw. als virusständige Liganden agieren. Es kommt ihnen daher eine Schlüsselstellung bei der Infektion zu. Bekannt ist die Inhibition von Aminopeptidasen der Zelloberfläche mit Alpha- Ketoamiden und die Blockade des Virus-Zell-Kontaktes am ACE2-Rezeptor durch ein Analogon. Hieraus ist bisher kein zugelassener Wirkstoff (Virustatikum) zur Behandlung des Menschen abgeleitet worden.
In WO2012/168462 wird beschrieben, dass Glycosaminoglycan-Derivate, welche mit Hydroxymethylgruppen modifiziert wurden, eine hervorragende antiinfektive Wirkung gegenüber unterschiedlichen Arten von Pathogenen besitzen. Diese antiinfektive Wirkung ist auf die Anwesenheit von Hydroxymethylgruppen an dem Glycosaminoglycan zurückzuführen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Hydroxymethyl-Donatoren gegen behüllte Viren, insbesondere Coronaviren, wie etwa dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV 2, Paramyxoviren, wie etwa RS-Viren, oder Orthomyxoviren wie etwa Influenzaviren, oder unbehüllte Viren, insbesondere Picornaviren, wie etwa Rhinoviren, eine virustatische und/oder viruzide Wirkung besitzen.
Dabei gelingt die Inhibition von funktionellen Proteinen der Zelloberfläche und/oder des Viruskapsids einschließlich der „Spikes“ durch Übertragung von Hydroxymethyl- Gruppen, die mittels eines geeigneten Trägermoleküls, an den Ort des aktuellen oder drohenden Virusinfektes - hier Oberflächen der oberen und tiefen Atemwege - gebracht werden. Es wird derzeit angenommen, dass der Wirkungsmechanismus eines Hydroxymethylgruppen-Donators auf der Übertragung von Hydroxymethylgruppen auf funktionelle Gruppen d.h. Akzeptoren wie Serin-Proteasen an der Zelloberfläche der Zielzelle und/oder auf Akzeptoren des Viruskapsids, z.B. Arginin-Cluster der „Spikes“ oder Glycosaminoglycane, beruht.
Damit besteht ein breites Behandlungsspektrum für verschiedene virale Erreger und deren Mutanten, sofern sie ähnliche Infektionswege nutzen. Auf diese Weise wird das Eindringen dieser Erreger, z.B. Coronaviren in die Zielzelle verhindert und/oder verlangsamt. Außerdem von Nutzen ist eine anti-inflammatorische Wirkung von Hydroxymethyl-Donatoren, die bei Verabreichung auf die Oberflächen der Atemwege gefunden wird. Diese anti-inflammatorische Wirkung beruht auf der erfindungsgemäßen Übertragung von Hydroxymethylgruppen auf die Serin-Proteasen der Entzündungskaskade, die dadurch inhibiert wird. Ein Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung eines
Hydroxymethylgruppen-Donators als Wirkstoff zur Behandlung und Vorbeugung einer Infektion mit Viren, insbesondere von behüllten Viren wie etwa Coronaviren, Paramyxoviren, z.B. RS-Viren, oder Orthomyxoviren, z.B. Influenzaviren, oder von unbehüllten Viren wie etwa Picornaviren, z.B. Rhinoviren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines
Hydroxymethylgruppen-Donators als Wirkstoff zur Behandlung und Vorbeugung von entzündlichen Erkrankungen der Atemwege, beispielsweise COPD, ARDS oder cystische Fibrose, insbesondere auch von mit viralen Infektionen assoziierten entzündlichen Erkrankungen der Atemwege. Die viralen Infektionen umfassen respiratorische Infektionen mit behüllten Viren wie zuvor beschrieben, aber auch Infektionen mit unbehüllten Viren wie etwa Rhinoviren.
Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Prinzip steht im Einklang mit Erkenntnissen von Hoffmann et al. (Cell 181 (April 2020), 1-10). Demnach dringen SARS-CoV-2 Viren bei einer Infektion in eine Zielzelle (Epithel) ein, wobei das Spike- Protein des Virus von der zellständigen TMPRSS2 Protease gespalten wird. Diese Protease ist eine Serin-Protease. Serin-Proteasen sind maßgeblich an vielen physiologischen Prozessen, z.B. Blutgerinnung und Entzündung, beteiligt und weisen identische aktive Zentren auf (Serin-Histidin-Asparaginsäure, bzw. so genannte katalytische Triade). Die Blockade von TMPRSS2 wird zurzeit als bevorzugter Therapieansatz gewertet.
Durch den Transfer von Hydroxymethylgruppen kann somit im Falle einer SARS CoV- 2 Infektion eine Inhibition der Serin-Protease TMPRSS2 der Zielzelle und/oder eine Veränderung der Arginin-reichen Domäne des viralen S-Proteins („Spike“) erfolgen, eventuell mit der Konsequenz einer generellen Blockade für die Spaltung durch andere Proteasen.
S. Buonvino, und S. Melino in "New Consensus pattem in Spike CoV-2: potential implications in coagulation process and cell-cell fusion." Cell death discovery 6.1 (November 2020): 1-5, beschreiben das Vorkommen eines Consensus-Motivs im Spike-Protein von Corona-Viren. Es ist gekennzeichnet durch 13 Aminosäuren wie z.B. Cystein und Serin, welche durch ihre Endgruppen -SH oder -OH eine hohe Affinität zu Hydroxymethylgruppen besitzen. Das hier verfolgte Therapieprinzip verwendet einen Hydroxymethyl-Donator, z.B. Taurolidin und/oder modifizierte Hyaluronsäure, und gründet damit - ähnlich dem Serinprotease-Inhibitor Camostat Mesilate - auf bekannte, zugelassene pharmazeutische Zubereitungen. Die genannten Substanzen wirken als Serin- Proteasen-Hemmstoffe und damit virustatisch im Sinne von Entry-Inhibitoren.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines Hydroxymethylgruppen-Donators zur Prophylaxe oder Behandlung einer Infektion mit Coronaviren, z.B. SARS-CoV-2.
Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Hydroxymethyl-Donatoren, insbesondere Taurolidin, das Spike-Protein von Coronaviren auch durch Bindung an das Consensus-Motiv inaktivieren können und so den Eintritt der Viren in Zielzellen, z.B. in Zellen der Lungenalveolen inhibieren.
Aus J. Reinmüller, “Beeinflussung der physiologischen und pathologischen Gerinnung durch Taurolidin und Implikationen für die Anwendung“, Zentralblatt Chirurgie, 124 (1999) Suppl. 4: 13-18, ist weiterhin bekannt, dass Taurolidin die Aktivität des Blutgerinnungsfaktors X inhibiert. Beim Faktor X handelt es sich um ein Protein, das an der Blutgerinnungskaskade beteiligt ist, und ebenfalls das Consensus-Motiv enthält.
