CN1200712C - 用于治疗癌症的含喜树碱和1,2－二苯乙烯衍生物的组合物 - Google Patents
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Abstract
用于治疗癌症的联合用药，含有1，2-二苯乙烯衍生物和喜树碱。
Description
本申请要求下列申请的优先权：2000年10月27日递交的第60/243,341号美国临时专利申请；2000年11月6日递交的第60/245,582号美国临时专利申请；2000年12月1日递交的第60/250,138号美国临时专利申请。
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的治疗联合用药，其中含有有效量的喜树碱(CPT-11)和有效量的1，2-二苯乙烯衍生物(例如风车子新碱(combretastatin))。
本发明涉及联合应用喜树碱衍生物和其它抗癌药物进行的癌症治疗，尤其涉及实体瘤的治疗，更特别涉及非小细胞肝癌和结肠直肠癌的治疗。本发明还涉及上述联合在增强治疗中的应用。
更具体地说，本发明涉及联合应用伊立替康(CPT-11；Campto)和1，2-二苯乙烯衍生物(例如风车子新碱)的抗癌治疗。
背景技术
直肠结肠癌是患病率和死亡率的一种主要因素，每年在欧美国家有大约300,000个新病例，并导致200,000例患者死亡(参见P.Boyle，“直肠结肠癌流行病学的一些最近进展”，《Management of ColorectalCancer》第19-34页，Bleiberg H.，Rougier P.，Wilke H.J.，编(MartinDunitz，伦敦1998)；和Midgley R.S.，Kerr D.J.，“直肠结肠癌的全身辅助化疗”，《Management of Colorectal Cancer》第126-27页，Bleiberg H.，Rougier P.，Wilke H.J.，编(Martin Dunitz，伦敦1998)。
虽然约50％的患者通过单独的外科手术治愈，但另一半患者由于疾病转移而最终死亡，其中包括约25％的患者在诊断时就已经有疾病转移迹象。
欧洲专利EP 137,145(在此引入作为参考)记载了下式的喜树碱衍生物：
其中，具体地说，R1为氢、卤素或烷基，X为氯原子或NR2R3，其中R2和R3可以相同或不同，可以是氢原子、任选被取代的烷基、碳环或任选被取代的杂环；或者R2与R3为烷基(任选被取代)，该烷基与其相连的氮原子一起形成一个杂环，所述杂环任选含有选自O、S和/或NR4的另一个杂原子，R4为氢原子或者烷基；基团X-CO-O-位于A环的9、10或11位。
这些喜树碱衍生物是抑制I型拓扑异构酶的抗癌剂，其中X-CO-O-为[4-(1-哌啶子基)-1-派啶子基]羰基氧的化合物伊立替康或CPT-11是一种有效成分，对于治疗实体瘤特别是治疗结肠直肠癌特别有效。
欧洲专利申请EP 74,256也记载了用作抗癌剂的其它喜树碱衍生物，特别是上述结构的结构类似物，其中X-CO-O-被基团-X′R′代替，所述X′为O或S，R′为氢原子或烷基或酰基。
其它喜树碱衍生物也已经被公开，例如公开于下列专利申请中：EP 56,692、EP 88,642、EP 296,612、EP 321,122、EP 325,247、EP540,099、EP 737,686、WO 90/03169、WO 96/37496、WO 96/38146、WO 96/38449、WO 97/00876、US 7,104,894、JP 57 116,015、JP 57116,074、JP 59 005,188、JP 60 019,790、JP 01 249,777、JP 01 246,287和JP 91 12070；或者公开于Canc.Res.，38(1997)摘要1526或95(SanDiego-四月12-16日)；Canc.Res.，55(3)：603-609(1995)或AFMC Int.Med.Chem.Symp.(1997)摘要PB-55(汉城-7月27日至8月1日)。
通常以注射方式给药喜树碱衍生物，更具体地说以无菌溶液或乳液形式静脉内给药。然而，喜树碱衍生物还可以通过固体或液体组合物形式经口服方式给药。
