NO324844B1 - Farmasoytisk preparat omfattende CPT-11 og combretastatin og anvendelse for behandling av cancer. - Google Patents
Farmasoytisk preparat omfattende CPT-11 og combretastatin og anvendelse for behandling av cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324844B1 NO324844B1 NO20031656A NO20031656A NO324844B1 NO 324844 B1 NO324844 B1 NO 324844B1 NO 20031656 A NO20031656 A NO 20031656A NO 20031656 A NO20031656 A NO 20031656A NO 324844 B1 NO324844 B1 NO 324844B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- combretastatin
- cpt
- combination
- treatment
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 53
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 53
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 title claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 25
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat omfattende CPT-11 og combretastatin, og anvendelse av CPT-11 og combretastatin for fremstilling av et preparat for behandling av faste tumorer.
Oppfinnelsen angår behandling av cancer og mer spesielt faste tumorer og helt spesielt ikke-småcelle levende cancer og kolorektal cancer, med assosiasjoner og camptothecinderivater og andre anticancermedikamenter samt bruken av slike assosiasjoner for for-bedret behandling.
Mer spesielt angår oppfinnelsen anticancerbehandlinger med assosiasjoner av irinotekan (CPT-11; Camto<®>) og stillbenderivåtet combretastatin.
Kolorektal cancer er en ledende årsak til morbiditet og mortalitet med rundt 300 000 nye tilfeller og 200 000 dødsfall i Europa og i USA hvert år (se P. Boyle i "Some Re-cent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer", sidene 19-34 i "Mana-gement of Colorectal Cancer", H. Bleiberg, P. Rougier, H.J. Wilke, utg. (Martin Dunitz, London 1998); og R.S. Midgley, D.J. Kerr i "Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer", sidene 126-27 i "Managment of Colorectal Cancer", H. Bleiberg, P. Rougier, H.J. Wilke, utg. (Martin Dunitz, London 1998).).
Selv om rundt 50 % av pasientene helbredes ved kirurgi alene ville den andre halvpart tilslutt dø på grunn av metastatisk sykdom som inkluderer cirka 25 % av pasienter som hadde påvist metastaser på diagnosetidspunktet.
EP 137 145 beskriver camptothecinderivater med formelen:
der særlig Ri er hydrogen, halogen eller alkyl, X er et kloratom eller NR2R3 der R2 og R3 kan være like eller forskjellige og bety et hydrogenatom, en eventuelt substituert alkylrest, en karbocykel eller en heterocykel som eventuelt er substituert, eller alkyl-rester (eventuelt substituerte) som med nitrogenatomet hvortil det er bundet danner en heterocykel som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom valgt blant O, S og/eller NR4 der R4 er et hydrogenatom eller en alkylrest og der gruppen X-CO-O- befinner seg i 9-, 10- eller 11-posisjon på ring A.
Disse camptotechinderivater er anticancermidler som inhiberer topoisomerase i blant hvilke irinotekan eller CPT-11, der X-CO-O- er [4-(l-piperidino-l-piperidinojkarbonyloksy, er en aktiv bestanddel som særlig er effektiv ved behandling av faste tumorer og særlig kolorektal cancer.
EP 74 256 beskriver også andre camptotechinderivater som også er nevnt som anticancermidler, særlig derivater av strukturanaloger til strukturen som gitt ovenfor og der X-CO-O- er erstattet med en rest -X'R' der X<1> er O eller S og R<1> er et hydrogenatom eller en alkyl- eller acylrest.
Andre camptotechinderivater er også beskrevet, for eksempel i patentene eller søknade-ne EP 56 692, 88 642,296 612, 321 122, 325 247, 540 099, 737 686, WO 90/03169, 96/37496,96/38146,96/38449, 97/00876, US 7 104 894, JP 57 116 015, 57 116 074, 59 005 188,60 019 790, 01 249 777, 01 246 287 og 91 12070, eller i "Canc. Res.", 38
(1997) Abst. 1526 eller 95 (San Diego - 12-16 April), "Canc. Res.", 55(3):603-609
(1995) eller "AFMC Int. Med. Chem. Symp." (1997) Abst. PB-55 (Seoul - 27 Juli-1 August).