Seit kurzem ist bekannt, dass die Produktion des Spike-Proteins in menschlichen Zellen bei Ausbruch der Covid-19-Erkrankung und bei Impfungen mit einem genetischen Impfstoff (z.B. einem mRNA- oder Vektorimpfstoff) eine gesteigerte Blutgerinnung auslösen kann, die durch Thrombenbildung in den Blutgefäßen gekennzeichnet ist. Das Consensusmotiv findet sich auch auf dem PEAR1 (Platelet endothelial aggregation receptor 1 ), der die Adhäsion von Thrombozyten an die Gefäßwand bewirkt.
Als Nebenwirkung einer Corona-Impfung mit dem AstraZeneca-lmpfstoff werden aktuell Thrombosen im Gehirn beschrieben, die durch Aggregation von Thrombozyten in Gehirnvenen verursacht werden sollen. Da diese Komplikation kurzfristig nach der Impfung auftritt, ist es plausibel, dass durch Bildung von Spike-Protein als Folge der AstraZeneca-lmpfung das Consensusmotiv überschüssig im Organismus, z.B. im Blut auftritt und direkt oder indirekt den PEAR1 Effekt unterstützt. Dies kann eine Adhäsion von Thrombozyten an die Wand von Venen und somit das Entstehen einer Thrombose bewirken.
Hydroxymethyl-Donatoren, insbesondere Taurolidin, können durch eine Inhibierung des Spike-Proteins selbst und/oder körpereigener Proteine, z.B. Faktor X und/oder PEAR1 , anti-koagulatorisch wirken und dadurch eine Thrombenbildung verhindern und/oder zumindest verringern.
Daraus ergibt sich eine neue antiviral wirksame Zubereitung mit einem Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff. Bevorzugte Wirkstoffe sind Hydroxymethylgruppen enthaltende Biopolymere, z.B. Glycosaminoglycane, insbesondere Hyaluronsäure, Proteoglycane oder Kohlenhydrate, oder niedermolekulare Substanzen wie Taurolidin. Bevorzugt liegt die Zusammensetzung als Aerosol oder Spüllösung zum Einsatz gegen die Ausbreitung des neuen Coronavirus in den Atemwegen und zur Prophylaxe vor.
Die antivirale Zusammensetzung kann günstigerweise bereits bei ersten Symptomen bzw. im Falle einer positiven Testung eines Patienten aufgrund eines Rachenabstriches - also vor Ausbruch der Erkrankung bzw. vor Auftreten ernster Symptome - verabreicht, z.B. als Aerosol inhaliert werden, um die Ausbreitung der Infektion in tiefere Abschnitte des Respirationstraktes zu inhibieren.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes kann eine Trägersubstanz, z.B. ein Glycosaminoglycan wie Hyaluronsäure, mit einem Hydroxymethyl-Donator, z.B. Formaldehyd umgesetzt werden, wobei Hydroxymethyl-Gruppen auf das Glycosaminoglycan, z.B. Hyaluronsäure) übertragen werden. Geeignete Beispiele für Hydroxymethyl-Donatoren sind wässrige und/oder alkoholische Formalinlösungen und/oder Paraformaldehyd-Dispersionen. Damit wird die Trägersubstanz, z.B. die Hyaluronsäure selbst zum Hydroxymethyl-Donator in vivo. Als Hydroxymethyl- Donatoren, z.B. in Bezug auf die Umsetzung der Hyaluronsäure, kommen auch andere Verbindungen infrage, die zum Transfer von Hydroxymethylgruppen befähigt sind wie Taurolidin, N-Methylol-caprolactam, N-Methylol-pyrrolidon, N-methylolierte Harnstoffe oder Thioharnstoffe, methyloliertes Dicyandiamid, methyloliertes Melamin etc. Ein bevorzugter Hydroxymethyl-Donator ist Taurolidin, welches selbst als virustatisch und/oder viruzid bekannt ist. Taurolidin kommt als verdünnte Lösung in einer Konzentration z.B. von 0,01 bis 1 ,0 % (w/v), insbesondere von 0,01 bis 0,5 % (w/v) oder von 0,1 bis 0,2 % (w/v) alternativ zur Benetzung von Oberflächen der Atemwege infrage. Durch den raschen Zerfall des Moleküls im biologischen Gewebe ist die Halbwertszeit kürzer als die einer Hydroxymethylgruppen enthaltenden Hyaluronsäure. Wegen des Potentials der Übertragung von Hydroxymethyl-Gruppen auf funktionelle Strukturen des Virus und der Zellwand wirkt Taurolidin erfindungsgemäß und ist daher zur Behandlung von Viruserkrankungen der Atemwege durch die genannten Virusfamilien in die Erfindung eingeschlossen.
An Stelle von Hyaluronsäure können andere Trägermoleküle Verwendung finden, die Amino- und/oder Hydroxylgruppen enthalten, wie Cellulose und Hydroxyethylstärke, oder andere Glycosaminoglycane, Proteoglycane, langkettige Kohlenhydrate wie Glycogen, Stärke, Polyalkohole wie Ethylenglycol, Polyethylenglycole oder Glycerin, auch Chitin und Derivate davon (z.B. Chitosamin), Mono-, Di- oder Oligosaccharide, Aminoalkohole sowie geeignete Peptide unterschiedlicher Zusammensetzung und Kettenlänge.
Ein quantitativer Nachweis von abspaltbaren Hydroxymethylgruppen im Trägermolekül kann durch bekannte Methoden erfolgen, z.B. durch die Chromotropsäure-Reaktion oder durch die Schiffsche Probe.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Hydroxymethylgruppen- Donator ein modifiziertes Glycosaminoglycan, d.h. ein linear aus sich wiederholenden modifizierten Disacchariden aufgebautes Polysaccharid, insbesondere die Hyaluronsäure. Die einzelnen Disaccharideinheiten bestehen dabei aus einer Uronsäure, die 1— >3 glykosidisch mit einem Aminozucker, wie N-Acetyl-Glucosamin verbunden ist. Die Disaccharideinheiten der Ketten selbst sind 1— >4 glykosidisch verknüpft.
Bevorzugte Beispiele für erfindungsgemäß verwendete Glycosaminoglycane sind an Amino- und/oder Hydroxylgruppen mit Hydroxymethylgruppen substituierte Glycosaminoglycane. Neben Hyaluronsäure sind weitere Beispiele für geeignete Glycosaminoglycane Heparin, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat und Keratansulfat. Erfindungsgemäß werden außerdem Chitosamin und Poly-N-Acetyl-Glucosamin als Glycosaminoglycane verstanden. Vorzugsweise ist das Glycosaminoglycan eine Hyaluronsäure. Glycosaminoglycane werden üblicherweise aus proteinhaltigen biologischen Geweben gewonnen. Bekannt ist beispielsweise die Isolierung von Hyaluronsäure aus Hahnenkamm oder aus Streptokokken. Natürliche Heparine werden unter anderem aus Dünndarmmukosa vom Schwein extrahiert. Chondroitinsulfat wird größtenteils aus Knorpelgewebe von Rindern, Schweinen und Haien gewonnen. Außerdem können Glycosaminoglycane aus genetisch veränderten Wirtsorganismen, z.B. Bakterienzellen, erzeugt werden.