喜树碱是一种细胞毒素生物碱，具有强的抗肿瘤活性。然而，在对直肠结肠癌具有抗肿瘤活性的物质中，喜树碱衍生物被认为是最有效的物质，在临床治疗中可以用其它抗肿瘤试剂增强这些化合物的用途。
发明内容
业已发现：把喜树碱衍生物与1，2-二苯乙烯衍生物联合给药对于治疗许多实体瘤(例如直肠结肠癌)特别有效。其中最有效的1，2-二苯乙烯衍生物是风车子新碱A-4以及简单称为风车子新碱的该化合物的一个衍生物。这两个化合物均显示强的有丝分裂抑制活性、细胞毒性和抑制微管蛋白聚合作用。
风车子新碱A-4的结构如下：
本发明的风车子新碱具有下列结构：
这些风车子新碱s在水中是可溶解的，并且能够以盐的形式应用，例如盐酸盐、乙酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐等。
美国专利US5,525,632公开了1，2-二苯乙烯衍生物的制备方法，其中包括风车子新碱A-4、其可药用盐、水合物和溶剂合物的制备方法，该专利还公开了含有上述化合物、惰性可药用载体和/或稀释剂的口服和/或胃肠外给药剂型药物组合物的制备方法。该专利和US5,674,906公开了下列内容：1，2-二苯乙烯衍生物(包括风车子新碱)当单独应用时在体内具有低毒性和制癌活性。
最近业已发现：对于患肿瘤的哺乳动物，把喜树碱和风车子新碱联合用药比各个化合物单独用药能够显著降低肿瘤体积的发展。事实上，对于治疗癌症特别是结肠腺癌来说，把喜树碱衍生物CPT-11和1，2-二苯乙烯衍生物风车子新碱按顺序联合给药时，以较低的剂量联合给药比单独应用各个活性剂以最大非毒性剂量给药更有效。具体参见下列表IV。
可以通过治疗协同作用的测定表明联合用药的效果。如果联合用药的治疗效果优越于其中各个成分单独以最佳剂量用药时的效果，则这种联合用药显示了治疗协同作用(T.H.Corbett等，CancerTreatment Reports，66，1187(1982))。
联合用药的效果也可以这样确定：把联合用药的最大耐受剂量与研究中各个独立成分的最大耐受剂量进行比较。这种效果能够以定量形式表示，例如以log10细胞杀死数表示，其计算公式为：
log10细胞杀死数＝T-C(天数)/3.32×Td，
其中T-C表示细胞生长所需的时间，其为处理组(T)肿瘤达到预定体积(例如1g)所需的平均天数和对照组(C)肿瘤达到同样体积所需的天数，Td表示对照组肿瘤体积加倍所需天数(T.H.Corbett等，Cancer，40，2660.2680(1977)；F.M.Schabel等，Cancer Drug Development，B部，Methods in Cancer Research，17，3-51，纽约，Academic Press Inc.(1979))。如果产品的log10细胞杀死数大于或等于0.7，则认为该产品有效；如果其Log10细胞杀死数大于2.8，则认为该产品非常有效。
在本发明中，当1，2-二苯乙烯衍生物(例如风车子新碱)以足以抑制肿瘤增生的量可以与喜树碱衍生物(例如CPT-11)联合应用，用于给药至需要医治、减轻或预防肿瘤的哺乳动物，特别是用于给药至患有肿瘤细胞增生的病人，以抑制肿瘤细胞的生长。
抑制肿瘤细胞增生意味着抑制对治疗敏感的肿瘤细胞，包括将有效量的风车子新碱和有效量的CPT-11给药至患有肿瘤细胞增生的病人。在可接受的情况下，这种给药抑制肿瘤细胞的增生，或者减少肿瘤的可测量体积。在最佳情况下，肿瘤完全消退。
如上所述，对把本发明抗肿瘤试剂给药至所要治疗的哺乳动物的方法没有特别限制。它们可以是口服方式或者胃肠外给药方式，例如静脉内、皮下或肌肉内途径给药。为了提高效率，优选应用胃肠外给药风车子新碱，例如通过静脉内和皮下给药途径以输注方式给药。在本发明药物制剂的给药方法中，风车子新碱可以与CPT-11同时给药，或者这两者可以按照任意顺序先后给药。在实践应用中，给药方法和给药顺序可以根据下列情况的不同而加以变化：风车子新碱的具体制剂、CPT-11的具体制剂、所要治疗的具体肿瘤细胞和要治疗的具体宿主。本领域技术人员可以按照常规技术和本申请记载的内容适当地选择风车子新碱和CPT-11的最佳给药方法和给药顺序。