Camptotechinderivater administreres vanligvis ved injeksjon og mer spesielt intravenøst i form av en steril oppløsning eller en emulsjon. Camptotechinderivater kan imidlertid også administreres oralt, i form av flytende eller faste preparater.
Camptotechin er et cytotoksisk alkaloid som har sterke antitumoraktiviteter. Imidlertid mens camptotechinderivater anses som noen av de mest kraftfulle stoffer med antitu-moraktivitet for kolorektal cancer kan bruken av disse forbindelser forbedres ved klinisk behandling ved assosiasjon med andre antitumormidler.
Det er nå funnet at kombinasjonen av CPT-11 et camptotechinderivat med combretastatin et stillbenderivat er særlig effektivt for behandling av mange faste tumorer inkludert kolorektal cancer. Combretastatin viser sterke mitoseinhibitoriske aktiviteter, cytotoksi-sitet og inhiberer tubulinpolymerisering.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter CPT-11 i kombinasjon med et combretastatin.
Videre tileveiebringer oppfinnelsen anvendelse av CPT-11 i kombinasjon med combretastatin for fremstilling av et prepreparat for behandling av faste tumorer.
Combretastatin ifølge oppfinnelsen har den følgende formel:
Combretastatin er oppløselige i vann og kan benyttes i form av et salt eksemplifisert ved hydroklorid, acetat, fosfat, metansulfonat og lignende.
Fremstillingen av stillbenderivater inkludert combretastatin A-4, som kan foreligge i form av farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater, og fremstillingen av orale og/eller parenterale farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsen ovenfor, samt inerte farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynnere, er beskrevet i US 5 525 632. Dette patent og US 5 674 906 beskriver at stillbenderivater inkludert combretastatin, benyttet alene, har lav toksisitet og carcinostatiske effekter in vivo.
Det er i den senere tid oppdaget at kombinasjonen av camptotechin og combretastatin signifikant reduserer utviklingen av tumorvolumet i forhold til det som skulle forutsies fra administrering til tumorinfekterte pattedyr av hver av forbindelsene alene. Således er den sekvensielle kombinasjon av CPT-11, et derivat av camptotechin, og stillbenderiva-tet combretastatin, mer aktivt ved en lavere dose enn den høyeste ikketoksiske dose av hvert enkelt middel for behandling av cancere, særlig kolon adenokarcinomer, se tabell IV nedenfor.
Effektiviteten av en kombinasjon kan påvises ved bestemmelse av den terapeutiske synergi. En kombinasjon manifesterer terapeutisk synergi hvis den er terapeutisk overlegen den ene eller den andre av bestanddelene benyttet ved den optimale dose (T.H. Corbett et al., "Cancer Treatment Reports", 66,1187 (1982)).
Effektiviteten av en kombinasjon kan også påvises ved sammenligning av den maksimale tolererte dose av kombinasjonen med den maksimale tolererte dose for hver av de separate bestanddeler i den angjeldende studie. Effektiviteten kan kvantiteres, for eksempel ved logio avlivede celler som bestemmes ved følgende formel:
der T-C representerer den tid det tar for cellene å vokse og som er den midlere tid i dager for tumorene i den behandlede gruppe (T) å nå en på forhånd bestemt verdi (for eksempel 1 g) og tumorene i kontrollgruppe (C) å nå det samme volum, og Ta betyr den tid i dager som er nødvendig for at volumet av tumorene i kontrollgruppen skal fordob-les. (T.H. Corbett et al., "Cancer", 40,2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al., "Cancer Drug Development", Part B, "Methods in Cancer Research", 17, 3-51, New York, Aca-demic Press Inc. (1979)). Et produkt anses å være aktivt hvis logio avlivede celler er lik eller større enn 0,7. Et produkt anses å være meget aktivt hvis logio avlivede celler er større enn 2,8.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan combretastatin et stillbenderivat i en mengde til-strekkelig til å inhibere tumorproliferering, benyttes med CPT-1 let camptotechinderivat og administreres til et pattedyr som trenger slik behandling, lindring eller prevensjon av tumorer, særlig et menneske som lider av proliferering av tumorceller, for å inhibere veksten av tumorcellene.