In der Medizin werden Hyaluronsäure und Derivate davon zur viskoelastischen Supplementierung von Gelenken bei Arthrose, zur Auffüllung von Geweben, insbesondere der Dermis, als sogenannte „dermal filier“ und zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Haut und der Schleimhäute eingesetzt. Beispielsweise beschreibt WO 2005/067944 die Behandlung und Prophylaxe von durch Herpes- und Papillomviren bedingten Erkrankungen der Haut und der Schleimhäute.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Glycosaminoglycan-Derivate, in denen ein oder mehrere Aminogruppen mit Hydroxymethylgruppen substituiert sind, eine Wirkung gegen behüllte Viren wie Coronaviren, RS-Viren oder Influenzaviren besitzen.
Die Disaccharideinheiten, aus welchen Glycosaminoglycane aufgebaut sind, bestehen wie oben erwähnt aus einer Uronsäure und einem Aminozucker. In den erfindungsgemäßen, mit Hydroxymethylgruppen substituierten Glycosaminoglycan- Derivaten ist eine Hydroxymethylgruppe an eine oder mehrere geeignete reaktive Gruppen, z.B. Strickstoffatome von Aminogruppen und/oder Hydroxylgruppen, angebunden. Die erfindungsgemäßen Hydroxymethylgruppen-enthaltenden Glycosaminoglycane weisen somit charakteristische Substituenten wie -N(R)-CH20H auf, wobei R ein beliebiger Rest, insbesondere H oder Acetyl, oder -O-CH2OH sein kann. Diese sind vorzugsweise an Aminozucker der Disaccharideinheiten des Glycosaminoglycans angebunden. Bei Glycosaminoglycanen, die den Aminozucker N-Acetylglucosamin enthalten, ist vorzugsweise die N-Acetylgruppe mit einer Hydroxymethylgruppe substituiert. Charakteristisch für diese Hydroxymethylgruppen- enthaltenden Glycosaminoglycane im Sinne der Erfindung sind -N(Acetyl)-CH20H- Gruppen. Diese Verbindungen zeigen überraschenderweise eine besonders hohe antiinfektive Wirkung.
In den erfindungsgemäßen Glycosaminoglycan-Derivaten sind ein oder mehrere Aminogruppen mit Hydroxymethylgruppen substituiert. Vorzugsweise liegt der Grad der Hydroxymethylierung im Bereich von 200:1 (0,5 %) bis 1:1 (100 %), vorzugsweise 100:1 (1 %) bis 2:1 (50 %), besonders bevorzugt 20:1 (5%) bis 10:1 (10%) jeweils auf molarer Basis. Mit zunehmender Hydroxymethylierung der Glycosaminoglycane nimmt die virustatische und/oder viruzide Wirkung von Glycosaminoglycanen zu.
Die Hydroxymethylgruppen-enthaltenden Glycosaminoglycane besitzen eine ausgezeichnete Gewebeverträglichkeit. Sie verbleiben lange an ihrem Wirkort, wobei die Verweildauer durch die Wahl des Molekulargewichts des verwendeten Glycosaminoglycans sowie dessen Vernetzungsgrad gesteuert werden kann. Beispielsweise bleibt Hydroxymethyl-Hyaluronsäure, abhängig von ihrem Molekulargewicht und Vernetzungsgrad, von etwa 30 Minuten bis zu sechs Monaten am Wirkort.
Hyaluronsäure ist grundsätzlich biologisch abbaubar. Sie kann gleichartige oder unterschiedliche Kettenlängen bzw. Molekulargewichte aufweisen, sie kann kurzkettig (unter 100 repetitive Einheiten) oder langkettig (über 100) sein mit Einfluss auf die Wirkdauer. Quervernetzung ermöglicht eine weitere Verlängerung der Wirkdauer durch reduzierte Biodegradation. Hyaluronsäure ist im Übrigen ein Bestandteil des Bronchialsekretes und wird aktiv von den Oberflächenzellen der Lunge sezerniert.
Zur Behandlung infektiöser Erkrankungen sind Hydroxymethylgruppen-enthaltende Glycosaminoglycane im Sinne der Erfindung sowohl in unvernetzter als auch in vernetzter Form oder als Mischungen geeignet. Besonders bevorzugt werden unvernetzte oder vernetzte Hyaluronsäure oder Mischungen davon verwendet.
Unvernetzte Glycosaminoglycane werden vorzugsweise ausgewählt aus (i) langkettigen Glycosaminoglycanen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von mindestens 200 kD und (ii) kurzkettigen Glycosaminoglycanen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von bis zu 50 kD oder Mischungen davon. Vernetzte Glycosaminoglycane können z.B. kovalent oder nicht kovalent vernetzt sein. Die Herstellung der vernetzten Glycosaminoglycane kann an sich auf bekannte Weise erfolgen. Die kovalente Vernetzung erfolgt dabei im Allgemeinen durch Vernetzung mit bifunktionellen reaktiven Agentien, wie zum Beispiel Diepoxyoctan, BDDE, Divinylsulfon, Glutaraldehyd oder Carbodiimid, über bifunktionelle Aminosäuren, z.B. Lysin, Protamin oder Albumin. Es können z.B. aber auch Vernetzungen über eine Amid-, Ester- oder Etherbindung hergestellt werden. Weitere geeignete Reagenzien zur kovalenten Vernetzung von Glycosaminoglycanen sind Ethylenglycol- oder 1-4- Butandiol-diglycidether, Divinylsulfon, Photoquervernetzungsreagenzien wie Ethyleosin, Hydrazide wie Bishydrazid, Trishydrazid und polyvalente Hydrazidverbindungen. Weiterhin können auch intra- und/oder intermolekular veresterte oder mit Hexamethylendiamin vernetzte Glycosaminoglycane eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind autokatalytische Prozesse oder eine nicht kovalente Quervernetzung unter Verwendung mehrwertiger Metallionen, wie etwa Eisen, Kupfer, Zink, Calcium, Magnesium, Mangan, Barium und anderen chelatierenden Metallionen.
Bei der Anwendung ist von Bedeutung das Molekulargewicht, sowie bei vernetzten Glycosaminoglycanen der Vernetzungsgrad, der beispielsweise im Bereich von 0,1 % bis 10 % auf molarer Basis liegt, ohne darauf begrenzt zu sein. Generell ist festzustellen, dass bei langkettigen Glycosaminoglycanen ein geringerer Vernetzungsgrad ausreicht, um eine gelartige Matrix zu erhalten, während bei kurzkettigen Glycosaminoglycanen ein höherer Vernetzungsgrad erforderlich ist, um vergleichbare Eigenschaften zu erhalten.
Die Verabreichung des Hydroxymethyl-Donators, z.B. des Hydroxymethylgruppen- enthaltenden Glycosaminoglycans kann grundsätzlich auf beliebige Art und Weise erfolgen, sofern diese zur Behandlung der jeweiligen Erkrankung geeignet ist. Es ist eine systemische oder lokale Verabreichung denkbar. In vielen Fällen erfolgt eine lokale Verabreichung im Bereich der erkrankten Körperstelle.