抑制肿瘤增生有效量的风车子新碱和喜树碱表示抑制肿瘤细胞增生的治疗单位，其对于患有肿瘤细胞增生的病人的给药敏感。实际上需要的治疗单位可以变化，所依赖的因素有：风车子新碱的具体用药剂型、CPT-11的具体用药剂型、要治疗的具体肿瘤细胞和要治疗的具体宿主。本领域技术人员根据治疗测试单位和本申请记载的内容可以合适地选择给定条件的最佳治疗单位。
本发明的抗肿瘤剂是一种药物制剂，其至少含有上述风车子新碱和喜树碱化合物，这样这两种活性成分可以包含在药物制剂混合物中。然而，本发明的两种活性成分也可以单独包含在不同的药物制剂中，按照先后顺序联合用药。需要注意的是：对于含有其它试剂例如其它抗肿瘤剂(第三种和第四种医药成分等)的药物制剂来说，只要所述药物制剂含有本发明所用的有效成分，则它们也自然包含在本发明范围之内。而且，本发明的抗肿瘤剂可以含有可药用载体、稀释剂和适合于任意本发明药物制剂(单独的药物制剂含有本发明的两种成分，各自独立的药物制剂各自含有联合用药的两种成分之一)的其它物质
本发明的抗肿瘤剂可以合适地应用合适的可药用载体和稀释剂，这些载体和稀释剂是药物制剂领域技术人员公知的物质。如上所述，本发明的抗肿瘤剂可以合适地以胃肠外方式给药。在此情况下，应用本领域技术人员公知的各种方法，把可药用载体和抗肿瘤剂一起制成静脉输注或注射制剂。优选地，药物试剂按照常规技术制备，例如，制备成两种有效成分的单位剂型，或制备成两种有效成分的冻干混合物，然后在输注给药用水或者其它合适液体中重新制备。
可以在本发明药物制剂的各个剂量中合并20-116.5mg、优选36-60mg的风车子新碱和144-400mg、优选240-400mg的CPT-11。用作注射或输注液体的药物组合物的生理学药物值可以通过本领域公知缓冲剂的含量进行调节。
具体实施方式
现在结合优选的实施方案更详细地解释本发明。需要注意的是它们仅仅作为实施例来举例说明，不能用于限定本发明。
抗肿瘤效果和安全性试验
在患有结肠腺癌C51的小鼠中评价CPT-11和风车子新碱的联合用药效果。在第2-5天，口服给药CPT-11，每日四次，以不同剂量给药。在第1-5天，静脉内给药风车子新碱，每天两次。在联合给药方案中，在第2-5天每天口服给药三种不同剂量的CPT-11，每天给药两次；在第1-5天每天静脉内给药三种不同剂量的风车子新碱，每天给药两次。
在单个活性剂给药CPT-11和风车子新碱和同时联合给药CPT-11/风
车子新碱的研究结果如下列表I所示。
表I
风车子新碱(静脉内注射)与CPT-11(口服)联合给药
| 风车子新碱 CPT-11s Log10细胞杀死数 结肠51PR1 |
| 单个活性剂 |
| - 400 1.1 - |
| 116.5 - 1.3 5/5 |
| 同时联合给药 |
| 51.5 180 1.1 3/5 |
肿瘤大小400-500mg；Td＝2.4天
方案：CPT-11每天4次，在2-5天；风车子新碱每天2次，在1-5天1部分反应-测试小鼠中肿瘤体积降低至少50％的小鼠数；即测试的5只小鼠中，5例小鼠至少有部分反应。
表1表明风车子新碱和CPT-11作为单个活性剂以最大非毒性剂量(HNTD)给药的效果。表1还表明：当这些抗肿瘤化合物同时给药时，在较低的剂量下(单个活性剂最大非毒性剂量的45％)治愈率增加。因此，可以在降低毒性的条件下得到有效的治疗。
表II表明按顺序在给药风车子新碱后再给药CPT-11的效果
表II
按顺序联合给药风车子新碱(静脉内注射)和CPT-11(口服)，
其中首先给药风车子新碱
| 风车子新碱 | CPT-11 | Log10细胞杀死数 | 结肠51PR |
| 60 | 400 | 毒性 | - |
| 240 | 1.7 | 5/5 | |
| 144 | 1.5 | 5/5 | |
| 36 | 400 | 毒性 | - |
| 240 | 1.4 | 5/5 | |
| 21.6 | 400 | 1.4 | 5/5 |
| 240 | 1.4 | 4/5 |
风车子新碱-HNTD＝116.5mg/kg/注射-HNTD剂量mg/kg/％；60(51％)；36(31％)；21.6(18％)。这些剂量单独应用不引起消退。