Inhiberingen av prolifereringen av tumorceller betyr inhibering av disse tumorceller
som er følsomme for terapi inkludert administrering av en effektiv mengde av combretastatin og en effektiv mengde av CPT-11 til et menneske som lider av proliferering av tumorceller. I et akseptabelt tilfelle undertrykker denne administrering proliferering av tumorceller eller reduserer den målbare størrelse av tumorene. I et optimalt tilfelle un-dergår tumoren fullstendig regressjon.
Som beskrevet ovenfor er det ingen spesiell begrensning på metoden for administrering av antitumormidlene ifølge oppfinnelsen til det pattedyr som behandles. De kan administreres oralt eller parenteralt som intravenøst, subkutant eller intramuskulært. For hur-tig effektivitet er parenteral administrering av combretastatin, for eksempel intravenøst, og subkutan administrering, ved infusjon, også videre, foretrukket. Ved metoden for administrering av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan combretastatin administreres samtidig med CPT-11 og de to kan administreres sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge. I praksis varieres metoden og sekvensen for administrering avhengig av de individuelle preparater av combretastatin, de individuelle preparater av CPT-11, de individuelle tumorceller som behandles samt den vert som behandles. Den optimale metode og administreirngssekvens for combretastatin og CPT-11 kan velges hensiktsmessig av fagmannen på området ved hjelp av rutineteknikk og informasjon inneholdt i foreliggende beskrivelse.
En effektiv tumorprolifereirngsinhiberende mengde av combretastatin og camptotechin betyr en kurativ enhet som inhiberer proliferering av tumorcellene som er sensitive for
administrering i mennesket som lider av proliferering av tumorceller. Den praktisk øns-kelige kurative enhet varieres avhengig av de individuelle doseringsformer av det benyttede combretastatin, de individuelle doseringsformer av det benyttede CPT-11, de individuelle tumorceller som er under behandling og den individuelle vert som behandles. De optimale kurative enheter for gitte betingelser kan velges på egnet måte av fagmannen på området ved hjelp av kurative testenheter og den informasjon som inneholdes i foreliggende beskrivelse.
Antitumormidlet ifølge oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat som omfatter minst combretastatin- og camptotechinforbindelse som beskrevet ovenfor slik at de to aktive bestanddeler kan inneholdes som en blanding i et farmasøytisk preparat. Imidlertid kan de to aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen også inneholdes separat i distinkt farma-søytiske preparat for bruk sekvensielt eller i kombinasjon. Det skal påpekes at et slikt farmasøytisk preparat som inneholder andre midler (tredje og fjerde medisinske bestanddeler og så videre) som andre antitumormidler, naturligvis er omfattet av oppfinnelsen så langt de effektive bestanddeler som benyttes ifølge oppfinnelsen er inneholdt i det farmasøytiske preparat. Videre er det selvfølgelig mulig at bærere, fortynnere og andre stoffer, farmasøytisk akseptable for et hvilket som helst av de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen (et enkelt farmasøytisk preparat inneholdende begge bestanddeler ifølge oppfinnelsen og separate farmasøytiske preparater separat hver inneholdende en av de to bestanddeler for bruk i kombinasjon) er til stede i antitumormidlet ifølge oppfinnelsen.