Ein Hydroxymethylgruppen-Donator, z.B. ein enthaltendes Glycosaminoglycan kann zur Verwendung bei der Behandlung von Virusinfektionen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen, in der ein oder mehrere Hydroxymethylgruppen-Donatoren, z.B. Hydroxymethylgruppen enthaltende Glycosaminoglycane in einer Menge von vorzugsweise 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere in einer Menge von 0,01 bis 5 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 1 Gewichtsprozent enthalten sind.
Als pharmazeutische Hilfsstoffe können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. Mittel zur pH-Wert-Einstellung, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsvermittler, penetrationsfördernde Mittel, Konservierungsmittel oder/und Gelbildner enthalten, wie sie in derartigen Zusammensetzungen üblicherweise verwendet werden. Sie werden in den in derartigen Zubereitungen üblichen Mengen verwendet.
Die Kombination des erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit anderen Wirkstoffen (z.B. Corticoiden, Sympathikomimetika, Parasympathicolytika und/oder Leukotrienrezeptor- Antagonisten) ist eine besondere Ausführungsform und zielt auf die Mitbehandlung gleichzeitig bestehender Atemwegserkrankungen nichtviraler Ursache ab, wie z.B. Asthma bronchiale. Eine Kombination mit Na-Citrat kommt infrage zur Mitbehandlung einer Koagulopathie.
Von Bedeutung sind auch Zusatzstoffe, wie z.B. 2- oder 3-wertige Metallionen, die durch Chelatbildung quervernetzend und stabilisierend wirken können, die andererseits auch den Abbau der Wirksubstanzen beschleunigen können.
Im Gewebe erfolgt der Abbau von Glycosaminoglycanen natürlicherweise durch eine Vielzahl unterschiedlicher Enzyme oder durch Sauerstoffradikale. Hyaluronsäure wird durch Hyaluronidasen oder Sauerstoffradikale abgebaut. Daher sind weiterhin von Bedeutung Zusatzstoffe, die hemmend auf Enzyme wie Hyaluronidase einwirken (Heparin, Indomethacin oder/und Salicylate) und solche, die den oxidativen Abbau im Gewebe als sogenannte Radikalfänger verhindern (Vitamine A, E oder/und C).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zur Behandlung oder Vorbeugung von Virusinfektionen eine Mischung aus langkettigen Glycosaminoglycanen (> 200 kD) mit kurzkettigen Glycosaminoglycanen (z.B. Dimere, Trimere, Tetramere, Pentamere oder Hexamere der repetitiven Disaccharideinheiten oder größere Einheiten bis zu 50 kD) oder auch Mischungen der vorgenannten mit quervernetzten Glycosaminoglycanen verwendet. Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform sind Mischungen aus quervernetzten und nicht quervernetzten Glycosaminoglycanen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden bevorzugt auf die Oberflächen der Atemwege, z.B. Nase, Mund, Rachen, Luftröhre, Bronchien und/oder Lunge aufgebracht. Soweit Schleimhäute der Atemwege von einer infektiösen Erkrankung betroffen sind, kann insbesondere eine Behandlung unter Anwendung eines Aerosols als Inhalationslösung erfolgen. Dabei können die Aerosole in unterschiedlichen Tröpfchengrößen von z.B. 0,5 Mikrometer bis 100 Mikrometer, bevorzugt von 5 bis 30 Mikrometer vorliegen. Methoden zur Erzeugung geeigneter Aerosole zur Anwendung für die Atemwege sind bekannt. Das Treibgas kann Sauerstoff sein zur Behandlung von gleichzeitig bestehender Atemnot. Als Trägermedien für den erfindungsgemäßen Wirkstoff kommen physiologische saline Lösungen (NaCI, Ringer-Lösung, Acetat- Lösungen), Polyalkohole (Glycerin), Lipid-Emulsionen infrage.
Vorstellbar sind auch andere Anwendungszubereitungen in Form eines Sprays wie z.B. Nasensprays, Gele, die in Mund-Nasen-Rachenraum eingebracht werden können, möglicherweise auch Kaugummis, Lutschpastillen, Zerbeißkapseln, die dem Wirkstoff in der Mundhöhle freisetzen, Spül- oder Tropflösungen, z.B. Augentropfen. Auch die intravenöse, systemische Anwendung ist möglich.
Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen gelingt es, die Etablierung von Viren, z.B. Coronaviren in den Atemwegen, z.B. in den oberen Atemwegen einschließlich dem Mund- und Rachenraum zu verhindern oder zu verlangsamen. Auch bei bereits bestehenden Infektionen kann die Ausbreitung des Virus in die tieferen Atemwege bzw. die Lunge verhindert oder verlangsamt werden. Insbesondere kann durch Inaktivierung der Viren im Respirationstrakt eines Infizierten die Übertragung kontagiöser Erreger auf Gesunde verhindert werden. Darüber hinaus können bereits in den Organismus eingedrungene und durch Kontakt mit der erfindungsgemäßen Zubereitung inaktivierte Virionen - im Sinne einer Vakzination mit attenuierten Erregern - eine Immunreaktion auslösen, die zur Bildung von spezifischen Antikörpern führt.
Vorzugsweise betrifft die vorliegende Erfindung die Verabreichung der Zusammensetzung an humane Patienten, bei denen bereits eine virale Infektion, z.B. eine Coronavirusinfektion, vorliegt. Besonders bevorzugt erfolgt die Verabreichung an Patienten, in denen die Infektion in einem frühen Stadium vorliegt, insbesondere in einem Stadium, in dem der Rachenraum und gegebenenfalls die oberen Atemwege, aber noch nicht die Lunge befallen ist.
Bei einer Coronavirus-Infektion werden zunächst die oberen Atemwege befallen. Dort findet bereits die Vermehrung des Virus in den Epithelzellen statt. Dieses Stadium dauert ca. 1 Woche. Bei der Testung ist das Ergebnis des Rachenabstriches positiv. Der Infekt wandert danach in die tiefen Atemwege und erzeugt die eigentlich lebensbedrohliche Viruspneumonie. Wenn es gelingt, mit dem erfindungsgemäßen Mittel die Vermehrung des Coronavirus bereits initial einzudämmen, kann die Exacerbation der Erkrankung verhindert werden, bzw. das Zeitfenster zur Entwicklung einer Immunität kann vergrößert werden. Ebenso kann die Ansteckung und Kontamination Gesunder verhindert werden.
Ferner ist bekannt, dass Coronaviren auch den Magen-Darm-Trakt des Menschen befallen können. Folglich kann das beschriebene Behandlungsprinzip bzw. die beschriebenen Zubereitungen mit Hilfe eines geeigneten Trägers peroral zu verabreichen. Eine besondere Zubereitungsform ist dabei ein Hydroxymethyl- modifiziertes hoch vernetztes Hyaluronsäure-Gel oder ein Hydroxymethyl- modifiziertes Polysaccharid wie Stärke und Cellulose.