当首先应用风车子新碱给药时，最有效的按顺序联合给药是：首先给药60mg/km的风车子新碱(HNTD的51％)，然后给药240mg/kgCPT-11(HNTD的60％)。这种联合给药使log10细胞杀死数为1.7，在5只测试小鼠中全部表现出结肠51肿瘤的部分消退。因此这种联合给药的治疗效果优越于各个试剂以最佳剂量应用的效果。
当风车子新碱以51％和31％最高非毒性剂量用药后，再把CPT-11(400mg/)以最大非毒性剂量应用时，这样用药对测试动物是有毒性的。仅仅当风车子新碱以18％和CPT-11以最高非毒性剂量联合用药时，log10细胞杀死数为1.4，在所有5只测试小鼠中有部分反应。这种联合用药的log细胞杀死数分别高于各个试剂的log细胞杀死数，从而表明这种联合用药的治疗效果。
令人意外地，当给药18％风车子新碱后再把CPT-11以最高非毒性剂量的60％给药，log细胞杀死数保持不变(1.4)，并且显示显著的效果。
下列表III显示首先把CPT-11以最大非毒性剂量(400mg/kg)给药，然后给药36mg/kg的风车子新碱(最大非毒性剂量的31％)，其log10细胞杀死数为1.9。同样，当把CPT-11和风车子新碱作为单个活性剂以最大非毒性剂量给药时，其log10细胞杀死数分别为1.1和1.3，这表明给药CPT-11后联合给药风车子新碱可以产生协同治疗效果。
表III
风车子新碱(静脉注射)和CPT-11(口服)按顺序联合给药
首先给药CPT-11
| 风车子新碱 | CPT-11 | Log10细胞杀死数 | 结肠51PR2 |
| 60 | 400 | 毒性 | |
| 36 | 1.9 | 5/5 | |
| 60 | 240 | 毒性 | - |
| 36 | 1.4 | 5/5 |
2部分反应-肿瘤体积减少至少50％的测试小鼠的数量
在下列表IV所示的若干不同方案中测试静脉内给药风车子新碱和口服给药CPT-11的结果。当以单个活性剂给药时，以每天两次的频率给药风车子新碱，连续给药5天。单独给药CPT-11时，每天给药一次，连续给药4天。
当按顺序给药时，应用两种方案。当首先给药风车子新碱时，在第1天给药，然后在第2-5天以每天1次的频率给药CPT-11。当首先给药CPT-11时，在第1-4天以每天1次的频率给药，然后在第5天给药风车子新碱。
表IV
风车子新碱(静脉内给药)和CPT-11(口服)以最大非毒性剂量联合给
药
| 风车子新碱 CPT-11 Log10细胞杀死数 结肠51PR2 |
| 单个活性剂 |
| - 400 1.1 - |
| 116.5 - 1.3 5/5 |
| 同时联合给药 |
| 51.5 180 1.1 3/5 |
按顺序联合给药，首先给药风车子新碱
| 60.0 240 1.7 5/5 |
按顺序联合给药，首先给药CPT-11
| 36.0 400 1.9 5/5 |
2部分反应-测试小鼠的肿瘤体积降低至少50％的数量。
上述表IV显示：当把风车子新碱和CPT-11按顺序联合给药时，无论按照什么顺序，联合用药均比各个试剂单独用药或者将其同时联合用药的效果要好。从中可以看出：把CPT-11/风车子新碱按顺序给药对于抗结肠腺癌具有协同作用。另外，CPT-11/风车子新碱联合给药的效果比CPT-11或风车子新碱单独以最大非毒性剂量给药的效果要好。
这些测试表明：风车子新碱和CPT-11可以按不同方式给药以获得这些化合物联合用药的最佳效果。因此，本发明不限于通过这些药物物理联合获得的组合物，本发明还包括允许同时或者按顺序方式的独立给药的联合用药方式。
Claims (5)
1.作为联合制剂在治疗实体瘤时同时、分别或按顺序使用的含有治疗有效量的风车子新碱和喜树碱的产品，其中所述风车子新碱是选自下式的化合物：
所述喜树碱为伊立替康。
2.根据权利要求1的产品，其中所述实体瘤为结肠腺瘤。
3.根据权利要求1或2的产品，其为组合物的形式。
4.治疗有效量的风车子新碱与喜树碱相联合用于制备在治疗实体瘤时同时、分别或按顺序使用的药物制剂的用途，其中所述风车子新碱是选自下式的化合物：
所述喜树碱为伊立替康。
5.根据权利要求4的用途，其中所述实体瘤为结肠腺瘤。
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