Egnede farmasøytisk akseptable bærere og fortynnere som velkjent for fagmannen for fremstilling av farmasøytiske preparater, kan benyttes slik det er hensiktsmessig i det eller de antitumormidler som beskrives ifølge oppfinnelsen. Antitumormidlet ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig applikeres parenteralt som beskrevet ovenfor. I dette tilfelle fremstilles antitumormidlet eller -midlene i en intravenøs infusjon eller injeksjon sammen med farmasøytisk akseptable bærere ved forskjellige metoder som velkjent for fagmannen. Fortrinnsvis fremstilles det farmasøytiske midler ved en rutineteknikk i for eksempel en enhetsdoseform og i form av en frysetørket blanding av to effektive bestanddeler og reprepareres i vann eller andre egnede flytende infusjoner ved administrering. 20 til 116,5 mg combretastatin, fortrinnsvis 36 til 60 mg, og 144 til 400 mg CPT-11, fortrinnsvis 240 til 400 mg, kan kombineres i hver dose av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen. Den fysiologiske farmasøytiske verdi for det farmasøytiske preparat, benyttet som injeksjon eller infusjon, justeres hensiktsmessig ved innholdet av en buffer som velkjent på området.
Foreliggende oppfinnelse skal forklares i større detalj under henvisning til en foretruk-ken utførelsesform. Det skal påpekes at dette kun er ment som eksempler og ikke på noen måte ment for å begrense oppfinnelsen.
Antitumoreffekt og sikkerhetstester
Effekten av kombinasjonen av CPT-11 og combretastatin ble bedømt i mus med en kolon adenokarcinom C51. CPT-11 ble gitt oralt på dagene to til fem, fire ganger daglig, forskjellige doseringsnivåer. Combretastatin ble administrert intravenøst, to ganger daglig, på dagene en til fem. I kombinasjonsgrenene ble tre forskjellige doser av CPT-11 administrert oralt to ganger daglig på dagene to til fem og tre forskjellige doser combretastatin ble administrert intravenøst to ganger daglig på dagene en til fem.
De oppnådde resultater i denne studie for enkeltmidlene CPT-11 og combretastatin samt den samtidige kombinasjon CPT-11/combretastatin er gitt i tabell 1.
Oppsett: CPT-11 4 x/dag i 2-5 dager; combretastatin 2 x/dag i 1-5 dager
<1> Partiell respons - Antall testede mus som hadde en reduksjon i tumor-volum på minst 50 %; det vil si av 5 testede mus hadde 5 minst en partiell respons.
Tabell 1 illustrerer virkningene av combretastatin g CPT-11 som enkelte midler gitt ved de høyeste ikketoksiske doser. Den illustrerer også at når antitumorforbindelsene gis samtidig økes helbredelsesgraden ved reduserte doser (45 % av den høyeste ikketoksiske dose for de enkelte midler). Således kan en effektiv behandling gis ved redusert toksisitet.
Tabell II illustrerer den sekvensielle administrering av combretastatin fulgt av CPT-11.
Combretastatin - HNTD = 116,5 mg/kg/injeksjon - dose mg/kg/% HNTD; 60 (51 %);
36 (31 %); 21,6 (18 %). Disse doser alene induserte ikke regresjoner.
Når combretastatin ble administrert først var den mest effektive sekvensielle kombinasjon 60 mg/kg combretastatin (51 % HNTD), fulgt av 240 mg/kg CPT-11 (60 % HNTD). Denne kombinasjon resulterte i en log celle avlivning på 1,7 og en partial re-gresjon av kolon 51 tumor i alle 5 mus som var prøvet. Kombinasjonen var derfor terapeutisk overlegen begge de enkelte terapeutiske midler benyttet ved de respektive optimale doser.
Mens combretastatin ved 51 % og 31 % av den høyeste ikketoksiske dose fulgt av den høyeste ikketoksiske dose CPT-11 (400 mg/) var toksisk for testdyrene resulterte kun 18 % av combretastatin i kombinasjon med den høyeste ikketoksiske dose av CPT-11 i en logio celle avlivning på 1,4 og en partial respons i alle 5 testede mus. Log celle avlivningen er høyere enn log celle avlivningen for hvert middel respektivt og indikerer den terapeutiske effektivitet for kombinasjonen.
Overraskende var at når 18 % combretastatin ble administrert fulgt av CPT-11 ved 60 % av den høyeste ikketoksiske dosering forble log celle avlivningen den samme (1,4) og viste markert effektivitet.