Die genannten Behandlungsprinzipien kommen im Übrigen auch in der Veterinärmedizin zur Anwendung.
Die Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auf eine, für die Herstellung derartiger Zusammensetzungen an sich übliche, allgemein bekannte Weise, erfolgen. Dabei ist die Reihenfolge der Vermischung der einzelnen Bestandteile in der Regel nicht kritisch.
Die Art, Dosis und Häufigkeit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie die Beschaffenheit (z.B. Viskosität, Vernetzungsgrad, Wirkstoffgehalt etc.) richten sich insbesondere nach der Art und Schwere der Erkrankung sowie nach dem Alter des Patienten und dem Ort und der Art der Applikation. Die Art der Behandlung und die Häufigkeit der Applikation richtet sich insbesondere auch nach dem individuellen Ansprechen der zu behandelnden Personen. Vorzugsweise erfolgt eine Applikation von Lösungen ein- bis mehrfach täglich.
Die Erfindung beinhaltet auch Mischungen eines Hydroxymethylgruppen-enthaltenden Glycosaminoglycans mit anderen Glycosaminoglycanen in vernetzter oder/und nicht vernetzter Form. Mischungen aus Hydroxymethylgruppen-enthaltender Hyaluronsäure und Heparin sind bevorzugt. Weiterhin bevorzugt sind Mischungen aus Hydroxymethylgruppen-enthaltender Hyaluronsäure und positiv geladenen Glycosaminoglycanen wie Chitosamin.
Die Herstellung eines Hydroxymethylgruppen-enthaltenden Glycosaminoglycans erfolgt wie in WO 2012/168462 beschrieben und umfasst vorzugsweise die Schritte:
(i) Bereitstellen von Glycosaminoglycan und
(ii) Substituieren ein oder mehrerer Aminogruppen des Glycosaminoglycans mit
Hydroxymethylgruppen.
Als Glycosaminoglycan Ausgangsprodukt in Schritt (i) wird vorzugsweise Hyaluronsäure verwendet.
In Schritt (ii) wird das Glycosaminoglycan dann durch chemische Behandlung mit Hydroxymethylgruppen substituiert. Schritt (ii) kann zusammen mit Schritt (i) oder danach durchgeführt werden. Schritt (ii) kann beispielsweise die Umsetzung des Glycosaminoglycans mit Formaldehyd oder einem unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd freisetzenden Mittel, wie etwa Taurolidin, umfassen.
Anschließend kann das mit Hydroxymethylgruppen modifizierte Glycosaminoglycan in einem weiteren Schritt (iii) aufgereinigt werden. Überschüssiges Formaldehyd bzw. Reste von Formaldehyd-freisetzenden Reagenzien aus Schritt (ii) werden dabei entfernt. Die Aufreinigung kann beispielsweise durch Fällen mit z.B. Alkoholen oder Salzen, durch Chromatographieverfahren, Dialyseverfahren, Vakuumextraktion und/oder Gefriertrocknen erfolgen.
Optional erfolgt anschließend ein weiterer Schritt (iv), in dem das mit Hydroxymethylgruppen substituierte Glycosaminoglycan quervernetzt wird. Grundsätzlich kann auch zuerst die Quervernetzung vorgenommen werden und dann die Einführung von Hydroxymethylgruppen. Die Quervernetzung kann, wie vorstehend beschrieben, nach im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Hydroxymethylgruppen-enthaltendes Glycosaminoglycan anschließend mit ein oder mehreren weiteren Wirkstoffen und/oder Zusatzstoffen kombiniert. Beispiele für solche weiteren Wirkstoffe und Zusatzstoffe sind vorstehend erläutert.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Kombination von Hydroxymethylgruppen-enthaltendem Glycosaminoglycan mit Taurolidin, z.B. mit einer Taurolidin-Lösung, z.B. einer 0,01 bis 1 ,0% (w/v), insbesondere einer 0,01 bis 0,5% (w/v) oder einer 0,1 bis 0,2% (w/v) Taurolidinlösung. Als Glycosaminoglycan wird dabei vorzugsweise Hyaluronsäure verwendet, wobei das Molekulargewicht der Hyaluronsäure beispielsweise zwischen 100.000 und 10.000.000 Dalton liegen kann.
Die Aufbewahrung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes sollte in einem geschlossenen Behälter erfolgen, da über eine Gleichgewichtsreaktion in wässriger Lösung Hydroxymethyl-Reste als Formaldehyd entweichen können und damit die Wirksamkeit verloren geht.
Eine Zubereitung von quervernetzter Hyaluronsäure, die mittels Formaldehyd aus dem Hahnenkamm isoliert wird (Handelsname Lubravisc; Fa. Bohus, Schweden), ist in der EU zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen bei Mensch und Tier zugelassen. Obwohl die Herstellung mit Formaldehyd zwangsläufig zu einer Modifikation der Hyaluronsäure führt und das Mittel somit über die Blockade von Serinproteasen im Gelenk anti-inflammatorisch, mithin medizinisch, wirkt, ist es als Medizinprodukt registriert.
Die Isolation von Hyaluronsäure aus Streptococcen erfolgt ohne Formaldehydschritt. Das Endprodukt ist frei von Hydroxymethyl-Gruppen, sodass ein zusätzlicher Hydroxymethylierungsschritt erfolgen muss, um eine antivirale Wirkung zu erreichen.
Sollten die Zulassungsbehörden für die vorliegende Erfindung eine analoge Entscheidung treffen, könnte ein beschleunigtes Zulassungsverfahren erwartet werden. Dies wäre zur Eindämmung der drohenden Corona-Pandemie wünschenswert.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur oralen oder nasalen Verabreichung, insbesondere zur Verabreichung als Aerosol oder Nasenspray, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff gegebenenfalls in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, günstigerweise in einem pulverförmigen Träger oder einem flüssigen, z.B. einem wässrigen Träger wie etwa physiologische Kochsalzlösung, enthält. Diese Zubereitung ist insbesondere für die Anwendung im Respirationstrakt vorgesehen und kann insbesondere für eine der zuvor beschriebenen medizinischen Indikationen einschließlich einer Infektion mit SARS-CoV-2 oder zur Prophylaxe einer Infektion mit SARS-CoV-2 verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zubereitung Taurolidin als Wirkstoff, insbesondere in einer Konzentration von 0,01 bis 1 ,0 % (w/v), insbesondere von 0,01 bis 0,5 % (w/v) oder von 0,1 bis 0,2 % (w/v) in einem geeigneten, z.B. wässrigen Träger enthält.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zubereitung Hydroxymethyl-modifizierte Hyaluronsäure, insbesondere in einer Konzentration von 0,01 bis 1 ,0 % (w/v), insbesondere von 0,01 bis 0,5 % (w/v) oder von 0,1 bis 0,2 % (w/v) in einem geeigneten Träger, z.B. einem wässrigen Träger.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur peroralen Verabreichung, insbesondere zur Verabreichung als Gel, Tablette oder Kapsel, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff gegebenenfalls in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, günstigerweise in einem festen Träger oder in einem flüssigen Träger, z.B. einem wässrigen Träger wie etwa physiologische Kochsalzlösung, enthält. Diese Zubereitung ist insbesondere für die Anwendung im Verdauungsstrakt vorgesehen und kann insbesondere für eine der zuvor beschriebenen medizinischen Indikationen einschließlich einer Infektion mit SARS- CoV-2 oder zur Prophylaxe einer Infektion mit SARS-CoV-2 verwendet werden. Gegebenenfalls ist diese Zubereitung mit einem Überzug, z.B. einem Magensäure resistenten Überzug versehen, sodass eine Freisetzung des Wirkstoffs im Darm, z.B. im Duodenum, Jejunum und/oder Colon erfolgen kann. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zubereitung eine Hydroxymethyl-modifizierte Hyaluronsäure, z.B. ein Hydroxymethyl-modifiziertes vernetztes Hyaluronsäure-Gel oder ein modifiziertes Polysaccharid wie Stärke und Cellulose in einem geeigneten Träger, z.B. einem festen oder einem flüssigen Träger.
Zur Verbesserung der Verträglichkeit bzw. zur Reduktion unerwünschter Wirkungen sowie zur Steuerung der pharmakologischen Wirkung der Wirksubstanz können die wässrigen Träger mit Hilfe von physiologischen Elektrolyten bzw. Puffersystemen entsprechend eine physiologische Osmolalität und gepufferte pH-Werte bevorzugt im physiologischen Bereich, z.B. zwischen 6,0 und 8,0 aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung eines Hydroxymethylgruppen-Donators oder einer pharmazeutischen Zubereitung wie zuvor beschrieben zur Verringerung und/oder Vermeidung von Nebenwirkungen einer Impfung gegen eine virale Infektion, insbesondere eine Infektion mit Coronaviren wie etwa SARS-Cov-2. Bei der Impfung handelt es sich vorzugsweise um eine Impfung mit einem genetischen Impfstoff, d.h. einem Impfstoff, der eine für ein virales Antigen kodierende Nukleinsäure als Wirkstoff enthält, besonders bevorzugt mit einem genetischen Impfstoff gegen ein Coronavirus wie SARS-CoV-2. Besonders bevorzugt ist der genetische Impfstoff ein mRNA- oder ein Vektor-Wirkstoff, insbesondere ein Impfstoff, der die genetische Information für ein Coronavirus Spike-Protein enthält.
Hierzu wird der Hydroxymethylgruppen-Donator bzw. eine pharmazeutische Zubereitung, die den Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff enthält, einer zu impfenden oder geimpften Person verabreicht. Die Verabreichung kann prophylaktisch zusammen mit der Impfung, vorzugsweise in einem zeitlichen Abstand von etwa 24 h oder weniger, insbesondere von etwa 12 h oder weniger zur Impfung, oder alternativ, therapeutisch nach dem Auftreten von Symptomen erfolgen. Die Verabreichung kann dabei nach allen o.g. Verfahren erfolgen, wobei eine inhalative und eine intraperitoneale, z.B. intravenöse Verabreichung bevorzugt sind. Vorzugsweise wird Taurolidin als Hydroxymethylgruppen-Donator verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein in vitro Verfahren zur Inaktivierung von Viren, insbesondere von behüllten Viren wie etwa Coronaviren, z.B. SARS-CoV-2 Viren, Paramyxoviren, z.B. RS-Viren, oder Orthomyxoviren, z.B. Influenzaviren, umfassend das Behandeln einer Präparation von behüllten Viren mit einem Hydroxymethylgruppen-Donator unter Bedingungen, die zu einer Abtötung und/oder Attenuierung der Viren in der behandelten Präparation führt.
Vorzugsweise wird durch die Behandlung eine Reduzierung des cytopathischen Effekts (CPE) der Viren in der behandelten Präparation um den Faktor 10, 102, 103, 104, 105, 106 oder mehr erreicht. Zur Bestimmung des CPE von Viren stehen dem Fachmann geeignete Standardtests zur Verfügung. Der CPE von SARS-CoV-2 kann z.B. mit einem Test bestimmt werden, wie von K. Gorshkov et al. “The SARS-CoV-2 Cytopathic Effect is Blocked by Lysosome Alkalizing Small Molecules“, ACS Infect Dis. (December 2020): acsinfectdis.0c00349, beschrieben. Gegebenenfalls kann der erfindungsgemäße Inaktivierungsschritt mit weiteren Inaktivierungsschritten wie etwa Erhitzen, Säurebehandlung und/oder Bestrahlung, z.B. mit UV- oder ionisierenden Strahlen, kombiniert werden.
Der Inaktivierungsschritt wird üblicherweise durch Behandlung der Virenpräparation in einem wässrigen Medium durchgeführt, dem der Flydroxymethylgruppen-Donator zugesetzt wird. Gegebenenfalls kann das Medium auch organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie DMSO enthalten. Die Endkonzentration des Hydroxymethylgruppen-Donators in der Präparation kann beispielsweise wie zuvor beschrieben gewählt werden. Gegebenenfalls kann der Hydroxymethylgruppen- Donator jedoch auch in einer höheren Konzentration eingesetzt werden. Bei Verwendung von Taurolidin sind beispielsweise Konzentrationen von 0,01-10% (w/v) oder 0,1 -3% (w/v) geeignet. Günstigerweise wird die Behandlung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5°C bis etwa 50 °C durchgeführt. Die Dauer der Behandlung beträgt üblicherweise mindestens 5 min, vorzugsweise mindestens 10 min.
Die mit einem Hydroxymethylgruppen-Donator behandelte Virenpräparation kann gegebenenfalls als Impfstoff verwendet werden, der auf geeignete Weise, z.B. durch Injektion und/oder durch Inhalation in Form eines Aerosols, verabreicht werden kann.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine inaktivierte Präparation von Viren, insbesondere von behüllten Viren wie etwa Coronaviren, z.B. SARS-CoV-2 -Viren, Paramxyoviren, z.B. RS-Viren, oder Orthomyxoviren, z.B. Influenza-Viren, die mit einem Hydroxymethylgruppen-Donator modifiziert worden ist. Günstigerweise ist die cytopathische Aktivität der behandelten Virenpräparation um mindestens einen Faktor 10, 102, 103, 104, 105, oder 106 gegenüber einer unbehandelten Virenpräparation vermindert.
Die erfindungsgemäße inaktivierte Virenpräparation kann beispielsweise als Impfstoff für die Human- und/oder Tiermedizin eingesetzt werden.
Pilot-Studie
Die klinische Wirksamkeit bzw. der virustatische Effekt von Taurolidin und Hydroxymethyl-modifizierter Hyaluronsäure wurden anhand einer Pilot-Studie mit freiwilligen Teilnehmern im Sinne einer individuellen Heilbehandlung überprüft.
Insgesamt wurde die Studie an 19 Patientinnen und Patienten mit Symptomen einer Atemwegs- bzw. einer Erkältungskrankheit durchgeführt.
Davon waren 6 positiv und 4 negativ auf SARS-CoV-2 getestet (point of care test, POCT). Bei den übrigen Teilnehmern waren die klinischen Symptome die Indikation für die Therapieeinleitung.
Die Taurolidin-Behandlung erfolgte durch Inhalation von 1 - 2 ml Aerosol mit 0,5% Taurolidin mittels Ultraschall-Vernebler oder Druckluft-Vernebler. (Nach Herstellerangaben erzeugen diese Geräte Aerosole mit überwiegender Teilchengröße von 5 Mikrometer). Die Anwendung erfolgte je nach Beschwerden 2- bis 4-mal täglich. Taurolidin wurde einer kommerziellen 2%igen Stammlösung (TauroNova von Tauropharm) entnommen und mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit einer gepufferten salinen Infusionslösung (pH-Wert 7,2) verdünnt.
Alternativ wurde eine 0,5% Lösung mit Hydroxymethyl-modifizierter Hyaluronsäure als Aerosol zur Inhalation oder als Nasenspray eingesetzt. Das zugelassene Handelsprodukt Lubravisc mit einem Hyaluronsäure-Gehalt von 2% wurde mit physiologischer Kochsalzlösung auf 0,5% verdünnt. Die Hyaluronsäure-Modifikation wurde durch Isolierung aus dem Hahnenkamm mit Hilfe von Formaldehyd erreicht. Dabei erfolgt eine Hydroxymethyl-Gruppenübertragung auf die Hyaluronsäure.
Gemessen wurde jeweils das Zeitintervall vom Behandlungsbeginn bis zum Abklingen der Beschwerden. Bei den Teilnehmern kam es zu keiner Hospitalisation. Beispiel 1
Ein 64-jähriger männlicher Teilnehmer erhielt einen positiven SARS-CoV-2- Antigentest. 10 Tage danach erkrankte er mit Fieber über 38°C, Muskelschmerzen und Schwächegefühl. Er inhalierte sodann 2-mal täglich 0,5% Taurolidin. 4 Tage später normalisierten sich die Körpertemperatur und das Wohlbefinden.
Beispiel 2
Ein 32-jähriger Teilnehmer hatte engen familiären Kontakt mit einer nachweislich an Covid-19 erkrankten Person. Als kurz danach Krankheitssymptome wie Anstieg der Körpertemperatur, Schwächegefühl und Schmerzen der Rückenmuskulatur auftraten, wurde der POCT positiv. Entsprechend begann er mit der Inhalation von 3 x täglich Taurolidin 0,5%. Die Beschwerden waren innerhalb von 48 Stunden rückläufig bis zur gesundheitlichen Rehabilitation.
Beispiel 3
Eine 52-jährige Teilnehmerin erkrankte mit Husten, Augenbrennen, Fieber und Lungenschmerzen. Sie wurde mit POCT positiv auf Covid-19 getestet. Daraufhin inhalierte sie 3-mal täglich mit Taurolidin 0,5%. Am Tag 4 nach Therapiebeginn war sie beschwerdefrei.
Beispiel 4
Zwei Teilnehmer, ein Paar, männlich und weiblich, 72 bzw. 69 Jahre alt, infizierten sich bei einer positiv auf SARS-CoV-2 getesteten, nahestehenden 96-jährigen Verwandten und wurden nach ebenfalls positivem Testergebnis in Quarantäne genommen. In dieser Zeit entwickelten beide trockenen Reizhusten und begannen mit der Inhalation von Taurolidin 0,5% 3-mal täglich. Der Husten sistierte bei beiden Teilnehmern nach 3 Tagen. Weitere Krankheitssymptome traten nicht auf.
Beispiel 5
Ein 13-jähriger Teilnehmer lebte in engem häuslichen Kontakt mit der erkrankten und positiv auf SARS-Cov-2 getesteten Mutter. Er entwickelte Halsschmerzen und wurde daraufhin mit POCT ebenfalls positiv getestet. Danach inhalierte er 2-mal täglich Taurolidin 0,5%. Am 4. Tag war er beschwerdefrei. Beispiel 6
2 weibliche und 2 männliche Teilnehmer im Alter von 27 bis 64 Jahren, Mitglieder einer Familie, mit engem Kontakt zu zwei positiv getesteten und an Covid-19 erkrankten Angehörigen, inhalierten nach Kenntnis von der Erkrankung ihrer Angehörigen prophylaktisch Taurolidin 0,5% 3-mal täglich oder 2-mal täglich über 7 Tage, simultan mit den infizierten Angehörigen. Die 4 Teilnehmer blieben symptomfrei und der POCT auf SARS-CoV-2 blieb bei allen negativ.
Beispiel 7
Ein 29-jähriger Teilnehmer entwickelte Halsschmerzen bei unspezifischem Krankheitsgefühl. Er inhalierte mit modifizierter Hyaluronsäure 2-mal täglich. Ab dem 3. Tag war er beschwerdefrei. Eine Testung auf SARS-CoV-2 erfolgte nicht.
Beispiel 8
Eine Teilnehmerin entwickelte Schnupfen und Halsschmerzen. Sie verwendete 2-mal täglich modifizierte Hyaluronsäure als Nasenspray. Die Beschwerden klangen am 3. Tag nach Therapiebeginn ab.
Beispiel 9
2 Teilnehmerinnen mit Erkältungssymptomen wie Schnupfen, Husten, Halsschmerzen inhalierten unmittelbar nach dem Auftreten der Beschwerden Taurolidin 0,5% 3-mal täglich. Sie waren nach 3 bis 5 Tagen nach Therapiebeginn beschwerdefrei. Eine SARS-CoV-2 Testung wurde nicht durchgeführt.
Beispiel 10
Eine 28-jährige Teilnehmerin litt 4 Tage unter Erkältungssymptomen wie Husten, Halsschmerzen und subfebrilen Körpertemperaturen. Sie inhalierte am Abend des 4. Tages Taurolidin 0,5% einmalig und war am nächsten Tag beschwerdefrei. Eine Testung auf SARS-CoV-2 wurde nicht durchgeführt.

Claims

Ansprüche
1. Hydroxymethylgruppen-Donator zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung einer Infektion mit Coronaviren, Paramyxoviren oder Orthomyxoviren.
2. Hydroxymethylgruppen-Donator nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass er aus Hydroxymethylgruppen enthaltenden Glycosaminoglycanen, worin eine oder mehrere Aminogruppen und/oder Hydroxylgruppen mit Hydroxymethyl substituiert sind, oder aus Taurolidin ausgewählt ist
3. Hydroxymethylgruppen-Donator nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Glycosaminoglycan ausgewählt ist aus Hyaluronsäure, Heparin, Chondroitinsulfat, Chitosamin und Poly-N-Acetyl-Glucosamin, vorzugsweise Hyaluronsäure worin jeweils eine oder mehrere Aminogruppen mit Hydroxymethyl substituiert sind.
4. Hydroxymethylgruppen-Donator nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Glycosaminoglycan ausgewählt ist aus Hyaluronsäure.
5. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Grad der Hydroxymethylierung im Bereich von 200:1 (0,5%) bis 1:1 (100%), vorzugsweise 100:1 (1%) bis 10:1 (10%) liegt.
6. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxymethylgruppen-enthaltende
Glycosaminoglycan in unvernetzter Form vorliegt, wobei das
Glycosaminoglycan insbesondere ausgewählt ist aus
(i) langkettigen Glycosaminoglycanen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von mindestens 200 kD und
(ii) kurzkettigen Glycosaminoglycanen mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht (Gewichtsmittel) bis zu 50 kD oder Mischungen davon.
7. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxymethylgruppen-enthaltende Glycosaminoglycan in vernetzter Form vorliegt, wobei der Vernetzungsgrad insbesondere im Bereich von 0,1 % bis 10 % liegt.
8. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxymethylgruppen-enthaltende Glycosaminoglycan als eine Mischung unvernetzter und vernetzter Glycosaminoglycane vorliegt.
9. Hydroxymethylgruppen-Donator nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass er Taurolidin ist.
10. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er in Kombination mit mindestens einem Hemmstoff des Glycosaminoglycanabbaus vorliegt, wobei der Hemmstoff des Glycosaminoglycanabbaus insbesondere ausgewählt ist aus Heparin, Indomethacin, Salicylaten, Radikalfängern, wie Vitamin A, C oder E, und Mischungen davon.
11. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin.
12. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zur lokalen Verabreichung.
13. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verabreichung auf Oberflächen der oberen Atemwege.
14. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er als inhalierbare Zubereitung, insbesondere als Aerosol, oder als Nasenspray, vorliegt.
15. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verabreichung an Patienten mit einem Befall der oberen und/oder der tiefen Atemwege.
16. Hydroxymethylgruppen-Donator nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung einer Infektion mit Coronaviren, insbesondere zur Behandlung von Patienten mit einer Infektion mit SARS-CoV 2.
17. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Infektion mit Coronaviren, Paramyxoviren oder Influenzaviren, dadurch gekennzeichnet, dass man einem zu behandelnden Subjekt, insbesondere einem humanen Subjekt, ein Präparat verabreicht, das einen Hydroxymethylgruppen-Donator wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, in einer zur Behandlung der Erkrankung ausreichenden Menge enthält.
18. Hydroxymethylgruppen-Donator zur Verwendung als Wirkstoff zur Behandlung und Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung der Atemwege, beispielsweise COPD, ARDS oder cystische Fibrose, insbesondere von einer mit einer viralen Infektion assoziierten entzündlichen Erkrankung der Atemwege.
19. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer entzündlichen Erkrankung der Atemwege, beispielsweise COPD, ARDS oder cystische Fibrose, insbesondere von einer mit einer viralen Infektion assoziierten entzündlichen Erkrankung der Atemwege, dadurch gekennzeichnet, dass man einem zu behandelnden Subjekt, insbesondere einem humanen Subjekt, ein Präparat verabreicht, das einen Hydroxymethylgruppen-Donator wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, in einer zur Behandlung der Erkrankung ausreichenden Menge enthält.
20. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen oder nasalen Verabreichung, insbesondere zur Verabreichung als Aerosol oder Nasenspray, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
21 . Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie Taurolidin, insbesondere in einer Konzentration von 0,01 bis 1 ,0 % (w/v), insbesondere von 0,01 bis 0,5 % (w/v) oder von 0,1 bis 0,2 % (w/v) in einem wässrigen Träger enthält.
22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie Hydroxymethyl-modifizierte Hyaluronsäure, insbesondere in einer Konzentration von 0,01 bis 1,0 % (w/v), insbesondere von 0,01 bis 0,5 % (w/v) oder von 0,1 bis 0,2 % (w/v) in einem wässrigen Träger enthält.
23. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 20-22 zur Anwendung im Respirationstrakt.
24. Pharmazeutische Zubereitung zur peroralen Verabreichung, insbesondere zur Verabreichung als Gel, Tablette oder Kapsel, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
25. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Überzug, z.B. einem Magensäure-resistenten Überzug versehen ist.
26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Hydroxymethyl-modifizierte Hyaluronsäure, z.B. ein Hydroxymethyl-modifiziertes vernetztes Hyaluronsäure-Gel oder ein modifiziertes Polysaccharid wie Stärke und Cellulose in einem festen oder einem flüssigen Träger enthält.
27. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 24-26 zur Anwendung im Verdauungsstrakt.
28. Hydroxymethylgruppen-Donator oder pharmazeutische Zubereitung, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff enthält, in einem Verfahren zur Verringerung und/oder Vermeidung von Nebenwirkungen einer Impfung gegen eine virale Infektion.
29. Hydroxymethylgruppen-Donator oder pharmazeutische Zubereitung, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff enthält, zur Verwendung nach Anspruch 28, bei einer Impfung gegen Coronaviren, insbesondere mit SARS- CoV-2.
30. Hydroxymethylgruppen-Donator oder pharmazeutische Zubereitung, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff enthält, zur Verwendung nach Anspruch 28 oder 29, bei einer Impfung mit einem genetischen Impfstoff, insbesondere mit einem genetischen Impfstoff gegen ein Coronavirus wie SARS-CoV-2.
31 . Hydroxymethylgruppen-Donator oder pharmazeutische Zubereitung, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff enthält, zur Verwendung nach einem der Ansprüche 28-30 bei einer Impfung mit einem mRNA- oder einem Vektor-Wirkstoff.
32. Hydroxymethylgruppen-Donator oder pharmazeutische Zubereitung, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff enthält, zur Verwendung nach einem der Ansprüche 28-31 bei einer Impfung mit einem Impfstoff, der die genetische Information für ein Coronavirus Spike-Protein enthält.
33. Hydroxymethylgruppen-Donator oder pharmazeutische Zubereitung, die einen Hydroxymethylgruppen-Donator als Wirkstoff enthält, zur Verwendung nach einem der Ansprüche 28-32 zur intraperitonealen, z.B. intravenösen, oder inhalativen Verabreichung.
34. In vitro Verfahren zur Inaktivierung von Viren, insbesondere von behüllten Viren wie etwa Coronaviren, z.B. SARS-CoV-2 Viren, Paramyxoviren, z.B. RS-Viren, oder Orthomyxoviren, z.B. Influenzaviren, umfassend das Behandeln einer Präparation von Viren, insbesondere von behüllten Viren mit einem Hydroxymethylgruppen-Donator unter Bedingungen, die zu einer Abtötung und/oder Attenuierung der Viren in der behandelten Präparation führt.
35. Virenpräparation, insbesondere von behüllten Viren wie etwa Coronaviren, z.B. SARS-CoV-2 Viren, Paramyxoviren, z.B. RS-Viren, oder Orthomyxoviren, z.B. Influenzaviren, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Hydroxymethylgruppen-Donator abgetötete und/oder attenuierte Viren enthält.
36. Verwendung einer Virenpräparation, hergestellt nach Anspruch 34, oder einer Virenpräparation nach Anspruch 35 als Impfstoff.
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