Tabell III viser at den sekvensielle administrering av CPT-11 først ved den høyeste ikketoksiske dose (400 mg/kg) fulgt av 36 mg/kg combretastatin (31 % av den høyeste ikketoksiske dose) gav en logio celle avlivning på 1,9. Nok en gang var logio celle avlivningen for den høyeste ikketoksiske dose av både CPT-11 og combretastatin som enkelte midler 1,1 henholdsvis 1,3, noe som antydet at denne kombinasjon av CPT-11 fulgt av combretastatin har terapeutisk synergi.
Combretastatin, administrert intravenøst, og CPT-11, administrert oralt, ble testet i flere forskjellige oppsett som angitt i tabell IV. Benyttet som et enkelt middel ble combretastatin administrert to ganger daglig i fem på hverandre følgende dager. Når CPT-11 ble administrert alene ble medikamentet gitt en gang daglig i fire på hverandre følgende dager.
Administrert sekvensielt ble det benyttet to oppsett. Når combretastatin ble administrert først ble det administrert på dag 1 fulgt av administrering av CPT-11 en gang daglig på dagene 2-5. Når CPT-11 var den første forbindelse som ble gitt i sekvensen ble denne administrert en gang daglig på dagene 1-4 fulgt av combretastatin på dag 5.
Tabell IV viser at den sekvensielle administrering av combretastatin og CPT-11 i en hvilken som helst rekkefølge er vesentlig mer effektiv enn noen av forbindelsene benyttet alene eller i samtidig kombinasjon. Man ser at den sekvensielle kombinasjon av CPT-11/combretastatin er synergistisk aktive mot kolon adenokarcinom. Videre er kombinasjonen CPT-11 /combretastatin mer effektiv ved en lavere dose enn den høyeste ikketoksiske dose av enten CPT-11 eller combretastatin alene.
Disse tester viser at combretastatin og CPT-11 kan administreres på forskjellige måter for å oppnå den maksimale effektivitet av forbindelsene når de benyttes i kombinasjon. Som et resultat er oppfinnelsen ikke begrenset til preparatene oppnådd ved den fysiske assosiasjon av medikamentene men inkluderer også de som tillater separat administrering som kan være samtidig eller sekvensiell.
Claims (5)
1.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter CPT-11 i kombinasjon med et combretastatin.
2.
Anvendelse av CPT-11 i kombinasjon med combretastatin for fremstilling av et prepreparat for behandling av faste tumorer.
3.
Anvendelse ifølge krav 2, hvor den faste tumor er kolon adenokarcinom.
4.
Anvendelse ifølge krav 2, hvor dosen av CPT-11 omfatter fra 180 til 400 mg/kg og dosen av combretastatin omfatter fra 36 mg/kg til 60 mg/kg.
5.
Anvendelse ifølge krav 4, hvor kombinasjonen omfatter et dosenivå på 240 mg/kg CPT-11 og 60 mg/kg combretastatin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24343100P | 2000-10-27 | 2000-10-27 | |
| US24558200P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| US25013800P | 2000-12-01 | 2000-12-01 | |
| PCT/EP2001/012985 WO2002034244A2 (en) | 2000-10-27 | 2001-10-25 | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031656L NO20031656L (no) | 2003-04-10 |
| NO20031656D0 NO20031656D0 (no) | 2003-04-10 |
| NO324844B1 true NO324844B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=27399663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031656A NO324844B1 (no) | 2000-10-27 | 2003-04-10 | Farmasoytisk preparat omfattende CPT-11 og combretastatin og anvendelse for behandling av cancer. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562834B2 (no) |
| EP (1) | EP1333820A2 (no) |
| JP (1) | JP2004517821A (no) |
| KR (1) | KR100742524B1 (no) |
| CN (1) | CN1200712C (no) |
| AU (2) | AU1602902A (no) |
| BG (1) | BG107806A (no) |
| BR (1) | BR0114856A (no) |
| CA (1) | CA2426898A1 (no) |
| EA (1) | EA005400B1 (no) |
| EE (1) | EE200300184A (no) |
| HK (1) | HK1058623A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030382A2 (no) |
| HU (1) | HUP0302629A3 (no) |
| IL (1) | IL155509A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03002882A (no) |
| NO (1) | NO324844B1 (no) |
| NZ (1) | NZ524855A (no) |
| PL (1) | PL365685A1 (no) |
| SK (1) | SK5122003A3 (no) |
| WO (1) | WO2002034244A2 (no) |
| YU (1) | YU29803A (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020183266A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-12-05 | Aventis Pharma, S.A. | Combination comprising combretastatin and anticancer agents |
| US7850990B2 (en) * | 2001-10-03 | 2010-12-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
| CA2383259A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Celator Technologies Inc. | Synergistic compositions |
| US20080075762A1 (en) * | 2001-10-03 | 2008-03-27 | Paul Tardi | Compositions for delivery of drug combinations |
| TW200819409A (en) | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Univ Taipei Medical | Z-stilbenes derivatives and the pharmaceutical composition thereof |
| CA2826034A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Stilbene analogs and methods of treating cancer |
| AU2012275841A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-01-16 | The Jackson Laboratory | Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399276A (en) | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| JPS57116015A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Antitumor agent |
| JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Novel camptothecin derivative and its preparation |
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58154582A (ja) | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| CA1332413C (en) | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5004758A (en) | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
| JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| EP0540099B1 (en) | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| TW325458B (en) * | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| TW334418B (en) | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6504029B1 (en) | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
| GB9510716D0 (en) | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5663177A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US5670500A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| PT835258E (pt) | 1995-06-21 | 2003-02-28 | Sod Conseils Rech Applic | Novos analogos de camptotecina, processos para a sua preparacao, sua utilizacao como farmacos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| JP3054669B2 (ja) | 1995-10-16 | 2000-06-19 | 余川商事株式会社 | 積雪落下防止装置 |
| JPH11296051A (ja) | 1998-04-08 | 1999-10-29 | Canon Inc | プロセスカートリッジ |
| DE69942128D1 (de) * | 1998-12-11 | 2010-04-22 | Coulter Pharm Inc | Prodrugs und verfahren zu deren herstellung |
| GB9903404D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
| CA2432792C (en) | 2000-12-22 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
-
2001
- 2001-10-25 EP EP01988584A patent/EP1333820A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-25 CA CA002426898A patent/CA2426898A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 EE EEP200300184A patent/EE200300184A/xx unknown
- 2001-10-25 JP JP2002537298A patent/JP2004517821A/ja active Pending
- 2001-10-25 KR KR1020037005754A patent/KR100742524B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 AU AU1602902A patent/AU1602902A/xx active Pending
- 2001-10-25 WO PCT/EP2001/012985 patent/WO2002034244A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-25 SK SK512-2003A patent/SK5122003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 MX MXPA03002882A patent/MXPA03002882A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 YU YU29803A patent/YU29803A/sh unknown
- 2001-10-25 NZ NZ524855A patent/NZ524855A/en unknown
- 2001-10-25 PL PL01365685A patent/PL365685A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 BR BR0114856-7A patent/BR0114856A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 AU AU2002216029A patent/AU2002216029B2/en not_active Ceased
- 2001-10-25 EA EA200300516A patent/EA005400B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 CN CNB018179800A patent/CN1200712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-25 HU HU0302629A patent/HUP0302629A3/hu unknown
- 2001-10-25 IL IL15550901A patent/IL155509A0/xx unknown
- 2001-10-26 US US09/984,043 patent/US6562834B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-10 NO NO20031656A patent/NO324844B1/no unknown
- 2003-05-12 BG BG107806A patent/BG107806A/bg unknown
- 2003-05-14 HR HR20030382A patent/HRP20030382A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-26 HK HK04101397A patent/HK1058623A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004517821A (ja) | 2004-06-17 |
| KR20030082544A (ko) | 2003-10-22 |
| NO20031656L (no) | 2003-04-10 |
| BG107806A (bg) | 2004-06-30 |
| IL155509A0 (en) | 2003-11-23 |
| HUP0302629A2 (hu) | 2003-11-28 |
| AU2002216029B2 (en) | 2006-01-05 |
| US20020115677A1 (en) | 2002-08-22 |
| HK1058623A1 (en) | 2004-05-28 |
| US6562834B2 (en) | 2003-05-13 |
| HUP0302629A3 (en) | 2005-05-30 |
| PL365685A1 (en) | 2005-01-10 |
| CN1471396A (zh) | 2004-01-28 |
| NO20031656D0 (no) | 2003-04-10 |
| EA200300516A1 (ru) | 2003-08-28 |
| HRP20030382A2 (en) | 2005-04-30 |
| WO2002034244A2 (en) | 2002-05-02 |
| MXPA03002882A (es) | 2004-12-03 |
| SK5122003A3 (en) | 2003-12-02 |
| BR0114856A (pt) | 2004-06-15 |
| KR100742524B1 (ko) | 2007-08-02 |
| EE200300184A (et) | 2003-08-15 |
| NZ524855A (en) | 2004-10-29 |
| AU1602902A (en) | 2002-05-06 |
| EA005400B1 (ru) | 2005-02-24 |
| WO2002034244A3 (en) | 2003-05-30 |
| CA2426898A1 (en) | 2002-05-02 |
| CN1200712C (zh) | 2005-05-11 |
| YU29803A (sh) | 2006-05-25 |
| EP1333820A2 (en) | 2003-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI386203B (zh) | 治療腦癌或用以降低腦癌細胞對替莫唑胺之抗藥性之醫藥組合物及其應用 | |
| WO2010012777A1 (en) | THERAPEUTIC COMBINATION COMPRISING A CDKs INHIBITOR AND AN ANTINEOPLASTIC AGENT | |
| EP2952184B1 (en) | Pharmaceutical formulation for treating pancreatic cancer | |
| EP1278518B1 (en) | Synergistic combination for the treatment of colorectal cancer | |
| NO332079B1 (no) | Anvendelse av picoplatina, docetaxel, paclitaxel og et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel for fremstilling av et medikament. | |
| JP2018517759A (ja) | カルボプラチンを含む組成物及び用途 | |
| NO324844B1 (no) | Farmasoytisk preparat omfattende CPT-11 og combretastatin og anvendelse for behandling av cancer. | |
| AU2002216029A1 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| EP3565547B1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN110496129A (zh) | 利拉利汀的抗肿瘤活性及其新用途 | |
| KR102176602B1 (ko) | 칼슘 신호를 경유하는 엑소좀 분비 조절 기술을 이용한 항암제 병용투여용 약학적 조성물 | |
| CN109789136B (zh) | 用于预防或治疗结肠直肠癌的药物联合组合物 | |
| JPH06505487A (ja) | 食道癌の治療用医薬組成物 | |
| CN111773388A (zh) | A-失碳-5α雄甾烷化合物类药物与抗癌药物的联合应用 | |
| CA2465807A1 (en) | Use of bisindolmaleimide and gemcitabine for the treatment of cancer | |
| JP2007523187A (ja) | 癌を処置または予防するためのβ−ラパコンの使用 | |
| JPH06505741A (ja) | 非小細胞肺癌の治療 | |
| JP2003526659A (ja) | 癌の治療のためのカンプトテシンもしくはカンプトテシン誘導体およびアルキル化剤を含んで成る組成物 | |
| US20030195161A1 (en) | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a topoisomerase II inhibitor for the treatment of cancer | |
| Perez et al. | Phase II study of amonafide in advanced and recurrent sarcoma patients | |
| ZA200302552B (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer. | |
| Mélcon et al. | Phase 1/2 study of the selective TRK inhibitor larotrectinib, in pediatric patients with cancer | |
| CN110876803A (zh) | 一种包含乳蛋白和油酸的药物组合物 | |
| EP1599210A1 (en) | A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent | |
| WO2003059355A1 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment |